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KR100204318B1 - 신규 피페라진 유도체 및 그 제조방법 - Google Patents

신규 피페라진 유도체 및 그 제조방법 Download PDF

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Publication number
KR100204318B1
KR100204318B1 KR1019970023192A KR19970023192A KR100204318B1 KR 100204318 B1 KR100204318 B1 KR 100204318B1 KR 1019970023192 A KR1019970023192 A KR 1019970023192A KR 19970023192 A KR19970023192 A KR 19970023192A KR 100204318 B1 KR100204318 B1 KR 100204318B1
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methoxy
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이순환
권호석
이재웅
강동욱
주정호
이영희
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최승주
삼진제약 주식회사
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Abstract

본 발명은 우수한 항암활성을 가지며 독성이 적은 다음의 일반구조식 (Ⅰ)로 표시되는 화합물 및 그제약학적으로 허용되는 산부가염, 그 제조방법 및 이를 함유하는 약학적 제제를 제공한다.
Figure kpo00001
식중, R1및 R2는 각각 수소원자, 치환 또는 비치환의 C1- C8의 알킬기, C8- C8의 치환 또는 비치환의 3원-6원의 사이클릭 알킬기, 치환 또는 비치환의 C2-C8의 불포화알킬기, 케톤기, 치환 또는 비치환의 아릴기, 치환 또는 비치환의 아릴하이드록시기, 치환 또는 비치환의 아민기, C1-C4의 저급에스테르기, C1-C4의 저급티오에스테르기, 티올기, 치환 또는 비치환의 카르복시기, 에폭시기, 또는 R1및 R2과 함께 탄소수 3-4의 불포화 또는 포화된 환을 형성하며, R3, R4, R5, R6및 R7은 각각 수소원자, 할로겐원자, 하이드록시기, 니트로기, C1-C4의 저급에스테르기, C1-C4의 저급알킬기, 치환 또는 비치환의 C3-C8의 불포화알킬기, C3-C8의 치환 또는 비치환의 3-6원의 사이클로알킬기, C1-C4의 저급알콕시기, C1-C4의 저급티오알콕시기, 치환 또는 비치환의 아릴기, 치환 또는 비치환의 아릴저급알콕시기, 치환 또는 비치환의 저급알킬아미노기, 또는 저급알킬치환 또는 비치환의 카바메이트기이며 또는 R3, R4, R5, R6및 R7중 두 개의 인접한 그룹이 서로 결합하여 페닐렌환 또는 나프틸렌환이 형성되며, X는 산소원자, 유황원자, 치환 또는 비치환의 이민기이며, Y는 산소원자 또는 NH이며, Z는 수소원자, 하이드록시기, C1-C8의 저급알콕시기, C1-C4의 저급티오알콕시기, 치환 또는 비치환의 아릴옥시기, C1-C4의 저급알킬아민기, 질소원자 1 내지 5개를 함유할 수 있는 치환 또는 비치환의 환상아민기이다.

Description

신규 피페라진 유도체 및 그 제조방법
본 발명은 다음 일반 구조식(I)로 표시되는 신규 피페라진 유도체 및 그 제조 방법에 관한 것이다.
[일반식 1]
Figure kpo00002
식중, R1및 R2는 각각 수소원자, 치환 또는 비치환의 C1- C8의 알킬기, C3- C8의 치환 또는 비치환의 3원-6원의 사이클릭 알킬기, 치환 또는 비치환의 C2-C8의 불포화 알킬기, 케톤기, 치환 또는 비치환의 아릴기, 치환 또는 비치환의 아릴하이드록시기, 치환 또는 비치환의 아민기, C1-C4의 저급에스테르기, C1-C4의 저급티오에스테르기, 티올기, 치환 또는 비치환의 카르복시기, 에폭시기, 또는 R1및 R2과 함께 탄소수 3-4의 불포화 또는 포화된 환을 형성하며, R3, R4, R5, R6및 R7은 각각 수소원자, 할로겐 원자, 하이드록시기, 니트로기, C1-C4의 저급에스테르기, C1-C4의 저급알킬기, 치환 또는 비치환의 C3-C8의 불포화알킬기, C3-C8의 치환 또는 비치환의 3-6원의 사이클로알킬기, C1-C4의 저급알콕시기, C1-C4의 저급티오알콕시기, 치환 또는 비치환의 아릴기, 치환 또는 비치환의 아릴저급알콕시기, 치환 또는 비치환의 저급알킬아미노기, 또는 저급알킬치환 또는 비치환의 카바메이트기이며 또는 R3, R4, R5, R6및 R7중 두 개의 인접한 그룹이 서로 결합하여 페닐렌환 또는 나프틸렌환이 형성되며, X는 산소원자, 유황원자, 치환 또는 비치환의 이민기이며, Y는 산소원자 또는 NH이며, Z는 수소원자, 하이드록시기, C1-C8의 저급알콕시기, C1-C4의 저급티오알콕시기, 치환 또는 비치환의 아릴옥시기, C1-C4의 저급알킬아민기, 질소원자 1 내지 5개까지를 함유할 수 있는 치환 또는 비치환의 환상아민기이다.
C1-C8의 알킬기란 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 2-메틸펜틸 등과 같은 직쇄 또는 분지상의 알킬기를 의미한다.
C1-C4의 저급알킬기란 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸기를 의민한다.
C1-C8의 치환 또는 비치환의 3-6원의 사이클로알킬기란 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 치환사이클로프로필, 치환사이클로펜틸, 치환사이클로헥실 등과 같은 치환 또는 비치환의 사이클로알킬기를 의미한다.
C1-C4의 저급에스테르기란 카르복시기가 저급알킬기에 의하여 에스테르화된 기를 의미한다.
C1-C4의 저급알콕시란 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, t-부톡시기를 말한다.
C1-C4의 저급티오알콕시기란 메틸티오기, 에틸티오기, 프로필티오기, 이소프로필티오기, 부틸티오기, 이소부틸티오기, t-부틸티오기를 말한다.
C1-C4의 저급알킬아민기란 메틸아민기, 에틸아민기, 프로필아민기, 부틸아민기를 말한다.
아릴옥시기란 페녹시기, 치환페녹시기, 나프틸옥시기, 또는 치환나프틸옥시기를 의미한다.
질소원자 1 내지 5개까지를 함유할 수 있는 환상아민기란 피롤리딘닐기, 피롤리닐기, 이미다졸릴기, 이미다졸릴디닐기, 피라졸기, 피라졸리닐기, 피라졸리닐기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 피페라지닐기 등을 의미한다.
본 발명자들은 항암활성을 가지는 화합물에 관하여 오랫동안 연구하여 왔다. 그 결과 본 발명자들은 일반구조식(Ⅰ)의 화합물, 그 산부가염들이 탁월한 항암효과를 가지며, 독성이 극히 적은 놀라운 사실을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명의 목적은 탁월한 항암효과를 가지며 독성이 적은 일반구조식(Ⅰ)의 화합물 및 그 산부가염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 일반구조식(Ⅰ)의 화합물 및 그 산부가염을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 화합물들은 약학적으로 허용되는 부형제등과 혼합하여 약학적으로 통상으로 사용되는 약학적 제제의 제조방법에 따라서 약학적 제제를 제조하여 여러 종류의 종양 예방과 치료에 사용될 수 있다.
그러므로 본 발명의 또 다른 목적은 일반구조식(Ⅰ)의 화합물을 유효성분으로 함유하는 약학적 제제를 제공하는 것이다.
본발명의 화합물(Ⅰ)과 반응하여 산부가염을 형성할 수 있는 산은 약학적으로 허용될 수 있는 무기 또는 유기산이며, 염산, 브롬산, 황산, 인산, 질산 등과 같은 무기산; 포름산, 아세트산, 프로피온산, 석신산, 시트르산, 말레인산, 말론산 등과 같은 유기산; 세린, 시스테린, 시스틴, 아스파라긴, 글루타민, 리진, 아르기닌, 파이로신, 프롤린 등과 같은 아미노산; 메탈설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산등과 같은 설폰산등이 사용될 수 있다.
본 발명에서 일반구조식(Ⅰ)의 화합물을 유효성분으로 함유하는 약학적 제제의 제조에 부형제로 사용될 수 있는 부형제로는 감미제, 결합제, 용해제, 용해보조제, 습융제, 유화제, 등장화제, 흡착제, 붕해제, 산화방지제, 방부제, 활택제, 충진제, 방향제 등이 사용될 수 있으며, 예를 들면, 락토스, 덱스트로스, 슈크로스, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로오스, 글라이신, 실리카, 탈크, 스테아린산, 스테린, 트라가탄트 고무, 메틸셀룰로오스, 소디움카르복실메틸셀루로오스, 아가, 알지닌산, 물, 에탄올, 폴리에틸렌그리콜, 폴리비닐피롤리돈, 염화나트륨, 염화칼륨, 오렌지 엣센스, 딸기엣센스, 바닐라 향 등을 들 수 있다.
본 발명의 일반구조식(Ⅰ)의 화합물의 상용량은 환자의 나이, 성별, 질병 정도등에 따라서 달라질수 있으나, 일일 1mg 내지 5000mg을 일회 내지 수회 투여할 수 있다.
본 발명의 일반구조식(I)의 화합물은 다음의 스킴 I에 의하여 제조될 수 있다.
[스킴 I]
Figure kpo00003
상기식에서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X, Y, Z은 전술한 바와 같으며, Lie은 수소원자와 같은 이탈기이다.
일반구조식(a)화합물을 -C(=X)-기 공여시약의 존재하에 통상의 유기용매하에서 반응시켜 일반구조식(b)의 화합물을 효과적으로 얻는다. 그리고 연속적으로 일반화합물(c)과 반응시켜 일반구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조한다.
-C(=X)-기 공여시약으로는 1,1-카르보닐디이미다졸, 1,1-카르보닐티오디이미다졸, 포스겐, 티오포스겐, 카르보닐디페녹시드, 페닐클로로포메이트등을 사용한다. 이 반응은 통상의 유기용매, 예를 들면 테트라하이드로퓨란, 다이클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 다이메틸포름아마이드등을 사용함이 바람직하다.
또한 이 반응은 결합시약의 존재하에 반응시킴이 바람직하다. 이 반응에 사용될 수 있는 결합시약으로는 통상의 무기 또는 유기염기를 사용한다.
이 반응의 통상의 무기 또는 유기염기라 함은 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세시윰, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 트리에틸아민, 피리딘, DBU등을 의미하며, 이것의 사용량은 1당량에서 5당량까지 사용함이 바람직하다.
이 반응은 3℃내지 용매의 비점온도에서, 바람직하게는 50℃에서 100℃에서 5 내지 48시간, 바람직하게는 10-24시간 동안 반응시킨다.
-C(=X)-기 공여시약의 사용량은 1-1.5당량, 바람직하게는 1-1.1당량을 사용한다.
상기의 반응물들 중에서 반응시에 산성물질을 부생하는 반응의 경우에는 이들 물질들을 반응계로부터 제거하기 위하여 염기성물질을 첨가한후 반응시킴이 바람직하다. 이러한 염기성물질로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화마그네슘, 산화마그네슘, 산화칼슘, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 중탄산마그네슘, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨 등과 같은 알칼리금속 또는 알칼리토금속의 수산화물, 산화물, 탄산염 또는 중탄산염; 및 유기아민 계통의 염기존재하에 반응시킴이 바람직하다.
일반구조식(a)의 화합물은 공지의 화합물, J. Med. Chem., 1992. 35, 3784, 3792등에 기술되어 있거나 또는 이와 유사한 방법으로 제조하여 사용될 수 있다.
[실시예]
상기 기술된 방법에 따라서 다음 화합물들을 제조하였다.
Figure kpo00004
상기식에서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X, Y, Z은 전술한 바와 같다.
Figure kpo00005
Figure kpo00006
Figure kpo00007
Figure kpo00008
[실시예 1]
1-[(5,6-다이메틸-2-메톡시피리딘-3-일)아미노카르보닐]-4-(2-메틸티오페닐)피페라진
a) 페닐 N-(5,6-다이메틸-2-메톡시피리딘-3-일)카바메이트
3-아미노-5,6-다이메틸-2-메톡시피리딘(1.52그램, 0.01몰)과 페닐클로르포메이트(1.56그램, 0.01몰)를 다이클로로메탄에 녹이고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 감압 농축하여 용매를 제거한 후, 관 크로마토그래피 (에틸아세테이트:헥산=1:6)로 분리 정제하여 상기 화합물을 얻었다.
수율 : 92%
H NMR(CDClI3)δ : 2.18(3H,s), 2.36(3H,s), 4.00(3H,s), 7.31(5H,m), 8.07(1H,s)
b) 1-[(5,6-다이메틸-2-메톡시피리딘-3-일)아미노카르보닐]-4-(2-메틱티오페닐)피페라진
페닐 N-(5,6-다이메틸-2-메톡시피리딘-3-일)카바메이트(136밀리그램, 0.5밀리몰)와 1-(2-메틸티오페닐) 피페라진(104밀리그램, 0.5밀리몰)을 무수 테트라하이드로퓨란에 녹이고 DBU(76밀리그램, 0.5밀리몰)를 가한 후, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 감압농축하여 테트라하이드로퓨란을 제거한 후, 관 크로마토그래피(에틸아세테이트:헥산=1:2)로 분리 정제하여 상기 화합물을 얻었다.
수율 : 59%
융점 : 167-169℃
H NMR(CDCl)δ : 2.21(3H,s), 2.43(6H,s), 3.06(4H,t) 3.68(4H,t), 4.09(3H,s), 6.89(1H,s), 7.06(1H,m), 7.14(3H,s), 8.26(1H,s)
[실시예 2]
1-[(5,6-다이메틸-2-메톡시피리딘-3-일)아미노카르보닐]4-(2-이소프로펜일페닐)피페라진
페닐 N-(5,6-다이메틸-2-메톡시피리딘-3-일)카바메이트와 1-(2-이소프로펜일페닐)피페라진을 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
수율 : 62%
융점 : 139-140℃
H NMR(CDCl)δ : 2.20(3H,s), 2.21(6H,s), 3.10(4H,t) 3.64(4H,t), 3.84(3H,s), 5.07(1H,s), 5.13(1H,s), 6.64(1H,s), 6.98(1H,s), 7.04(3H,dd), 7.18(1H,d), 7.91(1H,s)
[실시예 3]
1-[(5,6-다이메틸-2-메톡시피리딘-3-일)아미노카르보닐]4-(2,3,5,6-테트라메틸페닐)피페라진
페닐 N-(5,6-다이메틸-2-메톡시피리딘-3-일)카바메이트와 1-(2,3,5,6-테트라메틸페닐)피페라진을 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
수율 : 71%
융점 : 190-192℃
H NMR(CDCl)δ : 2.21(15H,s), 2.42(3H,s), 3.17(4H,t) 3.61(4H,t), 4.08(3H,s), 6.84(1H,s), 6.89(1H,s), 8.26(1H,s)
[실시예 4]
1-[(5-에틸-6-메틸-2-메톡시피리딘-3-일)아미노카르보닐]-4-(2-메틸티오페닐)피페라진
페닐 N-(5-에틸-6-메틸-2-메톡시피리딘-3-일)카바메이트와 1-(2-메틸티오페닐)피페라진을 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
수율 : 56%
융점 : 160-161℃
H NMR(CDCl)δ : 1.19(3H,t), 2.43(3H,s), 2.50(3H,s) 2.58(2H,q), 3.07(4H,t), 3.69(4H,t), 4.15(3H,s), 6.93(1H,s), 7.06(1H,m), 7.14(3H,m), 8.35(1H,s)
Mass(EI) m/z : 400.1925 (MH, CHNO2계산치 : 400.1932)
[실시예 5]
1-[(5-에틸-6-메틸-2-메톡시피리딘-3-일)아미노카르보닐]4-(2-이소프로펜일페닐)피페라진
페닐 N-(5-에틸-6-메틸-2-메톡시피리딘-3-일)카바메이트와 1-(2-이소프로펜일페닐)피페라진을 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
수율 : 51%
융점 : 185-187℃
H NMR(CDCl)δ : 1.18(3H,t), 2.21(3H,s), 2.42(3H,s) 2.56(2H,q), 3.08(4H,t), 3.62(4H,t), 4.03(3H,s), 5.08(1H,s), 5.13(1H,s), 6.90(1H,s), 7.02(3H,m) 7.18(1H,d), 8.25(1H,s)
[실시예 6]
1-[(5-에틸-2-메틸-6-메톡시피리딘-3-일)아미노카르보닐]4-(2,3,5,6-테트라메틸페닐)피페라진
페닐 N-(5-에틸-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)카바메이트와 1-(2,3,5,6-테르라메틸페닐)피페라진을 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
수율 : 69%
융점 : 176-177℃
H NMR(CDCl)δ : 1.19(3H,t), 2.21(12H,s), 2.44(3H,s) 2.56(2H,q), 3.17(4H,t), 3.62(4H,t), 4.06(3H,s), 6.84(1H,s), 6.92(1H,s), 8.30(1H,s)
[실시예7]
1-[(5-에틸-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)아미노카르보닐]-4-(3-티오페닐)피페라진
페닐 N-(5-에틸-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)카바메이트와 1-(3-티오페닐)피페라진을 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
수율 : 63%
융점 : 108-110℃
H NMR(CDCl)δ : 1.17(3H,t), 2.37(3H,s), 2.49(2H,q), 3.28(4H,t), 3.60(4H,t), 3.98(3H,s), 6.87(4H,m), 6.98(1H,s), 8.18(1H,s)
[실시예 8]
1-[(2-메톡시-6-메틸-2-프로필피리딘-3-일)아미노카르보닐]4-(3,5-이소프로펜일페닐)피페라진
페닐 N-(2-메톡시-6-메틸-5-프로필피리딘-3-일)카바메이트와 1-(3,5-다이메톡시페닐)피페라진을 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
수율 : 67%
융점 : 82-84℃
H NMR(CDCl)δ : 0.94(3H,t), 1.58(2H,m), 2.37(3H,s), 2.49(H,q), 3.25(4H,t), 3.66(4H,t), 3.78(6H,s), 3.99(3H,s), 6.07(3H,m), 6.88(1H,s), 8.16(1H,s)
Mass(EI) m/z : 428.2447 (MH, CHNO계산치 : 428.2423)
[실시예 9]
1-[(2-메톡시-6-메틸-5-프로필피리딘-3-일)아미노카르보닐]4-(3,5-다이메틸페닐)피페라진
페닐 N-(2-메톡시-6-메틸-5-프로필피리딘-3-일)카바메이트와 1-(3,5-다이메틸페닐)피페라진을 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
수율 : 64%
융점 : 145-146℃
H NMR(CDCl)δ : 0.94(3H,t), 1.59(2H,m), 2.29(6H,s), 2.41(3H,s), 2.49(2H,q), 3.24(4H,t), 3.67(4H,t), 3.98(3H,s), 6.59(3H,m), 6.89(1H,s), 8.17(1H,s)
Mass(EI) m/z : 428.2385 (MH, CHNO4계산치 : 428.2423)
[실시예 10]
1-[(2-메톡시-6-메틸-5-프로필피리딘-3-일)아미노카르보닐]4-(3,5-다이플로로페닐)피페라진
페닐 N-(2-메톡시-6-메틸-5-프로필피리딘-3-일)카바메이트와 1-(3,5-다이플로로페닐)피페라진을 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
수율 : 57%
융점 : 121-123℃
H NMR(CDCl)δ : 0.95(3H,t), 1.59(2H,m), 2.38(3H,s), 2.50(2H,q), 3.29(3H,t) 3.66(3H,t), 4.00(3H,s), 6.28(1H,m) 6.36(2H,d), 6.87(1H,s), 8.17(1H,s)
[실시예 11]
1-[(2-메톡시-6-메틸-5-프로필피리딘-3-일)아미노카르보닐]-4-(2-메톡시페닐)피페라진
페닐 N-(2-메톡시-6-메틸-5-프로필피리딘-3-일)카바메이트와 1-(2-메톡시페닐)피페라진을 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
수율 : 71%
융점 : 109-110℃
H NMR(CDCl)CDCl3)δ : 0.95(3H,t), 1.59(2H,m), 2.37(3H,s), 2.49(2H,q), 3.12(4H,t), 3.70(4H,t), 3.89(3H,s), 3.97(3H,s), 6.91(4H,m), 6.95(1H,s), 8.19(1H,s)
[실시예 12]
1-[(6-메틸-2-메톡시-5-메틸피리딘-3-일)아미노카르보닐]4-(3,5-다이메톡시페닐)피페라진
페닐 N-(6-에틸-2-메톡시-5-메틸피리딘-3-일)카바메이트와 1-(3,5-다이메톡시페닐)피페라진을 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
수율 : 65%
융점 : 115-116℃
H NMR(CDCl)δ : 1.21(3H,t), 2.21(3H,s), 2.65(2H,q), 3.27(4H,t), 3.64(4H,t), 3.79(6H,s), 3.98(3H,s), 6.09(3H,m), 6.86(1H,s), 8.12(1H,s)
Mass(EI) m/z : 414.2240 (MH, CHNO4계산치 : 414.2267)
[실시예 13]
1-[(6-에틸-2-메톡시-5-메틸피리딘-3-일)아미노카르보닐]4-(3,5-다이메틸페닐)피페라진
페닐 N-(2-에틸-2-메톡시-5-메틸피리딘-3-일)카바메이트와 1-(3,5-다이메틸페닐)피페라진을 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
수율 : 61%
융점 : 135-136℃
H NMR(CDCl)δ : 1.22(3H,t), 2.21(3H,s), 2.29(6H,s), 2.65(2H,q), 3.24(4H,t), 3.66(4H,t), 3.98(3H,s), 6.59(3H,m) 6.87(1H,s), 8.12(1H,s)
Mass(EI) m/z : 382.2376 (MH, CHNO2계산치 : 382.2368)
[실시예 14]
1-[(6-에틸-2-메톡시-5-메틸피리딘-3-일)아미노카르보닐]4-(2-하이드록시페닐)피페라진
페닐 N-(6-에틸-2-메톡시-5-메틸피리딘-3-일)카바메이트와 1-(3-하이드록시페닐)피페라진을 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
수율 : 56%
융점 : 168-170℃
H NMR(CDCl)δ : 1.21(3H,t), 2.20(2H,s), 2.63(2H,t), 3.28(4H,t), 3.68(4H,t), 3.98(3H,s), 6.41(1H,d), 6.55(1H,d), 6.84(1H,m), 6.87(1H,s), 7.13(1H,t), 8.10(1H,s)
Mass(EI) m/z : 370.1992 (MH, CHNO3계산치 : 370.2004)
[실시예 15]
1-[(2-메톡시-6-메틸-5-프로필피리딘-3-일)아미노카르보닐]4-(3,5-다이메톡시페닐)피페라진
페닐 N-(2-메톡시-5-메틸-6-프로필피리딘-3-일)카바메이트와 1-(3,5-다이메톡시페닐)피페라진을 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
수율 : 57%
융점 : 121-122℃
H NMR(CDCl)δ : 0.96(3H,t), 1.67(2H,m), 2.21(3H,s), 2.58(2H,t), 3.26(4H,t), 3.68(4H,t), 3.79(6H,s), 3.97(3H,s), 6.14(3H,m), 6.89(1H,s), 8.11(1H,s)
Mass(EI) m/z : 428.2423 (MH, CHNO4계산치 : 428.2423)
[실시예 16]
1-[(2-메톡시-5-메틸-2-메톡시피리딘-3-일)아미노카르보닐]4-(3,5-다이메틸페닐)피페라진
페닐 N-(2-메톡시-5-메틸-6-프로필피리딘-3-일)카바메이트와 1-(3,5-다이메틸페닐)피페라진을 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
수율 : 54%
융점 : 138-139℃
H NMR(CDCl)δ : 0.96(3H,t), 1.72(2H,m), 2.21(6H,s), 2.30(3H,s), 2.59(2H,t), 3.28(4H,t), 3.76(4H,t), 3.97(3H,s), 6.70(3H,m) 6.87(1H,s), 8.11(1H,s)
Mass(EI) m/z : 396.2432 (MH, CHNO2계산치 : 396.2525)
[실시예 17]
1-[N-(2-메톡시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일)아미노카르보닐]4-(3,5-다이메틸페닐)피페라진
페닐 N-(2-메톡시-5-메틸-6-프로필피리딘-3-일)카바메이트와 1-(3-하이드록시페닐)피페라진을 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
수율 : 52%
융점 : 153-155℃
H NMR(CDCl)δ : 0.95(3H,t), 1.69(2H,m), 2.19(6H,s), 2.59(2H,t), 3.22(4H,t), 3.68(4H,t), 3.97(3H,s), 6.42(1H,d), 6.52(1H,d), 6.87(1H,s), 7.12(1H,t), 8.09(1H,s)
Mass(EI) m/z : 384.2153 (MH, CHNO3계산치 : 384.2161)
[실시예 18]
1-[N-(2-메톡시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일)아미노카르보닐]4-(3,5-다이메톡시페닐)피페라진
페닐 N-(2-메톡시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]메틸피리딘-3-일)카바메이트와 1-(3,5-다이메톡시페닐)피페라진을 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
수율 : 59%
융점 : 143-144℃
H NMR(CDCl)δ : 2.10(2H,m), 2.87(4H,m), 3.12(4H,t), 3.70(4H,t), 3.78(6H,s) 4.00(3H,s), 6.08(3H,m), 6.90(1H,s), 8.24(1H,s)
[실시예 19]
1-[N-(2-메톡시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일)아미노카르보닐]4-(3,5-다이메틸페닐)피페라진
페닐 N-(2-메톡시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일)카바메이트와 1-(3,5-다이메틸페닐)피페라진을 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
수율 : 55%
융점 : 183-185℃
H NMR(CDCl)δ : 2.08(2H,m), 2.28(6H,s), 2.87(4H,m), 3.22(4H,t), 3.67(4H,t) 4.00(3H,s), 6.57(3H,m), 6.89(1H,s), 8.24(1H,s)
[실시예 20]
1-[(2-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-일)아미노카르보닐]4-(3,5-다이메톡시페닐)피페라진
페닐 N-(2-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-일)카바메이트와 1-(3,5-다이메톡시페닐)피페라진을 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
수율 : 54%
융점 : 161-163℃
1H NMR(CDCl)δ : 1.75(2H,m), 1.84(2H,m), 2.67(2H,t), 2.73(2H,t), 3.27(4H,t) 3.71(4H,t), 3.79(6H,s), 3.97(3H,s), 6.10(3H,m) 6.90(1H,s), 8.07(1H,s)
[실시예 21]
1-[(2-메톡시-5,6,7,8ㅌ;트라하이드로퀴놀린-3-일)아미노카르보닐]4-(3,5-다이메틸페닐)피페라진
페닐 N-(2-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-일)카바메이트와 1-(3,5-다이메틸페닐)피페라진을 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
수율 : 51%
융점 : 143-144℃
H NMR(CDCl)δ : 1.75(2H,m), 1.84(2H,m), 2.30(6H,s), 2.68(3H,t), 2.72(2H,t), 3.26(4H,t), 3.67(4H,t), 3.97(3H,s), 6.61(3H,m), 6.91(1H,s), 8.07(1H,s)
[실시예 22]
1-[(5,6-다이메틸-2-메톡시피리딘-3-일)아미노카르보닐]4-(3,5-다이메틸페닐)피페라진
페닐 N-(5,6-다이메틸-2-메톡시피리딘-3-일)티오카바메이트(200밀리그램, 0.7밀리몰)와 1-(3,5-다이메틸페닐)피페라진(154밀리그램, 0.7밀리몰)을 무수 테트라하이드로퓨란에 녹이고 DBU(106밀리그램)를 가한 후, 실온에서 2시간동안 교반하였다. 감압농축하여 용매를 제거한 후, 관 크로마토그래피(에틸아세테이트:헥산=1:2)로 분리 정제하여 상기 화합물을 얻었다.
수율 : 50%
융점 : 192-193℃
H NMR(CDCl)δ : 2.21(3H,s), 2.29(6H,s), 2.36(3H,s), 3.33(4H,t), 3.96(3H,s), 4.09(4H,t), 6.57(3H,m), 7.33(1H,s), 8.11(1H,s)
Mass(EI) m/z : 384.1992 (MH, CHNOS계산치 : 384.1983)
[실시예 23]
1-[(5,6-다이메틸-2-메톡시피리딘-3-일)아미노카르보닐]4-(3,5-다이플로로페닐)피페라진
페닐 N-(5,6-다이메틸-2-메톡시피리딘-3-일)티오카바메이트와 1-(3,5-다이플로로페닐)피페라진을 실시예 22와 동일한 방법으로 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
수율 : 47%
융점 : 60-62℃
H NMR(CDCl)δ : 2.21(3H,s), 2.36(3H,s), 3.39(4H,t), 3.96(3H,s), 4.10(3H,t), 6.29(3H,m), 7.33(1H,s), 8.14(1H,s)
[실시예 24]
1-[(5,6-다이메틸-2-메톡시피리딘-3-일)아미노카르보닐]4-(3,5-하이드록시페닐)피페라진
페닐 N-(5,6-다이메틸-2-메톡시피리딘-3-일)티오카바메이트와 1-(3-하이드록시페닐)피페라진을 실시예 22와 동일한 방법으로 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
수율 : 43%
융점 : 185-186℃
H NMR(CDCl)δ : 2.14(3H,s), 2.36(3H,s), 3.25(4H,t), 3.89(3H,s), 4.09(4H,t) 6.30(1H,d), 6.36(2H,m), 7.03(1H,t), 7.48(1H,s) 8.56(1H,s)
[실시예 25]
1-[(2-메톡시-6-메틸-5-프로필피리딘-3-일)아미노카르보닐]4-(3,5-다이메톡시페닐)피페라진
페닐 N-(2-메톡시-6-메틸-5-프로필피리딘-3-일)티오카바메이트와 1-(3,5-다이메톡시페닐)피페라진을 실시예 22와 동일한 방법으로 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
수율 : 55%
융점 : 143-144℃
H NMR(CDCl)δ : 0.93(3H,t), 1.66(2H,m), 2.17(3H,s), 2.65(2H,t), 3.38(4H,t), 3.79(6H,s), 3.98(3H,s), 4.15(4H,t), 6.11(3H,m) 7.43(1H,s), 8.25(1H,s)
[실시예 26]
1-[(2-메톡시-5-메틸-6-프로필피리딘-3-일)아미노카르보닐]4-(3,5-다이메톡시페닐)피페라진
페닐 N-(2-메톡시-5-메틸-6-프로필피리딘-3-일)티오카바메이트와 1-(3,5-다이메톡시페닐)피페라진을 실시예 22와 동일한 방법으로 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
수율 : 52%
융점 : 183-184℃
H NMR(CDCl)δ : 0.98(3H,t), 1.72(2H,m), 2.17(3H,s), 2.62(2H,t), 3.39(4H,t), 3.79(6H,s), 3.96(3H,s), 4.19(4H,t) 6.15(3H,m), 7.42(1H,s), 8.08(1H,s)
Mass(EI) m/z : 444.2171 (MH, CHNOS계산치 : 444.2195
[실시예 27]
1-[(2-메톡시-5-메틸-6-프로필피리딘-3-일)아미노카르보닐]4-(3,5-다이메틸페닐)피페라진
페닐 N-(2-메톡시-5-메틸-6-프로필피리딘-3-일)티오카바메이트와 1-(3,5-다이메틸페닐)피페라진을 실시예 22와 동일한 방법으로 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
수율 : 49%
융점 : 195-197℃
H NMR(CDCl)δ : 0.98(3H,t), 1.73(2H,m), 2.18(6H,s), 2.34(3H,s), 2.62(2H,t), 3.47(4H,t), 3.96(3H,s), 4.01(4H,t), 6.59(3H,m), 7.02(1H,s), 7.99(1H,s)
Mass(EI) m/z : 412.2296 (MH, CHNOS계산치 : 412.2296)
[실시예 28]
1-[(2-메톡시-5-메틸-6-프로필피리딘-3-일)아미노카르보닐]4-(3-하이드록시페닐)피페라진
페닐 N-(2-메톡시-5-메틸-6-프로필피리딘-3-일)티오카바메이트와 1-(3-하이드록시페닐)피페라진을 실시예 22와 동일한 방법으로 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
수율 : 48%
융점 : 160-162℃
H NMR(CDCl)δ : 0.98(3H,t), 1.72(2H,m), 2.22(3H,s), 2.61(3H,t), 3.31(4H,t) 3.95(3H,s), 4.10(4H,t), 6.45(3H,m), 7.12(1H,t) 7.41(1H,s), 8.08(1H,s)
Mass(EI) m/z : 400.1969 (MH, CHNOS계산치 : 400.1932)
[실시예 29]
1-[N-(2-메톡시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일)아미노카르보닐]4-(3,5-다이메톡시페닐)피페라진
페닐 N-(2-메톡시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일)티오카바메이트와 1-(3,5-다이메톡시페닐)피페라진을 실시예 22와 동일한 방법으로 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
수율 : 55%
융점 : 169-170℃
1H NMR(CDCl)δ : 2.10(2H,m), 2.89(4H,m), 3.30(4H,t), 3.77(6H,s), 3.98(3H,s), 4.20(4H,t), 6.05(3H,m), 7.37(1H,s), 8.25(1H,s)
[실시예 30]
1-[N-(2-메톡시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일)아미노카르보닐]4-(3,5-다이메틸페닐)피페라진
페닐 N-(2-메톡시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일)티오카바메이트와 1-(3,5-다이메틸페닐)피페라진을 실시예 22와 동일한 방법으로 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
수율 : 52%
융점 : 159-161℃
1H NMR(CDCl)δ : 2.09(2H,m), 2.28(6H,s), 2.87(4H,m), 3.67(4H,t), 4.00(3H,s), 4.21(4H,t), 6.57(3H,m), 6.93(1H,s), 8.24(1H,s)
[실시예 31]
1-[(2-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-일)아미노카르보닐]-4-(3,5-다이메틸페닐)피페라진
페닐 N-(2-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-일)티오카바메이트와 1-(3,5-다이메톡시페닐)피페라진을 실시예 22와 동일한 방법으로 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
수율 : 56%
융점 : 160-161℃
1H NMR(CDCl)δ : 1.77(2H,m), 1.83(2H,m), 2.70(2H,t), 2.76(2H,t), 3.38(4H,t) 3.79(6H,s), 3.96(3H,s), 4.16(4H,t), 6.12(3H,m), 7.45(1H,s), 8.03(1H,s)
[실시예 32]
1-[(2-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-일)아미노카르보닐]4-(3,5-다이메틸페닐)피페라진
페닐 N-(2-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-일)티오카바메이트와 1-(3,5-다이메틸페닐)피페라진을 실시예 22와 동일한 방법으로 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
수율 : 54%
융점 : 200-201℃
1H NMR(CDCl)δ : 1.77(2H,m), 1.84(2H,m), 2.34(6H,s), 2.71(3H,t), 2.75(3H,t), 3.47(4H,t), 3.97(3H,s), 4.42(4H,t) 6.35(3H,m), 6.91(1H,s), 7.91(1H,s)
[실시예 33]
1-[(5,6-다이메틸-2-메틸아미노피리딘-3-일)아미노카르보닐]-4-(3,5-다이메톡시페닐)피페라진
페닐 N-(5,6-다이메틸-2-메틸아미노피리딘-3-일)카바메이트와 1-(3,5-다이메톡시페닐)피페라진을 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
수율 : 53%
융점 : 150-151℃
H NMR(CDCl)δ : 2.29(3H,s), 2.48(3H,s), 3.29(4H,t), 3.45(3H,s), 3.77(6H,s), 3.79(4H,t), 6.10(3H,m), 7.40(1H,s)
[실시예 34]
1-[(5,6-다이메틸-2-메틸아미노피리딘-3-일)아미노카르보닐]-4-(3,5-다이메틸페닐)피페라진
페닐 N-(5,6-다이메틸-2-메틸아미노피리딘-3-일)카바메이트와 1-(3,5-다이메틸페닐)피페라진을 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
수율 : 52%
융점 : 160-162℃
H NMR(CDCl)δ : 2.30(9H,s), 2.48(3H,s), 3.31(4H,t), 3.46(3H,s), 3.78(4H,t), 6.60(3H,m), 7.41(1H,s)
[실시예 35]
1-[(5-에틸-6-메틸-6-에틸아미노피리딘-3-일)아미노카르보닐]-4-(3,5-다이메틸페닐)피페라진
페닐 N-(5-에틸-6-메틸-2-메틸아미노피리딘-3-일)카바메이트와 1-(3,5-다이메틸페닐)피페라진을 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
수율 : 56%
융점 : 143-145℃
H NMR(CDCl)δ : 1.22(3H,t), 2.28(6H,s), 2.52(3H,s), 2.72(2H,q), 3.29(4H,t), 3.45(3H,s), 3.78(4H,t), 6.59(3H,m), 7.41(1H,s)
[실시예 36]
1-[(2-메틸아미노-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]-피리딘-3-일)아미노카르보닐]-4-(3,5-다이메톡시페닐)피페라진
페닐 N-(2-메틸아미노-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일)카바메이트와 1-(3,5-다이메톡시페닐)피페라진을 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
수율 : 49%
융점 : 148-150℃
H NMR(CDCl)δ : 2.09(2H,m), 2.95(4H,m), 3.30(4H,t), 3.47(3H,s), 3.77(4H,t) 3.80(6H,s), 6.10(3H,m), 7.49(1H,s)
[실시예 37]
1-[(2-메틸아미노-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일)아미노카르보닐]-4-(3,5-다이메틸페닐)피페라진
페닐 N-(2-메틸아미노-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일)카바메이트와 1-(3,5-다이메틸페닐)피페라진을 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
수율 : 48%
융점 : 185-187℃
H NMR(CDCl)δ : 2.14(2H,m), 2.29(6H,s), 2.95(4H,m), 3.32(4H,t), 3.47(3H,s) 3.79(4H,t), 6.59(3H,m), 7.48(1H,s)
[실시예 38]
1-{[5,6-다이메틸-2-(4'-t-부톡시카르보닐피페라진일)피리딘-3-일]아미노카르보닐}-4-(3,5-다이메톡시페닐)피페라진
페닐 N-[5,6-다이메틸-2-(4′-t-부톡시카르보닐피페라진일)피리딘-3-일]카바메이트와 1-(3,5-다이메톡시페닐)피페라진을 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
수율 : 58%
융점 : 74-75℃
H NMR(CDCl)δ : 1.46(9H,s), 2.20(3H,s), 2.21(3H,s), 2.90(4H,t), 3.20(4H,t) 3.55(4H,t), 3.65(4H,t), 3.98(3H,s), 6.02(3H,m), 8.20(1H,s)
[실시예 39]
1-{[(5,6-다이메틸-2-(4'-t-부톡시카르보닐피페라진일)피리딘-3-일]아미노카르보닐}-4-(3,5-다이메틸페닐)피페라진
페닐 N-[5,6-다이메틸-2(4′-t-부톡시카르보닐피페라진일)피리딘-3-일]카바메이트와 1-(3,5-다이메틸페닐)피페라진을 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
수율 : 56%
융점 : 155-156℃
H NMR(CDCl)δ : 1.48(9H,s), 2.22(3H,s), 2.29(6H,s), 2.35(3H,s), 2.95(4H,t), 3.25(4H,t), 3.25(4H,t), 3.57(4H,t), 3.67(4H,t), 6.59(3H,m), 8.21(1H,s)
[실시예 40]
1-{[5-에틸-6-메틸-2-(4'-t-부톡시카르보닐피페라진일)피리딘-3-일]아미노카르보닐]-4-(3,5-다이메틸페닐)피페라진
페닐 N-[5-에틸-6-메틸-2-(4'-t-부톡시카르보닐피페라진일)피리딘-3-일]카바메이트와 1-(3,5-다이메톡시페닐)피페라진을 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
수율 : 52%
융점 : 119-120℃
H NMR(CDCl)δ : 1.25(3H,t), 1.48(9H,s), 2.38(3H,s), 2.51(2H,q), 2.96(4H,t), 3.27(4H,t), 3.58(8H,m), 3.78(6H,s), 6.08(3H,m), 8.24(1H,s)
[실시예 41]
1-{[5-에틸-6-메틸-2-(4'-t-부톡시카르보닐피페라진일)피리딘-3-일]아미노카르보닐]-4-(3,5-다이메틸페닐)피페라진
페닐 N-[5-에틸-6-메틸-2-(4´-t-부톡시카르보닐피페라진일)피리딘-3-일]카바메이트와 1-(3,5-다이메틸페닐)피페라진을 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
수율 : 50%
융점 : 126-128℃
H NMR(CDCl)δ : 1.20(3H,t), 1.49(9H,s), 2.29(6H,s), 2.39(3H,s), 2.52(2H,q), 2.98(4H,t), 3.23(4H,t), 3.59(8H,m), 6.59(3H,m), 7.58(1H,s), 8.26(1H,s)
[실시예 42]
1-[(5,6-다이메틸-2-피페라진일피리딘-3-일)아미노카르보닐]-4-(3,5-다이메톡시페닐)피페라진
1-{[5,6-다이메틸-2-(4'-t-부톡시카르보닐피페라진일)피리진-3-일]아미노카르보닐}-4-(3,5-다이메톡시페닐)피페라진(0.218그램, 0.4밀리몰)을 다이클로로메탄 : 니트로메탄=2 : 1(10밀리리터)에 녹인 후, 아니솔(0.26그램, 2.4밀리몰)과 알루미늄클로라이드(0.3그램, 2.4밀리몰)를 서서히 가한 다음, 실온에서 20분간 교반하였다. 증류수(50밀리리터)를 가하고, 포화된 중탄산나트륨으로 염기화 시킨 후, 다이클로로메탄으로 추출한다. 감압농축하여 용매를 제거하고 관크로마토그래피(메탄올 : 다이클로로메탄=8 : 1)로 분리 정제하여 상기 화합물을 얻었다.
수율 : 89%
융점 : 오일상
H NMR(CDCl)δ : 2.21(3H,s), 2.35(3H,s), 3.02(4H,t), 3.34(4H,t), 3.59(4H,t) 3.62(4H,t), 3.78(6H,s), 6.08(3H,m), 8.18(1H,s)
[실시예 43]
1-[(5,6-다이메틸-2-피페라진일피리딘-3-일)아미노카르보닐]-4-(3,5-다이메틸페닐)피페라진
1-{[5,6-다이메틸-2-(4'-t-부톡시카르보닐피페라진일)피리진-3-일]아미노카르보닐}-4-(3,5-다이메틸페닐)피페라진 실시예 42와 동일한 방법으로 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
수율 : 85%
융점 : 103-105℃
H NMR(CDCl)δ : 2.16(3H,s), 2.24(6H,s), 2.40(3H,s), 3.30(4H,t), 3.44(4H,t), 3.50(4H,t), 3.81(4H,t), 6.95(3H,m), 7.72(1H,s)
[실시예 44]
1-[(5-에틸-6-메틸-2-피페라진일피리딘-3-일)아미노카르보닐]-4-(3,5-다이메톡시페닐)피페라진
1-{[5-에틸-6-다이메틸-2-(4'-t-부톡시카르보닐피페라진일)피리진-3-일]아미노카르보닐}-4-(3,5-다이메톡시페닐)피페라진을 실시예 42와 동일한 방법으로 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
수율 : 88%
융점 : 68-70℃
H NMR(CDCl)δ : 1.20(3H,t), 2.40(3H,s), 2.52(2H,q), 2.75(4H,t), 3.32(4H,t), 3.70(8H,m), 3.78(6H,s), 6.09(3H,m), 7.68(1H,s), 8.23(1H,s)
[실시예 45]
1-[(5-에틸-6-메틸-2-피페라진일피리딘-3-일)아미노카르보닐]-4-(3,5-다이메틸페닐)피페라진
1,{[5-에틸-6-메틸-2-(4'-t-부톡시카르보닐피페라진일)피리진-3-일]아미노카르보닐}-4-(3,5-다이메톡시페닐)피페라진
실시예 42과 동일한 방법으로 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
수율 : 85%
융점 : 100-102℃
H NMR(CDCl)δ : 1.20(3H,t), 2.28(6H,s), 2.39(3H,s), 2.65(2H,q), 2.76(4H,t), 3.00(4H,t), 3.23(4H,t), 3.70(4H,t), 6.58(3H,m), 7.66(1H,s), 8.24(1H,s)
[실시예 46]
1-[(5-아세틸-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)아미노카르보닐]-4-(3,5-다이메톡시페닐)피페라진
페닐 N-[5-아세틸-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일]카바메이트(200밀리그램, 0.67밀리몰)와 1-(3,5-다이메톡시페닐)피페라진(150밀리그램, 0.67밀리몰)을무수 테트라하이드로퓨란(15밀리리터)에 녹이고 DBU(100밀리그램, 0.67밀리몰)을 가한 후 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 감압농축하여 테트라하이드로퓨란를 제거한 후 관 크로마토그래피(에틸아세테이트 : 헥산=1 : 2)로 분리 정제하여 상기 화합물을 얻었다.
수율 : 83%
융점 : 149-151℃
H NMR(CDCl)δ : 2.57(3H,s), 2.65(3H,s), 3.28(4H,t,J=4.65Hz), 3.70(4H,t,J=4.65Hz) 3.79(6H,s), 4.06(3H,s), 6.09(1H,s), 6.14(2H,d), 6.94(1H,s), 8.87(1H,s)
[실시예 47]
1-[(5-아세틸-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)아미노카르보닐]-4-(3,5-다이메틸페닐)피페라진
페닐 N-(5-아세틸-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)카바메이트와 1-(3,5-다이메틸페닐)피페라진을 실시예 46과 동일한 방법으로 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
수율 : 82%
융점 : 66-69℃
H NMR(CDCl)δ : 2.31(6H,s), 2.57(3H,s), 2.65(3H,s), 3.08(4H,t), 3.30(4H,t), 4.10(3H,s), 6.71(2H,d), 6.94(1H,s), 8.89(1H,s)
[실시예 48]
1-[(5-아세틸-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)아미노카르보닐]-4-(3,5-다이플로로페닐)피페라진
페닐 N-(5-아세틸-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일]카바메이트와 1-(3,5-다이플로로페닐)피페라진을 실시예 46과 동일한 방법으로 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
수율 : 77%
융점 : 180-181℃
H NMR(CDCl)δ : 2.57(3H,s), 2.65(3H,s), 3.33(4H,t,J=5.0Hz), 3.74(4H,t,J=5.0Hz), 4.07(3H,s), 6.37(1H,s), 6.46(2H,d), 6.93(1H,s), 8.85(1H,s)
[실시예 49]
1-[(5-아세틸-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)아미노카르보닐]-4-(3,5-다이클로로페닐)피페라진
N-[5-아세틸-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일]카바메이트와 1-(3,5-다이클로로페닐)피페라진을 실시예 46과 동일한 방법으로 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
수율 : 81%
융점 : 오일상
H NMR(CDCl)δ : 2.57(3H,s), 2.65(3H,s), 3.34(4H,t), 3.78(4H,t), 4.04(3H,s) 6.93(3H,m), 8.80(1H,s)
[실시예 50]
1-[(5-아세틸-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)아미노카르보닐]-4-(3,5-다이메틸페닐)피페라진
페닐 N-(5-아세틸-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)카바메이트와 1-(2,3-다이메틸페닐)피페라진을 실시예 46과 동일한 방법으로 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
수율 : 81%
융점 : 173-174℃
H NMR(CDCl)δ : 2.29(6H,s), 2.58(3H,s), 2.65(3H,s), 2.98(4H,t), 3.70(4H,t), 4.06(3H,s), 6.91(1H,d), 6.97(1H,s), 7.10(1H,t), 8.89(1H,s)
[실시예 51]
1-[(5-아세틸-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)아미노카르보닐]-4-(2-메톡시페닐)피페라진
페닐 N-(5-아세틸-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일]카바메이트와 1-(2-메톡시페닐)피페라진을 실시예 46과 동일한 방법으로 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
수율 : 79%
융점 : 153-154℃
H NMR(CDCl)δ : 2.58(3H,s), 2.65(3H,s), 3.15(4H,t), 3.73(4H,t), 3.90(3H,s), 4.06(3H,s), 6.91(1H,d), 6.96(1H,d), 6.97(1H,s), 7.10(1H,t), 8.89(1H,s)
[실시예 52]
1-[(5-아세틸-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)아미노카르보닐]-4-(3-하이드록시페닐)피페라진
페닐 N-(5-아세틸-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일카바메이트와 1-(3-하이드록시페닐)피페라진을 실시예 46과 동일한 방법으로 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
수율 : 76%
융점 : 오일상
H NMR(CDCl)δ : 2.60(3H,s), 2.72(3H,s), 3.34(4H,t), 3.79(4H,t), 3.98(3H,s), 6.45(3H,m), 6.98(1H,m), 8.97(1H,s)
[실시예 53]
1-[(5-아세틸-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)아미노카르보닐]-4-(3,5-다이메톡시페닐)피페라진
페닐 N-(5-아세틸-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일티오카바메이트와 1-(3,5-다이메톡시페닐)피페라진을 실시예 22와 동일한 방법으로 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
수율 : 77%
융점 : 167-169℃
H NMR(CDCl)δ : 2.58(3H,s), 2.68(3H,s), 3.47(4H,t), 3.81(6H,s), 4.05(3H,s), 4.36(4H,t), 6.42(3H,m), 7.49(1H,s), 9.05(1H,s)
[실시예 54]
1-[(5-아세틸-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)아미노카르보닐]-4-(3,5-다이메틸페닐)피페라진
페닐 N-(5-아세틸-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일티오카바메이트와 1-(3,5-다이메틸페닐)피페라진을 실시예 22와 동일한 방법으로 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
수율 : 75%
융점 : 176-177℃
H NMR(CDCl)δ : 2.34(6H,s), 2.58(3H,s), 2.68(3H,s), 3.48(4H,t), 4.06(3H,s), 4.43(4H,t), 7.05(3H,m), 7.52(1H,s), 9.04(1H,s)
[실시예 55]
1-[(5-아세틸-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)아미노카르보닐]-4-(3-하이드록시페닐)피페라진
페닐 N-(5-아세틸-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일티오카바메이트와 1-(3-하이드록시페닐)피페라진을 실시예 22와 동일한 방법으로 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
수율 : 71%
융점 : 114-115℃
H NMR(CDCl)δ : 2.56(3H,s), 2.75(3H,s), 3.68(4H,t), 4.05(3H,s), 4.45(4H,t), 7.30(4H,m), 9.03(1H,s)
Mass(EI) m/z : 458.2527 (MH, CHNOS계산치 : 458.1987)
[실시예 56]
1-{[5-(1-하이드록시에틸)-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일]아미노카르보닐}-4-(3,5-다이메톡시페닐)피페라진
1-[(5-아세틸-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)아미노카르보닐]-4-(3,5-다이메톡시페닐)피페라진(100밀리그램, 0.23밀리몰)을 무수 에탄올(15밀리리터)에 녹이고 소디움보로하이드라이드(8.66밀리그램)를 가한 후 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 감압농축하여 에탄올을 제거한 후 실온에서 관 크로마토그래피(에틸아세테이트 : 헥산=2 : 1)로 분리 정제하여 상기 화합물을 얻었다.
수율 : 97%
융점 : 124-126℃
H NMR(CDCl)δ : 1.48(3H,d), 2.42(3H,s), 3.27(4H,t), 3.69(4H,t), 3.79(6H,s) 3.99(3H,s), 5.03(1H,q), 6.09(1H,s), 6.15(2H,d), 6.90(1H.s), 8.46(1H,s)
Mass(EI) m/z : 430.2265 (MH, CHNO계산치 : 430.2216)
[실시예 57]
1-{[5-(1-하이드록시에틸)-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일]아미노카르보닐}-4-(3,5-다이메틸페닐)피페라진
1-[(5-아세틸-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일}아미노카르보닐]-4-(3,5-다이메틸페닐)피페라진을 실시예 56과 동일한 방법으로 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
수율 : 95%
융점 : 153-154℃
H NMR(CDCl)δ : 1.48(3H,d), 2.30(6H,s), 2.42(3H,s), 3.26(4H,t), 3.68(4H,t), 3.99(3H,s), 5.05(1H,q), 6.71(2H,d), 6.96(1H,s), 8.46)(1H,s)
Mass(EI) m/z : 398.2343 (MH, CHNO계산치 : 398.2317)
[실시예 58]
1-[(5-(1-하이드록시에틸)-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일]아미노카르보닐}-4-(2,3-다이메틸페닐)피페라진
1=[(5-아세틸-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)아미노카르보닐]-4-(2,3-다이메틸페닐)피페라진을 실시예 56과 동일한 방법으로 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
수율 : 96%
융점 : 100-102℃
H NMR(CDCl)δ : 1.47(3H,d), 1.59(3H,s), 2.25(3H,s), 2.28(3H,s), 2.43(3H,s), 2.93(4H,t), 3.66(4H,t), 3.99(3H,s), 5.05(1H,q), 6.93(3H,m), 7.11(1H,m), 8.48(1H,s)
[실시예 59]
1-{[5-(1-하이드록시에틸)-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일]아미노카르보닐}-4-(3,5-다이플로로페닐)피페라진
1-{[5-아세틸-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)아미노카르보닐]-4-(3,5-다이플로로페닐)피페라진을 실시예 56과 동일한 방법으로 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
수율 : 97%
융점 : 184-186℃
H NMR(CDCl)δ : 1.48(3H,d), 2.50(3H,s), 3.30(4H,t), 3.70(4H,t), 4.11(3H,s), 5.06(1H,q), 6.33(1H,q), 6.42(2H,d), 6.92(1H,s), 8.54(1H,s)
[실시예 60]
1-{[5-(1-하이드록시에틸)-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일]아미노카르보닐)-4-(3,5-다이클로로페닐)피페라진
1-[(5-아세틸-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)아미노카르보닐]-4-(3,5-다이클로로페닐)피페라진을 실시예 56과 동일한 방법으로 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
수율 : 95%
융점 : 197-200℃
H NMR(CDCl)δ : 1.46(3H,d), 2.41(3H,s), 3.28(4H,t), 3.66(4H,t), 3.96(4H,t), 5.20(1H,q), 7.02(3H,m), 8.42(1H,s)
[실시예 61]
1-{[5-(1-하이드록시에틸)-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일]아미노카르보닐)-4-(3,5-메톡시페닐)피페라진
1-[(5-아세틸-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)아미노카르보닐]-4-(3-메톡시페닐)피페라진을
실시예 56과 동일한 방법으로 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
수율 : 97%
융점 : 88-90℃
H NMR(CDCl)δ : 1.47(3H,d), 2.42(3H,s), 3.11(4H,t), 3.70(4H,t), 3.89(3H,s), 3.99(3H,s), 5.03(1H,q), 6.89(3H,m), 6.94(1H,s), 7.05(1H,m), 8.48(1H,s)
[실시예 62]
1-{[5-(1-하이드록시에틸)-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일]아미노카르보닐)-4-(3-하이드록시로페닐)피페라진
1-[(5-아세틸-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)아미노카르보닐]-4-(3,5-하이드록시페닐)피페라진을 실시예 56과 동일한 방법으로 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
수율 : 87%
융점 : 194-196℃
H NMR(CDCl)δ : 1.47(3H,d), 2.41(3H,s), 3.27(4H,t), 3.79(4H,t), 3.98(3H,s), 5.04(1H,q), 6.57(1H,q), 6.90(1H,s), 7.13(1H,t), 8.41(1H,s)
[실시예 63]
1-{[5-(1-하이드록시에틸)-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일]아미노카르보닐)-4-(3,5-다이메톡시페닐)피페라진
1-[(5-아세틸-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)아미노카르보닐]-4-(3,5-다이메톡시페닐)피페라진을 실시예 56과 동일한 방법으로 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
수율 : 89%
융점 : 189-190℃
H NMR(CDCl)δ : 1.47(3H,d), 2.43(3H,s), 3.35(4H,t), 3.78(6H,s), 3.97(3H,s), 4.09(4H,t), 5.05(1H,q), 6.07(3H,m), 7.35(1H,s), 8.42(1H,s)
[실시예 64]
1-{[5-(1-하이드록시에틸)-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일]아미노카르보닐)-4-(3,5-다이메틸페닐)피페라진
1-[(5-아세틸-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)아미노카르보닐]-4-(3,5-다이메틸페닐)피페라진을 실시예 56과 동일한 방법으로 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
수율 : 88%
융점 : 170-172℃
H NMR(CDCl)δ : 1.46(3H,d), 2.29(6H,s), 2.43(3H,s), 3.43(4H,t), 3.97(3H,s), 4.10(4H,t), 5.06(1H,q), 6.60(3H,m), 7.37(1H,s), 8.40(1H,s)
[실시예 65]
1-{[5-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일]아미노카르보닐)-4-(3,5-다이메톡시페닐)피페라진
1-[(5-아세틸-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)아미노카르보닐]-4-(3,5-다이메톡시페닐)피페라진(214 밀리그램, 0.50밀리몰)을 테트라하이드로퓨란(10밀리리터)에 용해시킨 후, 메틸마그네슘브로마이드(0.50밀리리터, 1.50밀리몰)를 서서히 가한 다음 15시간 동안 교반한다. 감압농축하여 용매를 제거한 후, 에틸아세테이트로 추출하고 건조 여과한 후, 관 크로마토그래피(에틸아세테이트 : 헥산=1 : 2)로 분리 정제하여 상기 화합물을 얻었다.
수율 : 84%
융점 : 146-148℃
H NMR(CDCl)δ : 1.64(6H,s), 2.64(3H,s), 3.25(4H,t), 3.67(4H,t), 3.78(6H,s), 3.99(3H,s), 6.07(3H,m), 6.86(1H,s), 8.47(1H,s)
[실시예 66]
1-{[5-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일]아미노카르보닐)-4-(3,5-다이메틸페닐)피페라진
1-[(5-아세틸-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)아미노카르보닐]-4-(3,5-다이메틸페닐)피페라진을 실시예 65와 동일한 방법으로 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
수율 : 81%
융점 : 오일상
H NMR(CDCl)δ : 1.64(6H,s), 2.29(6H,s), 2.65(3H,s), 3.24(4H,t), 3.67(4H,t), 3.99(3H,s), 6.59(3H,m), 7.05(1H,s), 8.48(1H,s)
[실시예 67]
1-{[5-(1-하이드록시-1-메틸프로필)-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일]아미노카르보닐)-4-(3,5-다이메톡시페닐)피페라진
1-[(5-아세틸-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)아미노카르보닐]-4-(3,5-다이메톡시페닐)피페라진(214밀리그램, 0.50밀리몰)을 테트라하이드로퓨란(10밀리리터)에 용해시킨 후, 에틸마그네슘브로마이드(0.50밀리리터, 1.50밀리몰)를 서서히 가한 다음 15시간 동안 환류 교반한다. 감압농축하여 용매를 제거한 후, 에틸아세테이트로 추출하고 건조여과한 후, 관 크로마토그래피(에틸아세테이트 : 헥산=1 : 2)로 분리 정제하여 상기 화합물을 얻었다.
수율 : 76%
융점 : 127-129℃
H NMR(CDCl)δ : 0.83(3H,t), 1.63(3H,s), 1.94(2H,m), 2.61(3H,s), 3.26(4H,t), 3.68(4H,t), 3.79(6H,s), 3.99(3H,s), 6.08(3H,m), 6.86(1H,s), 8.44(1H,s)
[실시예 68]
1-{[5-(1-하이드록시-1-메틸프로필)-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일]아미노카르보닐)-4-(3,5-다이클로로페닐)피페라진
1-[(5-아세틸-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)아미노카르보닐]-4-(3,5-다이메틸페닐)피페라진을 실시예 67과 동일한 방법으로 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
수율 : 74%
융점 : 164-165℃
H NMR(CDCl)δ : 0.83(3H,t), 1.60(3H,s), 1.95(2H,m), 2.29(6H,s), 2.61(3H,s), 3.23(4H,t), 3.67(4H,t), 3.99(3H,s), 6.59(3H,m), 6.87(1H,s), 8.45(1H,s)
[실시예 69]
1-[5-({[4-(3,5-다이메톡시페닐)피페라지노]카르보닐}아미노)-6-베톡시-2-메틸피리딘-3-일]에틸에탄티오에이트
트리페닐포스핀(262밀리그램, 1.0밀리몰)을 테트라하이드로퓨란(15밀리리터)에 녹이고 디에틸 아자디카르복실레이트(157마이크로리터, 1.0밀리몰)를 가한 후, 0℃에서 30분간 교반한다. 1-{[5-(1-(하이드록시에틸)-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일]아미노카르보닐}-4-(3,5-다이메톡시페닐)피페라진(213밀리그램, 0.5밀리몰)과 티올아세트산(72마이크로리터, 1.0밀리몰)을 테트라하이드로퓨란(15밀리리터)에 녹여서 서서히 가한 다음 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온에서 1시간 동안 교반한다. 감압농축하여 용매를 제거하고, 관 크로마토그래피(에틸아세테이트 : 헥산=1 : 2)로 분리 정제하여 상기 화합물을 얻었다.
수율 : 62%
융점 : 오일상
H NMR(CDCl)δ : 1.55(3H,d), 2.20(3H,s), 2.39(3H,s), 3.15(4H,t), 3.57(4H,t), 3.69(6H,s), 3.90(3H,s), 4.74(1H,q), 6.01(3H,m), 6.89(1H,s), 8.33(1H,s)
[실시예 70]
1-[5-({[4-(3,5-다이메틸페닐)피페라지노]카르보닐}아미노)-6-메톡시-2-메틸피리닌-3-일]에틸에탄티오에이트
1-{[5-(1-하이드록시에틸)-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일]아미노카르보닐}-4-(3,5-다이메틸페닐)피페라진을 실시예 69와 동일한 방법으로 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
수율 : 60%
융점 : 오일상
H NMR(CDCl)δ : 1.60(3H,d), 2.26(6H,s), 2.52(3H,s), 3.20(4H,t), 3.64(4H,t), 3.96(3H,s), 4.80(1H,q), 6.56(3H,m), 6.91(1H,s), 8.38(1H,s)
[실시예 71]
1-{[2-메톡시-6-메틸-5-(1-설파닐메틸)]아미노카르보닐]}-4-(3,5-다이메톡시페닐)피페라진
1-[5-({[4-(3,5-다이메톡시페닐)피페라지노]카르보닐}아미노)-6-메톡시-2-메틸피리딘-3-일]에틸 에탄티오에이트(180밀리그램, 0.37밀리몰)를 테트라하이드로퓨란(15밀리리터)에 녹이고, 0℃에서 리튬알루미늄하이드라이드(15밀리그램, 0.4밀리몰)를 가한 다음, 20분간 교반하였다. 2노르말-염산을 가한 다음, 감압농축하여 용매를 제거한다. 다이클로로메탄으로 추출, 건조, 여과한 후, 감압농축하여 관 크로마토그래피(에틸아세테이트 : 헥산=1 : 2)로 분리 정제하여 상기 화합물을 얻었다.
수율 : 88%
융점 : 오일상
H NMR(CDCl)δ : 1.42(3H,d), 2.39(3H,s), 3.25(4H,t), 3.66(4H,t), 3.76(6H,s), 3.96(3H,s), 5.02(1H,q), 6.17(3H,m), 6.87(1H,s), 8.41(1H,s)
[실시예 72]
1-{[2-메톡시-6-메틸-5-(1-설파닐메틸)]아미노카르보닐]}-4-(3,5-다이메틸페닐)피페라진
1-[5-({[4-(3,5-다이메톡시페닐)피페라지노]카르보닐}아미노)-6-메톡시-2-메틸피리딘-3-일]에틸 에탄티오에이트를 실시예 71과 동일한 방법으로 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
수율 : 87%
융점 : 오일상
H NMR(CDCl)δ : 1.43(3H,d), 2.28(6H,s), 2.40(3H,s), 3.25(4H,t), 3.72(4H,t), 5.03(1H,q), 6.64(3H,m), 6.88(1H,s), 8.42(1H,s)
[실시예 73]
1-[2-메톡시-6-메틸-5-바이닐피리딘-3-일)아미노카르보닐]}-4-(3,5-다이메톡시페닐)피페라진
1-{[5-(1-하이드록시에틸)-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일]아미노카르보닐}-4-(3,5-다이메톡시페닐)피페라진을 클로로포름(15밀리리터)에 녹이고 피리디움 파라톨루엔설포네이트(60밀리그램, 0.23밀리몰)를 가하여 16시간 동인 환류하였다. 감압농축하여 클로로포름을 관 크로마토그래피(에틸아세테이트 : 헥산=1 : 2)로 분리 정제하여 상기 화합물을 얻었다.
수율 : 93%
융점 : 140-141℃
H NMR(CDCl)δ : 2.43(3H,s), 3.27(4H,t), 3.69(4H,t), 3.79(6H,s), 4.00(3H,s), 5.25(1H,d), 5.65(1H,d), 6.08(1H,s), 6.13(2H,d), 6.82(1H,d), 6.91(1H,s), 8.53(1H,s)
Mass(EI) m/z : 412.2119 (MH, CHNO계산치 : 412.2110)
[실시예 74]
1-[(2-메톡시-6-메틱-5-바이닐피리딘-3-일)아미노카르보닐]-4-(3,5-다이메틸페닐)피페라진
1-{[5-(1-하이드록시에틸)-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일]아미노카르보닐}-4-(3,5-다이메틸페닐)피페라진을 실시예 73과 동일한 방법으로 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
수율 : 94%
융점 : 131-132℃
H NMR(CDCl)δ : 1.57(3H,s), 2.31(6H,s), 2.43(1H,s), 3.25(4H,t), 3.68(4H,t), 4.00(3H,s), 5.25(1H,d), 5.65(1H,d), 6.60(3H,m), 6.82(1H,dd), 6.92(1H,s), 8.53(1H,s)
Mass(EI) m/z : 380.2236 (MH, CHNO계산치 : 380.2212)
[실시예 75]
1-[(2-메톡시-6-메틸-5-바이닐피리딘-3-일)아미노카르보닐]-4-(3,5-다이프롤로페닐)피페라진
1-{[5-(1-하이드록시에틸)-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일]아미노카르보닐}-4-(3,5-다이플로로페닐)피페라진을 실시예 73과 동일한 방법으로 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
수율 : 93%
융점 : 160-161℃
H NMR(CDCl)δ : 2.44(3H,s), 3.30(4H,t,J=5.5Hz), 3.69(4H,t,j-5.5Hz),, 4.01(3H,s), 5.26(1H,d), 5.65(1H,d), 6.30(1H,s), 6.39(2H,s), 6.81(1H, dd), 8.53(1H,s)
[실시예 76]
1-[(5-이소프로펜일-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)아미노카르보닐]-4-(3,5-다이메톡시페닐)피페라진
1-{[5-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일]아미노카르보닐)-4-(3,5-다이메톡시페닐)피페라진을 실시예 73과 동일한 방법으로 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
수율 : 96%
융점 : 83-85℃
H NMR(CDCl)δ : 2.01(3H,s), 2.38(3H,s), 3.25(4H,t), 3.66(4H,t), 3.78(6H,s), 3.99(3H,s), 4.86(1H,s), 5.30(1H,s), 6.11(3H,m), 6.90(1H,s), 8.18(1H,s)
[실시예 77]
1][(5-이소프로펜일-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)아미노카르보닐]-4-(3,5-다이메틸페닐)피페라진
1-{[5-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일]아미노카르보닐}-4-(3,5-다이메틸페닐)피페라진을 실시예 73과 동일한 방법으로 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
수율 : 93%
융점 : 140-142℃
H NMR(CDCl)δ : 2.01(3H,s), 2.29(6H,s), 2.28(3H,s), 3.23(4H,t), 3.66(4H,t), 3.99(3H,s), 4.86(1H,s), 5.18(1H,s), 6.59(3H,m), 6.91(1H,s), 8.18(1H,s)
[실시예 78]
에틸-2-{1-[5-({[4-(3,5-다이메톡시페닐)피페라지노]카르보닐}아미노)-6-메톡시-2-메틸피리딘-3-일]에톡시}아세테이트
1-{[5-(1-하이드록시)-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일]아미노카르보닐}-4-(3,5-다이메톡시페닐)피페라진(0.5밀리몰)을 다이메틸포름아마이드(15밀리리터에)녹이고, 소디움하이드라이드(18.5밀리그램, 0.5밀리몰)를 가하고 실온에서 15분 동안 교반하였다. 에틸브로모아세테이트(83.5밀리그램, 0.5밀리몰)를 가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 감압농축하여 용매를 제거한 후, 관 크로마토그래피(에틸아세테이트 : 헥산=1 : 2)로 분리 정제하여 상기 화합물을 얻었다.
수율 : 89%
융점 : 오일상
H NMR(CDCl)δ : 1.25(3H,t), 1.34(3H,d), 2.42(3H,s), 3.00(4H,t), 3.29(4H,t), 3.74(6H,s), 3.97(3H,s), 4.16(4H,s), 4.53(1H,q), 6.03(3H,m), 7.58(1H,s)
[실시예 79]
4-{1-[5-({[4-(3,5-다이메톡시페닐)피페라지노]카르보닐}아미노)-6-메톡시-2-메틸피리딘-3-일]에톡시}-4-옥소부탄산
1-{[5-(1-하이드록시에틸)-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일]아미노카르보닐}-4-(3,5-다이메톡시페닐)피페자니(107밀리그램, 0.25밀리몰)과 디메틸아미노피리딘(3밀리그램, 0.025밀리몰)을 피리딘에 녹이고, 무수 숙신산(50밀리그램, 0.5밀리몰)을 가한 후, 실온에서 5시간 동안 교반한다. 증류수를 가한 다음 메틸렌클로라이드로 추출한 후, 유기층을 1노르말-염산으로 씻어준다. 용매를 감압농축하여 제거하고, 관 크로마토그래피(다이클로로메탄 : 메탄올=20 : 1)로 분리 정제하여 상기 화합물을 얻었다.
수율 : 78%
융점 : 158-160℃
H NMR(CDCl)δ : 1.42(3H,d), 2.43(3H,s), 2.61(4H,m), 3.24(4H,t), 3.66(4H,t), 3.76(6H,s), 3.95(3H,s), 5.94(1H,q), 6.04(3H,m), 6.89(1H,s), 8.13(1H,s)
[실시예 80]
4-{1-[5-({[4-(3,5-다이메틸페닐)피페라지노]카르보닐}아미노)-6-메톡시-2-메틸피리딘-3-일]에톡시}-4-옥소부탄산
1-{[5-(1-하이드록시에틸)-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일]아미노카르보닐}-4-(3,5-다이메틸페닐)피페라진을 실시예 79와 동일한 방법으로 반응시켜 상기화합물을 얻었다.
수율 : 76%
융점 : 138-140℃
H NMR(CDCl)δ : 1.43(3H,d), 2.27(6H,s), 2.55(3H,s), 2.65(4H,m), 3.24(4H,t), 3.69(4H,t), 3.95(3H,s), 5.95(1H,q), 6.60(3H,m), 6.88(1H,s), 8.11(1H,s)
상기와 같이 제조한 본 발명의 화합물의 항암 약리 활성을 시험하였다. 본 발명의 화합물의 항암 활성은 in vitro법에 의하여 5가지의 Human tumor cell line와 2가지의 leukemia tumor cell line을 사용하여 각각 시험하였는데, 그 결과를 다음 표에 나타내었다. in vitro test 방법은 다음과 같다.
[실험예 1]
* Human tumor cell lines에 대한 in vitro 항암효과
가. Tumor cell line : A549 (human non-small lung cell)
SKOV-3 (humam ovarian)
HCT-15 (human colon)
XF-498 (human CNS)
SKMEL-2 (human melanoma)
나. 실험방법 (SRB Assay Method)
a. Human solid tumor cell lines 인 A549(non-small lung cell), SKMEL-2(melanoma), HCT-15(colon), SKOV-3(ovarian), XF-498(CNS)등은 10% FBS가 포함된 RPMI 1640배지를 사용하여 37℃, 5% CO2incubator에서 배양하였으며 계대는 1주일에 1-2회 실시하였다. 세포들은 부착면으로부터 분리할 때는 0.25% Trysin 및3mM CDTA PBS(-)에 녹인 용액을 사용하였다.
b. 96 well plate(Nunc)의 각 well에 5×10³-2×10⁴cells을 가하여 37℃, 5% CO2incubator에서 24시간 배양하였다.
c. 각종 약물들은 소량의 DMSO에 녹여 시험에 원하는 농도까지 실험용 배지로서 희석하여 최종 DMSO 농도는 0.5%이하가 되도록 하였다.
d. 상기 b.항의 24시간 배양시킨 각 well의 배지를 모두 aspiration하여 제거한후 c.항에서 제조한 약물들을 각 well에 200㎕씩 가한 후 48시간 배양 하였다. 약물을 가하는 시점에서 Tz(Time zero) plate를 Collection하였다.
e. Tz plates 및 각 배양이 끝난 plate는 SRB assay 방법에 TCA에 의한 cell fixing, 0.4% SRB 용액으로 staining, 1% acetic acid로써 washing을 실시한 후 10mM Tris 용액으로 dye를 elution시켜 520nM에서 OD 값을 측정하였다.
다. 결과계산
a. 약물을 가하여 배양을 시작하는 시간에 collection하여 SRB protein양의 값을 구하여 Time zero(Tz)로 하였다.
b. 약물을 가하지 않고 세포만 있던 well의 OD 값을 control value(C)라 하였다.
c. 약물을 처리한 well의 OD 값을 drug-treated test value(T)라 하였다.
d. Tz, C와 T로부터 growth stimulation, net growth inhibition 및 net killing등으로 약물의 효과를 판단할 수 있었다.
e. 만약 T≥Tz일 경우에는 그 cellular response function은 100×(T-T)/(C-T)이며, TT일 경우에는 100×(T-T)/T로써 계산하였다. 그 결과를 다음 표에 나타내었다.
[참고 문헌]
1) P.Skehan, R.Strong, D.Scudiero, A.Monks, J.B.Mcmahan, D.T.Vistica, J.Warren, H.Bokesch, S.Kenney and M.R.Boyed. ; Proc. Am. Assoc. Cancer Res., 30,612 (1989)
2) L.V. Rubinstein, R.H.Shoemaker, K.D.Paull, R.M.Simon, S.Tosini, P.Skehan, D.Scudiero, A.Monks and M.R.Boed, ; J. Nail. Cancer Inst., 82, 1113(1990)
3) P.Skehan, R.Strong, D.Scudiero, A.Monks, J.B.Mcmahan, D.T.Vistica, J.Warren, H.Bokesch, S.Kenney and M.R.Boyd. ; J.Natl. Cancer Inst., 82, 1107 (1990)
라. 결과
대조약물인 Cisplatin보다 모든 화합물이 매우 우수한 항암효과가 인체고형암에서 나타났고, 대부분의 화합물에서 Adriamycin보다 동등 이상의 항암효과가 인체고형암에서 관찰되었다.
Figure kpo00009
[실험예 2]
* 동물 leukermia cell에 대한 in vitro 항암효과
가. 실험재료
Tumor Cell Lines : L1210(mouse leukemia cell)
P388 (mouse의 lymphoid neoplasma cell)
나. 실험방법(Dye Exclusion Assay)
1) 10% FBS를 포함한 RPMI 1640 배지에서 배양하고 있는 L1210 및 P388 cells를 1×106cell/ml의 농도로 조절하였다.
2) Log dose로 희석된 각 농도의 약물을 가하고 37℃, 5% CO2incubator에서 배양하여 48시간안에 viable cell number를 측정하였다. viable cell number는 trypan blue를 이용하여 dye execlusion test를 실시하여 측정하였다.
3) 측정된 cell number로부터 control에 비하여 50% cell growth inhibition을 나타내는 각 compound의 농도(1C50)를 산출하였다. 그 결과를 다음 표에 나타내었다.
[참고문헌]
1) P.Skhan, R.Strong, D.Scudiero, A.Monks, J.B.Mcmahan, D.T.Vistica, J.Warren, H.Bokesch, S.Kenney and M.R.Boyd. ; Proc. Am. Assoc. Cancer Res., 30,612 (1989)
2) L.V. Rubinstein, R.H.Shoemaker, K.D.Paull, R.M.Simon, S.Tosini, P.Skehan, D.Scudiero, A.Monks and M.R.Boyd. ; J. Natl. Cancer Inst., 82, 1113(1990)
3) P.Skehan, R.Strong, D.Scudiero, A.Monks, J.B.Mcmahan, D.T.Vistica, J.Warren, H.Bokesch, S.Kenney and M.R.Boyd. ; J.Natl. Cancer Inst., 82, 1107 (1990)
다. 결과
본 발명의 화합물들은 L1210, P388 mouse leukemia cell에 대한 항암효과를 측정한 결과 표에 있는 모든 화합물에서 대조약물 Mitomycin C보다 동등 이상의 항암효과를 보였다.
Figure kpo00010
[실험예 3]
* Mouse P388 세포에 대한 in vivo 항암 효과 실험
가. 실험재료
BDF1 mouse를 사용하였다.
나. 실험방법]
1) 6주령 BDF1 mouse 8마리를 한군으로 하여 DBA/2 mouse에서 계대중인 P388 세포를 각각의 mouse에 1×10 cells/0.1ml씩 복강에 이식하였다.
2) 시험약물은 0.5% Tween 80에 현탁시켜 day 1, 5, 9이나 everyday 9의 시간별로 각각의 농도로서 복강내에 주사하였다.
3) Mouse를 매일 관찰하면서 생존율을 측정하고 각 실험군의 median survival time으로부터 대조군에 대한 투여군의 평균 생존일의 증가된 비율(T/C%)을 계산하여 항암효과를 판정하였다. 그 결과를 다음표에 나타내었다.
[참고문헌]
·A. Goldin et al : Europ. Cancer, 17, 129(1981)
다. 결과
P388 mouse cancer cell을 이용한 in vivo실험을 통하여 8번, 15번, 16번, 20번, 56번, 73번, 74번등의 발명물질들의 항암효과 유의성이 (T/C＞125%)이 관찰되었다.
Figure kpo00011
[실험예 4]
* 급성 독성실험(LD)
실험방법 : 리치필드-윌콕슨 방법
6주령된 ICR 마우스(수컷 30±2.0g)을 구입하여 실험전에 실온 23±1℃, 습도 60±5%의 조건에서 고형사료 및 물을 자유롭게 섭취 시켰다. 실험동물을 군당 6마리씩 사용하여 약물을 복강내에 투여하여, 14일간 외견상태와 생사여부를 기록하였고, 폐사동물은 부검하여 육안적 병변을 관찰하였다. LD값을 리치필드-윌콕슨법에 의해 구하였다. 그 결과를 다음 표에 나타내었다.
본 발명의 화합몰들은 급성 독성에 있어서 Cisplatin이나 Adriamycin보다 안전성이 월등하여 투약량의 제한, 독성에 있어서 선행기술의 화합물이 지니고 있는 문제점을 상당한 수준까지 극복하는 것을 확인하였다.
Figure kpo00012

Claims (2)

  1. 다음의 일반구조식(Ⅰ)로 표시되는 화합물 및 그 제약학적으로 허용되는 산부가염.
    Figure kpo00013
    식중, R1및 R2는 각각 수소원자, 치환 또는 비치환의 C1- C8의 알킬기, C3- C8의 치환 또는 비치환의 3원-6원의 사이클릭 알킬기, 치환 또는 비치환의 C2-C8의 불포화 알킬기, 케톤기, 치환 또는 비치환의 아릴기, 치환 또는 비치환의 아릴하이드록시기 치환 또는 비치환의 아민기, C1-C4의 저급에스테르기, C1-C4의 저급티오에스테르기, 티올기, 치환 또는 비치환의 카르복시기, 에폭시기, 또는 R1및 R2가 함께 탄소수 3-4의 불포화 또는 포화된 환을 형성하며, R3, R4, R5, R6은 각각 수소원자, 할로겐원자, 하이드록시기, 니트로기, C1-C4의 저급에스테르기, C1-C4의 저급알킬기, 치환 또는 비치환의 C3-C8의 불포화알킬기, C3-C8의 치환 또는 비치환의 3-6원의 사이클로알킬기, C1-C4의 저급알콕시기, C1-C4의 저급티오알콕시기, 치환 또는 비치환의 아릴기, 치환 또는 비치환의 아릴저급알콕시기, 치환 또는 비치환의 저급알킬아미노기, 또는 저급알킬치환 또는 비치환의 카바메이트기이며 또는 R3, R4, R5, R6및 R7중 두 개의 인접한 그룹이 서로 결합하여 페닐렌환 또는 나프틸렌환이 형성되며, X는 산소원자, 유황원자, 치환 또는 비치환의 이민기이며, Y는 산소원자 또는 NH이며, Z는 수소원자, 하이드록시기, C1-C8의 저급알콕시기, C1-C4의 저급티오알콕시기, 치환 또는 비치환의 아릴옥시기, C1-C4의 저급 알킬아민기, 질소원자 1 내지 5개를 함유할 수 있는 치환 또는 비치환의 환상아민기이다.
  2. 다음의 일반구조식(a)의 화합물을 통상의 유기용매존재하에 -C(=X)-공여시약과 반응시켜 제조된 다음의 일반구조식 (b)의 화합물을 일반구조식 (c)의 화합물과 반응시켜서 일반 구조식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그 산부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00014
    식중, R1및 R2는 각각 수소원자, 치환 또는 비치환의 C1- C8의 알킬기, C3- C8의 치환 또는 비치환의 3원-6원의 사이클릭 알킬기, 치환 또는 비치환의 C2-C8의 불포화 알킬기, 케톤기, 치환 또는 비치환의 아릴기, 치환 또는 비치환의 아릴하이드록시기 치환 또는 비치환의 아민기, C1-C4의 저급에스테르기, C1-C4의 저급티오에스테르기, 티올기, 치환 또는 비치환의 카르복시기, 에폭시기, 또는 R1및 R2과 함께 탄소수 3-4의 불포화 또는 포화된 환을 형성하며, R3, R4, R5, R6및 R7은 각각 수소원자, 할로겐 원자, 하이드록시기, 니트로기, C1-C4의 저급에스테르기, C1-C4의 저급알킬기, 치환 또는 비치환의 C3-C8의 불포화알킬기, C3-C8의 치환 또는 비치환의 3-6원의 사이클로알킬기, C1-C4의 저급알콕시기, C1-C4의 저급티오알콕시기, 치환 또는 비치환의 아릴기, 치환 또는 비치환의 아릴저급알콕시기, 치환 또는 비치환의 저급알킬아미노기, 또는 저급알킬치환 또는 비치환의 카바메이트기이며 또는 R3, R4, R5, R6및 R7중 두 개의 인접한 그룹이 서로 결합하여 페닐렌환 또는 나프틸렌환이 형성되며, X는 산소원자, 유황원자, 치환 또는 비치환의 이민기이며, Y는 산소원자 또는 NH이며, Z는 수소원자, 하이드록시기, C1-C8의 저급알콕시기, C1-C4의 저급티오알콕시기, 치환 또는 비치환의 아릴옥시기, C1-C4의 저급 알킬아민기, 질소원자 1 내지 5개를 함유할 수 있는 치환 또는 비치환의 환상아민기이며, Lie1은 수소원자와 같은 이탈기이다.
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