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KR100187333B1 - Diamine salts of clavulanic acid - Google Patents

Diamine salts of clavulanic acid Download PDF

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KR100187333B1
KR100187333B1 KR1019940704230A KR19940704230A KR100187333B1 KR 100187333 B1 KR100187333 B1 KR 100187333B1 KR 1019940704230 A KR1019940704230 A KR 1019940704230A KR 19940704230 A KR19940704230 A KR 19940704230A KR 100187333 B1 KR100187333 B1 KR 100187333B1
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clavulanic acid
salt
diamine
pharmaceutically acceptable
alkyl
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지이스베르트 베버 피터
Original Assignee
한스 발터 라벤
기스트-브로카데스 나암로제 베노오트하프
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Publication date
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Abstract

클라불란산의 새로운 디아민염, 그것을 함유하는 제약학적 조성물, 클라불란산 및 그것의 염과 에스테르의 제조에서 이 디아민염을 사용하는 새로운 방법이 제공된다.New diamine salts of clavulanic acid, pharmaceutical compositions containing it, and novel methods of using the diamine salts in the preparation of clavulanic acid and its salts and esters are provided.

Description

클라불란산의 디아민염Diamine salt of clavulanic acid

본 발명은 클라불란산(clavulanic acid)의 새로운 디아민염, 그것의 제약학적 조성물, 클라불란산 및 그것의 염과 에스테르의 제조에서의 이 염의 이용에 관한 것이다.The present invention relates to the use of these salts in the preparation of new diamine salts of clavulanic acid, pharmaceutical compositions thereof, clavulanic acid and its salts and esters.

영국 특허 1508977은 하기의 식(I)British Patent 1508977 discloses a compound of formula (I)

을 갖는 클라불란산 및 그것의 제약학적으로 허용가능한 염과 에스테르가 많은 β-락타마제-생성 세균에 대한 페니실린과 세파로스포린의 효과를 증가시킬 수 있는 항세균제라는 것을 개시하고 있다.Discloses that clavulanic acid and its pharmaceutically acceptable salts and esters are antibacterial agents capable of increasing the efficacy of penicillin and cephalosporin against many [beta] -lactamase-producing bacteria.

미국 특허 4,650,795는 안정한 제약학적 조성물을 제공하는 클라불란산의 일차아민염의 군을 개시한다.U.S. Patent 4,650,795 discloses a group of primary amine salts of clavulanic acid that provide a stable pharmaceutical composition.

유럽 특허 26044는 클라불란산의 제조에서 유용한 중간생성물로서 t-부틸아민염의 이용을 개시한다.European Patent 26044 discloses the use of t-butylamine salts as intermediates useful in the production of clavulanic acid.

사전 공표되지 않은 유럽 특허출원 562583은 둘다 이차, 이차유형의 N,N-디이소프로필 에틸렌디암모늄 디 클라불라네이트 및 N,N-디에틸에틸렌디암모늄 디 클라불라네이트에 대한 동일한 이용을 개시한다.Unpublished European patent application 562583 discloses the same use for both secondary and secondary types of N, N-diisopropylethylenediammonium dichloroborate and N, N-diethylethylenediammonium dichloroborate .

놀랍게도 클라불란산의 삼차, 삼차 디아민염은 상기에서 언급한 클라불란산의 t-부틸아민염과 비교했을 때 개선된 성질을 갖는 것이 발견되었다. 예컨대 N,N,N',N'-테트라메틸-1,2-디아미노에탄클라불라네이트의 모노 염의 큰 결정은 쉽게 순수한 형태로 침전될 수 있다. 따라서 이 염은 클라불란산의 제조에서 매우 유용한 중간생성물이다.Surprisingly, it has been found that the tertiary and tertiary diamine salts of clavulanic acid have improved properties compared to the above-mentioned t-butylamine salts of clavulanic acid. For example, large crystals of a mono salt of N, N, N ', N'-tetramethyl-1,2-diaminoethane clavulanate can easily be precipitated in pure form. Therefore, this salt is an intermediate product which is very useful in the production of clavulanic acid.

본 발명은 따라서 하기 식(IIa)의 삼차, 삼차 디아민 모노 염:The present invention therefore also relates to the use of a tertiary, tertiary diamine mono salt of formula (IIa)

및 하기 식(IIb)의 삼차, 삼차 디아민 디 염:And a tertiary, tertiary diamine di-salt of formula (IIb)

을 제공하는데, 여기서 R1및 R2는 각각 (1-8C)알킬, (3-8C)시클로알킬 또는 (3-8C)시클로알킬(1-8C)알킬기인데, 선택적으로 하나 이상의 불활성 치환기를 갖거나 또는 상호연결되어 4-7 고리원자의 고리를 형성하고; R3및 R4는 각각 (1-8C)알킬, (3-8C)시클로알킬 또는 (3-8C)시클로알킬 (1-8C)알킬기인데, 선택적으로 하나 이상의 불활성 치환기를 갖거나 또는 상호 연결되어 4-7 고리원자의 고리를 형성하고; X는 수소 또는 수소 브리지 형성기이고; m 및 n은 각각 독립적으로 0-5이다. 알킬기는 측쇄 또는 직쇄일 수 있다.Wherein R 1 and R 2 are each (1-8C) alkyl, (3-8C) cycloalkyl or (3-8C) cycloalkyl (1-8C) alkyl, optionally having one or more inert substituents Or are linked to each other to form a ring of 4-7 ring atoms; R 3 and R 4 are each (1-8C) alkyl, (3-8C) cycloalkyl or (3-8C) cycloalkyl (1-8C) alkyl, optionally having one or more inert substituents, Form a ring of 4-7 ring atoms; X is hydrogen or a hydrogen bridge former; m and n are each independently 0-5. The alkyl group may be branched or straight-chain.

C1내지 C8알킬기는 바람직하게는 C1내지 C4알킬기, 가령 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이차 부틸 또는 삼차 부틸이고, 더욱 바람직하게는 메틸이다.The C 1 to C 8 alkyl group is preferably a C 1 to C 4 alkyl group, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, secondary butyl or tertiary butyl, more preferably methyl.

C3내지 C8시클로알킬기는 바람직하게는 C5내지 C7시클로알킬기, 가령 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸이다.The C 3 to C 8 cycloalkyl group is preferably a C 5 to C 7 cycloalkyl group, such as cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl.

바람직하게는 X가 수소, 히드록시 또는 할로겐, 가령 브롬 또는 염소이다. 가장 바람직하게는 X가 수소 또는 히드록시이다.Preferably, X is hydrogen, hydroxy or halogen, such as bromine or chlorine. Most preferably, X is hydrogen or hydroxy.

바람직하게는 n이 0 내지 3이고 m이 0 내지 3이며, 더 바람직하게는 이때 X가 수소 또는 히드록시이다. 가장 바람직하게는 n=1, m=0, X는 수소 또는 n=1, m=1, X는 히드록시이다.Preferably, n is from 0 to 3 and m is from 0 to 3, more preferably wherein X is hydrogen or hydroxy. Most preferably n = 1, m = 0, X is hydrogen or n = 1, m = 1 and X is hydroxy.

적합하게는 불활성 치환기가 할로겐, 히드록시, C1내지 C4알킬, C1내지 C4알콕실, C1내지 C4아실옥실 및 C1내지 C4에스테르화된 카르복실을 포함한다.Suitably the inert substituent comprises halogen, hydroxy, C 1 to C 4 alkyl, C 1 to C 4 alkoxyl, C 1 to C 4 acyloxyl and C 1 to C 4 esterified carboxyl.

할로겐 원자는 예컨대 브롬, 염소 또는 플루오르, 바람직하게는 브롬 또는 염소이다.The halogen atom is, for example, bromine, chlorine or fluorine, preferably bromine or chlorine.

C1내지 C4알킬은 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다.C 1 to C 4 alkyl is preferably methyl or ethyl.

C1내지 C4알콕실은 바람직하게는 메톡실 또는 에톡실이다.C 1 to C 4 alkoxyl is preferably methoxyl or ethoxyl.

C1내지 C4아실옥실은 바람직하게는 C1내지 C2아실옥실이다.C 1 to C 4 acyloxyl is preferably C 1 to C 2 acyloxyl.

C1내지 C4에스테르화된 카르복실은 바람직하게는 C1내지 C2에스테르화된 카르복실이다.The C 1 to C 4 esterified carboxyl is preferably a C 1 to C 2 esterified carboxyl.

일반적으로, R1, R2, R3및 R4는 세개의 치환기 또는 더 적은 치환기를 가지고, 바람직하게는 두개의 치환기 또는 더 적은 치환기를 가진다. 가장 바람직하게는 R1, R2, R3및 R4는 하나의 치환기를 가지거나 또는 치환되지 않는다.In general, R 1 , R 2 , R 3 and R 4 have three substituents or fewer substituents, preferably two substituents or fewer substituents. Most preferably R 1 , R 2 , R 3 and R 4 have one substituent or are not substituted.

R1과 R2또는 R3, R4가 상호연결되어 4 내지 7원자의 고리를 형성할때, 고리는 바람직하게는 탄소원자들로 구성되고 가장 바람직하게는 포화된다.When R 1 and R 2 or R 3 and R 4 are interconnected to form a ring of 4 to 7 atoms, the ring is preferably composed of carbon atoms and is most preferably saturated.

가장 바람직하게는 R1, R2, R3및 R4가 메틸이다.Most preferably R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are methyl.

정상적으로 하기 식(III)의 아민The amine of formula (III)

은 제약학적으로 허용가능한 아민으로서 그것으로부터 식(IIa) 및 (IIb)의 염이 유도될 수 있다.Is a pharmaceutically acceptable amine, from which salts of formulas (IIa) and (IIb) may be derived.

바람직하게는 식(IIa) 및 (IIb)의 염이 N,N,N',N'-테트라메틸-1,2-디아미노에탄, 1,3-비스(디메틸아미노)-2-프로판올, N,N,N',N'-테트라메틸-1,4-디아미노부탄, N,N,N',N'-테트라메틸-1,6-디아미노헥산, 1,2-디피페리디노에탄 및 디피페리디노메탄으로부터 유도될 수 있다.Preferably, the salt of formulas (IIa) and (IIb) is selected from the group consisting of N, N, N ', N'-tetramethyl-1,2-diaminoethane, 1,3-bis (dimethylamino) -2- propanol, N N, N ', N'-tetramethyl-1,6-diaminohexane, 1,2-dipiperidinoethane and 1,2,4- Can be derived from dipiperidinomethane.

본 발명은 또한 식(IIa) 및 (IIb)의 염의 제조방법을 제공하는데 이 방법은 하기의 디아민(III)과 클라불란산의 반응을 포함한다:The present invention also provides a process for the preparation of the salts of formulas (IIa) and (IIb), which comprises the reaction of diamin (III) with clavulanic acid,

여기서 R1, R2, R3, R4, X, m 및 n은 상기에서 정의한 것과 같다. 디아민의 양이 클라불란산의 양과 비교하여 비교적 높을 때에는 디아민 모노 클라불라네이트가 형성될 것이며 디아민의 양이 클라불란산의 양과 비교하여 비교적 낮을 때에는 디아민 디클라불라네이트가 형성될 것이며 또한 중간의 농도에서는 동일한 것의 혼합물이 형성될 것이다.Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , X, m and n are as defined above. When the amount of diamine is relatively high compared to the amount of clavulanic acid, diamine monoclavulanate will form, and when the amount of diamine is relatively low compared to the amount of clavulanic acid, diamine dichloroburaniumate will be formed, A mixture of the same will be formed.

클라불란산의 모노 또는 디아민염 또는 동일한 것의 혼합물이 형성될 수 있는 조건을 각 디아민에 대해서 조사하지는 않았지만, 적용되는 디아민에 따라 이것들이 달라질 것이라는 것은 당업자들에게는 명백할 것이다.The conditions under which a mono or diamine salt of clavulanic acid or a mixture of the same can be formed have not been investigated for each diamine, but it will be apparent to those skilled in the art that these will vary depending on the diamine employed.

반응혼합물에 존재하는 디아민의 농도는 가령 pH가 변함으로써 달라질 수 있다. 비교적 높은 pH(사용된 아민 및 용매에 좌우된다)에서 더 많이 모노-양성자화된 디아민(IIIa):The concentration of the diamine present in the reaction mixture may vary, for example, by varying the pH. More mono-protonated diamines (IIIa) at relatively high pH (depending on the amine and solvent used):

이 존재하게 될 것이고 따라서 더 많은 모노염(mono salt)이 침전될 것이다. 비교적 낮은 pH에서 더 많이 디-양성자화된 디아민(IIIb):Will be present and thus more mono salt will precipitate. More di-protonated diamines (IIIb) at relatively low pH:

이 존재하게 될 것이고 따라서 더 많은 디염(di salt)이 침전될 것이다.Will be present and thus more di salt will precipitate.

본 발명은 더욱이 클라불란산 및 그것의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르의 제조에서의 중간생성물로서 상기에서 정의한 클라불란산의 디아민염의 이용을 제공한다.The present invention further provides the use of the diamine salt of clavulanic acid as defined above as an intermediate in the preparation of clavulanic acid and its pharmaceutically acceptable salts or esters.

본 발명의 다른 면은 클라불란산 또는 그것의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르의 제조방법을 제공하는데, 이 방법은 상기에서 정의한 클라불란산의 디아민염을 일반적으로 산성화에 의하여 클라불란산으로, 또는 일반적으로 대응하는 염 또는 에스테르형성 화합물의 공급원을 첨가함으로써 그것의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로 전환시키는 것을 포함한다.Another aspect of the present invention provides a process for the preparation of clavulanic acid or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof which comprises reacting a diaminic salt of clavulanic acid as defined above with clavulanic acid, Or generally by the addition of a source of the corresponding salt or ester forming compound to its pharmaceutically acceptable salts or esters.

본 발명의 또 다른 면은 클라불란산 또는 그것의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르의 정제방법을 제공하는데, 이 방법은 하기의 단계들로 이루어진다:Another aspect of the present invention provides a method of purifying clavulanic acid or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, the method comprising the steps of:

i) 유기용매중의 순수하지 않은 클라불란산을 디아민과 접촉시켜서 염을 형성시키는 단계;i) contacting undesired clavulanic acid in an organic solvent with a diamine to form a salt;

ii) 단계 i)에서 생성된 염을 분리하는 단계; 및ii) separating the salt produced in step i); And

iii) 분리한 염을 일반적으로 산성화에 의해 클라불란산으로, 또는 일반적으로 대응하는 염 또는 에스테르 형성 화합물의 공급원을 첨가함으로써 그것의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로 전환시키는 단계.iii) Converting the isolated salt to the clavulanic acid, generally by acidification, or generally by adding a source of the corresponding salt or ester forming compound, to its pharmaceutically acceptable salts or esters.

예컨대 아세트산 칼륨 또는 에틸헥사노산 칼륨을 첨가함으로써 클라불란산 칼륨이 형성된다.Potassium clavulanate is formed by adding potassium acetate or potassium ethylhexanoate, for example.

가장 적합하게는 클라불란산의 디아민염의 형성이 유기용매중에서 일어난다. 적합한 용매는 예컨대 테트라히드로푸란, 디옥산, 에틸아세테이트, 메틸아세테이트, 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 용매 및 그것의 혼합물과 같은 비-히드록실 용매를 포함한다.Most preferably, the formation of the diamine salt of clavulanic acid occurs in an organic solvent. Suitable solvents include non-hydroxylic solvents such as, for example, solvents such as tetrahydrofuran, dioxane, ethyl acetate, methyl acetate, acetone, methyl ethyl ketone and mixtures thereof.

반응은 약 -50℃ 내지 40℃에서, 가장 바람직하게는 약 0℃ 내지 15℃에서 수행할 수 있다.The reaction can be carried out at about -50 캜 to 40 캜, most preferably at about 0 캜 to 15 캜.

본 발명은 또한 식(IIa) 및/또는 (IIb)의 염과 제약학적으로 허용가능한 담체로 이루어지는 제약학적 조성물을 제공한다.The present invention also provides a pharmaceutical composition comprising a salt of formula (IIa) and / or (IIb) and a pharmaceutically acceptable carrier.

본 발명의 조성물의 적합한 형태는 정제, 캡슐, 재구성가능 분말 및 주사 또는 주입에 적합한 무균 형태를 포함한다. 그러한 조성물은 희석제, 결합제, 안료, 조미료, 방부제 및 붕괴제 등과 같은 종래의 제약학적으로 허용가능한 물질을 포함할 수 있다.Suitable forms of the compositions of the present invention include tablets, capsules, reconstitutable powders, and sterile forms suitable for injection or infusion. Such compositions may include conventional pharmaceutically acceptable materials such as diluents, binders, pigments, seasonings, preservatives and disintegrants.

식 (IIa) 및 (IIb)의 염의 주사기능 또는 주입가능 조성물은 주사 또는 주입에 의한 투여후에 조직수준이 높은 클라불란산의 화합물이 생길 수 있어서 특히 적합하다. 따라서 본 발명의 하나의 바람직한 조성물 양상은 무균형태의 식(IIa) 및 (IIb)의 염을 함유한다.The injection function or injectable composition of the salts of the formulas (IIa) and (IIb) is particularly suitable as it may result in compounds of clavulanic acid with high tissue levels after administration by injection or infusion. Thus one preferred composition aspect of the present invention contains salts of formulas (IIa) and (IIb) in sterile form.

경구투여에 적합한 식(II)의 염을 함유하는 단위투여량 조성물은 본 발명의 추가의 바람직한 조성물 양상을 형성한다.A unit dose composition containing a salt of formula (II) suitable for oral administration forms a further preferred composition aspect of the present invention.

하기의 실시예는 본 발명을 예시할 것이다. 여기서 언급한 pH 값은 적용된 용매중에서 Ingold 전극 타입 U402-S7/120으로 측정한 값을 말한다.The following examples will illustrate the invention. The pH value referred to herein refers to the value measured by the Ingold electrode type U402-S7 / 120 in the applied solvent.

[실시예 1][Example 1]

[각종 디아민염의 결정화의 비교][Comparison of crystallization of various diamine salts]

얼음냉각수중의 클라불란산 칼륨 용액을 얼음-물로 냉각시키면서 에틸아세테이트와 교반하였다. 약 10%(w/w) 황산 용액으로 pH를 약 2로 하고, 수층을 분리하고 에틸아세테이트로 두번 추출하였다. 추출물을 모아서 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 에틸아세테이트로 세척하여, 약 2%(w/w)의 클라불란산 용액을 얻었다. 클라불란산을 동일체적의 아세톤으로 희석하고 디아민을 첨가했다.The potassium clavulanate solution in ice-cooling water was stirred with ethyl acetate while cooling with ice-water. The pH was brought to about 2 with about 10% (w / w) sulfuric acid solution, the aqueous layer was separated and extracted twice with ethyl acetate. The extracts were collected, dried over magnesium sulfate, filtered and washed with ethyl acetate to give a solution of clavulanic acid in about 2% (w / w). The clavulanic acid was diluted with the same volume of acetone and the diamine added.

이 결과를 표 1에 나타냈다. 클라불란산 몰당 디아민 몰비는 마지막 세로난에 나타내었다. 클라불란산의 삼차, 삼차유형 디아민염은 단지 바람직한 결정형태로 존재한다. 즉 오일의 형태로는 존재하지 않는다.The results are shown in Table 1. The diamine molar ratio per clavulanic acid mole is shown in the last column. The tertiary, tertiary type diamine salts of clavulanic acid are present in only the preferred crystalline form. It does not exist in the form of oil.

[실시예 2][Example 2]

[에틸아세테이트/아세톤 용액으로부터 N,N,N',N'-테트라메틸-1,2-디아미노에탄 모노 클라불라네이트의 제조][Preparation of N, N, N ', N'-tetramethyl-1,2-diaminoethane monoclavulanate from ethyl acetate / acetone solution]

드라이 에틸아세테이트중의 클라불란산 추출물(실시예 1에 따라 제조한 18g 클라불란산/kg을 포함하는 828g)을 냉각(8℃)하고, N,N,N',N'-테트라메틸-1,2-디아미노에탄(TMEDA, 19.18g, 즉 클라불란산에 대해서 2.2의 몰비)으로 pH를 9로 유지하면서 1ℓ 아세톤에 20분간 첨가하였다. 1시간동안 10℃에서 교반하였다. 침전물을 여과제거하고 100ml 아세톤으로 세척하고 35℃에서 진공건조하여 20.09g의 TMEDA 모노 클라불라네이트(큰 결정)를 얻었다. 모(母) 용액(1642g)은 약 1.12g의 클라불란산을 함유하였다.The clavulanic acid extract in dry ethyl acetate (828 g containing 18 g clavulanic acid / kg prepared according to Example 1) was cooled (8 ° C) and N, N, N ', N'-tetramethyl- , 2-diaminoethane (TMEDA, 19.18 g, i.e., 2.2 molar ratio with respect to clavulanic acid) was added to 1 liter acetone for 20 minutes while maintaining the pH at 9. Lt; RTI ID = 0.0 > 10 C < / RTI > The precipitate was filtered off, washed with 100 ml of acetone and dried in vacuo at 35 DEG C to give 20.09 g of TMEDA monoclavulanate (large crystals). The mother solution (1642 g) contained about 1.12 g of clavulanic acid.

이 TMEDA 모노 클라불라네이트 1g에 TMEDA 1ml를 함유하는 에틸아세테이트/아세톤(1/1v/v) 혼합물 200ml를 첨가하였다. 실온에서 1시간동안 교반하고 용액을 여과한 후에, 여과액을 천천히 증발시켜서 큰 결정을 얻었다.To 1 g of this TMEDA monoclavulanate was added 200 ml of a mixture of ethyl acetate / acetone (1/1 v / v) containing 1 ml of TMEDA. After stirring at room temperature for 1 hour and filtering the solution, the filtrate was slowly evaporated to obtain a large crystal.

모든 변수들은 하기의 실험조건하에서 회절계로 측정한 반사광에 대한 2θ값들로부터 최소제곱법에 의해 얻어졌다:All parameters were obtained by least square method from the 2? Values for the reflected light measured with a diffractometer under the following experimental conditions:

-CAD 4 Rf Nonius-CAD 4 Rf Nonius

-θ=30°-θ = 30 °

-Mo-Kα 복사(radiation)-Mo-K? Radiation

-λ=0.70145Å-λ = 0.70145Å

-염(C14H25N3O5, 그룹 1 C8H9NO5및 그룹 2 C6H16N2; mW=315.37)은 a=8.268(1), b=9.929(7) 및 c=20.221(2)Å. α, β 및 γ=90°인 사방정계 스페이스 그룹 P212121으로 결정화한다.- salt (C 14 H 25 N 3 O 5 , group 1 C 8 H 9 NO 5 and group 2 C 6 H 16 N 2 ; mW = 315.37) is a = 8.268 (1), b = 9.929 = 20.221 (2) A. ?,? and? = 90 °, respectively. The crystallization is carried out in the orthorhombic space group P2 1 2 1 2 1 .

-2747 반사광에 대한 R=0.206-2747 R = 0.206 for reflected light

-Z=4-Z = 4

-이 분자들은 N(2)과 O(3) 사이의 강한 수소결합(2.65(1)Å)을 통하여 결합된다.These molecules are coupled through a strong hydrogen bond (2.65 (1) Å) between N (2) and O (3).

C(6)-O(2) 및 C(6)-O(3) 거리는 각각 1.20(1) 및 1.275(9)Å인데, 이것은 C(6)-O(3) 사이에서 부분적인 단일결합특성을 나타낸다.The distance between C (6) -O (2) and C (6) -O (3) is 1.20 (1) and 1.275 .

원자 좌표는 표 2에서 보여진다.The atomic coordinates are shown in Table 2.

[실시예 3][Example 3]

[에틸아세테이트 용액으로부터 N,N,N',N'-테트라메틸-1,2-디아미노에탄 모노 클라불라네이트의 제조][Preparation of N, N, N ', N'-tetramethyl-1,2-diaminoethane monoclavulanate from ethyl acetate solution]

에틸아세테이트중의 클라불란산 용액(약 20g 클라불란산/kg을 포함하는 75g)을 교반하고 N,N,N',N'-테트라메틸-1,2-디아미노에탄(TMEDA, 5.11g, 즉 클라불란산에 대해서 8의 몰비)으로 pH를 8가 9 사이로 유지하면서 8℃에서 75ml의 에틸아세테이트에 10분간 첨가하였다. 0.5시간동안 교반을 계속하고 침전물을 여과제거하고, 에틸아세테이트로 세척하고 35℃에서 진공건조하여 2.62g의 TMEDA 모노 클라불라네이트(큰 결정)를 얻었다.N, N, N ', N'-tetramethyl-1, 2-diaminoethane (TMEDA, 5.11 g, 1 mmol) was added to a solution of clavulanic acid in ethyl acetate (about 75 g containing about 20 g clavulanic acid / kg) I.e., a molar ratio of 8 to clavulanic acid) was added to 75 ml of ethyl acetate at 8 占 폚 for 10 minutes while the pH was maintained between 8 and 9. Stirring was continued for 0.5 h and the precipitate was filtered off, washed with ethyl acetate and vacuum dried at 35 [deg.] C to give 2.62 g of TMEDA monoclavulanate (large crystals).

모 용액(155g)은 0.03g의 클라불란산을 함유하였다.The parent solution (155 g) contained 0.03 g of clavulanic acid.

[실시예 4][Example 4]

[에틸아세테이트/아세톤 용액으로부터 N,N,N',N'-테트라메틸-1,2-디아미노에탄 디클라불라네이트의 제조][Preparation of N, N, N ', N'-tetramethyl-1,2-diaminoethane diclavulanate from ethyl acetate / acetone solution]

에틸아세테이트중의 클라불란산 용액(1.1g의 클라불란산을 포함하는 200ml)을 교반하고 N,N,N',N'-테트라메틸-1,2-디아미노에탄(TMEDA, 0.64g, 즉 클라불란산에 대해서 1.45의 몰비)으로 pH를 7.5와 8사이로 유지하면서 냉각 아세톤(10℃) 200ml에 10분간 첨가하였다. 0.5시간동안 교반을 계속하고 침전물을 여과제거하고, 아세톤으로 세척하고 35℃에서 진공건조하여 1.24g의 TMEDA 디클라불라네이트(침상의 결정)를 얻었다. 모 용액(337g)은 0.11g의 클라불란산을 함유하였다.The clavulanic acid solution in ethyl acetate (200 ml containing 1.1 g of clavulanic acid) was stirred and N, N, N ', N'-tetramethyl-1,2-diaminoethane (TMEDA, 0.64 g, Clavulanic acid at a molar ratio of 1.45) to 200 ml of cold acetone (10 ° C) for 10 minutes while maintaining the pH between 7.5 and 8. Stirring was continued for 0.5 hours and the precipitate was filtered off, washed with acetone and vacuum dried at 35 [deg.] C to give 1.24 g of TMEDA dicloburanate (needle crystals). The parent solution (337 g) contained 0.11 g of clavulanic acid.

[실시예 5][Example 5]

[1,3-비스(디메틸아미노)-2-프로판올 모노 클라불라네이트의 제조]Preparation of [1,3-bis (dimethylamino) -2-propanol monoclavulanate]

에틸아세테이트중의 클라불란산 용액(20g 클라불란산/kg을 포함하는 100g)을 8℃에서 교반하고 1,3-비스(디메틸아미노)-2-프로판올(2.54g, 즉 클라불란산에 대해서 1.74의 몰비)로 pH를 8.5와 8.7 사이로 유지하면서 100ml의 아세톤에 10분간 첨가하였다. 교반을 0.25시간동안 계속하고 침전물을 여과제거하고 아세톤과 에틸아세테이트의 1/1 혼합물 50ml로 그리고 아세톤으로 세척하였다. 실온에서 진공건조하여 유리산으로 25.6%의 순도로 1,3-비스(디메틸아미노)-2-프로판올 모노 클라불라네이트 1.82g을 얻었다.A solution of clavulanic acid in ethyl acetate (100 g containing 20 g clavulanic acid / kg) was stirred at 8 占 and 1,3-bis (dimethylamino) -2-propanol (2.54 g, ) In 100 ml of acetone for 10 minutes while maintaining the pH between 8.5 and 8.7. Stirring was continued for 0.25 hour and the precipitate was filtered off and washed with 50 ml of a 1/1 mixture of acetone and ethyl acetate and with acetone. And dried in vacuo at room temperature to obtain 1.82 g of 1,3-bis (dimethylamino) -2-propanol monoclavulanate with a purity of 25.6% by free acid.

[실시예 6][Example 6]

[N,N,N',N'-테트라메틸-1,2-디아미노에탄 모노 클라불라네이트의 클라불란산 칼륨으로의 전환][Conversion of N, N, N ', N'-tetramethyl-1,2-diaminoethane monoclavulanate to potassium clavulanate]

0.35M 아세트산 칼륨 용액(용매 이소프로필 알코올 및 1%(w/v)물) 30ml를 50ml 이소프로판올중의 N,N,N',N'-테트라메틸-1,2-디아미노에탄 모노 클라불라네이트(함량 68.6%) 2g의 현탁액에 적하하였다. 실온에서 0.75시간 교반한후, 침전물을 여과하고 이소프로판올 10ml로 세척하고 35℃에서 진공건조하여, 87%(클라불란산) 및 약 1.5% 아세트산칼륨(HPLC 분석)의 함량을 갖는 결정형태의 클라불란산 칼륨 1.44g을 얻었다. 모 용액은 약 0.06g의 클라불란산을 함유하였다.30 ml of a 0.35 M potassium acetate solution (solvent isopropyl alcohol and 1% (w / v) water) was added to a solution of N, N, N ', N'-tetramethyl-1,2-diaminoethane monoclavulanate in 50 ml of isopropanol (Content: 68.6%). After stirring at room temperature for 0.75 hours, the precipitate was filtered, washed with 10 ml of isopropanol and vacuum dried at 35 [deg.] C to give the clavulanate in crystalline form with a content of 87% (clavulanic acid) and about 1.5% To obtain 1.44 g of potassium carbonate. The mother liquor contained about 0.06 g of clavulanic acid.

[실시예 7][Example 7]

[N,N,N',N'-테트라메틸-1,2-디아미노에탄 디클라불라네이트의 클라불란산 칼륨으로의 전환][Conversion of N, N, N ', N'-tetramethyl-1,2-diaminoethane diclobulanate to potassium clavulanate]

이소프로판올중의 2-에틸-헥사노산 칼륨 2M 용액 4.5ml을 실온에서 20ml 이소프로판올 및 2ml 물 중의 N,N,N',N'-테트라메틸-1,2-디아미노에탄 디클라불라네이트(유리산으로서 계산치 75.8%의 순도) 2g 교반용액에 첨가하였다. 0.25 시간동안 교반한후 침전물을 여과제거하고 5ml의 이소프로판올로 세척하였다. 실온에서 진공건조하여 유리산으로서 계산치 83.6%의 순도로 클라불란산 칼륨 0.30g을 얻었다.4.5 ml of a 2M solution of potassium 2-ethyl-hexanoate in isopropanol were added to a solution of N, N, N ', N'-tetramethyl-1,2-diaminoethane diclavanate Gt; 75% < / RTI > purity). After stirring for 0.25 hours, the precipitate was filtered off and washed with 5 ml of isopropanol. And then vacuum-dried at room temperature to obtain 0.30 g of potassium clavulanate in a purity of 83.6% as calculated as free acid.

이소프로판올중의 2-에틸-헥사노산 칼륨 2M 용액 2.5ml을 추가로 모 용액에 첨가하고 계속 교반하였다. 침전물을 여과제거하고, 5ml의 이소프로판올로 세척하고 건조시켜서 유리산으로서 계산치 82.3%의 순도로 클라불란산 칼륨 0.68g을 얻었다.2.5 ml of a 2M solution of potassium 2-ethyl-hexanoate in isopropanol was further added to the mother liquor and stirring was continued. The precipitate was filtered off, washed with 5 ml of isopropanol and dried to obtain 0.68 g of potassium clavulanate in a purity of 82.3% calculated as free acid.

[실시예 8][Example 8]

[1,3-비스(디메틸아미노)-2-프로판올 모노 클라불라네이트의 클라불란산 칼륨으로의 전환][Conversion of 1,3-bis (dimethylamino) -2-propanol monoclavulanate to potassium clavulanate]

이소프로판올중의 2-에틸-헥사노산 칼륨 2M 용액 1.6ml을 실온에서 19ml 이소프로판올 및 1ml 물 중의 1,3-비스(디메틸아미노)-2-프로판올 모노 클라불라네이트 1g 교반용액에 첨가하였다. 0.25시간동안 교반한후 침전물을 여과제거하고 15ml의 이소프로판올로 세척하였다. 실온에서 진공건조하여 유리산으로서 80%의 순도로 클라불란산 칼륨 0.38g을 얻었다.1.6 ml of a 2M solution of potassium 2-ethyl-hexanoate in isopropanol was added to a stirred solution of 1 g of 1,3-bis (dimethylamino) -2-propanol monoclavulanate in 19 ml isopropanol and 1 ml water at room temperature. After stirring for 0.25 hours, the precipitate was filtered off and washed with 15 ml of isopropanol. And vacuum-dried at room temperature to obtain 0.38 g of potassium clavulanate as a free acid in a purity of 80%.

Claims (12)

하기 식(IIa) 또는 (IIb)의 클라불란산의 염:A salt of clavulanic acid of formula (IIa) or (IIb) 여기서 R1및 R2는 각각 (1-8C)알킬, (3-8C)시클로알킬 또는 (3-8C)시클로알킬(1-8C)알킬기인데, 선택적으로 하나 이상의 불활성 치환기를 갖거나 또는 상호연결되어 4-7 고리원자의 고리를 형성하고; R3및 R4는 각각 (1-8C)알킬, (3-8C)시클로알킬 또는 (3-8C)시클로알킬 (1-8C)알킬기인데, 선택적으로 하나 이상의 불활성 치환기를 갖거나 또는 상호 연결되어 4-7 고리원자의 고리를 형성하고; X는 수소 또는 수소 브리지 형성기이고; m 및 n은 각각 독립적으로 0-5이다.Wherein R 1 and R 2 are each (1-8C) alkyl, (3-8C) cycloalkyl or (3-8C) inde cycloalkyl (1-8C) alkyl, optionally has one or more inert substituents, or interconnection To form a ring of 4-7 ring atoms; R 3 and R 4 are each (1-8C) alkyl, (3-8C) cycloalkyl or (3-8C) cycloalkyl (1-8C) alkyl, optionally having one or more inert substituents, Form a ring of 4-7 ring atoms; X is hydrogen or a hydrogen bridge former; m and n are each independently 0-5. 제1항에 있어서, R1, R2, R3및 R4는 메틸인 것을 특징으로 하는 클라불란산의 염.The salt of clavulanic acid according to claim 1 , wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are methyl. 제1항 또는 제2항에 있어서, X가 수소이고 n이 1이고 m이 0인 것을 특징으로 하는 클라불란산의 염.3. The salt of clavulanic acid according to claim 1 or 2, wherein X is hydrogen, n is 1 and m is 0. 제1항 또는 제2항에 있어서, X가 히드록시이고 n이 1이고 m이 1인 것을 특징으로 하는 클라불란산의 염.3. The salt of clavulanic acid according to claim 1 or 2, wherein X is hydroxy, n is 1 and m is 1. R1, R2, R3및 R4가 메틸이고 X가 수소이고 n이 1이고 m이 0인 것을 특징으로 하는, 제1항에 따른 식 IIa의 클라불란산의 모노염.The mono salt of clavulanic acid of formula IIa according to claim 1, characterized in that R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are methyl, X is hydrogen, n is 1 and m is 0. 제1항 또는 제2항에 따른 염의 제조방법에서, 하기 식(III):A process for producing a salt according to claim 1 or 2, (여기서 R1, R2, R3, R4, X, m 및 n은 제1항 또는 제2항에서 정의된 것과 같다)의 디아민과 클라불란산을 유기용매중에서 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법.Characterized in that the diamine and clavulanic acid of the formula (I) are reacted in an organic solvent, wherein the diamines of R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , X, m and n are as defined in claim 1 or 2, . 제6항에 있어서, 디아민의 몰 양이 클라불란산의 몰 양보다 더 큰 것을 특징으로 하는 방법.7. The process of claim 6 wherein the molar amount of diamine is greater than the molar amount of clavulanic acid. 제6항에 있어서, 디아민의 몰 양이 클라불란산의 몰 양보다 적은 것을 특징으로 하는 방법.7. The process of claim 6 wherein the molar amount of diamine is less than the molar amount of clavulanic acid. 제5항에 따른 염의 제조방법에서, 클라불란산을 N,N,N',N'-테트라메틸-1,2-디아미노에탄과 반응시키는데, N,N,N',N'-테트라메틸-1,2-디아미노에탄의 몰 양이 클라불란산의 몰 양보다 더 큰 것을 특징으로 하는 방법.A process for preparing a salt according to claim 5, wherein the clavulanic acid is reacted with N, N, N ', N'-tetramethyl-1,2-diaminoethane in the presence of N, N, N' -1,2-diaminoethane is greater than the molar amount of clavulanic acid. 클라불란산 또는 그것의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르의 제조방법에 있어서, 이 방법이 제1항, 제2항 또는 제5항에 따른 모노 또는 디아민염을 클라불란산 또는 그것의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로 전환시키는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.CLAIMS 1. A process for the preparation of clavulanic acid or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, which process comprises reacting a mono or diamine salt according to any one of claims 1, 2 or 5 with clavulanic acid or its pharmaceutical ≪ / RTI > to an acceptable salt or ester. 클라불란산 또는 그것의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르의 정제방법에 있어서, 이 방법이 하기의 단계들로 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법:i) 유기용매중의 순수하지 않은 클라불란산을 식 III의 디아민과 접촉시켜서 염을 형성시키는 단계; ii) 단계 i)에서 생성된 염을 분리하는 단계; 및 iii) 분리한 염을 클라불란산 또는 그것의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로 전환시키는 단계.CLAIMS 1. A process for the purification of clavulanic acid or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, characterized in that the process comprises the steps of: i) converting the undigested clavulanic acid in an organic solvent into a compound of formula III Of the diamine to form a salt; ii) separating the salt produced in step i); And iii) converting the isolated salt to clavulanic acid or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof. 제1항, 제2항, 제3항, 제4항 또는 제5항에 따른 클라불란산의 염 및 제약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 함유하는 제약학적 조성물.A pharmaceutical composition comprising a salt of clavulanic acid according to any one of claims 1, 2, 3, 4 or 5, and a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.
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