KR0138761B1 - 니트록시닐과 레바미솔 복합주사제의 제조방법 - Google Patents

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Description

니트록시닐과 레바미솔 복합주사제의 제조방법

본 발명은 반추동물(소, 면양 등)에 구충작용이 있는 2가지 약물, 니트록시닐과 레바미솔을 가용화하여 복합주사제로 만드는 방법에 관한 것이다. 소화관내와 호흡기에 기생하는 선충류에 구충효과가 있는 레바미솔과 간질구충제로 사용되는 니트록시닐을 복합주사제로 만들면 광범위 구충제가 되어 1회주사로 탁월한 구충효과를 나타내게 되며, 여러 반추동물 구충에 쉽게 사용할 수 있다. 현재, 레바미솔은 염산염으로 된 주사제가 시판되고 있으며, 니트록시닐은 에구루민염으로 주사제가 나오고 있다. 그러나 2가지 주사제를 섞으면 염산과 에구루민이 반응이 일어나 물에 불용인 침전을 형성하게 되어 주사로 사용할 수 없게 된다.

종래 니트록시닐과 레바미솔의 복합제제를 만들려는 시도가 있었다.

독일특허 (DE 3442402 A₁) 이들은 식물유인 면실유, 올리브유, 아마인유에 독성이 강한 벤질알콜을 사용했으며, 디메칠이소 솔비드와 글리코푸롤을 혼합용제로 사용하여 복합주사제를 만들었다. 그러나 식물유에 대한 2가지 약물의 용해도가 매우 낮아 유기 용매인 벤질알콜을 사용해야 하므로 안전성에 문제가 될 뿐만 아니라 고농도의 주사제를 만들 수 없었다.

실제 소와 같은 체중이 많이 나가는 동물에 피하주사하기에는 1회 주사용량이 너무 많아 사용하기에 문제가 있다.

또한 독일특허에서는 용매로 독성이 있는 디메칠이소솔비드를 주 용매로 사용하여 주사제를 만들었으며 2가지 약물을 복합한 염을 만든 후 가용화 하는 등 제조방법이 복잡하였다.

본 발명은 이러한 단점을 면밀히 관찰한 결과 인체에도 작용이 가능한 푸로필렌글리콜을 주 용제로 사용하여 50%w/v의 고농도까지 가용화할 수 있는 방법을 발견하였다.

우선, 니트록시닐과 레바미솔의 복합 주사제를 제조 설계하는데 기본적 고려해야 할 점을 살펴보면 다음과 같다. 각 약물의 상용량을 보면, 니트록시닐은 체중 kg 당 10mg, 레바미솔 염산은 체중 kg 당 7.5mg으로 이를 근거로 한 예상 처방을 살펴보면 다음 표 1과 같다.

[표 1]

위 표는 4가지 종류의 약물을 사용하며 복합주사제를 제조할 수 있는 경우이다. 이들 4가지 약물의 물리화학적인 성질을 문헌 및 실험을 통해 살펴보았다.

니트록시닐은 분자량이 290으로 황색 침상 결정으로 녹는 온도(mp)가 137℃이다. 각 용매에서의 용해도는 다음 표 2와 같다.

[표 2]

니트록시닐은 여러가지 형태의 가용화 방법이 있으나 현재 에구루민과 염을 만들어 제조한 제품을 판매하고 있다. 니트록시닐 에구루민은 적색 결정으로 물에 대한 용해도는 450mg/ml 이상이다. 레바미솔 염산염은 분자량이 240.8인 백색 결정으로 녹는 온도(m.p.)가 228°이다.

여러 용매에서의 용해도는 다음 표 3과 같다.

[표 3]

레바미솔은 레바미솔 염산염에서 염산을 제거하고 얻은 염기를 가지고 실험을 하였다.

분자량은 204.8이고 녹는 온도(m.p.)는 66℃ (문헌치 60~62℃)였다.

각 용매에서의 용해도는 다음 표 4와 같다.

[표 4]

레바미솔은 비교적 유기용매에 많은 양이 녹음을 알 수 있었다. 특히 독성이 적은 프로필렌 글리콜에 3g/ml 정도의 용해도를 보이고 있으며, 식물유에는 거의 용해가 되지 않았다.

이상의 각 약물의 물리화학적인 실험 결과를 토대로 2가지 약물을 가용화하기 위한 구체적인 실험방법을 살펴보면 다음과 같다.

첫째 : 니트록시닐 에구루민 염과 레바미솔 염산염을 원료약물로 사용하는 경우이다. 이 경우 각염은 물에는 용해되나 두 약물을 섞으면 니트록시닐의 에구루민과 레바미솔의 염산이 반응성이 크므로 다시 반응이 일어나 황색의 침전이 생성된다. 그래서 2가지 염을 사용하여 복합제를 만드는 것은 불가능하였다.

둘째 : 레바미솔 염산염과 니트록시닐을 사용하여 복합체를 만드는 경우이다. 이 경우 각 약물에 대한 용해도가 높은 용매를 살펴보면 레바미솔 염산염은 물에 2.1g/ml 벤질 알코올에 0.49g/ml로 용해되며 니트록시닐은 디메칠이소솔비드에 0.58g/ml, 디메칠아세트아미드에 0.76g/ml 용해되는 것을 알 수 있다. 그러나 이 경우 니트록시닐을 용해하기 위해 독성이 강한 용매를 사용해야 하므로 바람직한 가용화 방법이 될 수 없다.

셋째 : 니트록시닐과 레바미솔을 사용하여 복합제를 만드는 방법이다. 니트록시닐의 용해도는 두번째 방법에서 이미 살펴보았다. 레바미솔은 여러 유기용매에 높은 용해도를 가지고 있다. 그러나 이 경우 역시 두번째 방법과 같이 독성이 강한 유기용매를 사용해야 하므로 좋은 방법이 될 수 없었다.

넷째 : 마지막으로 니트록시닐 에구루민과 레바미솔을 사용하여 가용화하는 경우이다. 니트록시닐 에구루민은 물에 대한 용해도가 45%(w/w)이상이므로 수용액으로 만든다. 레바미솔은 디메칠포름아미드에 28g/ml, 디메칠아세트아미드에 4.2g/ml 디메칠이소솔비드에 2.5g/ml 프로필렌글리콜에 3.0g/ml 등 여러 유기용매에 용해가 잘 된다. 이중 프로필렌글리콜이 가장 독성이 적은 용매로 의약용으로도 사용되고 있다. 각 용매의 렛트에 대한 LD₅₀치(경구투여)를 보면 다음 표 5와 같다.

[표 5]

안정성 실험 :

그러므로 레바미솔은 프로필렌글리콜을 용제로 선택하여 복합제를 만들었다. 증류수와 크로필렌글리콜의 비율을 변화시켜 복합 주사제를 만든 후 그 안정성을 온도에 따라 살펴보았다. 용매조성비를 각 온도에 따른 안정성을 보면 표 6과 같다.

[표 6]

안정성 시험결과 기존의 특허(대한민국특허 공고번호 제89-906호)의 결과와는 반대로 고온에서 안정성이 떨어졌다. 대부분의 처방에서 40℃ 보관시 6개월만에 침전이 발생하였다.

실온 보관의 경우 프로필렌글리콜의 함량이 60% 경우에만 12개월동안 침전이 형성되지 않았으며 대부분의 침전이 형성되었다. 그러나 4℃에 보관한 경우에는 프로필렌 함량이 30% 이상일 경우 12개월까지 침전이 생기지 않아 보관조건이 중요하였다. 안정성을 높이기 위해 디메칠아세트아미드를 10%정도 사용하면 실온에서도 1년간 보관하여도 침전이 발생하지 않았다.

부종 실험 :

위의 각 처방을 동물 100kg 당 5ml 주사용량을 갖는 복합주사제로 만들어 렛트에 피하주사를 하여 부종발생 여부를 관찰했다. 렛트에서는 주사용량이 10~20ml로 작아서 부종이 발생하지 않았다. 약간 과량인 0.1~0.2ml를 주사할 때에도 주사 즉시 주사부위에 약간 부풀어 올랐으나 서서히 소실되었다. 그러나 소에 주사한 경우 주사용량이 많아지므로 부종이 발생하였다. 특피 프로필렌글리콜의 함량이 60% 이상인 경우 심하게 부종이 일어났다.

프로필렌글리콜의 함량이 30% 이하인 처방에서는 약간의 부종이 발생하였으나 하루 지난후 서서히 소실되어 큰 문제는 없었다. 이 같은 부종이 발생하는 것은 주사액의 삼투압이 높거나 약물자체의 자극성에 기인되는 것으로 프로필렌 함량이 30% 이하인 경우는 사용이 가능함을 알았다.

이상의 결과로 볼때 니트록시닐 에구루민 염과 레바미솔을 가용화하기 위해 프로필렌글리콜과 증류수를 사용하며 가능함을 알았으며, 디메칠아세트아미드를 5~30%까지 첨가하면 안정성이 증가된다는 것을 알았다. 그리고 보관조건은 4℃가 가장 좋은 것을 알았다.

다음에 실시예로서 본 발명을 상세히 설명한다.

실시예 1

니트록시닐 20.5g과 에구루민 13.8g을 상온에서 증류수 30g에 교반하면서 용해시킨다. 다른 비이커에 프로필렌글리콜 12.4g을 넣고 레바미솔 12.7g을 교반하면서 용해시킨다. 니트록시닐에구루민 수용액을 프로필렌글리콜 용액에 교반하면서 서서히 넣어 혼합한 후 무게를 단다. 다음 비중을 검사한 후 물·프로필렌글리콜(7:3)액을 넣어 전체를 100ml로 한다. 이 용액을 0.45μ필터로 여과한다.

실시예 2

니트록시닐 25g과 에구루민 16.7g을 상온에서 증류수 35g에 교반시켜 용해시키고 다른 비이커에 프로필렌글리콜 8.3g 디메칠아세트아미드 4.1g 혼합액에 레바미솔 15.9g을 넣어 용해시킨다. 니트록시닐 에구루민 수용액을 프로필렌글리콜·디메칠아세트아미드 혼합용액에 넣어 혼합한 후 무게를 달고 비중을 검사하며 전체를 100ml로 한다.

Claims (2)

1. 니트록시닐 에구루민 염과 레바미솔을 프로필렌과 증류수의 혼합용매(2:8 내지 6:4의 비율)중에 용해하며 니트록시닐 에구루민과 레바미솔을 50%(w/v)까지 고농도로 가용화시켜서 반추동물용 복합주사제를 제조하는 방법.
2. 제1항에서, 사용용매에 대하여 안정화제로 디메칠아세트아미드를 5~30%(v/v)를 더 가하는 방법.