KR0136787B1 - 심장질환 치료에 쓰이는 프로파페논과 퀴니딘의 지속성 조성물 - Google Patents
심장질환 치료에 쓰이는 프로파페논과 퀴니딘의 지속성 조성물Info
- Publication number
- KR0136787B1 KR0136787B1 KR1019890702501A KR890702501A KR0136787B1 KR 0136787 B1 KR0136787 B1 KR 0136787B1 KR 1019890702501 A KR1019890702501 A KR 1019890702501A KR 890702501 A KR890702501 A KR 890702501A KR 0136787 B1 KR0136787 B1 KR 0136787B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- quinidine
- pharmaceutical composition
- propaphenone
- propafenone
- composition
- Prior art date
Links
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 title claims description 70
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 36
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 title claims description 35
- JWHAUXFOSRPERK-UHFFFAOYSA-N propafenone Chemical group CCCNCC(O)COC1=CC=CC=C1C(=O)CCC1=CC=CC=C1 JWHAUXFOSRPERK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 23
- 229960000203 propafenone Drugs 0.000 title claims description 23
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title description 5
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 title 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 title 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 25
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 23
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims description 15
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 12
- 239000007894 caplet Substances 0.000 claims description 10
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims 4
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 claims 3
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 claims 3
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 claims 3
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 claims 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 15
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 10
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 10
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 10
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 8
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 6
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 5
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 5
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 3
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 3
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 3
- 230000004783 oxidative metabolism Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 3
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 2
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- XHKUDCCTVQUHJQ-LCYSNFERSA-N quinidine D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 XHKUDCCTVQUHJQ-LCYSNFERSA-N 0.000 description 2
- 229960002454 quinidine gluconate Drugs 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 2
- IUBSYMUCCVWXPE-AWEZNQCLSA-N (2s)-1-[4-(2-methoxyethyl)phenoxy]-3-(propan-2-ylamino)propan-2-ol Chemical class COCCC1=CC=C(OC[C@@H](O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- GJHKWLSRHNWTAN-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-4-(4-pentylcyclohexyl)benzene Chemical compound C1CC(CCCCC)CCC1C1=CC=C(OCC)C=C1 GJHKWLSRHNWTAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- 0 C1CC=*CC1 Chemical compound C1CC=*CC1 0.000 description 1
- AJDCOTRGZXUEMA-UHFFFAOYSA-N CC1C2C1CCC2 Chemical compound CC1C2C1CCC2 AJDCOTRGZXUEMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZPWKTCMUADILM-UHFFFAOYSA-N CC1C=CCCC1 Chemical compound CC1C=CCCC1 UZPWKTCMUADILM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFUUEHBSVZGZPQ-UHFFFAOYSA-N CCC(C)(C1)C2=C1CCC2 Chemical compound CCC(C)(C1)C2=C1CCC2 CFUUEHBSVZGZPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- 241000272470 Circus Species 0.000 description 1
- 206010011086 Coronary artery occlusion Diseases 0.000 description 1
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 1
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical class O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010052164 Sodium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000018674 Sodium Channels Human genes 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 208000009729 Ventricular Premature Complexes Diseases 0.000 description 1
- 206010047289 Ventricular extrasystoles Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 208000028752 abnormal posture Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 210000002064 heart cell Anatomy 0.000 description 1
- -1 hydroxy-methoxyl Chemical class 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 208000012404 paroxysmal familial ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 208000008510 paroxysmal tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229920005596 polymer binder Polymers 0.000 description 1
- 239000002491 polymer binding agent Substances 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 229960002443 propafenone hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- XWIHRGFIPXWGEF-UHFFFAOYSA-N propafenone hydrochloride Chemical compound Cl.CCCNCC(O)COC1=CC=CC=C1C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XWIHRGFIPXWGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004482 quinidine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/49—Cinchonan derivatives, e.g. quinine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
내용없음
Description
제 1도는 프로파페논 표준물의 투여와 대비한 청구범위 조성물의 투여에 따르는 프로파페논의 혈장 농도를 나타내는 그래프이다.
제 2도는 제 1도에 표시된 데이터에 관한 표이다.
제 3도는 프로파페논 표준물의 투여와 대비한 청구 조성물의 투여에 따르는 프로파페논의 대사물질인 5-히드록시프로파페논의 혈장농도를 나타내는 그래프이다.
제 4도는 제 3도에 나타난 데이터에 관한 표이다.
제 5도는 프로파페논 표준물의 투여와 대비한 청구 조성물의 투여에 따르는 프로파페논의 대사물질인 N-디프로필프로파페논의 혈장 농도를 나타내는 그래프이다.
제 6도는 제 5도에 나타낸 데이터에 관한 표이다.
발명의 기술분야
본 발명은 심장 부정맥 치료에 쓰이는 제약조성물에 관한 것이다. 특히 이는 부정맥에 사용되는 프로파페논과 다른 물질을 결합하여 간에서 프로파페논의 산화되는 대사를 억제하기 위한 약제조성물에 관한 것이다. 이 발명은 또한 이 약제 조성물의 투여 방법에도 관련된 것이다.
발명의 배경
심장 부정맥은 심장의 전기 자극 발생 시스템에 관련된 병이다. 이러한 병은 심실 또는 심방의 비정상 포시에서 발생하는 조기수축(기외수축), 상실성의 발작빈맥, 심방조동, 심방세동, 심실세동 및 심실 빈맥 등을 포함한다.
더욱 자세한 논의를 위해서는 예를들면 CCS Goodman과 A. Gillman의 치료제의 약물학적 기초; 제 6판 NOW YORK : Macmilian 출판사 간행 1980 ; pp. 761-767을 참조해 보시오.
심장 부정맥을 치료하기 위한 수단으로는 프로파페논이란 약이 있다. 프로파페논은 상실성 및 심실성 부정맥을 억제하는 유효성이 보여준다. (Michael A. Brodsky와 Byron J. Allen. 좌 심실의 기능이 손상된 환자의 심실빈맥 : 프로파페논의 역할 Clin. prog. in Electrophysical and Pacing, 4:546, 1986)
프로파페논의 항부정맥성 기능은 전기전도를 억제하고 심근층의 무반응 기간을 지속하는 것에 기인한다. (Shen 등 제발 심실 빈맥증 환자의 프로파페논 정맥주사의 전기생리학적 및 혈액활동효과 JACC 3: 1291-1307, 1984)
프로파페논은 간의 미크로솔 효소에 의해 산화대사가 수행된다. 그러나, 사람에 따라 유전적으로 간의 프로페논 대사의 속도가 상이함을 나타낸다. 약 10%의 미국 백인은 약한대사자로 90%는 격렬한 대사자로 간주된다. 약한 대사자와 격렬한 대사자의 분포는 인종간에 따라 다르다고 보고되어 있다.
프로파페논의 격렬한 대사자는 약한 대사자에 비해 낮은 혈증 농도를 나타내고 효과의 지속시간이 짧아진다. 격렬한 대사자는 부정맥의 조절을 위하여 고단위의 프로파페논을 더 빈번하게 투여해야 한다.
결과적으로 현재의 프로파페논 제형은 많은 사람에게 너무 빨리 대사되는 것이다. 또한 심장부정맥의 효과적인 조절을 제공하기 위한 이상적인 혈증 농도에 미치지 못하고 충분한 시간이 유지되지 않는 것이다.
본 발명의 목적은 프로파페논의 제형을 제공하고 프로파페논 산화 대사를 조절하는 제형의 투약 수단을 제공하는데 있다. 또 다른 목적은 프로파페논 대사의 개체간 변화를 감소시키며, 프로파페논을 투여한 모든 사람들의 혈증 농도를 일정하게 상승시키며, 개체간에 지속효과를 증진시키는 것이다. 이러한 목적의 실현으로 투여 시간을 연장시키고, 심장 부정맥 환자의 치료효과를 개선하고 이러한 증상의 치료에 큰 성과를 나타내게 되었다.
발명의 요약
심장 부정맥 환자의 치료에 적합한 제약 조성물과 관련된 본 발명은 이 목적을 달성하였다. 이 조성물은 단위 용량형내에 퀴니딘을 동 제형내에 프로파페논의 반감기를 연장하기 위하여 준치료량의 퀴니딘을 결합한 효과적인 양의 프로파페논에 관한 것이다.
프로파페논의 생체이용율은 퀴니딘을 프로파페논에 첨가하여 투여함으로써 증가하고 적은 양의 프로파페논이 대사되고 더 많이 체계적으로 순환하게 된다. 이러한 조성물은 정제, 캡슐 또는 캐프렛으로 특히 장용제피로 사용할 수 있다. 바람직한 조성물은 약 50mg 내지 약 600mg의 프로파페논 히드로클로라이드에 약 25mg 내지 약 200mg의 퀴니딘을 복합하여 하루에 1 내지 2단위 용량을 투여하게 하는 것이다. 특히 바람직한 조성물은 약 300mg의 프로파페논과 약 100mg의 퀴니딘을 혼합하고 나머지는 유당 슈가, 검 바인더와 같은 약제학적 담체와 약 5-10 그레인의 정제, 캡슐 또는 캐프렛에 충전될 수 있도록 무반응성 폴리머 결합체를 첨가한다.
본 발명은 또한 치료용량의 프로파페논에 퀴니딘이 프로파페논의 반감기를 지연시키도록 부수용량의 퀴니딘을 결합하여 단위용량으로 경구투여하는 심장 부정맥 환자의 치료법에도 관련되는 것이다.
프로파페논은 경구 또는 정맥 투여에 적합한 항부정맥 약이다. 프로파페논의 구조식과 화학명은 다음과 같다.
2' -[3-(프로필아미노)-2-(히드록시)-(프로폭시)-3-페닐프로피오페논 히드로클로리드
분자식 : C21H27NO3·HCl
분자량 : 377.92
프로파페논은 내부 나트륨 경로를 신속히 차단한다.
이는 또한 약한 베타-차단제이며 약한 칼슘 길항제이다. 이는 재발성 상실성 및 심실성 부정맥, 조기 심실수축과 심실빈맥에 효과적이다.
프로파페논은 부정맥의 단기 또는 장기치료에 효과적으로 쓰인다.
정맥으로 투여시는, 심실 부정맥 및 상실성 부정맥 치료에 효과적이다. 경구투여시는 프로파페논은 심실 조기수축 및 만성 재발성 상실 빈맥에 효과적이다. 이것은 심각한 혈액 다이나믹 변화 또는 생명에 위협을 주는 부작용을 나타내지 않는다.
프로파페논은 간에서 대사되며 산화적 대사로서 5- 히드록시 및 히드록시-메톡히 대사물이 생성된다.
프로파페논의 산화는 간의 미크로솜 모노-옥시게나제 시토크롬 P450 부위에서 나타난다. 시토크롬 P450 이소자임에 의해서 산화되는 다른 물질로는 디브리소퀸, 스파르테인 및 에토프롤롤이 있다.
프로파페논의 약물 키네틱 및 약물동력학적 특성은 개체간의 큰 변이를 보이다는 점이다. 어떤 사람들은 격렬한 프로파페논 대사자로 간주되며 상대적으로 짧은 반감기와, 낮은 혈증 농도, 높은 경구제거, 불균형적 용량-농도 관계와 5-히드록시프로파페논 대사물의 감지할 수 있는 양등으로 특징지워진다. 다른 사람들은 약한 프로파페논 대사자로 긴 반감기와 높은 혈증농도, 낮은 경구제거, 용량-농도관계의 균형 및 감지할 수 있는 5-히드록시프로파페논의 부재 등을 특징으로 한다(Siddoway 등 인체내의 프로파페논의 폴리모르픽 산화대사 Circ. 68: 64, 1987)
약 90%의 미국 인구는 프로파페논의 격렬한 대사자이고 반면 10%만이 약한 대사자이다. 본 발명은 광범위한 다수인 격렬한 대사자를 위한 투여 수단 및 개량제형을 제공하는데 목적을 두고 있다.
퀴니딘은 퀴닌의 이성질체로 킨코나바크에서 자연적으로 발견되었다.
퀴니딘의 구조는 다음과 같고:
퀴니딘은 클라스 I의 항부정맥약이다. 이는 일반적으로 식근억제제로 간주되고 있다. 이것은 심장의 감응성, 전기전도속도와 수축성을 억제한다. 실험 동물에서 퀴니딘은 전기적으로 유도된 부정맥의 문턱을 증진시키고, 관상동맥페색에 따르는 심실 빈박을 방지 또는 종결시키며, 써커스 움직임성 조동을 방지 또는 종결시킨다. 퀴니딘의 주요 임상적 용도는 심장 부정맥의 방지 또는 제거에 있는 것이다. 이들에는 심실부정맥, 심방조동, 심방세동과 조기수축이 포함된다.
퀴니딘은 P450 시토크로시스템을 통하여 대사되는 어떤 약물들의 산화를 억제하는 것을 보여준다. 예를들면 시험관내에서 스파르테인의 산화가 퀴니딘과 결합시 현저하게 억제되는 것을 나타낸다.
이것은 스파르테인을 산화시키는 촉매효소부위와 경쟁적으로 됨에 기인하는 것으로 여겨진다.
또다른 생체내 시험은 메토프롤롤의 산화대사에 퀴니딘의 영향을 측정한다. 50mg의 퀴니딘 설페이드 섭취 2시간 후에 100mg의 메토프롤롤을 투여하였다. 이러한 투여방식하에서 격렬한 대사자에 단일 용량의 퀴니딘은 총 메토프롤롤의 3배 증가와 활성(-)메토프롤롤 이성체의 혈중 농도를 증진시킨다.
메토프롤롤의 산화대사물은 알파히드록시메토프롤롤이다. 프로파페논의 산화대사물은 5-히드록시프로파페논이다. 이 산화물은 확실히 다른 것이다.
메토프롤롤의 경우에는 산화는 사슬형 알파탄소에서 일어나고 반면에 프로페논의 경우는 산화는 방향족환의 5번 탄소에서 일어난다. 그러므로 퀴니딘에 의한 프로파페논 대사 억제는 메토프롤롤상의 퀴니딘 대사의 효과에 기인하는 것은 아니다.
더욱이 이 약물들은 독특한 물리적 약리학적 성질을 지녀 구조적으로 상이하다. 메토프롤롤의 반감기는 약 3 내지 7시간이다. 프로파페논의 반감기는 2내지 30시간 사이이다. 메토프롤롤은 1차적으로 베타아드레날린 차단약이다. 프로파페논은 오직 약한 베타 차단제이다.
이의 1차적 전기생리학적 효과는 심장세포의 빠른 나트륨 체널의 차단이다.
이 두 약물은 생체이용률의 현격한 차이를 지닌다. 체계적 에토프롤롤의 생체이용률은 40-50%인 비해 프로파페논의 체계적 생체이용률은 5-12%이다.
후에 자세히 기술하겠지만, 본 발며의 약제조성물이 환자에게 투여되었을 때, 프로파페논의 산화대사는 조절되고, 최대 혈중 농도가 유발되며 반감기의 제거 및 혈장 프로파페논의 안정한 수준이 증진되는 것을 발견할 수 있다.
이 발명은 또한 약제조성물의 투여수단도 치료효과, 안전성 및 환자경감을 개선시키는 것도 나타내고 있다.
본 발명의 구성물은 정제, 캡슐, 캐플렛, 현탁액 또는 액제로 경구투여하게 제형할 수 있다. 본 발명의 효과적인 투여량은 심장 부정맥 치료에 성공적일 만큼 요구되며 전문가에 의해 확정될 수 있다. 염산 프로파페논은 하루에 450mg(매 8시간 마다 150mg씩) 내지 900mg(매 8시간마다 300mg)씩 투여한다.
퀴니딘 글루코네이트는 매일 2내지 3회씩 325mg 정제로 투여한다.
경구투여를 위하여 정제, 캡슐 또는 캐프렛형의 의약조성물은 유효성분의 각각의 양이 함유되는 용량형으로 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물과 배합하여 정제, 캡슐 또는 캐프렛으로 만들 수 있는 것으로는 구연산나트륨, 탄산칼슘 및 디칼슘포스페이트와 같은 부형제, 전분, 알길산 및 실리카 복합체와 같은 분해제, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴 및 아카시아와 같은 결합제를 들 수 있다. 스테아린산 마그네슘, 나트륨라우릴설페이트 및 탈크와 같은 활제는 정제용으로 유용하다.
유사형의 고형 조성물이 연질 및 경질젤라틴 캡슐에 충전물로 사용된다.
바람직한 물질은 고분자 폴리에틸렌 글리콜뿐 만아니라 유당을 함유하는 것이다. 정제, 캡슐, 또는 캐프렛 그 분야의 통상의 기술에 의해 형성될 수 있다.
본 발명은 또한 정제, 캡슐 또는 캐프렛에 장용제피를 포함한다.
이것은 산-저항 필름을 입혀 위액에 의하여 분해되지 않는 정제, 캡슐 또는 캐프렛을 제공하는 것이다. 장용제피 공정은 휘발성 용매하에서 위의 분해에 저항하는 필름 코팅 물질을 용해함으로써 수행된다. 이 용액은 충전된 정제, 캡슐 또는 캐프렛에 스프레이시킨다.
위액 용해에 저항하나 장관에서 용해할 수 있는 캡슐벽을 위한 물질을 선택하는 것도 가능하다. 예를들면, 위의 pH하에서는 용해되지 않고 장관의 pH하에서 용해되는 어떤 형의 젤라틴을 선택하는 것도 가능하다.
선택적으로, 유효성분은 경구투여를 위해 수용매질에 용해할 수 있으며, 프로파페논과 퀴니딘의 좋지 않은 맛을 가리기 위해 적절한 물질을 첨가할 수 있다.
다음 물질들을 하기의 중량비로 혼합하여 제조된 건조 고형 의약조성물
프로파페논 300
퀴니딘 100
카르복실산 50
시트르산나트륨 25
알긴산 10
폴리비닐피롤리딘 10
스테아르산마그네슘 5
건조 조성물이 완전히 혼합된 후에, 각각의 정제에 300mg의 활성성분이 함유되도록 이 혼합물을 펀치시킨다. 다른 정제들도 동일한 방법으로 각 경우에 적절한 양의 프로파페논과 퀴니딘을 사용하여 활성 성분이 150 및 225mg함유되도록 제조한다.
실시예 2
다음 물질들을 하기의 중량비로 배합하여 제조된 건조 고형 의약 조성물
프로파페논 300
퀴니딘 100
카르복실산 50
탄산칼슘 20
평균분자량 4000의 폴리에틸렌글리콜 30
준비된 건조 고형 혼합물을 모든 면에서 완전히 균질화된 분말 제품을 얻기 위해서 교반한다.
이 의약 조성물을 함유한 연질 및 경직 젤라틴 캡슐이 제조되고 각 경우에 220-550mg의 활성성분을 지닌 캡슐을 제공하기 위하여 충분한 양의 물질을 충전한다.
실시예 3
퀴니딘과 염산 프로파페논간의 상호작용을 약물동력학적 평가로 수행하였다. 대상자는 21세 이상의 남녀로서 Lown등급 2(30 PVCs/시간) 또는 그 이상의 임상적으로 심각한 심실 부정맥의 병력을 지닌 자들이었다. 프로파페논을 요구하는 환자들만을 평가하였다.
개방-레이블 디자인을 사용했다.
페이스 I연구록서, 환자들에게 그들에게 최적의 용량이 지속되도록 적어도 4일간 매 8시간마다 투여하고 투여 기간중의 혈중 프로파페논의 수준을 측정한다. 페이스 I에 이어 환자에게 퀴니딘 글루코네이트를 프로파페논 용량과 동시에 8시간마다 투여한다. 최소한 4일간의 동시 투여 후에 혈중 프로파페논 농도를 투여기간중에 측정한다.
모든 약의 용량은 180ml의 물과 함께 복용한다. 각 시험의 마지막 투여량은 최소 8시간 이후에 복용한다. 10ml의 혈액 샘플을 프로파페논 분석을 위하여 0, 0.5, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6 및 8시간마다 채취한다. 퀴니딘 분석을 위한 혈액 샘플도 채취한다. 모든 혈액 샘플은 혜파린튜브로 모은다. 혈액은 즉시 원심분리되어 혈장과 혈구들로 나뉘고 분석 전에 저장한다.
결과
환자의 투여 결과는 프로파페논과 동시에 퀴니딘을 투여하는 것이 프로파페논의 혈중 농도에 영향을 주는 것을 나타낸다. 퀴니딘과 프로파페논을 함께 투여할 때 프로파페논의 혈장 농도는 프로파페논 단독 투여시보다 약 150% 이상의 효과를 나타낸다.
제 1도는 8시간의 투여 간격중에서 프로파페논 투여시(PPF)의 프로파페논의 혈장농도(ng/mL)와 프로파페논과 퀴니딘을 복합투여시(PPFQ)프로파페논의 혈장농도(ng/mL)를 비교한 그래프이다.
제 2도는 8시간의 투여간격중에서 프로파페논 투여시(PPF)이 프로파페논 혈장농도(ng/mL)와 프로파페논 및 퀴니딘을 복합투여시(PPFQ)프로파페논의 혈장농도(ng/mL)를 비교한 제 1도에 나타난 데이터의 표이다.
제 3도는 8시간의 투여간격중 프로파페논 투여시(50HP) 5-히드록시프로파페논 혈장농도(ng/mL)와 프로파페논에 퀴니딘을 복합 투여시(50HPQ) 5-히드록시프로파페논 혈장농도(ng/mL)를 비교한 그래프이다.
제 4도는 8시간의 투여간격중 프로파페논 투여시(50HP) 5-히드록시프로파페논 혈장농도(ng/mL)를 비교한 제 3도에 나타난 데이터의 표이다.
제 5도는 8시간의 투여간격중 프로파페논 투여시(NDPP) n-디프로필프로파페논 혈장농도(ng/mL)를 비교한 그래프이다.
제 6도는 8시간 투여간격중 프로파페논 투여시(NDPP) n-디프로필프로파페논 혈장농도(ng/mL)와 프로파페논에 퀴니딘을 복합 투여시 (NDPQ)n-디프로필프로파페논 혈장농도(ng/mL)를 비교한 제 6도에 나타난 데이터의 표이다.
Claims (12)
- 프로파페논과 퀴니딘 그리고 이들의 약제학적 담체로 구성된 심장 부정맥 환자 치료에 적합한 약제 조성물.
- 제 1항에 있어서, 프로파페논은 1정당 약 50-600mg이 존재하는 것을 특징으로 하는 약제 조성물.
- 제 1항에 있어서, 퀴니딘은 프로파페논의 반감기를 줄이는 것을 특징으로 하는 약제 조성물.
- 제 3항에 있어서, 퀴니딘은 1정당 약 25-200mg이 존재하는 것을 특징으로 하는 약제 조성물.
- 제 1항에 있어서, 프로파페논은 1정당 약50-600mg, 퀴니딘은 1정당 약 25-200mg이 함유하는 약제 조성물.
- 제 1항에 있어서, 경구투여를 위한 정제, 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐제, 현탁제 또는 시럽의 형태인 약제 조성물.
- 제 1항에 있어서, 정제, 캡슐제 또는 캐프렛은 장용제피된 것을 특징으로 하는 약제 조성물.
- 제 1항에 있어서, 약학적 담체는 설탕, 전분, 검, 콘시럽, 물과 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되어지는 것을 특징으로 하는 약제 조성물.
- 제 1항에 있어서, 프로파페논은 1정당 약 50-600mg, 퀴니딘은 1정당 25-200mg, 설탕, 전분, 검, 콘시럽 및 이들의 혼합물로 된 약제학적 담체로 구성되고 상기 조성물은 장용제피정 형태인 것을 특징으로 하는 약제 조성물.
- 제 1항에 있어서, 프로파페논은 1정당 약 150-900mg, 퀴니딘은 1정당 25-200mg, 설탕, 전분, 검, 콘시럽 및 이들의 혼합물로 약제학적 담체로 구성되고 상기 조성물은 하루 한 번 투여하는 장용제피정 형태인 것을 특징으로 하는 약제 조성물.
- 제 1항에 있어서, 조성물은 정제형태인 약제 조성물.
- 제 1항에 있어서, 약제학적 담체가 전분인 약제 조성물.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US189,544 | 1988-05-03 | ||
| US07/189,544 US4954347A (en) | 1988-05-03 | 1988-05-03 | Long lasting composition of propafenone and quinidine for treatment of cardiac conditions |
| US189.544 | 1988-05-03 | ||
| PCT/US1989/001893 WO1989010743A1 (en) | 1988-05-03 | 1989-05-03 | Long lasting composition of propafenone and quinidine for treatment of cardiac conditions |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR900700102A KR900700102A (ko) | 1990-08-11 |
| KR0136787B1 true KR0136787B1 (ko) | 1998-04-25 |
Family
ID=22697794
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1019890702501A KR0136787B1 (ko) | 1988-05-03 | 1989-05-03 | 심장질환 치료에 쓰이는 프로파페논과 퀴니딘의 지속성 조성물 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4954347A (ko) |
| EP (1) | EP0406327B1 (ko) |
| JP (1) | JP2769217B2 (ko) |
| KR (1) | KR0136787B1 (ko) |
| AU (1) | AU3575189A (ko) |
| CA (1) | CA1336961C (ko) |
| DE (1) | DE68908404T2 (ko) |
| WO (1) | WO1989010743A1 (ko) |
| ZA (1) | ZA893296B (ko) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5166142A (en) * | 1991-06-10 | 1992-11-24 | University Of Rochester | Use of type ia antiarrhythmic agents to lower blood lipids |
| IL109097A0 (en) * | 1993-04-03 | 1994-06-24 | Knoll Ag | Delayed release micro tablet of beta-phenylpropiophenone derivatives and its production |
| WO1999011242A1 (en) * | 1997-09-04 | 1999-03-11 | Biozone Laboratories, Inc. | Oral liposomal delivery system |
| CA2469339A1 (en) * | 2004-06-07 | 2005-12-07 | Bernard Charles Sherman | Sustained release propafenone hydrochloride capsules |
| CN118021718B (zh) * | 2024-04-12 | 2024-07-02 | 成都瑞尔医药科技有限公司 | 一种盐酸普罗帕酮注射液及其制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3133814C2 (de) * | 1981-08-25 | 1983-12-22 | Helopharm W. Petrik & Co Kg, 1000 Berlin | 2-[2'-Hydroxy-3'-(1,1-dimethylpropylamino)-propoxy]-β-phenylpropiophenon, seine Säureadditionssalze und Arzneimittel |
| DE3309595A1 (de) * | 1983-03-17 | 1984-09-20 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Neue aminopropanolderivate von 1-(2-hydroxy-phenyl)-3-phenyl-propanolen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel |
| US4557934A (en) * | 1983-06-21 | 1985-12-10 | The Procter & Gamble Company | Penetrating topical pharmaceutical compositions containing 1-dodecyl-azacycloheptan-2-one |
-
1988
- 1988-05-03 US US07/189,544 patent/US4954347A/en not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-05-03 CA CA000598557A patent/CA1336961C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-05-03 ZA ZA893296A patent/ZA893296B/xx unknown
- 1989-05-03 AU AU35751/89A patent/AU3575189A/en not_active Abandoned
- 1989-05-03 JP JP1505962A patent/JP2769217B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-03 WO PCT/US1989/001893 patent/WO1989010743A1/en active IP Right Grant
- 1989-05-03 DE DE89906002T patent/DE68908404T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-05-03 EP EP89906002A patent/EP0406327B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-03 KR KR1019890702501A patent/KR0136787B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1989010743A1 (en) | 1989-11-16 |
| AU3575189A (en) | 1989-11-29 |
| EP0406327B1 (en) | 1993-08-11 |
| US4954347A (en) | 1990-09-04 |
| CA1336961C (en) | 1995-09-12 |
| JPH03505202A (ja) | 1991-11-14 |
| ZA893296B (en) | 1990-02-28 |
| JP2769217B2 (ja) | 1998-06-25 |
| DE68908404D1 (de) | 1993-09-16 |
| EP0406327A1 (en) | 1991-01-09 |
| DE68908404T2 (de) | 1993-12-09 |
| KR900700102A (ko) | 1990-08-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4108980B2 (ja) | 持続放出ラノラジン製剤 | |
| RU2207856C2 (ru) | Способ лечения сердечно-сосудистых заболеваний | |
| TWI519298B (zh) | 決奈達隆（ｄｒｏｎｅｄａｒｏｎｅ）於製備用於預防心血管疾病住院或死亡之藥劑之用途 | |
| US5332727A (en) | Stable, ingestable and absorbable NADH and NADPH therapeutic compositions | |
| US20110166220A1 (en) | Dronedarone for the prevention of permanent atrial fibrillation | |
| JP2008069159A5 (ko) | ||
| HUE032108T2 (en) | Therapeutic agent for inflammatory bowel diseases | |
| JP2011518147A (ja) | 血中カリウム濃度を調節する薬剤を調製するためのドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の使用 | |
| RU2213560C2 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая сочетание правовращающего и левовращающего изомеров соталола | |
| KR0136787B1 (ko) | 심장질환 치료에 쓰이는 프로파페논과 퀴니딘의 지속성 조성물 | |
| Canada et al. | Amiodarone for tachyarrhythmias: pharmacology, kinetics, and efficacy | |
| Rothbart et al. | Clinical electrophysiology, efficacy and safety of chronic oral cibenzoline therapy in refractory ventricular tachycardia | |
| JP2957618B2 (ja) | アミオダロンと、ニトロ誘導体、特にイソソルビト二硝酸と、必要に応じてさらにβ―遮断薬とを含む心臓保護効果のある医薬組成物 | |
| Demoulin et al. | Prognostic significance of electrocardiographic findings in angina at rest. Therapeutic implications. | |
| Saksena et al. | Electrophysiologic effects, clinical efficacy and safety of intravenous and oral nadolol in refractory supraventricular tachyarrhythmias | |
| Hinrichsen et al. | Haemodynamic effects of H2-receptor antagonists zyxwvutsrqp | |
| CA2533492A1 (en) | Use of 3,7-diazabicyclo[3,3,1]nonane compounds for the treatment and/or prophylaxis of anti-arrhythmic events in male human patients | |
| Scheinman et al. | New antiarrhythmic drugs | |
| Epstein | Rate Control Versus Rhythm Control for Atrial Fibrillation–Implications of Recent Clinical Trials for Clinical Practice | |
| Wilson et al. | Disopyramide: Six years' experience | |
| JPH01283224A (ja) | 抗高血圧の組み合わせ調合物 | |
| WO1996022096A1 (en) | Pharmaceutical compositions containing bisaramil inhibiting radical production and process for preparing same | |
| WO2005030207A1 (en) | Use of 3, 7-diazabicyclo (3.3.1) nonane compounds for the treatment of brugada syndrome | |
| EP2729140A1 (en) | Dronedarone for the prevention of atrial fibrillation | |
| TW201529068A (zh) | 決奈達隆（ｄｒｏｎｅｄａｒｏｎｅ）於製備用於預防心血管疾病住院或死亡之藥劑之用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |