KR0184757B1 - 약쑥으로부터 추출된 신생혈관유도현상 억제 활성을 갖는 신규 아타노말로이드계 화합물, 이의 추출방법 및 이를 함유하는 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 약쑥(Artemisia argyi Level. et Vant.)으로부터 분리, 정제된 신규 아타노 말로이드계 화합물, 이의 추출방법 및 이를 함유하는 조성물에 관한 것으로, 약쑥을 클로로포름과 아세톤의 혼액으로 추출하고, 상기 추출액을 농축하여 메틸렌클로라이드에 용해시키고, 상기 메틸렌클로라이드 용액을 농축하여 실리카겔 크로마토그래피, 박막 크로마토그래피 및 고속 액체 크로마토그래피로 정제하여 수득된 아타노말로이드계 화학물 AP-F는 신생혈관유도를 저해하므로 암전이 억제제로서, 및 당뇨병 망막증 또는 각막이식시 발생되는 신생혈관형성에 의한 실명을 예방 및 치료하기 위한 약제로 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 약쑥(Artemisia argyi Level. et Vant.)으로부터 추출된 신규 아타노말로이드계 화합물, 이의 추출방법 및 이를 함유하는 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 약쑥으로부터 신생혈관유도현상(angiogenesis) 억제 활성을 갖는 신규 아타노말로이드계 화합물 AP-F를 분리, 정제하는 방법 및 이들을 함유하는 암전이 억제 및 실명 예방용 약학 조성물에 관한 것이다.
암이 생명을 위협하게 되는 원인으로서 가장 큰 것을 암세포의 전이능 때문이다. 즉, 어떤 부위에 발생한 암이든지 생성 부위만 찾으면 외과적 수술에 의하여 제거하는 것은 어렵지 않다. 그러나 암치료에서 이러한 외과적 치료술이 한계를 가질 수밖에 없는 이유는 암세포가 원발 부위 이외의 여러 곳으로 퍼져 나가기 때문이며, 극히 제한된 초기 시기에만 수술에 의해 완치될 수 있다. 최근의 조사에 의하면 수술에 의해서 암 조직을 제거한 암환자의 50% 이상이 암세포의 전이로 인해 완치되지 못하는 것으로 밝혀졌다.
신생혈관유도현상(angiogenesis)은 기존의 혈관으로부터 새로운 혈관이 형성되는 과정으로, 정상적으로는 발생(embryonic development, female reproductive cycle), 성장 및 상처의 치유에 필수적이나, 각종 암, 관절염, 당뇨병성 망막증, 죽상경화증 등의 질병과도 깊은 관련을 맺고 있다. 특히 악성 종양으로 발전하는 과정 중의 하나인 암의 전이에 있어서 신생혈관유도현상은 필수적인 과정으로 여겨진다. 신생혈관유도현상은 이와 같은 양면성을 가지고 있어서, 이에 대한 연구 역시 이를 억제하는 물질과 촉진하는(상처 치료 촉진제용) 물질 탐색의 양방향으로 진행되고 있으며, 몇몇 억제제는 항암제로서의 활성 검증을 위하여 임상 시험중인 것도 있다(TiPS, 16, 57(1995)).
1970년대 초, 하버드 의대의 폴크만(Folkman) 박사에 의해 암세포가 신생혈관을 유도하기 위해서 특정 인자를 분비한다는 가설이 제안된 이래 암세포의 전이 과정에 신생혈관유도가 중요한 역할을 한다는 것과 신생혈관유도를 저해하는 맥관형성 인자(angiogenic factor)의 존재도 밝혀졌다(Science, 235, 442(1987)). 1985년에는 하버드 의대의 밸르(Valle) 박사팀에 의해 신생혈관유도 인자인 안지오제닌(angiogenin)이 인간의 결정선암세포의 분비액으로부터 최초로 발견되었다. 또한 고형암(solid tumor)은 자기 주위로 유도된 새로운 혈관을 이용하여 영양분을 공급받고 노폐물을 배설함으로써 계속 성장할 수 있으며 이 암세포가 순환기에 연결되어 폐, 간 등의 다른 부위로 암이 전이된다는 사실도 밝혀지게 되었다(Cell, 64, 327(1991)). 그리고 신생혈관유도억제인자 중의 하나인 안지오스타틴(angiostatin)이 폐암세포의 전이와 성장을 막는다는 것이 1994년에 발표되었다(Cell, 79, 715(1994)). 또한 신생혈관유도를 억제하는 인자인 인터페론-α는 신생아에 매우 치명적인 허파의 혈관종을 방지하는 치료제로 사용되고 있다. 이와 같은 사실들은 암연구의 초기에 암세포가 혐기성 호흡을 하는 조직으로 이해된 것과는 달리, 암세포의 성장에는 산소와 영양소 공급이 필수적임을 보여주는 것이다. 뿐만 아니라 종양세포에서는 매우 빠르게 자라고 정상세포에서는 그렇지 않은 내피세포의 성장 조절 인자인 bFGF의 항체가 암세포의 성장을 급격히 감소시킨다는 연구 결과도 발표된 바 있다. 이러한 연구 결과들로 보아 정상세포 내에서는 유도인자와 억제인자가 조화를 이루고 있으나 암화 과정에서 이 조화가 파괴된 암세포에서는 신생혈관유도인자가 활성화되어 암의 전이가 촉진된다고 할 수 있다.
1993년 독일 과학자들에 의해 신생혈관의 유도를 저해하는 화학물질이 콩에서 분리되어(Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90, 2690(1993)) 제니스타인(genistein)이라고 명명되었는데, 작은 악성 종양이 크게 자라는 것을 억제할 수 있을 것으로 기대되고 있다. 이와 관련하여, 일본인의 경우 콩을 많이 섭취하여 전립선암 발생 빈도가 서구인에 비해 매우 낮으나, 일본인이 서구로 이민간 후 단 몇 년간 만이라도 콩을 많이 먹지 않으면 전립선암 발생 빈도가 급격히 증가한다고 보고되고 있다. 그리고 1995년 미국 미네소타 대학의 유쿤 박사팀은 단일항체에 제니스타인을 가교결합시켜 인간 BCP 백혈병 세포를 이식한 쥐에 투여한 결과 놀랍게도 인간 BCP 백혈병 세포가 99.999% 소멸된다고 보고하였다(Faith M. Uckun et al., Science, 267, 886(1995)).
이상과 같은 사실을 고려할 때, 새로운 혈관의 형성을 억제하는 물질(angiogenesis inhibitor)의 발견은 암의 성장 기작을 밝히는 단서가 되고, 암의 조기 진단 및 예방, 치료에 응용될 수 있을 뿐 아니라 신생혈관유도와 관련된 질병인 류마티스성 관절염, 만성염증, 당뇨병성 망막증, 혈관종 등의 질명 치료에도 광범위하게 사용될 수 있을 것으로 기대된다. 이러한 이유로, 그동안 학계 및 산업계에서는 신생혈관유도 억제인자에 대하여 계속적으로 관심을 두고 연구 및 개발에 주력해 왔다(Pharmac. Ther., 61, 265(1994)).
그동안 발견 및 합성된 신생혈관유도 저해제로서는 혈소판인자-4(Platelet factor-4, PF-4)와 이의 합성 펩티드, 푸마길린(fumagillin)과 이의 유도체인 AGM-1470, 우르 솔산(ursolic acid), 허비마이신 A(herbimycin A), 연골에서 유도된 억제제(cartilage-derived inhivitor, CDI), 그리고 합성 저해제인 오발리신(ovalicin) 등이 있다.
본 발명의 목적은 약쑥으로부터 분리, 정제된 신생혈관유도현상을 저해하는 신규의 아타노말로이드계 화합물 및 이의 추출방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 암 전이시 또는 각막이식시 발생하는 신생혈관형성을 효과적으로 억제하여, 암 전이 억제 및 당뇨병성 망막증 또는 각막이식에 의한 실명의 예방에 유용한, 신규의 아타노말로이드계 화합물을 함유하는 약학 조성물을 제공하는 것이다.
제1도는 본 발명의 아타노말로이드계 화합물 AP-F의 수소 NMR 스펙트럼이고,
제2도는 본 발명의 아타노말로이드계 화합물 AP-F의 탄소 NMR 스펙트럼이며,
제3도는 본 발명의 아타노말로이드계 화합물 AP-F의 자외선 스펙트럼이고,
제4도는 본 발명의 아타노말로이드계 화합물 AP-F의 적외선 스펙트럼이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에서는 하기 구조식(I)의 아타노말로이드계 화합물을 제공한다.
본 발명에 따라 약쑥으로부터 분리 정제된, 신생혈관유도 억제 활성을 갖는 상기 구조식(I)의 아타노말로이드계 화합물은 AP-F로 명명하였다.
상기 아타노말로이드계 화합물 AP-F는 약쑥을 클로로포름과 아세톤의 혼액으로 추출하고, 상기 추출액을 농축하여 메틸렌클로라이드에 용해시키고, 상기 메틸렌클로라이드 용액을 농축하여 실리카겔 크로마토그래피, 박막 크로마토그래피 및 고속 액체 크로마토그래피로 정제하는 단계를 포함하는 방법에 의해 약쑥으로부터 얻을 수 있다.
상기 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에서는 상기 구조식(I)의 화합물을 유효성분으로 함유하는, 암전이 억제 및 당뇨병성 망막증 또는 각막이식에 의한 실명 예방을 위한 약학 조성물을 제공한다.
신생혈관유도 저해 활성을 갖는 상기 구조식(I)의 새로운 아타노말로이드계 화합물 AP-F를 약쑥으로부터 분리, 정제하는 과정을 상세히 설명하면 다음과 같다: 천연생약제인 약쑥을 클로로포름과 아세톤의 동량 혼액으로 추출한 액을 감압 농축한다. 농축액에 메틸렌클로라이드를 가하여 용해되는 부분에서 활성을 확인한다. 활성물질이 함유된 메틸렌클로라이드층을 감압 농축한 다음 실리카겔 크로마토그래피, 박막 크로마토그래피 및 HPLC로 정제함으로써 본 발명에 따른 상기 구조식(I)의 아타노말로이드계 화합물 AP-F를 수득한다.
상기 아타노말로이드계 화합물 AP-F의 신생혈관유도 저해 활성은 닭의 수정란 융모막(chorioallantoic membrane, CAM)을 이용하여 혈관형성을 직접 눈으로 확인할 수 있는 CAM 분석법에 의해 측정할 수 있다. 수정란을 37℃에서 부화시킨 후 4일배 정도가 되면 CAM이 생기기 시작하는데, 이 CAM에 시료를 직접 처리한다. 지방 유화액을 주입하면 시료로 처리되어 CAM에 생성되는 혈관을 다른 혈관과 뚜렷이 구별할 수 있게 되므로 육안으로도 혈관의 생성 및 분포 상태를 확인할 수 있다. 이외에도 토끼나 쥐의 안구를 이용하는 방법이 있으나 관찰이 매우 어렵기 때문에 CAM 분석법을 이용하는 것이 유리하다.
본 발명의 아타노말로이드계 화합물 AP-F는 신생혈관유도 저해 활성을 가지므로, 암 전이를 억제할 수 있고 당뇨병성 망막증 또는 각막이식시 발생하는 신생혈관형성에 의한 실명을 방지할 수 있어 암전이 억제제, 및 실명 예방 및 치료제로서 이용될 수 있다.
이상과 같이 약쑥으로부터 분리 정제된 아타노말로이드계 화합물 AP-F는 통상적인 방법에 의해 정제, 캅셀제, 산제, 과립, 현탁액, 유화액 또는 비경구 투여용 제제와 같은 단위투여형 또는 수회투여형 제제로 제형화될 수 있다.
본 발명의 AP-F 화합물을 유효성분으로 함유하는 약학 조성물은 목적하는 바에 따라 비경구 투여하거나 경구투여할 수 있으며, 하루에 체중 1kg 당 20 내지 30mg의 양을 1 내지 수회에 나누어 투여할 수 있다. 특정 환자에 대한 투여용량 수준은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 투여시간, 투여 방법, 배설율, 질환의 중증도 등에 따라 변화될 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 더욱 상세하게 설명한다. 단, 이들 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명이 이로서 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
[약쑥으로부터 AP-F의 분리 및 정제]
대한민국 인천광역시 영흥도에서 구입한 쑥 5kg을 분쇄한 다음 20ℓ의 클로로포름과 아세톤의 혼액(1:1)을 가하고 상온에서 48시간 동안 방치한 후 교반하여 여과시켰다. 여액을 모아서 감압하에 농축한 후 5ℓ의 메틸렌클로라이드를 가하고, 메틸렌클로라이드 층에 대해 신생혈관유도 저해 활성을 측정하였다. 활성 물질이 함유된 것으로 확인된 메틸렌클로라이드층을 모아 감압하에 농축시켰다. 농축액을 실리카겔(Merck사, Art No. 9385)에 흡착시킨 후, 헥산과 에틸아세테이트의 비율을 9:1에서 3:7로 변화시키면서 1차 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 비극성 물질을 제거한 후 클로로포름과 메탄올을 이용하여 활성분획을 분리하였다. 분리된 활성 혼합물을 C18 컬럼에 흡착시킨 후 메탄올과 물로 용출시켜 활성 물질을 부분 정제하였다. 부분 정제된 활성 물질을 박막 크로마토그래피하여 수 개의 분획을 얻은 후, 신생혈관유도 저해 활성을 측정하여 가장 좋은 활성을 나타내는 분획을 다시 HPLC로 정제하여 순수한 AP-F를 얻었다. 이때 HPLC 컬럼으로는 페노메텍스(Phenomenex)사의 울트라카브(Ultracarb) 10 ODS(250×21.2mm)를 사용하였으며 용출 용매로는 70% 메탄올과 30% 물을 사용하였다. 최종적으로는 쑥 1kge당 10mg의 AP-F를 얻었다.
[실시예 2]
[AP-F의 구조 분석]
상기와 같이 수득된 AP-F는 UV-265 분광광도계를 사용하여 UV 흡광도를 측정하였고, 바이오래드사(Bio-Rad Digilab Division)의 FTS-80 분광광도계를 사용하여 IR 흡광도를 측정하였으며, VG70-SEQ 질량 분광법으로 고분해능 MS를 측정하여 분자량 및 분자식을 결정하였다. 또한 핵자기 공명기(Bruker 399 MHz, 500 MHz NMR)를 이용하여1H,13C, Cosy 및 HMQC 스펙트럼을 얻었으며, 이들 스펙트럼을 종합적으로 분석하여 구조를 결정하였다.
제1도는 본 발명의 아타노말로이드계 화합물 AP-F의 수소 NMR 스펙트럼이고, 제2도는 탄소 NMR 스펙트럼이며, 제3도는 자외선 스펙트럼이고, 제4도는 적외선 스펙트럼이다.
이상과 같이 분석된 신규 아타노말로이드계 화합물 AP-F의 이화학적 특성은 다음과 같다.
[실시예 3]
[신생혈관유도 저해 활성 검색]
신생혈관유도 저해 활성은 CAM 분석법에 따라 닭의 수정란을 이용하여 다음과 같은 절차에 따라 평가하였다. 수정란은 풀무원(주)에서 구입하였으며, 샘플 부하를 위한 써마녹스 커버슬립(Thermanox coverslip)은 Nunc사에서, 관찰시 필요한 10% 인트라리포즈(Intralipose, 지방 유화액)와 1㎖ 및 5㎖ 주사기는 녹십자사에서 각각 구입하였다. 실험기자재로는 수정란을 부화시키기 위해 습도를 90% 이상 유지시켜줄 수 있는 배양기, 수정란의 감염을 방지하기 위한 클린 벤치(clean bench), 그리고 결과의 관찰 및 촬영을 위해 카메라가 장착된 해부 현미경이 필요하다. 비교용 시료로는 시그마(Sigma)사에서 구입한 레티노산(retinoic acid)을 사용하였다.
[실험단계]
1일째(0일배) : 수정란을 배양기에서 부화시켰다. 이때 배양기의 온도는 37-38℃로, 습도는 90% 이상 유지되도록 수시로 확인하였다. 여기에서 0일배란 수정란이 산란되어 18℃에서 보관된 지 3-4일 이내의 것을 말한다.
3일째(2일배) : 수정란의 뾰족한 끝부분에 칼로 흠을 낸 후, 수평으로 뉘어 놓고 5㎖ 주사기로 구멍을 내고 알부민을 2㎖ 정도 뽑아내었다. 수정란이 건조되거나 감염되지 않도록 구멍을 유리 테잎으로 봉한 후 구멍이 아래로 향하도록 놓고 다시 배양하였다.
4일째(3일배) : 수정란의 공기 구멍(air sac)이 있는 쪽(주사기 구멍의 반대쪽)으로 직경 2-3cm 크기의 원형 창을 내고 수정란으로 확인된 것만 넓은 유리 테잎으로 막은 다음 다시 배양시켰다. 원형 창은 날카로운 칼로 수정란의 껍질 위에 원형으로 흠을 낸 뒤 핀셋으로 껍질을 뜯어냄으로써 만들 수 있는데, 껍질 가루가 안쪽으로 떨어지지 않도록 주의한다. 수정란이란 창을 냈을 때 십자가형의 가는 혈관이 보이는 것을 의미한다.
5일째(4.5일배) : 이 시기가 되면 CAM이 생성되며, 그 직경이 2-5mm 정도 된다. 샘플을 적당한 용매, 예를 들어 증류수나 에탄올 등에 녹인 다음 4등분된 써마녹스 커버슬립 위에 10㎕씩 떨어뜨리고 클린 벤치 안에서 말렸다. 여기서 써마녹스 커버슬립은 가위로 잘라 4등분하여 클린 벤치의 UV 아래에서 밤새 정치시킨 것이다. 수정란의 유리 테잎을 칼로 뜯어내고 CAM을 찾아 확인한 후, 핀셋으로 샘플이 처리된 터마녹스 커버슬립을 뒤집어 조심스럽게 올려 놓고 다시 유리 테잎으로 막았다. 이때 사용하는 가위, 칼, 핀셋 등을 70% 에탄올로 소독하여 사용하고, 핀셋은 샘플을 하나하나 부화할 때마다 소독하여 사용하였다. 기타 실험기구들도 수정란이 감염되지 않도록 주의하면서 사용하였다.
7일째(6.5일배) : 유리 테잎을 칼로 뜯어내고, 주사기로 인트라리포즈(지방 유화액)를 1㎖ 취하여 기포를 제거한 다음 CAM의 바로 아래 부분에 주입하였다. 이때 흰색 바탕에 뚜렷한 혈관을 관찰할 수 있다. 주사기로 인트라리포즈를 주입할 때는 혈관이 다치지 않도록 주의한다. 상기 방법으로 신생혈관의 형성 및 억제를 관찰하여 하기 식에 의해 저해도를 계산한 결과 AP-F는 0.8㎍/egg의 농도에서 50% 저해활성을 나타내었다.
이상에서 살펴본 바와 같이, 본 발명에 따라 약쑥으로부터 분리, 정제된 신규 아타노말로이드계 화합물 AP-F는 신생혈관유도를 저해하므로 암전이 억제제로서, 그리고 당뇨병 망막증 또는 각막이식시 발생되는 신생혈관형성에 의한 실명을 예방 및 치료하기 위한 약제로 유용하게 사용될 수 있다.
Claims (3)
- 하기 구조식(I)의 화합물.
- 약쑥을 클로로포름과 아세톤의 혼액으로 추출하고, 상기 추출액을 농축하여 메틸렌클로라이드에 용해시키고, 상기 메틸렌클로라이드 용액을 농축하여 실리카겔 크로마토그래피, 박막 크로마토그래피 및 고속 액체 크로마토그래피로 정제하는 단계를 포함하는, 약쑥으로부터 제1항의 화합물의 추출 방법.
- 제1항의 화합물을 유효성분으로 함유하는 암전이 억제 및 당뇨병성 망막증 또는 각막이식에 의한 실명 예방용 약학 조성물.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019960032714A KR0184757B1 (ko) | 1996-08-06 | 1996-08-06 | 약쑥으로부터 추출된 신생혈관유도현상 억제 활성을 갖는 신규 아타노말로이드계 화합물, 이의 추출방법 및 이를 함유하는 조성물 |
| US08/906,612 US5801254A (en) | 1996-08-06 | 1997-08-05 | Arteminolide derivatives and process for the manufacture thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| KR1019960032714A KR0184757B1 (ko) | 1996-08-06 | 1996-08-06 | 약쑥으로부터 추출된 신생혈관유도현상 억제 활성을 갖는 신규 아타노말로이드계 화합물, 이의 추출방법 및 이를 함유하는 조성물 |
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| KR19980013974A KR19980013974A (ko) | 1998-05-15 |
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| KR1019960032714A KR0184757B1 (ko) | 1996-08-06 | 1996-08-06 | 약쑥으로부터 추출된 신생혈관유도현상 억제 활성을 갖는 신규 아타노말로이드계 화합물, 이의 추출방법 및 이를 함유하는 조성물 |
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| KR19980013974A (ko) | 1998-05-15 |
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