KR0168979B1 - 티아졸릴 트리아졸로티아졸 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 항궤양효과가 탁월한 일반식(I)로 표시되는 신규의 티아졸릴 트리아졸로티아졸 유도체 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 산부가염, 그리고 이의 제조방법에 관한것이다.
상기 식에서 R는 수소, 히드록시, C1-C6의 저급알킬, C1-C6의 저급알콕시, 페닐또는 피리딘, 구아니디노기, 또는 NR4R5(R4및 R5는 서로 같거나 다른 것으로서 수소, C1-C6의 저급알킬, C3-C6시클로알킬, 페닐 또는 피리딘, C1-C6알콕시 C2-C6알킬, 페닐알킬이다)로 표시되는 아민기이고; R2및 R3는 서로 같거나 다른 것으로서 수소 또는 C1-C4저급알킬기이며; X와 Y는 서로 다른 것으로서 N과 CR6(R6는 수소, C1-C6저급알킬, 페닐이다)로 구성된다.
Description
[발명의 명칭]
티아졸릴 트리아졸로티아졸 유도체
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 항궤양효과가 탁월한 하기 일반식(I)로 표시되는 신규의 티아졸릴 트리아졸로티아졸 유도체 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 산부가염, 그리고 이의 제조방법에 관한 것이다.
상기 식에서, R는 수소, 히드록시, C1-C6의 저급알킬, C1-C6의 저급알콕시, 페닐또는 피리딘, 구아니디노기, 또는 NR4R5(R4및 R5는 서로 같거나 다른 것으로서 수소, C1-C6의 저급알킬, , C3-C6시클로알킬, 페닐 또는 피리딘, C1-C6알콕시C2-C6알킬또는 페닐알킬이다)로 표시되는 아민기이고; R2및 R3는 서로 같거나 다른 것으로서 수소 또는 C1-C4저급알킬기이고;X와 Y는 서로 다른 것으로서 N과 CR6(R6는 수소, C1-C6의 저급알킬, 페닐이다)로 구성된다.
일반적으로 위장의 염증 질환은 위산의 과다분비는 물론 유독성 화학물질, 인도메타신과 같은 항염성 약물, 병원성 바이러스, 균체독소와 같은 다양한 원인체에 의해 발병하는 것으로 알려져 있다. 따라서 위산분비 억제작용은 물론 상기 언급한 여러 발병원인체에 대하여 방어인자 증강작용을 갖는 새로운 약물이 궤양치료에 있어서 주목을 받아왔다.
본 발명자들은 다양한 헤테로고리 화합물의 합성 및 이들의 생리적 작용에 관한 연구를 거듭한 결과, 본 발명의 티아졸릴 트리아졸로티아졸 유도체가 강력한 위산 분비 억제작용뿐만 아니라 방어인자 증강작용(세포보호효과)을 갖는다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명과 관련된 공지 문현으로는 일본특허공고 제 82-134417호 및 한국특허 제 92-6396호(티아졸릴 아미다조피리딘 유도체) 및 한국특허공고 제 91-11861호(티아졸릴 티아졸로벤즈이미다졸 유도체)등을 들 수 있다. 그러나, 본원 발명의 화합물들은 이들 문헌에 기재된 화합물과는 구조적으로 유사하지 않은 전혀 새로운 화합물로서, 궤양 치료에 매우 효과적으로 사용될 수 있는 신규한 것들이다.
본 발명의 목적은 상기 일반식 (I)로 표시되는 신규한 티아졸릴 트리아졸로티아졸 유도체, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 산부가염을 제공하는 것이다.
본 발명은 또한 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시켜 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물 또는 그의 염을 얻는 단계 ;
상기 단계에서 얻은 일반식 (Ⅳ)의 화합물 또는 그의 염을 할로겐화시켜 하기 일반식(V)의 화합물 또는 그의 염을 얻는 단계; 및
상기 단계에서 얻은 일반식(Ⅴ)의 화합물 또는 그의 염을 하기 일반식 (Ⅵ)의 티오화합물과 반응시켜 일반식(I)의 화합물 또는 그의 염을 얻는 단계를 포함함을 특징으로 하는 일 반식(I)로 표시되는 신규한 티아졸릴 트리아졸로 티아졸 유도체 및 그의 약제학적으로 혀용가능한 산부가염의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 식에서 R, R1, R2, X 및 Y는 앞에서 정의한 바와 동일한 의미이고 Z는 반응기로서 염소 또는 브롬과 같은 할로겐 원자이다.
본 발명의 다른 목적, 특징 및 적용은 하기 발명의 상세한 설명란에 의해 당업자에게 명백하게 드러날 것이다.
이하 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
본 발명에 따라 제공되는 일반식(I)로 표시되는 신규한 티아졸릴 트리아졸로 티아졸 유도체는 위염, 위궤양 그리고 십이지궤양과 같은 궤양의 치료제로써 유용하다.
일반식(I)로 표시되는 본 발명의 화합물은 약제학적으로 혀용되는 산 부가염을 형성할 수 있는데, 이때 사용되는 대표적인 유기산 또는 무기산은 시트르산, 포름산, 아세트산, 푸마르산, 말레인산, 옥살산, 말론산, 타타르산, 메탈설폰산, p-톨루엔설폰산, 염산, 황산, 및 인산 등을 들 수 있다.
본 발명의 일반식(I)의 화합물은 하기의 제조 반응식과 같은 공정으로 제조 할 수 있다.
제조 반응식
상기 식에서 R, R1, R2, R3, X, Y 및 Z는 앞에서 정의한 바와 동일한 의미이다.
일반식(Ⅱ)의 화합물과 일반식 (Ⅲ)의 화합물을 반응시켜 티아졸고리를 제조함으로써 일반식(Ⅳ)의 화합물 및 이의 염을 수득할 수 있는데, 이때 반응용매로는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올과 같은 알코올 용매가 적당하며 반응온도는 실온 내지 용매의 비등점 온도까지가 적당하다. 이때 일반식(Ⅳ)의 화합물이 염산 또는 브롬산염으로 수득될 수도 있으며 이 경우 수용액중에서 탄산나트륨, 탄산칼륨, 가성소다, 가성카리 등의 알칼리용액으로 일반식(Ⅳ)의 화합물을 수득할 수 있다.
일반식(Ⅴ)의 화합물은 일반식(Ⅵ)의 화합물을 할로겐화함으로써 제조할 수 있으며 바람직하게는 농축브롬산수용액 또는 초산용액중에서 온도를 상온 내지 100℃로 유지하고 당량의 할로겐(특히 브롬)을 주입하면 일반식(Ⅴ)의 할로겐화된 화합물을 할로겐화수소산염으로 수득할 수 있다. 이 산부가염을 수용상에서 알칼리 수용액으로 중화하면 일반식(Ⅴ)의 화합물을 얻을 수 있다.
본 발명의 일반식(I)의 화합물은 일반식(Ⅴ)의 화합물 또는 이의 염을 치환또는 비치환된 티오우레아, 아미디노티오우레아, 티오아마이드 등과 반응시킴으로써 수득할 수 있다. 이 반응의 용매로는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 디메틸포름아미드 등이 적당하고, 반응온도는 상온 내지 용매의 비등점 온도사이가 적당하다.
이때 반응결과 일반식(I)로 표시되는 본 발명화합물이 할로겐화수호염으로 수득될 수도 있으며, 이 염을 수용상에서 알칼리 수용액으로 중화하여, 일반식(I)의 화합물을 얻을 수 있고, 수득된 일반식(I)의 화합물은 무기산 또는 유기산과 작용하여 제약학적으로 허용가능한 산부가염을 형성할 수 있다. 이때 사용되는 무기산 또는 유기산은 상기 정의한 바와 동일한 의미를 갖는다.
이상과 같이 제조된 발명화합물 (I) 또는 이의 염은 강력한 위산분비억제효과는 물론 탁월한 항궤양효과를 나타내는 것으로 확인되었으며, 이들은 포유동물 또는 인간의 궤양치료제로써 또는 궤양치료제의 성분으로서 사용될 수 있다.
본 발명 화합물의 대표적인 화합물로서 실시예 1의 화합물 및 참고용 물질로서 오메프라졸에 대하여 위산 분비 억제작용과 항궤양작용을 하기의 실험방법에 의해 측정하고, 그 결과를 표 I에 요약하였다.
[위산분비억제효과]
위산분비 억제효과는 Shay방법(Gastroenterology, 1954, 26, 903)에 따라 측정하였다. Spraque-Dawla계 웅성쥐(체중 130-180g)를 24시간 동안 절식시키고 유문부를 결찰하여 피검약물을 십이지장내에 투여한다. 4시간 뒤에 위를 적출하고 위액의 산도와 양을 측정한다. 피검약물을 투여하지 않은 비교대조군의 위액산도 및 양과 비교하여 위산분비 억제효과를 구하였다. 위산분비가 50% 억제되는 피검약물의 농도(IC50)를 구하여 표Ⅱ에 나타내었다.
[항궤양효과]
ⅰ) 에탄올에 의해 야기된 궤양치료효과는 Spraque-Dawley계 웅성쥐(체중130-180g)를 이용하여 측정하였다. 즉, 쥐를 24시간 절식시키고 0.1%의 CMC에 현탁시킨 시험화합물을 복강내 투여한다. 시험화합물을 투여한지 30분 후에 무수에탄올(5㎖/㎏)을 경구로 투여하고, 1시간 후 랫트를 치사시킨 뒤 각 랫트의 궤양을 50% 억제시키는 피검화합물의 농도(ED50)를 구하였다.
ⅱ) 궤양을 야기시키는 물질로써 인도메타신(30㎎/㎏)을 투여하여 유발된 궤양을 50% 억제시키는 본 발명화합물의 농도(ED5)를 구하였다.
상기 표 1의 결과로부터 본 발명의 화합물이 종래의 대표적인 항궤양 약제인 오메프라졸에 버금가는 위산 분비억제 효과를 나타낼 뿐만 아니라 항궤양 효과에 있어서는 그의 작용이 훨씬 강력한 유용한 신규 화합물임이 입증된다.
이하 본 발명을 하기의 실시예에 의거하여 명확히 설명하지만 본 발명이 이들 실시예에만 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
4-(2-아미노티아졸-4-일)-3-메틸[1,2,4]트리아졸로[3,2-b]티아졸
가) 2-아세틸-3-메틸[1,2,4]트리아졸로[3,2-b]티아졸
1H-1, 2,4-트리아졸-3-티올(2g)을 에탄올(20㎖)에 현탁시키고 교반하면서 3-클로로-2, 4-펜타디온(3.19g)를 가한 다음 2시간 동안 가열환류시켰다. 실온으로 식힌 다음 생성된 고체를 걸러서 뜨거운 물( 80℃∼90℃)에 현탁시키고, 5%-중탄산 나트륨용액으로 pH를 8-9로 조절한 다음 생성된 고체를 거르고 물로 씻은 후 건조 하여 흰색결정(2.92g)의 표제화합물을 수득하였다.
수득률 : 82%
녹는점 : 144∼145℃
H-NMR(DMSO-d) : δ 2.68(s, 3H), 2.91(s,3H), 8.52(s,1H)
나) 2-브로모아세틸-3-메틸[1,2,4]트리아졸로[3,2-b]티아졸 브론산염
가)에서 제조한 2-아세틸-3-메틸[1,2,4]트리아졸로[3,2-b]티아졸(2.72g)을 47%브롬산수용액에 넣고, 70℃로 가온하여 용해시킨 뒤 브롬(2.4g)을 적가하고 70-80℃에서 20분간 반응시켰다. 실온으로 식힌 다음 3시간 교반하고, 생성된 고체를 거른후에 차가운 증류수로 씻어서 흰생고상(3.28g)의 표제화합물을 수득하였다.
수득률 : 64%
녹는점 : 175℃ 이상에서 분해
H-NMR(DMSO-d) : δ 2.91(s, 3H), 4.98(s,2H), 5.7(br.s,1H),8.55(s, 1H)
다) 4-(2-아미노티아졸-4-일)-3-메틸[1,2,4]트리아졸로[3, 2-b]티아졸
나)에서 제조한 2-브로모아세틸-3-메틸[1,2,4]트리아졸로[3, 2-b]티아졸 브론산염(24g)과 티오우레아(6.43g)를 무수에탄올(300㎖)에서 2시간 가열환류 시킨후, 생성된 고체를 걸러서 증류수(300㎖)에 현탁시키고 2N-수산화칼륨수용액을 사용하여 중화한 후 얻어진 고체를 디메틸포름아미드와 에탄올의 혼합용매(1/1, 500㎖)에서 재결정하여 회색결정(16g)의 표제화합물을 제조하였다.
수득룰 : 96%
녹는점 : 266-268℃
H-NMR(DMSO-d) : δ 2.80(s, 3H), 6.94(s,1H), 7.38(s,2H),8.32(s, 1H)
[실시예 2]
4-(2-구아니디노티아졸-4-일)-3-메틸[1,2,4]트리아졸로[3, 2-b]티아졸
실시예 1의 나)에서 제조한 2-브로모아세틸-3-메틸[1,2,4]트리아졸로[3,2-b]티아졸 브롬산염(1.71g)과 아미디노티오우레아(0.71g)을 무수에탄올(20㎖)중에서 실시예 1의 다)와 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물(1.11g)을 제조하였다.
수득률 : 83%
H-NMR(DMSO-d) : δ 2.75(s, 3H), 7.73(s,1H), 8.28(s,4H), 8.40(s, 1H)
[실시예 3]
4-(2-N-메틸아미노티아졸-4-일)-3-메틸[1,2,4]트리아졸로[3, 2-b]티아졸
실시예 1의 나)에서 제조한 2-브로모아세틸-3-메틸[1,2,4]트리아졸로[3,2-b]티아졸 브롬산염(1.71g)과 메틸티오우레아(496㎖)을 무수에탄올(20㎖)중에서 1시간 동안 가열환류시켰다. 실온까지 천천히 식힌 다음 0℃에서 30분간 교반하고 거른후에 무수에탄올로 씻어서 표제화합물의 브롬산염을 얻었다. 이 고체를 80-90℃의 증류수에 현탁시키고 5%중탄산나트륨수용액으로 중화하고 거른 후에 아세톤으로 씻은 후 건조하여 황색고상( 1.1g)의 표제화합물을 제조하였다.
수득률 : 88%
녹는점 : 200-202℃
H-NMR(DMSO-d) : δ 2.71(s, 3H), 2.88(d,3H), 6.99(s,1H), 7.87(q, 2H), 8.30(s,1H)
[실시예 4]
4-(4-N,N-디메틸아미노티아졸-4-일)-3-메틸[1,2,4]트리아졸로[3,2-b]티아졸
실시예 1의 나)에서 제조한 2-브로모아세틸-3-메틸[1,2,4]트리아졸로[3,2-b]티아졸 브롬산염(1.71g)과 N,N-디메틸오우레아(573㎎), 무수에탄올(20㎖)을 사용하여 실시예 3과 같은 방법으로 반응시켜서 흰색고상의 표제화합물(1.15g)을 제조하였다.
수득률 : 87%
녹는점 : 188℃
H-NMR(DMSO-d) : δ 2.74(s,3H), 3.11(s,6H), 7.11(s,1H), 8.32 (s,1H), 8.32(s,1H)
[실시예 5]
4-(2-N-에틸아미노티아졸-4-일)-3-메틸[1,2,4]트리아졸로[3,2-b]티아졸
실시예 1의 나)에서 제조한 2-브로모아세틸-3-메틸[1,2,4]트리아졸로[3,2-b]티아졸 브롬산염(1.71g)과 에틸티오우레아(573㎎)을 무수에탄올(20㎖)중에서 2시간 동안 가열환류시키고, 실시예 3과 같은 방법으로 처리하여 주황색고상의 표제화합물(1.04g)을 제조하였다.
수득률 : 78%
녹는점 : 217-218℃
H-NMR(DMSO-d) : δ 1.20(t,3H), 2.70(s,3H), 3.28(q,2H), 6.96(s, 1H), 7.90(br.s,1H), 8.30(s,1H)
[실시예 6]
4-(2-N-시클로프로필아미노티아졸-4-일)-3-메틸[1,2,4]트리아졸로[3,2-b]티아졸
실시예 1의 나)에서 제조한 2-브로모아세틸-3-메틸[1,2,4]트리아졸로[3,2-b]티아졸 브롬산염(1.71g)과 N-시클로프로필티오우레아(639㎎)을 사용해서 실시예 5와 같은 제조방법으로 황색고상의 표제화합물(1.16g)을 제조하였다.
수득률 : 84%
녹는점 : 191-192℃
H-NMR(DMSO-d) : δ 0.55(m,2H), 0.76(m,2H), 2.71(s,3H), 7.05(s, 1H), 8.30(s,1H), 7.90(br.s,1H)
[실시예 7]
4-[2-(2-메톡시에틸)아미노티아졸-4-일)-3-메틸[1,2,4]트리아졸로[3,2-b]티아졸
실시예 1의 나)에서 제조한 2-브로모아세틸-3-메틸[1,2,4]트리아졸로[3,2-b]티아졸 브롬산염(1.71g)과 2-메톡시에틸티오우레아(738㎎)을 사용하여 실시예 3과 같은 제조방법으로 황색고상의 표제화합물(1.28g)을 제조하였다.
수득률 : 87%
녹는점 : 153-155℃
H-NMR(DMSO-d) : δ 2.70(s,3H), 3.30(s,3H), 3.46(t,2H), 3.52(t, 2H), 6.95(s,1H), 7.96(t,1H), 8.30(s,1H)
[실시예 8]
4-(2-N-페닐아미노티아졸-4-일)-3-메틸[1,2,4]트리아졸로[3,2-b]티아졸
실시예 1의 나)에서 제조한 2-브로모아세틸-3-메틸[1,2,4]트리아졸로[3,2-b]티아졸 브롬산염(1.71g)과 1-페닐-2-티오우레아(0.84g)을 사용하여 실시예 3과 같은 제조방법으로 황색고상의 표제화합물(1.5g)을 제조하였다.
수득률 : 95%
녹는점 : 242-244℃
H-NMR(DMSO-d) : δ 2.77(s,3H), 7.02(t,1H), 7.24(s,1H),7.37(t,2H) 7.67(d,2H), 8.36(s, 1H), 10.48(s,1H)
[실시예 9]
4-(2-페닐메틸아미노티아졸-4-일)-3-메틸[1,2,4]트리아졸로[3,2-b]티아졸
실시예 1의 나)에서 제조한 2-브로모아세틸-3-메틸[1,2,4]트리아졸로[3,2-b]티아졸 브롬산염(1.71g)과 1-페닐메틸-2-티오우레아(0.92g)을 사용하여 실시예 3과 같은 제조방법으로 흰색고상의 표제화합물(1.3g)을 제조하였다.
수득률 : 80%
녹는점 : 188-190℃
H-NMR(DMSO-d) : δ 2.70(s,3H), 4.50(d,2H), 7.00(s,1H), 7.24-7.46(m,5H), 8.32(s,1H), 8.50(t,1H)
[실시예 10]
4-(2-(1-피페라지노)티아졸-4-일)-3-메틸[1,2,4]트리아졸로[3,2-b]티아졸
실시예 1의 나)에서 제조한 2-브로모아세틸-3-메틸[1,2,4]트리아졸로[3,2-b]티아졸 브롬산염(1.71g)과 1-티오카복시아미도피페라진(0.80g)을 사용하여 실시예 3과 같은 제조방법으로 흰색고상의 표제화합물(1.15g)을 제조하였다.
수득률 : 84%
녹는점 : 165-167℃
H-NMR(CDCl) : δ 2.78(s,3H), 3.04(m,4H), 3.54(m,4H), 4.14(br.s,1H), 6.74(br,1H), 8.15(s,1H)
[실시예 11]
4-(2-N-알릴아미노티아졸-4-일)-3-메틸[1,2,4]트리아졸로[3,2-b]티아졸
실시예 1의 나)에서 제조한 2-브로모아세틸-3-메틸[1,2,4]트리아졸로[3,2-b]티아졸 브롬산염(1.71g)과 1-알릴-2-티오우레아(0.64g)을 사용하여 실시예 3과 같은 제조방법으로 황색결정의 표제화합물(1.41g)을 제조하였다.
수득률 : 82%
녹는점 : 213-215℃
H-NMR(DMSO-d) : δ 2.73(s,3H), 3.92(br.s,2H), 5.14-5.34(m,2H), 5.94(m,1H), 7.01(s,1H), 8.10(br.s,1H),8.32(s,1H)
[실시예 12]
4-(2-(3-피리딜)티아졸-4-일)-3-메틸[1,2,4]트리아졸로[3,2-b]티아졸 실시예 1의 나)에서 제조한 2-브로모아세틸-3-메틸[1,2,4]트리아졸로[3,2-b]티아졸 브롬산염(1.71g)과 티오니코틴아미드(0.76g)을 사용하여 실시예 3과 같은 제조방법으로 황색고상의 표제화합물(1.71g)을 제조하였다.
수득률 : 82%
녹는점 : 228-229℃
1H-NMR(DMSO-d+TFA-d) : δ 2.88(s,3H), 8.22(m,1H), 8.25(s,1H ), 8. 36(s,1H), 9.06(d,1H), 9.14(q,1H), 9.58(m,1H)
[실시예 13]
4-(2-아미노티아졸-4-일)-3,6-디메틸[1,2,4]트리아졸로[3,2-b]티아졸
가) 2-아세틸-3, 6-디메틸[1,2,4]트리아졸로[3,2-b]티아졸
1H-3-메틸-1,2,4-트리아졸-5-티올(1.15g)을 무수에탄올(15㎖)에 현탁시키고 3-클로로-2, 5-펜타디온을 가한 다음 2시간 30분간 가열환류시켰다. 실온으로 냉각한 후 30분간 교반하고 생성된 고체를 여과한 후 무수 에탄올로 씻었다. 얻어진 고체를 80℃의 물에 현탁시키고 가열하면서 5%-중탄산나트륨 수용액으로 처리하여 pH를 8-9로 조절한 후 거르면 흰색 결정의 표제화합물(1.7g)이 수득된다.
수득률 : 87%
녹는점 : 154-155℃
H-NMR(DMSO-d) : δ 2.58(s,3H), 2.60(s,3H), 2.90(s,1H)
나) 2-브로모아세틸-3, 6-디메틸[1,2,4]트리아졸로[3,2-b]티아졸 브롬산염
가)에서 제조한 2-아세틸-3, 6-디메틸[1,2,4]트리아졸로[3,2-b]티아졸(1g)을 48% -브롬산 용액에 넣고, 70℃까지 가열한 후 브롬(0.72g)을 적가하고 70-80℃을 유지하면서 30분간 교반하였다. 감압증발하여 용매를 제거한 다음 에탄올을 가하고 0℃에서 교반 하여 생성된 고체를 여과하면 황색고상의 표제화합물(1.45g)을 제조할 수 있다.
수득률 : 95%
녹는점 : 170℃ 이상에서 분해
H-NMR(DMSO-d) : δ 2.48(s,3H), 2.89(s,3H), 4.87(s,2H), 10.08(br, 1H)
다)4-(2-아미노티아졸-4-일)-3, 6-디메틸[1,2,4]트리아졸로[3,2-b]티아졸
나)에서 제조한 2-브로모아세틸-3, 6-디메틸[1,2,4]트리아졸로[3,2-b]티아졸 브롬산염 (1.78g)과 티오우레아(0.46g)을 무수에탄올(20㎖)에서 1시간 가열환류시켰다. 실온으로 온도를 내린 후에 거르고, 걸러진 고체를 80℃의 물(50㎖)에 현탁시킨 후, 5%-중탄산나트륨 수용액으로 pH를 8-9로 조절하고 거른 다음 에탄올로 씻어서 흰색결정의 표제화합물(1.16g)을 수득하였다.
수득률 : 92%
녹는점 : 248℃ 이상에서 분해
H-NMR(DMSO-d) : δ 2.43(s,3H), 2.66(s,3H), 6.88(s,1H), 7.32(s,2 H)
[실시예 14]
4-(2-아미디노티아졸-4-일)-3, 6-디메틸[1,2,4]트리아졸로[3,2-b]티아 졸
실시예 13의 나)에서 제조한 2-브로모아세틸-3, 6-디메틸[1,2,4]트리아졸로[3,2-b]티아졸 브롬산염(1.78g)과 아미디노티오우레아(0.71g)을 무수 에탄올(20㎖)에서 가열환류하에 반응시키고, 실시예 13의 다)와 같은 제조방법을 거쳐서 황색고상의 표제화합물(1.14g)을 제조하였다.
수득률 : 78%
녹는점 : 260℃ 이상에서 분해
H-NMR(DMSO-d) : δ 2.43(s,3H), 2.66(s,3H), 6.94(br,4H), 7.03(s, 1H)
[실시예 15]
4-(2-N-메틸아미노티아졸-4-일)-3, 6-디메틸[1,2,4]트리아졸로[3,2-b ]티아졸
실시예 13의 나)에서 제조한 2-브로모아세틸-3, 6-디메틸[1,2,4]트리아졸로[3,2-b]티아졸 브롬산염(1.07g)과 1-메틸-2-티오우레아(0.3g)을 무수에탄올(20㎖)에서 1시간 가열환류시킨 후에 실시예 13의 다)와 같은 방법으로 처리하고, 에탄올로 씻어서 붉은 고상의 표제화합물(0.67g)을 제조하였다.
수득률 : 84%
녹는점 : 211-212℃
H-NMR(DMSO-d) : δ 2.41(s,3H), 2.68(s,3H), 2.87(d,3H), 6.93(s, 1H), 7.84(q,1H)
[실시예 16]
4-(2-N-페닐아미노티아졸-4-일)-3, 6-디메틸[1,2,4]트리아졸로[3,2-b ]티아졸
실시예 13의 나)에서 제조한 2-브로모아세틸-3, 6-디메틸[1,2,4]트리아졸로[3,2-b]티아졸 브롬산염(1.78g)과 1-페닐-2-티오우레아(0.84g)을 무수에탄올(30㎖)를 사용하여 실시예 13의 다)와 같은 제조방법으로 흰색고상의 표제화합물(1.44g)을 제조하였다.
수득률 : 88%
녹는점 : 250-253℃
H-NMR(DMSO-d) : δ 2.43(s,3H), 2.73(s,3H), 7.20(s,1H), 7.00-7.66(m,5H), 10.43(s,1H)
Claims (3)
- 하기 일반식(I)로 표시되는 신규의 티아졸릴 트리아졸로티아졸 유도체 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 산부가염.상기 식에서, R는 수소, 히드록시, C1-C6의 저급알킬, C1-C6의 저급알콕시, 페닐 또는 피리딘, 구아니디노기, 또는 NR4R5(R4및 R5는 서로 같거나 다른 것으로서 수소, C1-C6저급알킬, C3-C6시클로알킬, 페닐 또는 피리딘, C1-C6알콕시 C2-C6알킬, 페닐알킬이다)로 표시되는 아민기이고 ; R2및 R3는 서로 같거나 다른 것으로서 수소 또는 C1-C4저급알킬기이며; X와 Y는 서로 다른 것으로서 N과 CR6(R6는 수소, C1-C6저급알킬, 페닐이다.)로 구성된다.
- 제1항에 있어서, R는 C1-C6의 저급알킬, 페닐 또는 피리딘, 구아니디노기, 또는 NR4R5로 표기되는 아민기이고; R4및 R5는 서로 같거나 다른 것으로서 수소, C1-C6저급알킬, C3-C6시클로알킬, 페닐 또는 피리딘, C1-C6알콕시 C2-C6알킬, 페닐 알킬기이고 ; R2는 수소이고; R3는 메틸이고; X는 CH 또는 CCH3이고; Y는 N임을 특징으로 하는 일반식(I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 산부가염.
- 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 하기 일반식 (Ⅲ)의 화합물과 반응시켜 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물 또는 그의 염을 얻는 단계 ; 상기 단계에서 얻은 일반식(Ⅳ)의 화합물 또는 그의 염을 할로겐화시켜 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물 또는 그의 염을 얻는 단계 ; 및 상기 단계에서 얻은 일반식 (Ⅴ)의 화합물 또는 그의 염을 하기 일반식(Ⅵ)의 티오화합물과 반응시켜 일반식(I)의 화합물 또는 그의 염을 얻는 단계를 포함함을 특징으로 하는 일반식(I)로 표시되는 신규한 티아졸릴 트리아졸로 티아졸 유도체 및 그의 약제학적으로 허용가능한 산부가염의 제조방법.상기 식에서 R는 수소, 히드록시, C1-C6의 저급알킬, C1-C6의 저급알콕시, 페닐 또는 피리딘, 구아니디노기, 또는 NR4R5(R4및 R5는 서로 같거나 다른 것으로서 수소, C1-C6저급알킬, C3-C6시클로알킬, 페닐 또는 피리딘, C1-C6알콕시 C2-C6알킬, 페닐알킬이다)로 표시되는 아민기이고 ; R2및 R3는 서로 같거나 다른 것으로서 수소 또는 C1-C4저급알킬기이며 ; X와 Y는 서로 다른 것으로서 N과 CR6(R6는 수소, C1-C6저급알킬, 페닐이다.)로 구성되고 ; Z는 반응기로서 염소 또는 브롬원자이다.
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| KR1019950020513A KR0168979B1 (ko) | 1995-07-12 | 1995-07-12 | 티아졸릴 트리아졸로티아졸 유도체 |
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