KR0164595B1 - 2,3-디하이드로-1-(피리디닐아미노)-인돌, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents
2,3-디하이드로-1-(피리디닐아미노)-인돌, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR0164595B1 KR0164595B1 KR1019900011817A KR900011817A KR0164595B1 KR 0164595 B1 KR0164595 B1 KR 0164595B1 KR 1019900011817 A KR1019900011817 A KR 1019900011817A KR 900011817 A KR900011817 A KR 900011817A KR 0164595 B1 KR0164595 B1 KR 0164595B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- compound
- hydrogen
- lower alkyl
- carbon atoms
- dihydro
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims 4
- UPQBWVOMAKRBQF-UHFFFAOYSA-N n-pyridin-2-yl-2,3-dihydroindol-1-amine Chemical class C1CC2=CC=CC=C2N1NC1=CC=CC=N1 UPQBWVOMAKRBQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 2
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 46
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 22
- -1 loweralkyl Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 13
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000006513 pyridinyl methyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 3
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 230000006883 memory enhancing effect Effects 0.000 claims 1
- WXRMXKUVSDVYLG-UHFFFAOYSA-N n-propyl-n-pyridin-4-yl-2,3-dihydro-1h-indol-2-amine Chemical compound C1C2=CC=CC=C2NC1N(CCC)C1=CC=NC=C1 WXRMXKUVSDVYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 10
- 125000005301 thienylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(S1)C([H])([H])* 0.000 abstract description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract description 2
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 abstract 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 abstract 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- BBAGZCDPLLMOKL-UHFFFAOYSA-N n-pyridin-4-yl-2,3-dihydroindol-1-amine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N1NC1=CC=NC=C1 BBAGZCDPLLMOKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 2
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- VRFYXVVZYCEYGA-UHFFFAOYSA-N 1-(pyridin-4-ylamino)-3h-indol-2-one Chemical compound O=C1CC2=CC=CC=C2N1NC1=CC=NC=C1 VRFYXVVZYCEYGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHNAXLAGKSOPBH-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3h-indol-2-one Chemical compound C1=CC=C2N(N)C(=O)CC2=C1 MHNAXLAGKSOPBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXUGAWWYKSOLEL-UHFFFAOYSA-N 2h-cinnolin-3-one Chemical compound C1=CC=C2N=NC(O)=CC2=C1 CXUGAWWYKSOLEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000013096 assay test Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000002003 electrode paste Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- CWXGYNGOGPQCJL-UHFFFAOYSA-N n-propyl-n-pyridin-4-yl-2,3-dihydroindol-1-amine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N1N(CCC)C1=CC=NC=C1 CWXGYNGOGPQCJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- RXXLDXZPQSNJTM-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;n-propyl-n-pyridin-4-yl-2,3-dihydroindol-1-amine Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1CC2=CC=CC=C2N1N(CCC)C1=CC=NC=C1 RXXLDXZPQSNJTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008181 tonicity modifier Substances 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
내용없음.
Description
본 발명은 다음 일반식(Ⅰ)의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염 및 경우에 따라, 이의 광학, 기하 및 입체 이성체 및 라세미 혼합물에 관한 것이다.
상기식에서, R1은 수소, 저급 알킬, 아릴, 아릴 저급 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 피리디닐메틸, 피리디닐에틸, 티에닐메틸 및 티에닐에틸로 이루어진 그룹으로부터 선택외는 헤테로아릴 저급 알킬이고; R2및 R3은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 아릴, 아릴 저급 알킬, 또는 피리디닐메틸, 피리디닐에틸, 티에닐메틸 및 티에니에틸로 이루어진 그룹으로서 선택되는 헤테로아릴 저급 알킬이거나; R2및 R3은 함께 탄소수 4 내지 6의 사이클로알칸 환 또는 스피로 융합된 아릴 또는 헤테로아일 사이클로알칸을 형성하며; X 및 Y는 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 니트로 , 아미노 또는 트리플루오로메틸이고; m 및 n은 독립적으로 1내지3의 정수이다.
본 발명의 바람직한 양태는, R1이 수소 또는 저급 알킬로부터 선택되고, R2가 수소 또는 저급 알킬로부터 선택되며, R2이 수소 또는 저급 알킬로부터 선택되는 일반식(Ⅰ)의 화합물이다.
본 발명의 가장 바람직한 양태는 R1이 저급 알킬이고, R2및 R2이 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물이다.
명세서 및 첨부된 특허청구의 범위를 통하여, 이성체 및 혼합물의 존재하는 경우 주어진 화학시 또는 화학면은 이의 모든 광학 및 입체이성체 및 라세미 혼합물를 포함한다.
일반식(Ⅰ)의 화함물의 정의 에서, 용어 저급은 탄소원자 1내지 6개 함유하는 그룹을 의미한다. 용어 알킬은 불포화를 함유하지 않는 직쇄 또는 축쇄 탄화수소, 예를 들면, 메틸, 에틸, 이소프로필, 3급-부틸, 네오펜틸 및 n-헥실 등 을 의미하고 ; 용어 아릴 저급 알킬은 일반식
(여기서, Z 는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, CF3, NO2, NH2또는 OH이고, m은 1 내지 3의 정수이다)를 갖는 저급 알킬렌 그룹의 탄소로부터의 유리원자가 결합을 갖으며, 저급 알킬렌, 그룹을 통해 결합된, 일반식
의 아릴그룹 (여기서Z는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, CF3,NO2,NH2,OH이고, m은 1내지 3의 정수이다), 예를 들면, 페닐,O-톨릴, m-메톡시페닐, 헤테로아릴, 피리딜 및 티오펜등으로 이루어진 1가 치환제이며 ; 용어 알킬렌은 저급 측쇄 또는 직쇄 알킬 그룹으로부터 유도된, 2개의 말단 탄소로부터 원자가 결합을 갖는 2가 라디칼, 예를 들면, 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(-CH2CH2-), 프로필렌(-CH2CH2CH2-) 및 이소프로필렌
등을 의미하고; 용어 헤테로아릴은 방향족 헤테로사이클릭 모노사이클릭 또는 비사이클릭 라디칼, 예를 들면, 피리딜 및 티오펜 등을 의미하고; 용어 헤테로아릴 저급 알킬은 헤테로아릴 치환제를 갖는 저급 알킬 그룹을 의미하고; 용어 알콕시는 에테르 산소로부터 유리 원자가 결합을 갖는 에테르 산소를 통해 결합돤 알킬 그룹으로 이루어진 1가 치환제, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 및 펜톡시 등을 의미하며; 용어 할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 이루어진 할로겐족의 일원을 의미한다.
본 발명의 화합물은 다음의 방법으로 제조한다. 치환제는 다른 지시가 없는 한 위에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 일반식(Ⅰ)의 화합물은 다음 일반식(Ⅱ)의 1,3-디아이드로-1-(4-피리디닐아미노)-2H-인돌-2-온을 환원시켜 제조한다.
상기식에서, R1,R2,R3,X,Y, m 및 n은 위에서 정의한 바와 같다.
환원은 전형적으로 환원제(예: 보란-테트라하이드로푸란 착체 및 수소화알루미늄리튬 등), 에테르성 용매 (예: 테트라하이드로푸란) 및 불활성 대기 (예: 질소등)의 존재하에서 0 내지 25℃의 온도에서 1/4내지 3시간 동안 환류로 수행한다. 일반식(Ⅱ)의 화합물은 다음 일반식(Ⅲ)의 화합물인, 1-아미노옥스 인돌을 할로피리딘 하이드로크로라이드와 반응시켜 제조한다.
상기식에서, R4는 수소, 또는 저급 알킬이다.
반응은 전형적으로 저급 알칸올 또는 페놀성 용매, 예를 들면 , 페놀, 이소프로판올 및 부탄올 등을 함유하는 용액속에서 일반식(Ⅲ)의 화합물을 사용하여 80 내지 150℃의 온도에서 1/2내지 24시간 동안 수행한다. 일반식(Ⅲ)의 화합물은 전형적으로 3-신놀리놀을 아연 및 H2SO4로 환원시키고, 0-하이드라지노페닐아세트산 을 열적 환화시켜 1-아니노옥스인돌을 형성하는 방법이 기술된 문헌[참조: Baumgerten et al., J Am. Chem. Soc. 82, 3977-82 (1960)]에 기술된 과정에 따라 합성한다.
본 발명의 화합물은 포유동물에게서 통증을 경감시키는 이의 작용으로 인해 진통제로서 유명하다. 당해 화합물의 활성의 마우스의 페닐-파라-퀴논 몸부림(writhing) 분석, 진통에 대한 표준 분석[참조: Proc. Soc. Expt1. Biol. Med., 95 729(1957)]에서 입증되었다. 표 1에는 페닐-파라 퀴논 유도된 몸부림을 시험 동물에게서 50% 억제하는 피하 투여량, 즉 ED50값 또는 지정된 투여량에서 몸부림의 감소율(%)로서 나타낸 본 발명의 몇몇 화합물의 진통 효과가 기재되어 있다.
통증의 진통 경감은 0.01내지 100mg/체중 kg/일의 유효한 경구, 비경구 또는 정맥내 투여량에서 이러한 치료를 필요로 하는 대상에게 본 발명의 화합물을 투여함으로써 달성된다. 이러한 범위내의 바람직한 유효량은 약 10 내지 50mg/체중 kg/일이다. 특히 바람직한 유효량은 약 30mg/체중 kg/일이다. 그러나 임의의 특정 피검자의 경우, 개인적인 필요성 및 화합물을 투여하거나 투여를 감독하는 사람의 전문적인 판단에 따라 특정 투여량 범위로 조정해야만 한다는 것을 이해해야 한다. 본원에서 기재된 투여량은 단지 예일 뿐 본 발명의 범주 또는 적용을 어떠한 정도까기도 제한하지 않는다는 것을 이해해야 한다.
또한, 본 발명의 화합물은 알쯔하이머병과 같이 콜린 작용이 감소됨을 특징으로 하는 여러 가지의 기억 장애의 치료에도 유용하다.
이러한 유용성은 어둠 회피 분석에서 입증되었다.
[어둠 회피 분석]
이러한 분석에는 불유쾌한 자극을 24시간 동안 기억하는 마우스 능력에 대해 시험한다 마우스를 어두운 구획을 포함하는 챔버내에 넣고, 강한 백열 등을 점등하여 바닥의 금속 플레이트를 통해 전기쇼크가 제공되는 경우 마우스는 어두운 구획으로 간다. 시험동물을 시험 장치에서 꺼내어 24시간 후에 전기 쇼크를 기억하는 능력에 대해 다시 시험한다.
시험동물을 시험 챔버내에 처음 넣기 전에, 기억력 손실을 유발시키는 것으로서 공지된 콜린 작용 억제제인 스코폴아민을 투여한는 경우, 동물은 24시간이 지난 후, 시험 챔버에 넣은 직후에 어두운 구획으로 다시 들어간다. 활성 시험화합로 스코폴아민의 효과를 차단할 경우 어두운 구획으로 다시 들어가기 전까지 보다 큰 시간 간격이 존재한다.
활성 화합무러에 대한 결과는 시험 쳄버내에서 어두운 구획으로 다시 들어가는 사이의 증가된 시간 간격으로 나타나는 바와 같은, 스코아폴아민의 효과가 차단된 그룹의 동물의 백분율(%)로서 나타낸다. 이러한 분석에서 본 발명의 몇몇 화합물의 활성을 다음의 표2에 제시한다.
또한 본 발명의 화합물은 포유동물으 진경 활성으로 인해 진경제로서 유용하다. 진경활성은 문헌 [참조 : Arch. Int. Pharmacodyn. 92: 97-107, 1952)에 기술된 조극대 전기쇼크(SES) 분석을 사용하여 수컷 마우스에서 측정한다. 이러한 방법에서, 수컷 마우스 그룹을 사용한다. 증류수를 사용하여 약물을 제조하고, 불용성인 경우, 계면활성제를 가한다. 대조동물에게는 비히클을 제공한다. 약물은 통상적으로 복강내(i.p)에 투여한다. 투여 용적은 10ml/kg이다. 1차 스크린을 30분 예비처리한다. 206Vrms로 300msec동안 가해진 A.C.쇼크기의 출력 단자를 가로지르게 동물의 눈을 위치시킨다. 단자와 접촉하는 점에서 전극 페이스트로 동물의 눈을 피복시킨다. 마우스가 신정상태를 나타내지 않는 경우, 화합물은 보호 작용이 있는 것으로 사료된다. 보호작용은 비히클 대조물에 대한 표준 억제율(%)로 나타낸다.
몇몇 화합물의 진경 활성을 다음의 표 3에 제시한다.
[독성시험 데이터]
본 발명의 일반식(Ⅰ)의 화합물에 대한 LD치는 다음과 같다.
모든 LD치는 래트에게 지시된 복강내 복용량을 투여함으로써 측정하였다.
본 발명의 유효량은, 예를 들면, 캅셀제 또는 정제와 같은 경구 투여 방법, 멸균액제 또는 현탁제 형태의 비경구 투여 방법 및 몇몇의 경우에 있어서 멸균액제 형태의 정맥내 투여 방법과 같은 여러 가지의 방법 중의 어느 한 방법에 의해 피검자에게 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물은, 이들 자체로도 유용하나, 안정성, 편의성 또는 결정화 및 용해도 증가 등의 목적으로 약제학적으로 허용되는 이의 산부가염의 형태로 제형화 하고 투여할 수 있다.
바람직한 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 무기산 (예: 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 및 과염소산) 뿐만 아니라 유기가 (예: 타르타르산, 시트로산, 아세트산, 숙신산, 말레산, 푸마르산 및 옥산살)과의 염을 포함한다.
본 발명의 활성 화합물은, 예를 들면, 불활성 희석제 또는 식용 담체와 함께 경구 투여할 수 있다. 이들은 젤라딘 캅셀제 내에 충전시키거나 정제로 압축시킬 수 있다. 경구 치료 투여용으로, 화합물을 부형제와 혼합하고, 정제, 트로키제, 캅셀제, 엘릭서세, 현탁제, 시럽제, 웨이퍼 및 츄잉검 등의 형태로 사용할 수 있다. 이들 제제는 활성 화합물을 0.5%이상 함유하여만 하나, 특정 형태에 따라 좌우될 수 있으며 통상적으로 단위 중량의 4내지 약 75%로 존재할 수 있다. 이러한 조성물에 존재하는 화합물의 양은 적합하게 투여될 수 있는 양이다. 본 발명에 따르는 바람직한 조성물 및 제제는 경구 투여량 단위 형태가 활성 화합물을 1.0 내지 300mg 함유하도록 제조한다.
정제, 환제, 캅셀제 및 크로키제 등은 또한 결합제(예: 미정질 셀룰로즈, 트리라가칸트 고무 또는 젤라딘), 부형제(예: 전분 또는 락토즈), 부어해제[예: 알긴산, 프리모겔
(Primogel
) 및 옥수수 전분 등], 윤할제(예:마그네슘 스테아레이트 또는 스테로텍스
(Sterotex
)], 활탁제(예: 콜로이드성 이산화규소) 및 감미제(예 : 슈크로즈 또는 사카린) 또는 방향제 (예: 페퍼민트, 메틸 살리실레이트)와 같은 성분을 함유할 수 있거나, 오렌지 방향제를 가할 수 있다. 투여량 단위 형태가 캅셀제인 경우, 위에서 언급한 형태의 물질 이외에 지방 오일과 같은 액체 담체를 함유할 수 있다. 다른 투여량 단위형태는 투여량 단위의 물리적 형태를 변형시키는 다른 여러 가지 물질, 예를 들면, 제피제를 함유할 수 있다. 따라서 정제 또는 환제는 당, 쉘락, 또는 다른 장용제피제로 제피할 수 있다. 시럽제는 활성 화합물 이외에 감미제로서 슈크로즈 및 특정 방부제, 염료 및 착색제 및 방향제를 함유할 수 있다. 이들 여러 가지 조성물을 제조하는데 사용된 물질은 약제학적으로 순수하고 무독성의 양으로 사용하여야 한다.
비경구 치료 투여의 목적으로 본 발명의 화합물의 액제 또는 현탁제에 혼입할 수 있다. 이들 제제는 위에서 언급한 화합물을 0.1% 이상 함유하여야 하나, 이의 중량의 0.5내지 약30중량% 범위에서 변화시킬 수 있다. 이러한 조성물중의 활성 화합물의 양은 적합한 투여량이 수득되는 양이다. 본 발명에 따르는 바람직한 조성물 및 제제는 비경구 투여량 단위가 화라성 화합물을 0.5 내지 100mg함유하도록 제조한다.
액제 또는 현탁제는 또한 멸균 희석제(예: 주사수, 염수용액, 경화유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매), 항균제 (예: 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤), 산화방지제(예:아스코르브산 또는 중아황산나트륨), 킬레이트제(예: 에틸렌디아민테트라아세트산), 완충액(예: 아세테이트, 시트레이트 또는 포스트페이트) 및 강장조정제 (예: 염화나트륨 또는 텍스트로즈)를포함 할 수 있다. 비경구 제제는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 앰플, 1회용 주사기 또는 다중 투여 바이알내에 봉입할 수 있다.
본 발명의 화합물의 예는 하기 화합물을 포함한다;
다음의 실시예는 예시하기 위한 것이며 본 발명을 제한하고자 함은 아니다. 다른 지시가 없는한 모든 온도는 (℃)로 주어진다.
[실시예 1]
2,3-디하이드로-N-(4-피리디닐)-1H-인돌-1-아민
1,3-디하이드로-1-(4-피리디닐아미노)-2H-인돌-2-온(5.00g)과 THF (500㎖)로 이루어진 교반 용액에 보란-THF 착체(66.7㎖, 1M 농도)를 가한다. 플라스크에 환류 응축기와 질소 유입구를 장착시킨다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 45분 동안 가열하고, 실온으로 냉각시킨 다음, 농축한다. 생성된 발포체에 5% 수성 염산(50㎖)과 메탄올(500㎖)을 서서히 가하고, 반응 혼합물을 환류 온도에서 3시간 동안 가열한다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 중화시킨다. 기체 방출이 종결된 후, 수성 층을 에틸 아세테이트로 4회 추출하고, 에테르로 1회 추출한다. 합한 유기 층을 물과 염수로 세척하고, 건조(K2CO3)시킨다. 여과 및 농축시켜 조 생성물을 수득한다.
예비 고성능 액체 크로마토그라피(HPLC)로 정제하여 2,3-디하이드로-N-(4-피리디닐)-1H-인돌-1-아민 2.20g(47%)을 수득한다(고체, 융점:125 내지 126.5℃).
[실시예 2]
2,3-디하이드로-N-프로필-N-(4-피리디닐)-1H-인돌-1-아민 옥살레이트
질소하에서 0℃로 냉각시킨 2,3-디하이드로-N-(4-피리디닐)-1H-인돌-1-아민(2.20g)과 DMF(95㎖)로 이루어진 용액에 수소화나트륨(0.27g)을 가한다. 0℃에서 50분 동안 브로모프로판(1.50㎖)을 적가하면서 계속 교반한다. 2시간 후에, 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트에 붓는다. 층은 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출한 다음, 에테르로 1회 추출한다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 건조(K2CO3)시킨다. 여과 및 농축시켜 조 생성물을 수득한다.
섬관 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 2,3-디하이드로-N-프로필-N-(4-피리디닐)-1H-인돌-1-아민 1.80g(68%)을 발포체로서 수득한다. 옥살레이트를 무수 에탄올과 에테르 중의 옥살산 0.97당량으로 제조한다. 생성된 고체를 에테르로 세척한다(융점:165.5 내지 166.5℃).
Claims (9)
- 다음 일반식(Ⅰ)의 화합물, 약제학적 으로 허용되능 이의 산 부가염 및 이의 광학, 기하 및 입체 이성체 및 라세미 혼합물.상기 식에서, R1은 수소, 또는 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬이고; R2및 R3은 독립적으로 수소, 탄소수 1내지 6의 저급 알킬, 피리디니메틸, 또는 피리디닐에틸이거나 , R2및 R3은 함께 탄소수 4 내지 6의 스피로-융합된 사이클로알카닐 환, 인다닐 환 또는 N-알킬피페리디닐 환을 형성하며, 여기서, 알킬은 1내지 4개의 탄소원자를 가지고; X 및 Y는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 탄소수 1내지 4의 저급 알콕시이고, m 및 n은 독립적으로 1내지 3의 정수이다.
- 제1항에 있어서, R1,R2,및R3가 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬인 화합물.
- 제2항에 있어서, R1이 수소 또는 저급 알킬이고, R2및 R3이 수소인 화합물.
- 제3항에 있어서, 2.3-디하이드로-N-(4-피리디닐)-1H-인돌-1-아민인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염.
- 제3항에 있어서 2,3-디하이드로-N-프로필-N-(4-피리디닐)-1H-인돌-아민인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염.
- 활성 성분으로서 제1항에서 정의된 화합물 및 이에 대한 적합한 담체를 포함하는 진통 활성을 같는 약제학적 조성물.
- 다음 일반식(Ⅱ)의 화합물을 환원시킴을 특징으로 하여 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.상기 식에서, R1은 수소, 또는 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬이고; R2및 R3은 독립적으로 수소, 탄소수 1내지 6의 저급 알킬, 피리디닐메틸, 또는 피리디닐에틸이거나, R2및 R3은 함께 탄소수 4 내지 6의 스피로-융합된 사이클로알카닐 환, 인다닐 환 또는 N-알킬피페리디닐 환을 형성하며, 여기서, 알킬은 1내지 4개의 탄소원자를 가지고; X 및 Y는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 탄소수 1내지 4의 저급 알콕시이고; m 및 n은 독립적으로 1내지 3의 정수이다.
- 활성 성분으로서 제1항에서 정의된 화합물 및 이에 대한 적합한 담체를 포함하는 진경 활성을 갖는 약제학적 조성물.
- 활성 성분으로서 제1항에서 정의된 화합물 및 이에 대한 적합한 담체를 포함하는 기억 향상 활성을 갖는 약제학적 조성물.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US388,415 | 1982-06-14 | ||
| US38841589A | 1989-08-02 | 1989-08-02 | |
| US07/388415 | 1989-08-02 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR910004598A KR910004598A (ko) | 1991-03-29 |
| KR0164595B1 true KR0164595B1 (ko) | 1999-01-15 |
Family
ID=23534038
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1019900011817A KR0164595B1 (ko) | 1989-08-02 | 1990-08-01 | 2,3-디하이드로-1-(피리디닐아미노)-인돌, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0415103B1 (ko) |
| JP (1) | JPH0674266B2 (ko) |
| KR (1) | KR0164595B1 (ko) |
| AT (1) | ATE118002T1 (ko) |
| AU (1) | AU628201B2 (ko) |
| CA (1) | CA2022488C (ko) |
| DE (1) | DE69016531T2 (ko) |
| DK (1) | DK0415103T3 (ko) |
| ES (1) | ES2068294T3 (ko) |
| FI (1) | FI95466C (ko) |
| GR (1) | GR3015228T3 (ko) |
| IE (1) | IE66601B1 (ko) |
| IL (1) | IL95251A (ko) |
| NO (1) | NO176398C (ko) |
| NZ (1) | NZ234726A (ko) |
| PT (1) | PT94880B (ko) |
| ZA (1) | ZA906048B (ko) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20230062159A (ko) | 2021-10-29 | 2023-05-09 | 대우조선해양 주식회사 | 극지용 선박의 발전기 엔진의 외기 흡입구조 및 상기 외기 흡입구조를 포함하는 극지용 선박 |
| KR20230062160A (ko) | 2021-10-29 | 2023-05-09 | 대우조선해양 주식회사 | 극지용 선박의 공조 시스템 및 상기 극지용 선박의 외기 흡입구조 |
| KR20230062158A (ko) | 2021-10-29 | 2023-05-09 | 대우조선해양 주식회사 | 극지용 선박의 발전기 엔진의 외기 흡입구조 및 상기 외기 흡입구조를 포함하는 극지용 선박 |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4868190A (en) * | 1988-12-27 | 1989-09-19 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | N-pyridinyl-9H-carbazol-9-amines |
| US5214038A (en) * | 1991-04-15 | 1993-05-25 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 1-(pyrido[3,4-b]-1,4-oxazinyl-4-yl)-1H-indoles and intermediates for the preparation thereof |
| US5202319A (en) * | 1991-09-23 | 1993-04-13 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Substituted 3-amino-2,3,4,5-tetrahydro-1-aryloxy-3-benzazepines |
| US5459274A (en) * | 1994-05-13 | 1995-10-17 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Preparation of N-alkyl-N-pyridinyl-1H-indol-1-amines |
| US6100276A (en) * | 1996-04-12 | 2000-08-08 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Isatin derivatives as acetylcholinesterase inhibitors and analgesics |
| PT950056E (pt) * | 1996-12-27 | 2002-12-31 | Aventis Pharma Inc | N-(piridinilamino) isoindolinas e compostos relacionados |
| GB0119435D0 (en) * | 2001-02-15 | 2001-10-03 | Aventis Pharm Prod Inc | Method of treating of demyelinating diseases or conditions |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2065324T3 (es) * | 1987-04-24 | 1995-02-16 | Hoechst Roussel Pharma | N-(piridinil)-1h-indol-1-aminas, un procedimiento para su preparacion y su uso como medicamentos. |
| US4868190A (en) * | 1988-12-27 | 1989-09-19 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | N-pyridinyl-9H-carbazol-9-amines |
| US4983615A (en) * | 1989-06-28 | 1991-01-08 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Heteroarylamino- and heteroaryloxypyridinamine compounds which are useful in treating skin disorders |
-
1990
- 1990-07-31 DK DK90114661.3T patent/DK0415103T3/da active
- 1990-07-31 IL IL9525190A patent/IL95251A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-07-31 ES ES90114661T patent/ES2068294T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-31 EP EP90114661A patent/EP0415103B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-31 FI FI903820A patent/FI95466C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-07-31 DE DE69016531T patent/DE69016531T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-31 NZ NZ234726A patent/NZ234726A/en unknown
- 1990-07-31 AT AT90114661T patent/ATE118002T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-08-01 PT PT94880A patent/PT94880B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-08-01 AU AU60003/90A patent/AU628201B2/en not_active Ceased
- 1990-08-01 IE IE278890A patent/IE66601B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-08-01 CA CA002022488A patent/CA2022488C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-08-01 JP JP2202619A patent/JPH0674266B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-08-01 ZA ZA906048A patent/ZA906048B/xx unknown
- 1990-08-01 KR KR1019900011817A patent/KR0164595B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-08-01 NO NO903390A patent/NO176398C/no unknown
-
1995
- 1995-02-28 GR GR950400433T patent/GR3015228T3/el unknown
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20230062159A (ko) | 2021-10-29 | 2023-05-09 | 대우조선해양 주식회사 | 극지용 선박의 발전기 엔진의 외기 흡입구조 및 상기 외기 흡입구조를 포함하는 극지용 선박 |
| KR20230062160A (ko) | 2021-10-29 | 2023-05-09 | 대우조선해양 주식회사 | 극지용 선박의 공조 시스템 및 상기 극지용 선박의 외기 흡입구조 |
| KR20230062158A (ko) | 2021-10-29 | 2023-05-09 | 대우조선해양 주식회사 | 극지용 선박의 발전기 엔진의 외기 흡입구조 및 상기 외기 흡입구조를 포함하는 극지용 선박 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA906048B (en) | 1991-05-29 |
| AU628201B2 (en) | 1992-09-10 |
| JPH0674266B2 (ja) | 1994-09-21 |
| PT94880B (pt) | 1997-12-31 |
| PT94880A (pt) | 1991-04-18 |
| NO176398C (no) | 1995-03-29 |
| IE66601B1 (en) | 1996-01-24 |
| NZ234726A (en) | 1992-01-29 |
| DE69016531T2 (de) | 1995-07-06 |
| FI95466B (fi) | 1995-10-31 |
| EP0415103B1 (en) | 1995-02-01 |
| GR3015228T3 (en) | 1995-05-31 |
| IE902788A1 (en) | 1991-02-27 |
| DK0415103T3 (da) | 1995-06-19 |
| IL95251A (en) | 1996-08-04 |
| FI95466C (fi) | 1996-02-12 |
| ES2068294T3 (es) | 1995-04-16 |
| ATE118002T1 (de) | 1995-02-15 |
| AU6000390A (en) | 1991-02-07 |
| CA2022488C (en) | 2000-11-07 |
| DE69016531D1 (de) | 1995-03-16 |
| KR910004598A (ko) | 1991-03-29 |
| FI903820A0 (fi) | 1990-07-31 |
| NO903390L (no) | 1991-02-04 |
| NO176398B (no) | 1994-12-19 |
| CA2022488A1 (en) | 1991-02-03 |
| JPH03118378A (ja) | 1991-05-20 |
| IL95251A0 (en) | 1991-06-10 |
| EP0415103A1 (en) | 1991-03-06 |
| NO903390D0 (no) | 1990-08-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0417584B1 (en) | N-substituted-4-pyrimidinamines and -pyrimidindiamines, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| JP2617546B2 (ja) | ３‐〔４（１‐置換‐４‐ピペラジニル）ブチル〕‐４‐チアゾリジノンおよびその製法 | |
| KR0169108B1 (ko) | 1,3-디하이드로-1-(피리디닐아미노)-2h-인돌-2-온, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| KR100199524B1 (ko) | 엔-헤테로아릴-푸린-6-아민 및 이의 제조방법 | |
| KR0164595B1 (ko) | 2,3-디하이드로-1-(피리디닐아미노)-인돌, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| EP0892796B1 (en) | Isatin derivatives as acetylcholinesterase inhibitors and analgesics | |
| KR0163049B1 (ko) | 에세롤린의 카보네이트 유도체 및 이의 제조방법 | |
| KR0164437B1 (ko) | 1-(피리디닐아미노)-2-피롤리디논, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| TW202345836A (zh) | 可用作ＮＬＲＰ３衍生物之吡啶并－〔３，４－ｄ〕噠嗪胺衍生物 | |
| KR100191386B1 (ko) | 3-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)-4-피리딘아민 및 유도체,이를 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법 | |
| US5179099A (en) | 2,3-dihydro-1-(pyridinylamino)-indoles | |
| US5216017A (en) | Pyrrolo[2,3-b]indole-ketones and analogs | |
| US5296488A (en) | Method of using 2,3-dihydro-1-(pyridinylamino)-indoles as anticonvulsants and for the enhancement of memory | |
| EP0452850B1 (en) | 4-[3-(4-Oxothiazoldinyl)]butynylamines, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| JP3061442B2 (ja) | ピロロ〔２，３−ｂ〕インドール−ケトン類および類似体 | |
| US3894023A (en) | 5-Pivaloyloxy-5-(1-phenylethyl) barbituric acid | |
| WO2024006977A1 (en) | Analgesic delta opioid receptor bitopic ligands | |
| JPH0314831B2 (ko) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PA0109 | Patent application |
Patent event code: PA01091R01D Comment text: Patent Application Patent event date: 19900801 |
|
| PG1501 | Laying open of application | ||
| A201 | Request for examination | ||
| PA0201 | Request for examination |
Patent event code: PA02012R01D Patent event date: 19950526 Comment text: Request for Examination of Application Patent event code: PA02011R01I Patent event date: 19900801 Comment text: Patent Application |
|
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| PE0902 | Notice of grounds for rejection |
Comment text: Notification of reason for refusal Patent event date: 19980227 Patent event code: PE09021S01D |
|
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| PE0701 | Decision of registration |
Patent event code: PE07011S01D Comment text: Decision to Grant Registration Patent event date: 19980620 |
|
| GRNT | Written decision to grant | ||
| PR0701 | Registration of establishment |
Comment text: Registration of Establishment Patent event date: 19980914 Patent event code: PR07011E01D |
|
| PR1002 | Payment of registration fee |
Payment date: 19980914 End annual number: 3 Start annual number: 1 |
|
| PG1601 | Publication of registration | ||
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20010906 Start annual number: 4 End annual number: 4 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20020905 Start annual number: 5 End annual number: 5 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20030904 Start annual number: 6 End annual number: 6 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20040908 Year of fee payment: 7 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20040908 Start annual number: 7 End annual number: 7 |
|
| LAPS | Lapse due to unpaid annual fee | ||
| PC1903 | Unpaid annual fee |
Termination category: Default of registration fee Termination date: 20060810 |