KR0155444B1 - 피부 약물 전달 체계용 소수성 고분자 매트릭스 - Google Patents
피부 약물 전달 체계용 소수성 고분자 매트릭스Info
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Abstract
생체적합성, 알레르기 비유발성의 고분자 물질을 극성 유기 용매에 용해시키고, 셀룰로우스 계통 또는 글라이콜 계통의 폴리 알콜 혹은 알콜화합물, 접착제 및 의약을 알칸올과 극성 유기 용매의 혼합 용매에 용해시킨 다음, 상기의 두 액상 물질을 균질화기로 완전히 균등한 혼합물이 되도록 혼합한 후, 상기 혼합 용액을 유리판 위에 일정한 두께로 도포한 다음, 건조하여 제조된 소수성 고분자의 매트릭스를 이용하여 얻어지는 피부 약물 전달 체계는 별도의 약물 저장 수단 및 접착제 코팅이 필요 없으며, 약물 방출 조절이 우수한 피부 약물 전달 체계이다.
Description
제1도는 본 발명의 소수성 매트릭스를 이용한 피부 약물 전달 체계의 일실시예의 구조를 나타내는 개략적인 단면도이고,
제2도는 종래의 소수성 매트릭스를 이용한 피부 약물 전달 체계의 일실시예의 구조를 나타내는 개략적인 단면도이고,
제3도는 피부 약물 전달 체계로 부터 약물의 방출양을 측정하기 위하여 제작된 실험 장치의 개략도이다.
* 도면의 주요부분에 대한 부호의 설명
1 : 접착 포움 패드 3 : 약물 함유 소수성 고분자 매트릭스
5 : 약물저장필름 7 : 접착제층
9 : 약물 비함유 소수성 고분자 매트릭스
11 : 확산 셀 13 : 인산완충용액
[산업상 이용분야]
본 발명은 피부 약물 전달 체계에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 피부 약물 전달 체계용 소수성 고분자 체계에 관한 것이다.
[종래 기술]
오래전 부터 피부를 약물의 투여 장소로 이용하려는 연구가 지속되어 왔고 그 결과로 여러가지의 피부 약물 전달 체계가 개발되어 왔다.
피부 약물 전달 체계 개발에 있어서 약물 전달의 가장 큰 장애 요소는 피부이다. 대부분의 의약들은 피부를 통한 체내로의 투여가 불가능하며 단지 피부와의 친화력이 좋은 몇 가지의 의약들만이 피부를 통한 체내로의 전달이 가능하다. 예를 들면, 협심증이나 출혈성 심부전증(congestive heart failure)의 치료에 사용되는 니트로글리세린(nitroglycerin), 멀미(motion sickness) 등을 억제하는 스코폴아민(scopolamine), 혈압 강하에 사용되는 클로니딘(clonidine), 우수한 금단 효과를 나타내는 니코틴(nicotine), 피부확장제(enhancer) 등과 같이 사용되어 체내로 투여 가능한 스테로이드(steroid) 계통의 에스트라디올(estradiol)이나 테스토스테론(testosterone) 등이 피부 투여가 가능한 의약들로서 이들 의약들은 피부 약물 전달 체계로 제품화되어 시판되고 있다.
이와 같은 기존의 피부 약물 전달 체계는, 분리막 조절 피부 약물 전달 체계(membrane moderated transdermal drug delivery system), 매트릭스 확산 제어 피부 약물 전달 체계(matrix diffusion controlled transdermal drug delivery system) 및 미소봉합 피부약물전달체계(microsealed transdermal drug delivery system) 등 크게 3가지로 대별될 수 있으며, 이에 해당하는 여러 형태의 제품들이 나와 있다. 예를 들면, 분리막 조절 피부 약물 전달 체계로는 Ciba-Geigy사의 Transderm Scop, Transderm Nitro, Estraderm 등이 제품화되어 있고, 매트릭스 확산 제어 피부 약물 전달 체계로는 예를 들면 Searle사의 Nitro-Disc 등이 제품화되어 있고, 미소봉합 피부 약물 전달 체계로는 Pharm Schwarz사의 Depnit TTS 등이 제품화되어 있다.
본 발명자들은 상기한 피부 약물 전달 체계중 피부와의 친화력이 우수한 약물들의 피부를 통한 약물 전달을 위하여 매트릭스 확산 제어 형태의 피부 약물 전달 체계를 연구 개발하여 왔으며, 특히 소수성 고분자 매트릭스를 이용한 피부 약물 전달 체계를 연구 개발하였다. 이와 같은 형태의 피부 약물 전달 체계는 기존의 파스 등에서 사용되는 간단한 형태의 구조를 갖는 약물 전달 체계로서, 이와 같은 소수성 고분자 매트릭스의 일례로는 미국의 Alza Corporation의 미국 특허 제4,588,580호가 알려져 있다.
본 발명자들은 분리막 조절 피부 약물 전달 체계에 사용되는 알칸올 투과가 우수한 고분자막을 대한민국 특허 공개 제95-7932호에 개시한 바 있다. 이 발명에서 개발된 알칸올 투과가 우수한 고분자 막은 기존의 피부 약물 전달 체계에서 사용되는 분리막보다 우수한 알칸올 투과도를 나타내어 약물의 피부 투과를 극대화하는 우수성을 나타내었다.
이와 같은 종래의 소수성 고분자 매트릭스를 이용한 피부 약물 전달 체계는 제2도에 도시한 바와 같이 피부와의 접착을 위한 접착체층(7)과 약물이 투과되는 소수성 고분자 매트릭스(9)와 약물을 저장하는 약물저장필름(5)로 이루어져 있다.
이에 따라 본 발명자는 이와 같은 본 발명자의 종래의 알칸올 투과가 우수한 고분자막을 소수성 고분자 매트릭스 피부 약물 전달 체계로 더욱 발전시켜, 약물의 투과성이 높을 뿐만 아니라 약물 방출 조절 성능이 우수하고 아울러 투여 약물의 저장 수단을 별도로 준비하지 않고, 피부와의 접착을 위한 접착제 코팅공정이 필요없는 작업성이 우수한 소수성 고분자 매트릭스 피부 전달 체계를 개발하기 위하여 연구하였다.
[발명이 해결하려 하는 과제]
본 발명은 상기와 같은 종래 기술의 문제점 및 미비한 점을 더욱 개선하기 위하여 안출된 것으로서, 본 발명의 목적은 첫째 피부와의 친화력이 우수한 약물들을 별도의 저장 수단 없이 안정한 형태로 보존하면서 약물을 피부 통하여 조절적으로 방출할 수 있는 소수성 고분자 매트릭스를 제공하고, 둘째 접착제를 별도로 도포함이 없이 접착이 가능하여 제조시 작업성이 우수하고 생산원가를 감소시킬 수 있는 소수성 고분자 매트릭스를 제공하는 것이다.
[과제를 해결하기 위한 수단]
상기와 같은 본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 생체적합성(Biocompatible), 알레르기 비유발성(Non-allergenic)의 고분자 물질을 극성 유기 용매에 용해시켜 제일용액을 제조하는 제일용액 제조공정과, 셀룰로우스 계통 또는 글라이콜 계통의 폴리 알콜 혹은 알콜 화합물을 알칸올(Alkanol)과 극성 유기 용매의 혼합 용매에 용해시켜 제이용액을 제조하는 제이용액 제조공정과, 상기한 제일용액 또는 제이용액에 약물을 용해시키는 약물 용해 공정과, 약물이 용해된 상기한 제일용액 및 제이용액을 균질한 혼합물이 되도록 혼합하는 혼합공정과, 상기 혼합물을 일정한 두께로 성형하여 건조하는 성형공정을 포함하는 피부 약물 전달 체계용 소수성 고분자 매트릭스의 제조방법을 제공한다.
또한 본 발명의 상기한 본 발명의 소수성 고분자 매트릭스의 제조방법에 따라 제조된 피부 약물 전달 체계용 소수성 고분자 매트릭스를 제공한다.
상기한 본 발명의 소수성 고분자 매트릭스 및 그 제조방법에 있어서, 상기한 제이용액은 접착제를 더욱 용해시킨 것이 바람직하다. 상기한 접착제는 폴리디메틸 실록산, 폴리이소부텐, 폴리아크릴레이트로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 둘 이상의 혼합물인 것이 바람직하다.
또 상기한 본 발명의 소수성 고분자 매트릭스 및 그 제조방법에 있어서, 상기한 생체 적합성, 알레르기 비유발성의 고분자 물질은 에틸렌/비닐 아세테이트 공중합체, 에칠렌/비닐 알콜 공중합체, 에칠렌/에칠 아크릴레이트 공중합체, 비닐리덴 클로라이드, 에칠렌/비닐 옥시 에탄올 공중합체, 메타 아크릴 계통의 소수성 고분자로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 또는 둘 이상의 혼합물인 것이 바람직하며, 상기한 셀룰로우스 계통의 화합물은 하이드록시프로필 셀룰로우스 [hydroxypropyl cellulose (HPC)], 하이드록시프로필메칠 셀룰로우스 [hydroxypropylmethyl cellulose (HPMC)]으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 둘 이상의 혼합물이 바람직하며, 글리콜 계통의 화합물은 폴리에틸렌 글리콜 [polyethylene glycol], 글리세린 [glycerin], 에칠렌 글리콜 [ethylene glycol]로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 둘 이상의 혼합물인 것이 바람직하다.
그리고 상기한 본 발명의 소수성 고분자 매트릭스 및 그 제조방법에 있어서, 상기한 알콜 화합물로는 지방산 알콜인 것이 바람직하며, 상기한 알칸올은 에탄올, 프로판올, 부탄올, 펜탄올, 헥산올, 헵탄올 및 옥탄올을 포함하는 탄소수 2-8의 알칸올로 이루어진 군에서 선택되는 것이 바람직하다.
또 본 발명의 소수성 고분자 매트릭스 및 그 제조방법에 있어서, 상기한 약물은 케토프로펜, 니트로 글리세린, 니코틴, 스코 폴라민, 클로니딘 및 스테로이드 계의 호르몬으로 이루어진 군에서 선택되는 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서, 상기한 알칸올과 극성용매의 혼합용매에 용해되어 첨가되어지는 셀룰로우즈 계통 또는 글리콜 계통의 폴리알콜 혹은 알콜화합물 및 접착제는 상기한 유기극성 용매에 용해되어지는 생체 적합성, 알레르기 비유발성의 고분자 물질 100 중량부에 대하여 1-30 중량부의 중량비로 사용되는 것이 바람직하다.
[작용]
본 발명의 소수성 고분자 매트릭스는, 종래의 피부 약물 전달 체계에서는 투여할 약물의 저장 수단을 제2도에 도시한 바와 같이 별도로 설치하던 것과 달리, 약물을 고분자막 제조시 혼합하여 고분자막을 제조함으로써, 별도의 저장 수단이 필요하지 않다.
그리고 본 발명자의 종래 특허출원인 특허 공개 제95-7932호 알칸올 투과가 우수한 고분자막에서 알칸올 종래에 알칸올 투과도를 높히기 위하여 사용되었던 셀룰로우스 계통 또는 글라이콜 계통의 화합물이 본 발명에서는 매트릭스로부터의 약물 방출 조절 인자의 역할을 동시에 수행한다.
또 피부 약물 전달 체계에서 피부와의 접착력을 높이기 위하여 사용되어온 접착제는, 종래에는 제2도에 도시된 바와 같이 매트릭스 생성후 그 표면에 도포하여 사용하였으나, 본 연구에서는 매트릭스 제조시에 사용되는 고분자와 같이 혼합하여 고형화시켜 매트릭스 자체에 접착력을 부여함으로써 별도의 접착제 도포 공정이 필요 없다. 즉 기존의 피부 약물 전달 체계에서는 2공정으로 이루어지던 공정을 본 발명에서는 단일 공정으로 되어 공정이 간편화되고, 또 접착제가 물성이 훌륭한 고분자와의 혼합됨으로 인하여 안정화되기 때문에 장시간의 피부접촉에서도 안정된 접착력을 나타낸다.
[본 발명의 실시예]
이하 본 발명의 바람직한 실시예 및 비교예를 기재한다. 그러나 하기한 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위한 본 발명의 바람직한 일 실시예일 뿐 본 발명이 하기한 실시예에 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
에칠렌/비닐 아세테이트(EVA) 공중합체(40중량% 비닐 아세테이트) 10 중량부를 메칠렌 클로라이드 90 중량부에 용해 시킨 후, 여기에 하이드록시프로필 메칠 셀루로우즈 2 중량부, 의약 약물인 케토프로펜 2 중량부 및 의료용 접착제인 폴리 디메틸 실록산 2 중량부를 에탄올 50 중량부와 메칠렌 클로라이드 50 중량부의 혼합 용액에 용해시켜 제조한 용액 10 중량부를 첨가한 후, 균질화기로 완전히 균일하게 혼합한 후, 가드너 필름 나이프로 상기의 혼합 용액을 유리판 위에 일정한 두께로 도포하여 이것을 상온의 건조기에 넣어 용매를 증발시켜 두께가 70 미크론인 소수성 고분자 매트릭스를 제조하였다.
[실시예 2]
상기의 실시예 1에서 하이드록시 프로필 메칠 셀루로우즈 2 중량부 대신에 지방산 알콜 2 중량부를 사용한 것을 제외하고는 실질적으로 상기한 실시예 1과 동일하게 실시하여 소수성 고분자 매트릭스를 제조하였다.
[비교예 1]
상기의 실시예 1에서 하이드록시 프로필 메칠 셀루로우즈를 사용하지 않은 것을 제외하고는 실질적으로 상기한 실시예 1과 동일하게 실시하여 소수성 고분자 매트릭스를 제조하였다.
[비교예 2]
상기 실시예 1에서 의료용 접착제인 폴리디메칠실록산을 사용하지 않은 것을 제외하고는 실질적으로 상기한 실시예 1과 동일하게 실시하여 소수성 고분자 매트릭스를 제조하였다.
상기의 실시예 및 비교예에서 얻어진 소수성 고분자 매트릭스를 사용하여 지름 2㎝의 원형을 만들어 제1도에 제시되어 있는 피부 약물 전달 체계를 제조하였다. 제조된 피부 약물 전달 체계를 제3도에 제시되어 있는 장치에 장착하여 소수성 고분자 매트릭스로 부터의 방출양을 측정하였으며, 그 결과를 하기한 표에 나타내었다.
[효과]
상기 표에서 보듯이 실시예 1에 따라 제조된 소수성 매트릭스는 친수성 HPMC가 매트릭스 상에 첨가됨에 따라 약물의 방출양이 크게 증가됨을 알 수 있고, 실시예 2에 따라 제조된 소수성 매트릭스는 소수성 지방산 알콜이 매트릭스 상에 첨가됨에 따라 초반의 약물 방출 형태는 셀룰로오즈계 화합물을 첨가하지 않은 비교예 1의 소수성 매트릭스와 비슷한 방출 형태를 나타내지만, 중반 이후부터는 훌륭한 지속성 약물 방출형태를 나타내며 9시간이 지난후에도 초기의 방출양을 유지하는 훌륭한 성능을 나타낸다. 또한 상기한 접착제를 첨가하지 않은 비교예 2의 소수성 고분자 매트릭스는 상기한 실시예들의 소수성 고분자 매트릭스와 비교할 때 약물의 방출이 조절되지 않음을 알 수 있다. 그러므로 본 발명에 따른 소수성 매트릭스를 이용한 피부 약물 전달 체계는 비교예 1 및 2의 소수성 고분자 매트릭스와 비교할 때 방출양을 극대화하거나 장시간 부착하여도 효과적인 약효를 나타낼 수 있는 지속성을 나타내는 다양한 기능을 나타냄을 알 수 있다.
Claims (9)
- 생체 적합성, 알레르기 비유발성 및 소수성의 고분자 물질을 극성 유기 용매에 용해시켜 제일용액을 제조하는 제일용액 제조공정과; 셀룰로오스 계통 또는 글라이콜 계통의 폴리 알콜 또는 지방산 알콜과 접착제를 알칸올과 극성 유기 용매의 혼합 용매에 용해시켜 제이용액을 제조하는 제이용액 제조공정과; 상기한 제일용액 또는 제이용액에 약물을 용해시키는 약물 용해 공정과; 약물이 용해된 상기한 제일용액 및 제이용액을 균질한 혼합물이 되도록 혼합하는 혼합공정과; 상기 혼합물을 일정한 두께로 성형하여 건조하는 성형공정을; 포함하는 피부 약물 전달 체계용 소수성 고분자의 매트릭스의 제조 방법.
- 제1항에 있어서, 상기한 접착제는 폴리디메틸 실록산, 폴리이소부텐, 폴리아크릴레이트로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 둘 이상의 혼합물인 피부 약물 전달 체계용 소수성 고분자 매트릭스의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기한 생체 적합성, 알레르기 비유발성의 고분자 물질은 에틸렌/비닐 아세테이트 공중합체, 에칠렌/비닐 알콜 공중합체, 에칠렌/에칠 아크릴레이트 공중합체, 비닐리덴 클로라이드, 에칠렌/비닐 옥시 에탄올 공중합체, 메타 아크릴 계통의 소수성 고분자로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 또는 둘 이상의 혼합물인 피부 약물 전달 체계용 소수성 고분자 매트릭스의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기한 셀룰로우스 계통의 화합물은 하이드록시프로필 셀룰로우스, 하이드록시프로필메칠 셀룰로우스로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 둘 이상의 혼합물인 피부 약물 전달 체계용 소수성 고분자 매트릭스의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기한 글리콜 계통의 화합물은 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 에칠렌 글리콜로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 둘 이상의 혼합물인 피부 약물 전달 체계용 소수성 고분자 매트릭스의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기한 알칸올과 극성 유기 용매의 혼합용매에 용해되어 첨가되어지는 셀룰로오즈 계통 또는 글리콜 계통의 폴리알콜 혹은 지방산 알콜 및 접착제는 상기한 극성 유기 용매에 용해되어지는 생체 적합성, 알레르기 비유발성 및 소수성의 고분자 물질 100 중량부에 대하여 1-30 중량부의 중량비로 사용되는 피부 약물 전달 체계용 소수성 고분자 매트릭스의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기한 알칸올은 에탄올, 프로판올, 부탄올, 펜탄올, 헥산올, 헵탄올 및 옥탄올을 포함하는 탄소수 2-8의 알칸올로 이루어진 군에서 선택되는 것인 피부 약물 전달 체계용 소수성 고분자 매트릭스의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기한 약물은 케토프로펜, 니코틴, 스코 폴라민, 클로니딘 및 스테로이드 호르몬으로 이루어진 군에서 선택되는 것이 피부 약물 전달 체계용 소수성 고분자 매트릭스의 제조방법.
- 제1항의 방법에 의하여 제조되는 피부 약물 전달 체계용 소수성 고분자 매트릭스.
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