KR0155168B1 - 6-치환된 아시클로피리미딘 뉴클레오시드 유도체 및 이를 활성성분으로 함유하는 항비루스제 - Google Patents
6-치환된 아시클로피리미딘 뉴클레오시드 유도체 및 이를 활성성분으로 함유하는 항비루스제Info
- Publication number
- KR0155168B1 KR0155168B1 KR1019900015478A KR900015478A KR0155168B1 KR 0155168 B1 KR0155168 B1 KR 0155168B1 KR 1019900015478 A KR1019900015478 A KR 1019900015478A KR 900015478 A KR900015478 A KR 900015478A KR 0155168 B1 KR0155168 B1 KR 0155168B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- groups
- atom
- compound
- Prior art date
Links
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 title claims abstract description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title claims abstract description 7
- -1 arylcarbonylalkyl Chemical group 0.000 claims abstract description 98
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 63
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 36
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 29
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 27
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 25
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 19
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 13
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 10
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000005366 cycloalkylthio group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims abstract description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 5
- 125000005149 cycloalkylsulfinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims abstract description 5
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000005199 aryl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000005201 cycloalkylcarbonyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005135 aryl sulfinyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 124
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 27
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- GUUVPOWQJOLRAS-UHFFFAOYSA-N Diphenyl disulfide Chemical compound C=1C=CC=CC=1SSC1=CC=CC=C1 GUUVPOWQJOLRAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 21
- FCYRSDMGOLYDHL-UHFFFAOYSA-N chloromethoxyethane Chemical compound CCOCCl FCYRSDMGOLYDHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RHIULBJJKFDJPR-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound CCC1=CNC(=O)NC1=O RHIULBJJKFDJPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 19
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 19
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 19
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 14
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 13
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 11
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 11
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 11
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 10
- JYBWJPAOAQCXAX-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-2-sulfanylidene-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound CCC1=CNC(=S)NC1=O JYBWJPAOAQCXAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 9
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- GLYOPNLBKCBTMI-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-2-(1-chloro-2-phenylethoxy)ethyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(Cl)OC(Cl)CC1=CC=CC=C1 GLYOPNLBKCBTMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 7
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HDMHBHNRWDNNCD-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-hydroxyethoxy)methyl]-6-(phenylsulfanyl)thymine Chemical compound OCCOCN1C(=O)NC(=O)C(C)=C1SC1=CC=CC=C1 HDMHBHNRWDNNCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NDVMCQUOSYOQMZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)C(C(N)=O)[Si](C)(C)C NDVMCQUOSYOQMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 5
- DOBCLHOWEVRVDL-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-6-phenyl-2-sulfanylidene-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound N1C(=S)NC(=O)C(C)=C1C1=CC=CC=C1 DOBCLHOWEVRVDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 4
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 4
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 4
- VDDLRUOWGAIWIV-UHFFFAOYSA-N 1-(ethoxymethyl)-5-ethylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound CCOCN1C=C(CC)C(=O)NC1=O VDDLRUOWGAIWIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 229940061627 chloromethyl methyl ether Drugs 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 229960004132 diethyl ether Drugs 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- JMQANWHMOHXBEA-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5-[(3,5-dichlorophenyl)disulfanyl]benzene Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(SSC=2C=C(Cl)C=C(Cl)C=2)=C1 JMQANWHMOHXBEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKFNXZJOTKFHHS-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxyethoxymethyl)-5-methyl-6-phenylpyrimidine-2,4-dithione Chemical compound OCCOCN1C(=S)NC(=S)C(C)=C1C1=CC=CC=C1 AKFNXZJOTKFHHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YDYOYUPJKSJCMF-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxyethoxymethyl)pyrimidine-2,4-dione Chemical class OCCOCN1C=CC(=O)NC1=O YDYOYUPJKSJCMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBQWUHXLDZFOGC-UHFFFAOYSA-N 1-(ethoxymethyl)-5-ethyl-6-phenyl-2-sulfanylidenepyrimidin-4-one Chemical compound O=C1NC(=S)N(COCC)C(C=2C=CC=CC=2)=C1CC XBQWUHXLDZFOGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFPXDAXRRRVMLP-UHFFFAOYSA-N 1-(ethoxymethyl)-5-iodopyrimidine-2,4-dione Chemical compound CCOCN1C=C(I)C(=O)NC1=O HFPXDAXRRRVMLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SLZXODSVXCLCOO-UHFFFAOYSA-N 1-(ethoxymethyl)-6-phenylpyrimidine-2,4-dithione Chemical compound S=C1NC(=S)N(COCC)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 SLZXODSVXCLCOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KVXHPELBCKRHLK-UHFFFAOYSA-N 1-(methoxymethyl)-5-methyl-6-phenyl-2-sulfanylidenepyrimidin-4-one Chemical compound O=C1NC(=S)N(COC)C(C=2C=CC=CC=2)=C1C KVXHPELBCKRHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBLOUXNYTDMJBY-UHFFFAOYSA-N 1-(methoxymethyl)-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound COCN1C=C(C)C(=O)NC1=O DBLOUXNYTDMJBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YRTZVSWMKIJOHN-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-5-ethyl-6-phenyl-2-sulfanylidenepyrimidin-4-one Chemical compound O=C1NC(=S)N(CCCC)C(C=2C=CC=CC=2)=C1CC YRTZVSWMKIJOHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBDHGBBKUULWIY-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-5-ethylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound CCCCN1C=C(CC)C(=O)NC1=O QBDHGBBKUULWIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethylpiperidine Chemical compound CC1(C)CCCC(C)(C)N1 RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HREKPKYGDPTADZ-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethoxy)ethylbenzene Chemical compound ClCOCCC1=CC=CC=C1 HREKPKYGDPTADZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSGPUGZLDGHFDO-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethoxy)propane Chemical compound CC(C)OCCl GSGPUGZLDGHFDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZXJZQNVHQJNRK-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-methyl-6-phenyl-2,4-bis(sulfanylidene)pyrimidin-1-yl]methoxy]ethyl acetate Chemical compound S=C1NC(=S)N(COCCOC(=O)C)C(C=2C=CC=CC=2)=C1C IZXJZQNVHQJNRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWNKIJNFNJCAHN-UHFFFAOYSA-N 5-propan-2-yl-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound CC(C)C1=CNC(=O)NC1=O NWNKIJNFNJCAHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFYFWCFWCLTDIF-UHFFFAOYSA-N 5-propan-2-yl-2-sulfanylidene-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound CC(C)C1=CNC(=S)NC1=O VFYFWCFWCLTDIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JDHHYTNCZKDKMG-UHFFFAOYSA-N 6-benzyl-1-(2-hydroxyethoxymethyl)-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound OCCOCN1C(=O)NC(=O)C(C)=C1CC1=CC=CC=C1 JDHHYTNCZKDKMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPMSFPSRIQLYQI-UHFFFAOYSA-N 6-benzyl-1-(ethoxymethyl)-5-ethylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)N(COCC)C(CC=2C=CC=CC=2)=C1CC ZPMSFPSRIQLYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYDFVLTUXUSXGK-UHFFFAOYSA-N 6-cyclohexyl-1-(2-hydroxyethoxymethyl)-5-methyl-2-sulfanylidenepyrimidin-4-one Chemical compound OCCOCN1C(=S)NC(=O)C(C)=C1C1CCCCC1 SYDFVLTUXUSXGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical class O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001339 alkali metal compounds Chemical class 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N butyl iodide Chemical compound CCCCI KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- GYCLGFVWNVHUPA-UHFFFAOYSA-N chloromethoxycyclohexane Chemical compound ClCOC1CCCCC1 GYCLGFVWNVHUPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZZVDGKPSLFMGA-UHFFFAOYSA-N chloromethoxymethylcyclohexane Chemical compound ClCOCC1CCCCC1 QZZVDGKPSLFMGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- YMCYXPUOWPNWEL-AATRIKPKSA-N ethyl (e)-3-[1-(ethoxymethyl)-2,4-dioxopyrimidin-5-yl]prop-2-enoate Chemical compound CCOCN1C=C(\C=C\C(=O)OCC)C(=O)NC1=O YMCYXPUOWPNWEL-AATRIKPKSA-N 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JCIVHYBIFRUGKO-UHFFFAOYSA-N lithium;2,2,6,6-tetramethylpiperidine Chemical compound [Li].CC1(C)CCCC(C)(C)N1 JCIVHYBIFRUGKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000005029 naphthylthio group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)S* 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 2
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUHQHMBWZWWZCD-UHFFFAOYSA-N 1,5-dimethyl-6-phenyl-2-sulfanylidenepyrimidin-4-one Chemical compound CN1C(=S)NC(=O)C(C)=C1C1=CC=CC=C1 XUHQHMBWZWWZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKIRDSXRJLNTGH-UHFFFAOYSA-N 1-(2-azidoethoxymethyl)-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound CC1=CN(COCCN=[N+]=[N-])C(=O)NC1=O VKIRDSXRJLNTGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRUHUJLODIINJO-UHFFFAOYSA-N 1-(2-fluoroethoxymethyl)-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound CC1=CN(COCCF)C(=O)NC1=O GRUHUJLODIINJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZRPPHADROJJTB-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxyethoxymethyl)-5-methyl-6-(3-methylphenyl)-2-sulfanylidenepyrimidin-4-one Chemical compound CC1=CC=CC(C=2N(C(=S)NC(=O)C=2C)COCCO)=C1 MZRPPHADROJJTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATKOZYBRBNGECU-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxyethoxymethyl)-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical class CC1=CN(COCCO)C(=O)NC1=O ATKOZYBRBNGECU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBAMZJRSORLEDY-UHFFFAOYSA-N 1-(4-hydroxybutyl)-5-methyl-6-phenyl-2-sulfanylidenepyrimidin-4-one Chemical compound OCCCCN1C(=S)NC(=O)C(C)=C1C1=CC=CC=C1 PBAMZJRSORLEDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIDRSQLAQXWYMD-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethoxymethyl)-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(COCCl)C=C1 HIDRSQLAQXWYMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORYZSZSXIXFSKM-UHFFFAOYSA-N 1-(ethoxymethyl)-2-sulfanylidenepyrimidin-4-one Chemical compound CCOCN1C=CC(=O)NC1=S ORYZSZSXIXFSKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHQLJJUIWOZNBW-UHFFFAOYSA-N 1-(ethoxymethyl)-5-ethyl-6-phenylpyrimidine-2,4-dithione Chemical compound S=C1NC(=S)N(COCC)C(C=2C=CC=CC=2)=C1CC ZHQLJJUIWOZNBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIYBTJYJDFCUSZ-UHFFFAOYSA-N 1-(ethoxymethyl)-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound CCOCN1C=C(C)C(=O)NC1=O AIYBTJYJDFCUSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFMYFXJJIIGOIS-UHFFFAOYSA-N 1-(pyridin-3-ylmethyl)piperidin-4-amine;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.C1CC(N)CCN1CC1=CC=CN=C1 IFMYFXJJIIGOIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZWKKMVJZFACSU-UHFFFAOYSA-N 1-bromopentane Chemical compound CCCCCBr YZWKKMVJZFACSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWPQACLWSSNDDL-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-1-(1-chloropentoxy)pentane Chemical compound CCCCC(Cl)OC(Cl)CCCC CWPQACLWSSNDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDJREAPJJPGWHP-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-(chloromethoxymethyl)benzene Chemical compound ClCOCC1=CC=C(Cl)C=C1 HDJREAPJJPGWHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-triazole Chemical compound N1NC=CN1 SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIEYMNVIFQOHDK-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-methyl-4-oxo-6-phenyl-2-sulfanylidenepyrimidin-1-yl)methoxy]ethyl acetate Chemical compound O=C1NC(=S)N(COCCOC(=O)C)C(C=2C=CC=CC=2)=C1C MIEYMNVIFQOHDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYSZPONJRNTLCJ-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-methyl-6-(3-methylphenyl)-4-oxo-2-sulfanylidenepyrimidin-1-yl]methoxy]ethyl n-phenylcarbamate Chemical compound CC1=CC=CC(C=2N(C(=S)NC(=O)C=2C)COCCOC(=O)NC=2C=CC=CC=2)=C1 MYSZPONJRNTLCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006012 2-chloroethoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBEFMISJJNGCIZ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C=O)=C1 NBEFMISJJNGCIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHNANXHTTUGGMK-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-1-(2-hydroxyethoxymethyl)-5-methyl-6-phenyl-2-sulfanylidenepyrimidin-4-one Chemical compound OCCOCN1C(=S)N(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)C(C)=C1C1=CC=CC=C1 YHNANXHTTUGGMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZMVNHHJUFAGQE-UHFFFAOYSA-N 4-[5-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxypentyl]benzenesulfonic acid Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCCCCCC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)O LZMVNHHJUFAGQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- QDSSSYJCTRKILR-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methoxyethyl)-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound COCCC1=CNC(=O)NC1=O QDSSSYJCTRKILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDFHBQSCUXNBSA-UHFFFAOYSA-N 5-(5-carboxythiophen-2-yl)thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=C(C(O)=O)S1 DDFHBQSCUXNBSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMBXILADBWBKMC-CMDGGOBGSA-N 5-[(e)-2-bromoethenyl]-1-(ethoxymethyl)-6-phenylsulfanylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)N(COCC)C(SC=2C=CC=CC=2)=C1\C=C\Br GMBXILADBWBKMC-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- KGXDLKKSLKCKNJ-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopropyl-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)NC=C1C1CC1 KGXDLKKSLKCKNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDZCJOQOJDJXCQ-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopropyl-2-sulfanylidene-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound O=C1NC(=S)NC=C1C1CC1 QDZCJOQOJDJXCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSNXJLQDQOIRIP-UHFFFAOYSA-N 5-iodouracil Chemical compound IC1=CNC(=O)NC1=O KSNXJLQDQOIRIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAJHHABXVVMDBU-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1-(2-phenylmethoxyethoxymethyl)-6-phenylsulfanylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCCOCN1C(=O)NC(=O)C(C)=C1SC1=CC=CC=C1 BAJHHABXVVMDBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIQUPIRIMMUPDU-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1-(methylsulfanylmethyl)-6-phenyl-2-sulfanylidenepyrimidin-4-one Chemical compound O=C1NC(=S)N(CSC)C(C=2C=CC=CC=2)=C1C GIQUPIRIMMUPDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUEFXPHXHHANKS-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-1h-1,2,4-triazole Chemical class [O-][N+](=O)C1=NC=NN1 KUEFXPHXHHANKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQUWPXYCWMJARM-UHFFFAOYSA-N 6-(ethoxymethyl)-5-ethyl-1H-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C(C)OCC1=C(C(NC(N1)=O)=O)CC RQUWPXYCWMJARM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000029483 Acquired immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJHHIJFTHRNPIK-UHFFFAOYSA-N Diphenyl sulfoxide Chemical group C=1C=CC=CC=1S(=O)C1=CC=CC=C1 JJHHIJFTHRNPIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-O Methylammonium ion Chemical compound [NH3+]C BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 150000000475 acetylene derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000005377 adsorption chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- FDJUMMKAFUMWBI-UHFFFAOYSA-N chloro carbonochloridate Chemical compound ClOC(Cl)=O FDJUMMKAFUMWBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWMLCCRPDOIBAV-UHFFFAOYSA-N chloro(methylsulfanyl)methane Chemical compound CSCCl JWMLCCRPDOIBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCCCC1 RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- IPIVAXLHTVNRBS-UHFFFAOYSA-N decanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCC(Cl)=O IPIVAXLHTVNRBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N dichloropalladium;triphenylphosphanium Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-M diphenyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)([O-])OC1=CC=CC=C1 ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- VRZVPALEJCLXPR-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VRZVPALEJCLXPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl isocyanate Chemical compound CCN=C=O WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- QTBFPMKWQKYFLR-UHFFFAOYSA-N isobutyl chloride Chemical compound CC(C)CCl QTBFPMKWQKYFLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HBEFVZMJESQFJR-UHFFFAOYSA-N isocyanatosulfanylbenzene Chemical compound O=C=NSC1=CC=CC=C1 HBEFVZMJESQFJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229940046892 lead acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- RIVIDPPYRINTTH-UHFFFAOYSA-N n-ethylpropan-2-amine Chemical compound CCNC(C)C RIVIDPPYRINTTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001298 n-hexoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- IMACFCSSMIZSPP-UHFFFAOYSA-N phenacyl chloride Chemical class ClCC(=O)C1=CC=CC=C1 IMACFCSSMIZSPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- ATBIAJXSKNPHEI-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CN=C1 ATBIAJXSKNPHEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002718 pyrimidine nucleoside Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079827 sodium hydrogen sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- UJJDEOLXODWCGK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)(C)OC(Cl)=O UJJDEOLXODWCGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical class C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMGGZBWXRYJHK-UHFFFAOYSA-N thiouracil Chemical compound O=C1C=CNC(=S)N1 ZEMGGZBWXRYJHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical class O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
- C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
- C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
- C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/58—Two sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
하기 일반식[I] 또는 [I']으로 표시되는 6-치환된 아시클로피리미딘 뉴클레오시드 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염, 및 이 유도체 또는 그의 염을 활성 성분으로 함유하는 항비루스제.
상기식에서,
R1이 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬, 시클로알킬, 알켄일, 알킨일, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아릴카르보닐알킬, 아릴티오 또는 아르알킬기이고;
R2가 아릴티오; 알킬티오; 시클로알킬티오; 아릴술피닐; 알킬술피닐; 시클로알킬술피닐; 알켄일; 알킨일; 아르알킬; 아릴카르보닐; 아릴카르보닐알킬 또는 아릴옥시기이거나; 또는 할로겐 원자, 알킬, 할로겐화된 알킬, 알콕시, 히드록시, 니트로, 아미노, 시아노 및 아실기로 구성된 군으로부터 선정된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 상기 기들이며;
R3이 수소 원자, 메틸, 측쇄 알킬 또는 -CH2-Z-(CH2)n-R5기이고 이때 R5는 수소 원자; 할로겐 원자; 히드록시; 헤테로시클릭 카르보닐옥시; 포르밀옥시; 알킬카르보닐옥시; 시클로알킬카르보닐옥시; 아르알킬카르보닐옥시; 아릴카르보닐옥시; 아지도; 알콕시카르보닐옥시; N-알킬카르바모일옥시; N-아릴카르바모일옥시; N-알킬티오카르바모일옥시; N-아릴티오카르바모일옥시; 알콕시; 아르알킬옥시; 측쇄 알킬; 시클로알킬 또는 아릴기이거나; 또는 할로겐 원자, 아릴, 알킬, 알콕시 및 할로겐화 알킬기로 구성된 군으로 부터 선정된 1개 이상의 치환기로 치환된 상기 알콕시카르보닐옥시 내지 아릴기이고, Z 는 산소, 황 원자 또는 메틸렌기이며 또 n은 0 또는 1 내지 5의 정수이고;
R4는 수소 원자, 알킬 또는 아르알킬기이며;
X 는 산소 또는 황 원자이고,
Y 는 산소 또는 황 원자이며, 단 일반식[I] 중에서
R4및 Z가 각각 수소 원자 및 산소 원자이면 R5는 히드록시기가 아님.
Description
[발명의 명칭]
6-치환된 아시클로피리미딘 뉴클레오시드 유도체 및 이를 활성 성분으로 함유하는 항비루스제
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 6-치환된 아시클로피리미딘(acyclopyrimidine) 유도체 및 이를 활성 성분으로 함유하는 항비루스제에 관한 것이다.
레트로비루스 형태인 사람의 후천성 면역결핍 비루스(HIV)에 의해 유발된 전염병은 최근 심각한 사회 문제로 되어 왔다. 3'-데옥시-3'-아지도티미딘 화합물은 HIV 감염에 의해 유발된 질병에 대한 임상적 치료제로 사용되는 뉴클레오시드 화합물로 공지되어 있다. 그러나, 이 화합물은 숙주 세포에서 상당히 강한 독성을 나타내기 때문에 부작용을 갖고 있다.
몇몇 2', 3'-디데옥시리보뉴클레오시드들이 항비루스 활성을 나타내는 뉴클레오시드 화합물로 공지되어 있으나, 보다 활성이 높고 또 숙주 세포에 대한 독성이 낮은 화합물의 개발이 여전히 요청되고 있다(Hiroaki Mitsuya, Bodily Defense, Vol.4, 213-223 페이지(1987)).
한편, 아시클로비르(아시클로구아노신)가 포진 비루스에 대해 효과적인 항비루스 물질로 개발된 이래 다양한 아시클로뉴클레오시드 화합물이 합성되어 왔다(C.K. Chu and S.J. Culter, J.Heterocyclic Chem., 23, 289 페이지(1986). 그러나, 레트로비루스에 대해 충분한 활성을 갖는 아시클로뉴클레오시드 화합물은 아직 발견되지 않았다.
본 발명자들은 6-치환된 아시클로피리미딘 뉴클레오시드 화합물에 관심을 두고 다양한 6-치환된 아시클로피리미딘 뉴클레오시드 유도체를 합성하였고 또 레트로비루스에 대해 특히 효과적인 활성을 나타내는 항비루스제를 제공하기 위해, 이들 화합물이 특히 레트로비루스에 대한 항비루스제로 효과적인지를 스크리닝하였다.
6-플루오로 치환된 유도체, 6-알킬아미노 치환된 유도체(DD-A-232492) 및 6-메틸 치환된 유도체 (C.A. 107,129717w (1987)) 과 같은 6-치환된 아시클로피리미딘 뉴클레오시드 화합물이 몇개 공지되어 있다; 그러나 이들 화합물의 항비루스 활성은 기재되어 있지 않았다.
효과적인 항비루스 활성, 특히 항-레트로비루스 활성을 나타내는 화합물에 대한 본 발명자의 연구 결과, 본 발명에 따른 특수한 6-치환된 피리미딘 뉴클레오시드 화합물이 상기 요청을 만족시키는 것을 발견하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 하기 일반식[I] 또는 일반식[I']으로 표시되는 6-치환된 아시클로피리미딘 뉴클레오시드 유도체, 약제학적으로 허용되는 그의 염 및 본 유도체 또는 그의 염을 활성 성분으로 함유하는 항비루스제에 관한 것이다.
상기식에서,
R1이 수소 원자; 할로겐 원자; 알킬; 시클로알킬; 알켄일; 알킨일; 알킬카르보닐; 아릴카르보닐; 아릴카르보닐알킬; 아릴티오 또는 아르알킬기이고;
R2가 아릴티오; 알킬티오; 시클로알킬티오; 아릴술피닐; 알킬술피닐; 시클로알킬술피닐; 알켄일; 알킨일; 아르알킬; 아릴카르보닐; 아릴카르보닐알킬 또는 아릴옥시기이거나; 또는 할로겐 원자, 알킬, 할로겐화된 알킬, 알콕시, 히드록시, 니트로, 아미노, 시아노 및 아실기로 구성된 군으로부터 선정된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 상기 기들이며;
R3이 수소 원자; 메틸; 측쇄 알킬 또는 -CH2-Z-(CH2)n-R5기이고 이때 R5는 수소 원자; 할로겐 원자; 히드록시; 헤테로시클릭 카르보닐옥시; 포르밀옥시; 알킬카르보닐옥시; 시클로알킬카르보닐옥시; 아르알킬카르보닐옥시; 아릴카르보닐옥시; 아지도; 알콕시카르보닐옥시; N-알킬카르바모일옥시; N-아릴카르바모일옥시; N-알킬티오카르바모일옥시; N-아릴티오카르바모일옥시; 알콕시; 아르알킬옥시; 측쇄 알킬; 시클로알킬 또는 아릴기; 할로겐 원자, 아릴, 알킬, 알콕시 및 할로겐화 알킬기로 구성된 군으로 부터 선정된 1개 이상의 치환기로 치환된 R5로서 상술한 알콕시카르보닐옥시 내지 아릴기이고, Z 는 산소, 황 원자 또는 메틸렌기이며 또 n은 0 또는 1 내지 5의 정수이고;
R4는 수소 원자, 알킬 또는 아르알킬기이며;
X 및 Y 는 서로 독립해서 산소 또는 황 원자이고, 단 R4및 Z가 각각 수소 원자 및 산소 원자이면, R5는 히드록시기가 아니다.
본 발명에 따른 6-치환된 아시클로피리미딘 뉴클레오시드 유도체는 일반식[I] 또는 [I']으로 표시된다.
R1기는 수소 원자; 염소, 요오드, 브롬 및 불소와 같은 할로겐 원자; 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 및 n-부틸과 같은 알킬기; 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸과 같은 시클로알킬기; 비닐, 프로펜일, 부텐일, 페닐비닐, 브로모비닐, 시아노비닐, 알콕시카르보닐비닐 및 카르바모일비닐과 같은 알켄일기; 에틴일, 프로핀일 및 페닐에틴일과 같은 알킨일; 아세틸, 프로피오닐 및 이소부티릴과 같은 알킬카르보닐기; 벤조일 및 나프토일과 같은 아릴카르보닐기; 펜아실과 같은 아릴카르보닐알킬기; 페닐티오, 톨릴티오 및 나프틸티오와 같은 아릴티오기; 또는 벤질과 같은 아르알킬기를 의미한다.
R2는 페닐티오 및 나프틸티오와 같은 아릴티오기; 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오 및 펜틸티오와 같은 알킬티오기; 시클로펜틸티오, 시클로헥실티오 및 시클로헵틸티오와 같은 시클로알킬티오기; 페닐술피닐과 같은 아릴술피닐기; 메틸술피닐, 에틸술피닐 및 부틸술피닐과 같은 알킬술피닐기; 시클로펜틸술피닐 및 시클로헥실술피닐과 같은 시클로알킬술피닐기; 비닐, 프로펜일 및 페닐비닐과 같은 알켄일기; 에틴일, 프로핀일 및 페닐에틴일과 같은 알킨일기; 벤질과 같은 아르알킬기; 벤조일과 같은 아릴카르보닐기; 펜아실과 같은 아릴카르보닐알킬기; 또는 페녹시와 같은 아릴옥시기를 의미하고, 또 상기 기들은 염소, 브롬, 불소 및 요오드와 같은 할로겐 원자, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 펜틸과 같은 알킬기, 트리플루오로메틸과 같은 할로겐화 알킬기, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 부톡시와 같은 알콕시기, 히드록시기, 니트로기, 아미노기, 시아노기 및 아세틸과 같은 아실기로 구성된 군으로부터 선정된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
R3기는 수소 원자; 메틸기; 이소프로필 및 삼차 부틸과 같은 측쇄 알킬기; 또는 -CH2-Z-(CH2)n-R5기를 의미하고, 이때 R5는 수소 원자; 불소, 염소, 요오드 및 브롬과 같은 할로겐 원자; 히드록시기; 니코티노일옥시와 같은 헤테로시클릭 카르보닐옥시기; 포르밀옥시기; 아세톡시, 프로피오닐옥시, n-부티릴옥시, 이소부티릴옥시, 발레릴옥시, 헥사노일옥시, 헵타노일옥시 및 데카노일옥시와 같은 임의의 측쇄 알킬카르보닐옥시기; 시클로헥실카르보닐옥시와 같은 시클로알킬카르보닐옥시기; 벤질카르보닐옥시와 같은 아르알킬카르보닐옥시기; 벤조일옥시, 톨루오일카르보닐옥시 및 나프토일카르보닐옥시기와 같은 아릴카르보닐옥시기; 아지도기; 불소, 염소, 브롬 및 요오드와 같은 할로겐 원자, 페닐, 톨루일 및 나프틸과 같은 아릴기, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸 및 삼차 부틸과 같은 알킬기, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시 및 삼차부톡시와 같은 알콕시기 및 트리플루오로메틸과 같은 할로겐화된 알킬기로 구성된 군으로부터 선정된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된, 메톡시카르보닐옥시, 에톡시카르보닐옥시, n-프로폭시카르보닐옥시, 이소프로폭시카르보닐옥시, n-부톡시카르보닐옥시 및 삼차부톡시카르보닐옥시기와 같은 알콕시카르보닐옥시기; 불소, 염소, 브롬 및 요오드와 같은 할로겐 원자, 페닐, 톨루일 및 나프틸과 같은 아릴기, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸 및 삼차부틸과 같은 알킬기, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시 및 삼차부톡시와 같은 알콕시기 및 트리플루오로메틸과 같은 할로겐화된 알킬기로 구성된 군으로부터 선정된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된, N-메틸카르바모일옥시, N-에틸카르바모일옥시, N-프로필카르바모일옥시, N-부틸카르바모일옥시 및 N-펜틸카르바모일과 같은 N-알킬카르바모일옥시기; 불소, 염소, 브롬 및 요오드와 같은 할로겐 원자, 페닐, 톨루일 및 나프틸과 같은 아릴기, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸 및 삼차 부틸과 같은 알킬기, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시 및 삼차부톡시와 같은 알콕시기, 및 트리플루오로메톡시와 같은 할로겐화된 알킬기로 구성된 군으로부터 선정된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된, N-페닐카르바모일옥시 및 N-톨릴카르바모일옥시와 같은 N-아릴카르바모일옥시기; 불소, 염소, 브롬 및 요오드와 같은 할로겐 원자, 페닐, 톨루일 및 나프틸과 같은 아릴기, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸 및 삼차부틸과 같은 알킬기, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시 및 삼차부톡시와 같은 알콕시기, 트리플루오로메틸과 같은 할로겐화된 알킬기로 구성된 군으로부터 선정된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된, N-메틸티오카르바모일옥시, N-에틸티오카르바모일옥시, N-프로필티오카르바모일옥시, N-부틸티오카르바모일옥시 및 N-펜틸티오카르바모일옥시와 같은 N-알킬티오카르바모일옥시기; 불소, 염소, 브롬 및 요오드와 같은 할로겐 원자, 페닐, 톨루일 및 나프틸과 같은 아릴기, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸 및 삼차부틸과 같은 알킬기, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시 및 삼차부톡시와 같은 알콕시기 및 트리플루오로메틸과 같은 할로겐화된 알킬기로 구성된 군으로부터 선정된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된, N-페닐티오카르바모일옥시 및 N-톨릴티오카르바모일옥시와 같은 N-아릴티오카르바모일옥시기; 불소, 염소, 브롬 및 요오드와 같은 할로겐 원자, 페닐, 톨루일 및 나프틸과 같은 아릴기, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸 및 삼차부틸과 같은 알킬기, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시 및 삼차부톡시와 같은 알콕시기 및 트리플루오로매틸과 같은 할로겐화된 알킬기로 구성된 군으로부터 선정된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 삼차부톡시, n-펜틸옥시 및 n-헥실옥시기와 같은 알콕시기; 불소, 염소, 브롬 및 요오드와 같은 할로겐 원자, 페닐, 톨루일 및 나프틸과 같은 아릴기, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸 및 삼차부틸과 같은 알킬기, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시 및 삼차부톡시와 같은 알콕시기 및 트리플루오로메틸과 같은 할로겐화된 알킬기로 구성된 군으로부터 선정된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된, 이소프로필, 이소부틸, 이차부틸, 삼차부틸, 이소헵틸 및 이소헥실과 같은 측쇄 알킬기; 불소, 염소, 브롬 및 요오드와 같은 할로겐 원자, 페닐, 톨루일 및 나프틸과 같은 아릴기, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸 및 삼차부틸과 같은 알킬기, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시 및 삼차부톡시와 같은 알콕시 및 트리플루오로메틸과 같은 할로겐화된 알킬기로 구성된 군으로부터 선정된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸과 같은 시클로알킬기; 또는 불소, 염소, 브롬 및 요오드와 같은 할로겐 원자, 페닐, 톨루일 및 나프틸과 같은 아릴기, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸 및 삼차부틸과 같은 알킬기, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시 및 삼차부톡시와 같은 알콕시 및 트리플루오로메틸과 같은 할로겐화된 알킬기로 구성된 군으로 부터 선정된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된, 페닐과 같은 아릴기이고,
Z은 산소, 황 원자 또는 메틸렌기이고, 또
n은 0 또는 1 내지 5의 정수임.
R4는 수소 원자; 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸 및 삼차부틸과 같은 임의의 측쇄 알킬기; 또는 벤질과 같은 아르알킬기이다.
X 및 Y는 독립해서 산소 또는 황 원자이다.
일반식[I]에서, R4및 Z 가 독립해서 수소 원자 및 산소 원자이면, R5는 히드록시기가 아니다.
본 발명에 따른 바람직한 화합물은,
R1이 수소 원자, 할로겐 원자, C1내지 C5알킬기 또는 C2내지 C5알켄일기, 특히 C1내지 C5알킬기이고;
R2가 할로겐 원자, C1내지 C5알킬, C1내지 C5알콕시 및 니트로기로 구성된 군으로 부터 선정된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로치환된 C6내지 C10아릴티오기, C3내지 C10시클로알킬티오기 또는 C7내지 C11아르알킬기, 특히 C6내지 C10아릴티오, C3내지 C10시클로알킬티오 또는 C7내지 C11아르알킬기이고;
R3가 수소 원자; 메틸 또는 -CH2-Z-(CH2)n-R5기이고, 이때 R5는 수소 원자; 할로겐 원자; 히드록시; 헤테로시클릭 카르보닐옥시; C2내지 C11알킬카르보닐옥시; C4내지 C10시클로알킬카르보닐옥시; C8내지 C12아르알킬카르보닐옥시; C7내지 C13아릴카르보닐옥시; 아지도; 할로겐 원자; 아릴, 알킬, 알콕시 및 할로겐화된 알킬기로 구성된 군으로 부터 선정된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된, C2내지 C11알콕시카르보닐옥시, C8내지 C10아르알킬옥시카르보닐옥시, C2내지 C8N-알킬카르바모일옥시, C7내지 C13N-아릴카르바모일옥시, C2내지 C8N-알킬티오카르바모일옥시, C7내지 C13N-아릴티오카르바모일옥시, C1내지 C10알콕시, C7내지 C13아르알킬옥시, C3내지 C5측쇄 알킬, C5내지 C7시클로알킬 또는 C6내지 C10아릴기이며, Z 는 산소, 황 원자 또는 메틸렌기이고 또 n 은 0 또는 1 내지 5의 정수이고;
R4는 수소 원자, C1내지 C13알킬 또는 C7내지 C11아르알킬기이며;
X 는 산소 또는 황 원자이고; 또
Y 는 산소 또는 황 원자이며; 단, R4및 Z 가 각각 수소 원자 및 산소 원자이면, R5는 히드록시기가 아니다.
본 발명에 따른 바람직한 화합물의 예는 하기 표 1에 나타낸다.
R 이 메틸 또는 측쇄 알킬 또는 -CH-Z-(CH)n-R 기 이고 이때 R 가 수소, 할로겐 원자, 아지도, 알콕시, 아르알킬옥시, 임의로 치환된 아릴기 등인 본 발명에 따른 하기 일반식[I]의 화합물은 하기 반응식(1), (2) 또는 (3)에 따라서 제조될 수 있다:
상기식에서,
R1, R2, R3, R4, X 및 Y 는 상기 정의한 바와 같고,
X1및 X2는 할로겐 원자, 아릴티오, 알콕시기등이고, 또
M은 알칼리 금속임.
먼저 일반식[II] 또는 [IV]의 화합물을 디에틸 에테르 및 테트라히드로푸란과 같은 에테르 용매내, -80 내지 -10℃ 의 온도에서 0.2 내지 10 시간 동안 유기 알칼리 금속 화합물과 처리시킨다.
유기 알칼리 금속 화합물의 예는 칼륨 비스트리메틸실릴아미드, 나트륨 비스트리메틸실릴아미드 및 리튬 알킬아미드이고, 또 이들 중에서 특히 바람직한 화합물은 리튬 디이소프로필아미드 (LDA) 및 리튬 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (LTMP)이다. 이러한 리튬 알킬아미드는 반응 바로 전에 제조하는 것이 바람직하다. 예컨대 리튬 디알킬아미드는 아르곤과 같은 불활성 가스 분위기하에 교반하면서, -80℃ 내지 -10℃ 에서, 디이소프로필아민과 같은 이차 아민을 디에틸에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란 및 디메톡시에탄과 같은 용매중에서 0.2 내지 5 시간 동안 n-부틸리튬과 같은 알킬 리튬과 반응시키는 것에 의해 제조할 수 있다.
유기 알칼리 금속 화합물은 일반식 [II] 또는 [III]의 화합물 1 몰당 1 내지 5 몰량으로 사용된다.
이어, 일반식 R2X1또는 R1X2의 친전자성 시약을 일반식[II] 또는 [IV]의 화합물에 대해 약 1 내지 5몰비로 반응 혼합물에 부가하여 유기 알칼리 금속 화합물과의 반응에서와 동일한 조건하에서 반응을 진행시킨다.
친전자성 시약은 상기 정의된 R1또는 R2기를 가져야 하며, 또 이 시약의 예로는 다양한 디아릴 디술피드, 아릴술펜일 클로라이드, 디알킬디술피드, 디시클로알킬 디술피드, 알킬 할라이드, 브롬화 벤질과 같은 아르알킬 할라이드, 벤조일 할라이드 및 이소부티르 할라이드와 같은 산 할라이드, 산 무수물 및 그의 에스테르, 펜아실 클로라이드와 같은 아릴카르보닐알킬 할라이드 등을 들 수 있다.
일반식[II]의 화합물은 통상의 방법으로 제조될 수 있다.
일반식[IV]의 화합물은 상기 반응식 (1)(R1=H)에 따라 제조할 수 있다.
상기식에서,
R1, R2, R3, R4, X 및 Y 는 상기 정의와 동일한 의미를 가지며 또 X3는 염소, 브롬 및 요오드와 같은 할로겐 원자 또는 톨루엔술포닐옥시 및 메실옥시기와 같은 술포닐옥시기임.
메탄올 및 에탄올등의 알코올 및 물과 같은 적합한 용매내, 실온 내지 100℃의 적합한 온도에서, 일반식[VI]의 화합물을 염산 및 브롬산과 같은 산과 처리시켜 일반식[VII]를 수득한다.
이어, 수소화 나트륨, 알콕시화 나트륨, 알콕시화 칼륨, 탄산 칼륨 및 탄산 나트륨과 같은 적합한 염기 존재하에, 주위 온도 내지 용매의 비점에서, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 아세토니트릴 및 테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매내에서 일반식[VII]의 화합물을 일반식[VIII]의 화합물과 반응시켜 일반식[I]의 화합물을 수득한다.
일반식[VI]의 출발 화합물은 상기 반응식 (1) 또는 (2)에 따라서 제조될 수 있다.
목적하는 화합물이 R5의 히드록시기를 갖거나 또는 반응의 중간체 화합물이 히드록시기를 가지면, 반응 (1) 및 (2)는 일반식[II] 또는 [IV]의 비보호 화합물 대신 히드록시기가 적합한 보호기에 의해 보호된 출발 화합물 또는 중간체 화합물을 사용하여 실행하여야 하고, 그 다음 보호기를 제거하여 표적 화합물을 수득한다.
알칼리성 조건하에서 제거되지 않는한 히드록시기의 보호에 통상적으로 사용되는 보호기가 이 목적을 위해 사용될 수 있다.
이러한 보호기의 예는 벤질, 트리틸, 모노메톡시트리틸, 디메톡시트리틸 및 트리메톡시트리틸과 같은 아르알킬기; 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 삼차부틸디메틸실릴 및 삼차부틸디페닐실릴과 같은 실릴기; 테트라히드로피라닐기 및 메톡시메틸기와 같은 치환된 알킬기를 들 수 있다. 이들 보호기중에서, 실릴기가 특히 바람직하다.
보호기의 도입은 통상의 방법으로 실행할 수 있다.
예컨대 보호성 실릴기의 도입은 피리딘, 피콜린, 디에틸아닐린, 디메틸아닐린, 트리에틸아민 및 이미다졸과 같은 염기 존재하, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란과 같은 용매 및 이들 용매의 혼합물중, 0 내지 50℃ 에서, 히드록시기를 갖는 화합물을 트리메틸실릴 클로라이드 및 삼차부틸디메틸실릴 클로라이드와 같은 실릴화 시약 1 내지 10배량과 반응시켜 실행할 수 있다.
보호기의 제거는 보호기의 종류에 따라서 통상의 방법, 예컨대 산가수분해, 암모늄 플루오라이드 처리 또는 촉매적 환원등에 의해 실행될 수 있다.
상기 반응식 (1), (2) 또는 (3)에 의해 수득된, 6-위치에서 니트로 치환된 페닐티오기를 갖는 화합물은 하기와 같은 반응식(4)에 따른 수소화 반응에 의해 아미노기를 갖는 화합물로 전환될 수 있다. 이 수소화 반응은 팔라듐/탄소와 같은 촉매 존재하, 알코올 및 아세트산과 같은 유기 용매중, 실온 내지 80℃ 의 적합한 온도에서 실행할 수 있다.
상기식 중의 기호는 모두 상기 정의한 바와 같다.
아릴티오, 알킬티오 또는 시클로알킬티오기를 갖는 화합물은 하기 반응식 (5)에 따라 과산화 수소 및 m-클로로퍼벤조산과 같은 산화제를 사용하여 아릴술피닐, 알킬술피닐 또는 시클로알킬술피닐기를 갖는 상응하는 화합물로 전환될 수 있다:
상기식에서,
R6은 아릴, 알킬 또는 시클로알킬기이고 또
나머지 기호는 상기 정의한 바와 같다.
페닐 술폭시드기를 갖는 화합물은 하기 반응식 (6)에 따라서 테트라히드로푸란, 알코올, 디메틸포름아미드 및 아세토니트릴과 같은 유기 용매중, 실온 내지 100℃ 의 적합한 온도에서, 벤젠고리상에 다양한 치환기를 갖는 나트륨 아릴티올레이트 또는 나트륨 아릴옥시드와 반응시켜 치환된 아릴티오 또는 아릴옥시기를 갖는 상응하는 화합물로 전환될 수 있다:
상기식에서,
A 는 황 또는 산소 원자이고,
R7및 R8은 독립해서 염소, 브롬, 불소 및 요오드와 같은 할로겐; 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸과 같은 알킬기; 트리클로로메틸과 같은 할로겐화된 알킬기; 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 부톡시와 같은 알콕시기; 히드록시기; 니트로기; 아미노기; 시아노기; 및 아세틸과 같은 아실기이고, 또 다른 기호는 상기 정의한 바와 같다.
본 발명의 화합물은 하기 반응식 (7) 또는 (8)에 따라서 제조할 수 있다:
상기식에서,
R9은 메틸 및 에틸과 같은 알킬기, 페닐 및 톨루일과 같은 아릴기, 실릴기와 같은 보호기이고, 또 다른 기호는 상기 정의한 바와 같다.
반응 (7) 및 (8)은 팔라듐 촉매 존재하의 디에틸아민 및 트리에틸아민과 같은 아민 용매중, 실온 내지 70℃ 의 적합한 온도에서 실행될 수 있다. 이 반응은 아세토니트릴과 같은 다른 용매를 부가함으로써 균일하게 실행될 수 있다. 촉매로서, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드, 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) 및 비스(디페닐포스피노)에탄팔라듐 디클로라이드의 팔라듐 촉매는 요오드화 구리와 조합되어 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 하기 반응식 (9) 또는 (10)에 따라서 제조될 수 있고, 또 이 반응은 반응식 (7) 및 (8)에서 아세틸렌 유도체 대신 R10이 알콕시카르보닐, 니트릴, 카르바모일기인 H2C=CH-R10의 올레핀 유도체를 사용한 외에는 반응식(7)및 (8)과 동일한 방식으로 실행한다:
상기 식에서, 기호는 상기 정의한 바와 같다.
팔라듐 촉매는 반응식 (7) 및 (8)에서와 동일할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 하기 반응식 (11)에 따라서 제조될 수 있다:
상기식에서,
X4는 염소, 브롬 및 요오드와 같은 할로겐 원자이고, 또
다른 기호는 상기 정의한 바와 같다.
본 발명에 따른 화합물은 하기 반응식 (12) 또는 (13)에 따라서 제조할 수 있다:
상기식에서, 기호는 상기 정의한 바와 같다.
반응식 (12) 및 (13)에서 R1X2및 R2X1화합물 대신 OHC-CH(R11)(R12)화합물(식중에서, R11및 R12는 독립해서 수소원자, 메틸, 에틸 및 프로필과 같은 알킬기 또는 페닐과 같은 아릴기임)을 사용하고 또 중간체 화합물을 염화메실, 염화 토실 및 염화티오닐과 같은 탈수제에 의해 탈수시켜 알켄일기를 갖는 본 발명에 따른 화합물을 제조하는 외에는 상술한 반응식(1) 및 (2)에 따라서 중간체 화합물을 제조한다.
수소화 반응에 의해, 반응식(7) 또는 (8)에서 생성된 화합물의 알킨일기는 상응하는 알켄일 또는 알킬기로 전환될 수 있고 또 반응식(9) 내지 (13)중 어느 하나에서 생성된 화합물의 알켄일기는 상응하는 알킬기로 전환될 수 있다. 알킨일기를 알켄일기로 환원시키기 위해, 수소화반응은 팔라듐/황산 바륨, 팔라듐/탄산칼슘, 팔라듐/탄산칼슘/초산납 및 팔라듐/황산바륨/퀴놀린과 같은 촉매 존재하, 수소 분위기하에서, 알코올 및 초산과 같은 용매내, 실온 내지 80℃ 의 적합한 온도에서 실행될 수 있다. 알켄일기 또는 알킨일기를 알킬기로 환원시키기 위해, 수소화 반응은 알켄일기를 생성하기 위해 사용된 조건과 동일한 조건하에, 팔라듐/탄소 및 수산화 팔라듐과 같은 촉매를 사용하여 실행할 수 있다.
본 발명에 따른 6-벤질 치환된 유도체는 하기 반응식(14)에 따라서 제조할 수 있다:
상기식에서,
기호는 상기 정의한 바와 같다.
반응식(14)에서, R1X2대신 OHC-R13(식중에서, R13은 페닐과 같은 임의로 치환된 아릴기임)을 사용하여 반응식 (1)의 반응과 동일한 방식으로 중간체 화합물을 제조하고, 또 적합한 환원제에 의해 중간체 화합물을 환원시켜 히드록시기를 수소 원자로 전환시킨다. 이 환원법은 팔라듐/탄소 또는 수산화 팔라듐 존재하에서 수소 가스를 사용하여 실행된다.
상술한 반응으로 수득된 6-치환된 아시클로우리딘 또는 아시클로티미딘 유도체는 하기 반응식(15)에 따라 톨루엔 및 크실렌과 같은 용매중에서 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디술피드와 함께 가열시키는 것에 의해 4-티오 유도체로 전환될 수 있다:
상기식에서, 기호는 상기 정의한 바와 같다.
4-티오 유도체는 상응하는 우리딘 또는 티미딘 유도체를 오염화인 또는 옥시염화인과 같은 염소화제에 의해 염소화시켜 상응하는 4-클로로 유도체를 제조하고 또 이 클로로 유도체를 아황산수소 나트륨과 반응시키는 것에 의해 제조할 수 있다.
또한, 4-아미노 유도체는 하기 반응식(16)에 따라 아시클로우리딘 또는 티미딘 유도체를 디페닐인산 존재하, 피리딘과 같은 용매중에서 1-(2-메시틸렌술포닐)-3-니트로-1,2,4-트리아졸과 반응시켜 상응하는 4-(3-니트로-1,2,4-트리아졸) 유도체를 생성하며 이것을 실온 내지 100℃ 의 적합한 온도에서 수성 암모니아에 의해 상응하는 4-아미노 유도체로 전환시키는 것에 의해 제조할 수 있다.
상기식에서, 기호는 상기 정의한 바와 같다.
따라서, 일반식[I']으로 표시되는 본 발명의 화합물은 상기와 같이 제조된다.
R4가 수소 원자인 상기 수득된 화합물은 하기 반응식(17)에 따라 R4가 수소 원자 이외의 의미인 상응하는 화합물로 전환될 수 있다:
상기식에서,
X5는 염소, 브롬 및 요오드와 같은 할로겐 원자 또는 톨루엔술포닐옥시 및 메실옥시와 같은 술포닐옥시기이고, 또
다른 기호는 상기 정의한 바와 같다.
상기 반응(17)은 출발 화합물의 1 내지 2 배량의 염기 존재하, 실온 내지 용매의 비점 범위의 적당한 온도, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 피리딘 및 알코올과 같은 적합한 용매중에서 실행할 수 있다. 염기의 예로는 알콕시화 나트륨, 알콕시화 칼륨, 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 수소화 나트륨 등을 포함한다.
상기 반응식 (1) 내지 (17)중 어느 하나에 의해 수득된 R5가 히드록시기인 본 발명의 화합물은 하기 반응식 (18) 내지 (21) 중 어느 하나에 따라서, 치환된 히드록시기를 갖는 상응하는 화합물로 전환될 수 있다:
상기식에서,
R14는 임의의 측쇄 알킬기, 임의로 치환된 아릴기 또는 헤테로시클릭기이고,
X6는 염소, 브롬 및 요오드와 같은 할로겐 원자 또는 -OCOR14이고, 또 나머지 기호는 상기 정의된 바와 같다.
상기 반응(18)은 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 피리딘, 디클로로메탄 및 클로로포름과 같은 적합한 용매중, 출발 화합물의 1 내지 2배량의 염기 존재하에서, 실온 내지 용매의 비점 범위의 적당한 온도에서 실행될 수 있다. 염기의 예는 트리에틸아민, 피리딘, 이미다졸, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 수산화 나트륨등을 포함한다.
상기식에서,
R15는 임의의 측쇄 알킬기 또는 아르알킬기이고, X7는 염소, 브롬 및 요오드와 같은 할로겐 원자 또는 -OCOOR15이고, 또 다른 기호는 상기 정의한 바와 같다.
상기 반응(19)는 출발 화합물의 1 내지 2배량의 염기 존재하, 실온 내지 용매의 비점 범위의 적당한 온도에서, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 피리딘, 디클로로메탄 및 클로로포름과 같은 적합한 용매중에서 실행될 수 있다. 염기의 예로는 트리에틸아민, 피리딘, 이미다졸, 탄산나트륨, 탄산 칼륨, 수산화 나트륨 등을 포함한다.
상기식에서,
R16은 임의의 측쇄 알킬기 또는 아르알킬기이고,
X8은 염소, 브롬 및 요오드와 같은 할로겐 원자 또는 톨루엔 술포닐옥시 및 메실옥시와 같은 술포닐옥시기이고, 또 다른 기호는 상기 정의한 바와 같다.
상기 반응(20)은 출발 화합물의 1 내지 2 배량의 염기 존재하, 실온 내지 용매의 비점 범위의 적당한 온도에서, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 피리딘, 디클로로메탄 및 클로로포름과 같은 적합한 용매중에서 실행될 수 있다. 적합한 염기의 예는 트리에틸아민, 피리딘, 이미다졸, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨등을 포함한다.
상기식에서,
R17은 임의의 측쇄 알킬기 또는 아릴기이고,
X9는 산소 또는 황 원자이고, 또
다른 기호는 상기 정의한 바와 같다.
상기 반응(21)은 실온 내지 용매의 비점 범위의 적당한 온도에서, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 피리딘, 디클로로메탄 및 클로로포름과 같은 적합한 용매중에서 실행될 수 있다.
상술한 바와 같이 수득되고 또 일반식[I] 또는 [I']으로 표시되는 본 발명의 화합물은 뉴클레오시드를 분리하고 또 정제하기 위한 통상의 방법, 예컨대 재결정화, 흡착 크로마토그래피, 이온 교환 크로마토그래피 등에 의해 분리 및 정제될 수 있다.
일반식[I] 또는 [I']으로 표시되는 본 발명의 화합물은 통상의 방법에 의해 약제학적으로 허용되는 그의 염으로 전환될 수 있다. 이러한 염은 나트륨 또는 칼륨염과 같은 알칼리 금속 염, 마그네슘 염과 같은 알칼리 토금속 염, 암모늄염 또는 메틸암모늄, 디메틸암모늄, 트리메틸암모늄, 테트라메틸암모늄염과 같은 알킬암모늄염일 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 레트로비루스와 같은 비루스 감염을 예방하거나 또는 처리하기 위해 경구적, 직장내투여, 비경구적 또는 국부적인 방식중 어떤 경로를 통하여 사람에 투여될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 투여량은 처리될 환자의 나이, 신체 상태, 체중등에 따라 다를 수 있다; 그러나 이 화합물의 적당한 1일 투여량은 1 내지 100mg/체중 kg, 바람직하게는 5 내지 50 mg/체중 kg 이고 또 이것은 1회 내지 수회 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 적합한 담체, 부형체 및 기타 첨가제와 함께 약제 조성물로 제조된다. 액체 담체 또는 고체 담체 중 어떤 것이 본 발명의 항비루스제에 대해 적당하게 사용될 수 있다.
고체 담체의 예는 락토오스, 카올린, 설탕, 결정성 셀룰로오스, 옥수수 녹말, 활석, 한천, 펙틴, 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 레시틴, 염화 나트륨염등이다.
액체 담체의 예는 글리세린, 땅콩유, 폴리비닐 피롤리돈, 올리브유, 에탄올, 벤질 알코올, 프로필렌 글리콜, 물등이다.
본 발명의 항비루스제는 다양한 형태로 투여될 수 있다. 예컨대 고체 담체를 사용한 경우, 정제, 분말, 과립, 캡슐, 좌약, 트로키등의 형태일 수 있고, 또 액체 담체를 사용한 경우, 시럽, 유제, 연질 젤라틴 캡슐, 크림, 겔, 페이스트, 스프레이, 주사액등의 형태일 수 있다.
본 발명에 따른 신규 6-치환된 아시클로피리미딘 뉴클레오시드 유도체는 레트로비루스와 같은 비루스에 대해 유효한 항비루스 활성을 가지며 또 숙주에 대한 독성이 비교적 적으므로, 본 발명의 유도체는 항비루스제의 활성 성분으로 매우 유용하다.
[실시예]
하기 실시예를 들어 본 발명을 상세하게 설명하며 이들 실시예는 본 발명을 제한하지 않으며 본 발명의 범위를 벗어나지 않는한 다양한 변화와 변형이 가능하다.
본 실시예의 설명에 사용된 화합물의 번호는 표 1에 사용된 번호와 일치한다.
1-[(2-히드록시에톡시)메틸]-6-페닐티오-2-티오티민,
1-[(2-히드록시에톡시)메틸]-6-페닐티오티민,
1-[(2-히드록시에톡시)메틸]-6-(m,m'-디메틸페닐티오)-티민,
1-[(2-히드록시에톡시)메틸]-6-(m,m'-디메틸페닐티오)-2-티오티민,
1-[(2-히드록시에톡시)메틸]-6-(m,m'-디클로로페닐티오)-티민,
1-[(2-히드록시에톡시)메틸]-6-벤질티민,
1-[(2-히드록시에톡시)메틸]-6-시클로헥실티오티민,
1-[(2-히드록시에톡시)메틸]-6-m-톨릴티오티민과 같은 실시예에 사용된 출발 화합물은 PCT 국제 출원 WO 89/09213 호의 실시예에 기재된 방법에 따라서 제조한다.
[실시예 1]
[1-[(2-아세톡시에톡시)메틸]-6-페닐티오-2-티오티민(화합물 번호1)의 제조]
질소 유동하, 피리딘 2ml 에 1-[(2-아세톡시에톡시)메틸]-6-페닐티오-2-티오티민 0.31g (1.0밀리몰) 및 무수 초산 0.10ml (1.1 밀리몰)를 부가하여 실온에서 2시간 동안 반응시키고, 감압하에서 농축건조시키며 또 에탄올/물로부터 결정화시켜 표적 화합물 0.62g(수율:88％)을 수득한다.
[실시예 2 내지 6]
실시예 1의 1-[(2-히드록시에톡시)메틸]-6-페닐티오-2-티오티민 대신 하기 화합물을 사용한 외에는 실시예 1과 동일한 방식으로 하여 표 1의 화합물 번호 2 내지 6을 수득한다:
1-[(2-히드록시에톡시)메틸]-6-페닐티오티민,
1-[(2-히드록시에톡시)메틸]-6-(m,m'-디메틸페닐티오)-티민,
1-[(2-히드록시에톡시)메틸]-6-(m,m'-디메틸페닐티오)-티오티민,
1-[(2-히드록시에톡시)메틸]-6-(m,m'-디클로로페닐티오)-티민, 및
1-[(2-히드록시에톡시)메틸]-6-벤질티민.
[실시예 7 내지 13]
실시예 2에서의 무수 초산 대신 에틸 포르메이트, 이소부틸 클로라이드, 피발로일 클로라이드, 데칸오일 클로라이드, 시클로헥산카르보닐 클로라이드, 염화 벤조일 또는 염화 니코틴일을 각각 사용하여 실시예 2에서와 동일한 방식으로 표 1의 화합물 번호 7 내지 13을 제조한다.
[실시예 14]
실시예 2에서의 무수 초산 대신 삼차부톡시카르보닐 클로라이드를 사용하여 실시예 2에서와 같은 방식으로 화합물 번호 14를 제조한다.
[실시예 15]
실시예 2에서의 1-[(2-히드록시에톡시)메틸]-6-페닐티오티민 및 무수 초산 대신 1-[(2-히드록시에톡시)메틸]-6-시클로헥실티오티민 및 벤질옥시카르보닐 클로라이드를 사용하여 실시예 2에서와 동일한 방식으로 화합물 번호 15를 제조한다.
[실시예 16]
[1-[(2-페닐카르바모일옥시에톡시)메틸]-6-m-톨릴티오티민 (화합물 번호 16)의 제조]
질소 유동하에서, 2ml의 피리딘에 -1[(2-히드록시에톡시)메틸]-6-m-톨릴티오티민 0.32g(1.0 밀리몰) 및 페닐이소시아네이트 0.12ml(1.1 밀리몰)을 부가하여 실온에서 18시간 동안 반응시킨다. 이 반응 혼합물을 감압하에서 농축 건조시키고 또 아세톤/물로 부터 결정화시켜 표적 화합물 0.24g (수율: 54%)을 수득한다.
[실시예 17 및 18]
페닐 이소시아네이트 대신 에틸 이소시아네이트 또는 페닐 티오이소시아네이트를 사용하여 실시예 16과 동일한 방식으로 화합물 번호 17 및 18을 제조한다.
[실시예 19]
[1-[(2-벤질옥시에톡시)메틸]-6-페닐티오티민(화합물 번호 19)의 제조]
질소 유동하에서, 테트라히드로푸란 4ml에 수소화나트륨 0.17g (4.2 밀리몰)을 부가하고, 또 교반하여 현탁액을 형성한다. 이 현탁액에, 1-[(2-히드록시에톡시)메틸]-6-페닐티오티민 0.62g(2.0 밀리몰)이 2ml의 테트라히드로푸란에 용해된 용액을 서서히 부가하여 실온에서 45분간 반응시킨다. 생성물에 브롬화 벤질 0.24ml(2.0 밀리몰) 및 요오드화 테트라부틸암모늄 7.4g (20 μ몰)을 부가하여 15시간 동안 반응시킨다. 이 반응 혼합물을 초산으로 중화시키고 또 클로로포름 및 탄산수소나트륨의 포화 수용액 사이에 분배시키고 또 클로로포름 층을 감압하에서 농축 건조시킨다. 잔류물을 소량의 클로로포름에 용해시키고, 실리카 겔 칼럼상에 흡착시키며 또 1% 메탄올/클로로포름으로 용출시킨다. 용출액을 농축시키고 또 디에틸 에테르/헥산으로 부터 결정화시켜 표적 화합물 0.64g (수율: 80%)을 수득한다.
[실시예 20 및 21]
브롬화 벤질 대신 브롬화 메틸 또는 브로모펜탄을 각각 사용하여 실시예 19와 동일한 방식으로 화합물 번호 20 및 21을 제조한다.
[실시예 22]
[1-(메톡시메틸)-6-페닐티오티민(화합물 번호 22)의 제조]
질소 유동하에서 염화메틸렌 250ml에 티민 25g (0.20몰) 및 비스트리메틸실릴아세트아미드 109ml (0.44몰)를 부가하고, 또 실온에서 2.5 시간 동안 교반한다. 이 혼합물에, 클로로메틸 메틸 에테르 24g (0.30몰) 및 요오드화 테트라부틸암모늄 0.59g (1.6밀리몰)을 부가하고 또 환류하에서 1.5시간 동안 가열한다. 이어 이 반응 혼합물에 400ml의 메탄올 및 100ml의 물을 서서히 부가하고 또 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 부터 결정화시켜 1-(메톡시메틸)-티민을 수득한다. 테트라히드로푸란 (2.1M)내에 용해된 리튬 디이소프로필아미드 119ml(0.25몰)의 용액을 질소 유동하, -70℃ 에서 테트라히드로푸란 335ml에 부가하고, 또 이것에 테트라히드로푸란 107ml 에 현탁된 1-(메톡시메틸)티민 17.0g (0.10몰)의 현탁액을 30분간에 걸쳐 적가한다. -70℃ 에서 2.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 49ml의 테트라히드로푸란에 용해된 디페닐 디술피드 43.6g 의 용액을 20분간에 걸쳐 적가하고, 또 20분간 반응시킨다. 이 반응 혼합물에 35ml 의 초산을 부가하고, 실온에 방치한 다음 1리터의 초산 에틸을 부가한다. 이 혼합물을 물 (100ml × 5) 및 탄산수소 나트륨 포화용액(2회)으로 세척하고, 감압하의 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 잔류물을 에탄올로 부터 결정화시켜 표적 화합물 20g(수율 : 73%)을 수득한다.
[실시예 23 내지 26]
1-(메톡시메틸)티민 대신 1-(에톡시메틸)티민, 1-[(2-아지도에톡시)-메틸]티민, 1-[(2-플루오로에톡시)메틸]티민 또는 1-[(2-클로로에톡시)메틸]티민을 각각 사용하여 실시예 22에서와 동일한 방식으로 화합물 번호 23 내지 26을 제조한다.
[실시예 27]
[6-페닐티오티민(화합물 번호 27)의 제조]
농축 염산 100ml 에 1-(메톡시메틸)-6-페닐티오티민 17.2g(62밀리몰)을 부가하고 또 80 ℃ 에서 2시간 동안 반응시킨다. 이 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고 또 에탄올로 부터 결정화시켜 표적 화합물 3.8g(수율: 26%)을 수득한다.
[실시예 28]
[1-메틸-6-페닐티오티민(화합물 번호 28)의 제조]
디메틸 술폭시드 1ml에 6-페닐티오티민 20mg (85μ몰), 요오드화 메틸 2.5 μl (40μ몰) 및 탄산칼륨 12mg (85μ몰)을 부가하고 80 ℃ 에서 6시간 동안 반응시킨다. 이 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고 또 실리카겔 칼럼상에 흡착시키며 또 1% 메탄올/클로로포름으로 용출시킨다. 용출액을 농축시키고 또 디이소프로필 에테르로 부터 결정화시켜 표적 화합물 5.0mg (수율: 51%)을 수득한다.
[실시예 29 내지 30]
요오드화 메틸 대신 에틸 토실레이트 또는 요오드화 n-부틸을 사용하여 실시예 28에서와 동일한 방식으로 화합물 번호 29 및 30을 제조한다.
[실시예 31]
[1-(4-히드록시부틸)-6-페닐티오티민(화합물 번호 31)의 제조]
디메틸 술폭시드 2ml에 6-페닐티오티민 468mg (2.0밀리몰), 4-(삼차부틸디메틸실옥시)-부틸-p-톨루엔술포네이트 358mg (1.0 밀리몰) 및 탄산 칼륨 276mg(2.0밀리몰)을 부가하고 80 ℃ 에서 4시간 동안 가열 반응시킨다. 이 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 메탄올을 부가하여 여과한다. 그 여과액을 감압하에서 농축시키고, 테트라히드로푸란 20ml 및 1N 염산 1ml 를 부가하고 또 90분간 교반한다. 이 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고 또 실리카겔 칼럼상에 흡착시키며 또 2% 메탄올/클로로포름 으로 용출시킨다. 이 용출액을 농축시키고, 또 아세톤/ 헥산으로 결정화시켜 표적 화합물 12.0mg (수율: 4%)을 수득한다.
[실시예 32]
[1-(메틸티오메틸)-6-페닐티오티민(화합물 번호 32)의 제조]
디메틸포름아미드 4ml에 클로로메틸메틸술피드 0.17ml(2.0밀리몰), 6-페닐티오티민 0.47g (2.0 밀리몰), 트리에틸아민 0.56ml(2.0밀리몰)을 부가하고 또 실온에서 22시간 동안 반응시킨다. 이 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고 또 잔류물을 실리카겔 칼럼상에서 흡착시키고 또 클로로포름으로 용출시킨다. 그 용출액을 농축시키고 또 초산 에틸로 부터 결정화시켜 표적 화합물 45mg(수율: 8%)을 수득한다.
[실시예 33]
[1-[(2-히드록시에톡시)메틸]-3-벤질-6-페닐티오티민(화합물 번호 33)의 제조]
디메틸포름아미드 2ml에 1-[(2-히드록시에톡시)메틸]-6-페닐티오티민 0.62g (2.0밀리몰), 브롬화 벤질 0.26ml (2.2 밀리몰) 및 에틸이소프로필아민 0.38ml (2.2 밀리몰)을 부가하고 또 질소 분위기하의 실온에서 5일간 반응시킨다. 이 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고 또 잔류물을 실리카겔 칼럼상에 흡착시키고 또 1% 메탄올/클로로포름으로 용출시켜 표적 화합물 0.24g (수율: 30%)을 수득한다.
[실시예 34]
브롬화 벤질 대신 요오드화 메틸을 사용하여 실시예 33에서와 동일한 방식으로 화합물 번호 34를 제조한다.
[실시예 35]
[1-에톡시메틸-5-에틸-6-페닐티오우라실 (화합물 번호 247)의 제조]
염화 메틸렌 100ml에 5-에틸우라실 5.1g (40밀리몰) 및 비스트리메틸실릴아세트아미드 22ml(0.88 밀리몰)을 질소 분위기하에서 부가하고 또 실온에서 40분간 교반한다. 이 혼합물에 클로로메틸 에틸 에테르 4.1ml (88밀리몰) 및 요오드화 테트라부틸암모늄 0.15g(0.4 밀리몰)을 부가하고 또 환류하에서 15시간 동안 가열한다. 이어 이 반응 혼합물을 탄산수소 나트륨 포화 수용액 50ml 에 조심스럽게 붓고 또 셀라이트를 통하여 여과한다. 유기층을 물로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고 또 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 초산에틸로 부터 결정화시켜 1-에톡시메틸-5-에틸우라실 6.4g (수율:81%)을 수득한다.
이어, 테트라히드로푸란 (2.1M)에 용해된 리튬 디이소프로필아미드 2.2ml(4.4 밀리몰) 용액을 질소 분위기하의 -70 ℃ 에서 테트라히드로푸란 6ml에 부가하고, 이 용액에 테트라히드로푸란 3ml에 용해된 1-에톡시메틸-5-에틸우라실 0.40g (2.0밀리몰)의 용액을 15분간에 걸쳐 적가한다. -70 ℃ 에서 1시간 동안 교반한 후, 테트라히드로푸란 2ml에 용해된 디페닐 디술피드 0.57g의 용액을 10분간에 걸쳐 상기 반응 혼합물에 적가하여 30분간 반응시킨다. 이 반응 혼합물에 초산 1ml을 부가하고, 실온에 방치한 다음 초산 에틸 30ml를 부가한다. 이 혼합물을 물 (3ml × 5) 및 탄산수소 나트륨 포화 수용액(2회)으로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키며 또 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (초산 에틸/헥산=3:17)에 의해 정제시키고 또 초산 에틸로 부터 결정화시켜 1-에톡시메틸-5-에틸-6-페닐티오우라실 0.61g (수율:32%)을 수득한다.
[실시예 36]
디페닐 디술피드 대신 3,3',3,5'-테트라메틸페닐 디술피드를 사용하여 실시예 35에서와 동일한 방식으로 화합물 번호 357을 수득한다.
[실시예 37]
[1-에톡시메틸-5-에틸-6-페닐티오-2-티오우라실 (화합물 번호 358)의 제조]
염화메틸렌 100ml에 2-티오우라실 5.1g (40밀리몰) 및 비스트리메틸실릴아세트아미드 22ml (88밀리몰)을 질소 분위하에서 부가하고, 실온에서 40분간 교반한다. 이 혼합물에 클로로메틸 에틸 에테르 8.2ml(88 밀리몰) 및 요오드화 테트라부틸암모늄 0.15g(0.4밀리몰)을 부가하고 또 환류하에서 15분간 동안 가열시킨다. 이어, 이 반응 혼합물을 탄산수소 나트륨 포화 수용액 50ml에 조심스럽게 붓고 또 셀라이트를 통해 여과한다. 유기층을 물로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키며 또 감압하에서 농축시킨다. 잔유물을 초산 에틸로 부터 결정화시켜 1-에톡시메틸-2-티오우라실 1.1g(15%)을 수득한다.
이어, 테트라히드로푸란 (2.1M)에 용해된 리튬 디이소프로필아미드 용액 3.3ml를 질소 분위기하의 -70℃ 에서 테트라히드로푸란 9ml에 부가하고, 테트라히드로푸란 3ml에 용해된 1-에톡시메틸-티오우라실 0.56g(3.0밀리몰)의 용액을 15분간에 걸쳐 적가한다. -70 ℃ 에서 1시간 동안 교반한 후, 테트라히드로푸란 1ml에 용해된 디페닐 디술피드 0.85g(3.9밀리몰)의 용액을 10분간에 걸쳐 적가하고 또 20분간 반응시킨다. 이 반응 혼합물에 초산 1ml를 부가하고, 실온에 방치한 다음 초산 에틸 30ml를 부가한다. 이 혼합물을 물 (3ml × 5) 및 탄산수소나트륨 포화 수용액(2회)으로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키며 또 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(초산 에틸/헥산=3:17)에 의해 정제시키고, 초산 에틸로 부터 결정화시켜 1-에톡시메틸-6-페닐티오-2-티오우라실 0.64g (수율: 73%)을 수득한다.
이어, 헥산에 용해된 1.6M 부틸 리튬 2.1ml (3.4밀리몰)용액을 질소 분위기하의 -70 ℃ 에서, 테트라히드로푸란 8ml에 용해된 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 0.57ml (3.4밀리몰) 용액에 부가하고, -50 ℃ 로 승온시키며 또 20분간 교반한다. -70 ℃ 로 다시 냉각시킨 후, 4ml 테트라히드로푸란에 용해된 1-에톡시메틸-6-페닐티오-2-티오우라실 0.44g (1.5밀리몰) 용액을 15분간에 걸쳐 적가하고, 1시간 동안 교반하며, 또 요오드화 에틸 1.2ml (15밀리몰)를 부가하고 또 19시간 동안 교반한다. 이어, 이 혼합물에 1ml 초산에틸을 부가하고, 실온으로 방치시키고, 초산에틸 30ml를 부가하며, 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하며, 황산 마그네슘상에서 건조시키고 또 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(초산에틸/헥산=3:17)에 의해 정제하고 또 초산 에틸로 부터 결정화시켜 표제 화합물 96mg (수율: 20%)을 수득한다.
[실시예 38]
디페닐 디술피드 대신 3,3',5,5'-테트라메틸디페닐 디술피드를 사용하여 실시예 37에서와 동일한 방식으로 화합물 번호 359를 제조한다.
[실시예 39]
클로로메틸 에틸 에테르 대신 벤질 클로로메틸 에테르를 사용하여 실시예 35에서와 동일한 방식으로 화합물 번호 360을 제조한다.
[실시예 40]
클로로메틸 에틸 에테르 및 디페닐 디술피드 대신 벤질 클로로메틸 에테르 및 3,3',5,5'-테트라메틸디페닐 디술피드를 각각 사용하여 실시예 35에서와 동일한 방식으로 화합물 번호 360을 제조한다.
[실시예 41]
5-에틸우라실 및 클로로메틸 에틸 에테르 대신 티민 및 벤질 클로로메틸 에테르를 사용하여 실시예 35에서와 동일한 방식으로 화합물 번호 362를 제조한다.
[실시예 42]
클로로메틸 메틸 에테르 대신 클로로메틸 프로필 에테르를 사용하여 실시예 22에서와 동일한 방식으로 화합물 번호 41을 제조한다.
[실시예 43]
클로로메틸 메틸 에테르 대신 부틸 클로로메틸 에테르를 사용하여 실시예 22에서와 동일한 방식으로 화합물 번호 485를 제조한다.
[실시예 44]
디페닐 디술피드 대신 3,3',5,5'-테트라클로로디페닐 디술피드를 사용하여 실시예 35에서와 동일한 방식으로 화합물 번호 365를 제조한다.
[실시예 45]
5-에틸우라실 및 디페닐 디술피드 대신 5-에틸-2-티오우라실 및 3,3',5,5'-테트라클로로디페닐 디술피드를 사용하여 실시예 35에서와 동일한 방식으로 화합물 번호 366을 제조한다.
[실시예 46]
5-에틸우라실 대신 5-이소프로필우라실을 사용하여 실시예 35에서와 동일한 방식으로 화합물 번호 496을 제조한다.
[실시예 47]
5-에틸우라실 대신 5-이소프로필-2-티오우라실을 사용하여 실시예 36에서와 동일한 방식으로 화합물 번호 497을 제조한다.
[실시예 48]
5-에틸우라실 대신 5-시클로프로필우라실을 사용하여 실시예 35에서와 동일한 방식으로 화합물 번호 574를 제조한다.
[실시예 49]
5-에틸우라실 대신 5-시클로프로필-2-티오우라실을 사용하여 실시예 35에서와 동일한 방식으로 화합물 번호 575를 제조한다.
[실시예 50]
클로로메틸 에틸 에테르 대신 클로로메틸 이소프로필 에테르를 사용하여 실시예 35에서와 동일한 방식으로 화합물 번호 675를 제조한다.
[실시예 51]
5-에틸우라실 및 클로로메틸 에틸 에테르 대신 5-에틸-2-티오우라실 및 클로로메틸 이소프로필 에테르를 각각 사용하여 실시예 35에서와 동일한 방식으로 화합물 번호 676를 제조한다.
[실시예 52]
클로메틸 에틸 에테르 대신 클로로메틸 시클로헥실 에테르를 사용하여 실시예 35에서와 동일한 방식으로 화합물 번호 685를 제조한다.
[실시예 53]
5-에틸우라실 및 클로로메틸 에틸 에테르 대신 5-에틸-2-티오우라실 및 클로로메틸 시클로헥실 에테르를 사용하여 실시예 35에서와 동일한 방식으로 화합물 번호 686을 제조한다.
[실시예 54]
클로로메틸 에틸 에테르 대신 클로로메틸 시클로헥실메틸 에테르를 사용하여 실시예 35에서와 동일한 방식으로 화합물 번호 689를 제조한다.
[실시예 55]
5-에틸우라실 및 클로로메틸 에틸 에테르 대신 5-에틸-티오우라실 및 클로로메틸 시클로헥실메틸 에테르를 각각 사용하여 실시예 35에서와 동일한 방식으로 화합물 번호 690을 제조한다.
[실시예 56]
5-에틸우라실 및 클로로메틸 에틸 에테르 대신 5-이소프로필우라실 및 벤질 클로로메틸 에테르를 각각 사용하여 실시예 35에서와 동일한 방식으로 화합물 번호 512를 제조한다.
[실시예 57]
5-에틸우라실 및 클로로메틸 에틸 에테르 대신 5-이소프로필-2-티오우라실 및 벤질 클로로메틸 에테르를 사용하여 실시예 35에서와 동일한 방식으로 화합물 번호 513을 제조한다.
[실시예 58]
클로로메틸 에틸 에테르 대신 클로로메틸 펜에틸 에테르를 사용하여 실시예 35에서와 동일한 방식으로 화합물 번호 748을 제조한다.
[실시예 59]
5-에틸우라실 및 클로로메틸 에틸 에테르 대신 5-에틸-2-티오우라실 및 클로로메틸 펜에틸 에테르를 각각 사용하여 실시예 35에서와 동일한 방식으로 화합물 번호 749를 제조한다.
[실시예 60]
5-에틸우라실 및 클로로메틸 에틸 에테르 대신 5-에틸-2-티오우라실 및 클로로메틸 4-메틸벤질 에테르를 각각 사용하여 실시예 35에서와 동일한 방식으로 화합물 번호 372를 제조한다.
[실시예 61]
5-에틸우라실 및 클로로메틸 에틸 에테르 대신 5-에틸-2-티오우라실 및 4-클로로벤질 클로로메틸 에테르를 각각 사용하여 실시예 35에서와 동일한 방식으로 화합물 번호 704를 제조한다.
[실시예 62]
[6-벤질-1-에톡시메틸-5-에틸우라실 (화합물 번호 472)의 제조]
염화 메틸렌 100ml에 5-에틸우라실 5.1g (40밀리몰) 및 비스트리메틸실릴아세트아미드 22ml (88밀리몰)을 질소 분위기하에서 부가하고 또 실온에서 40분간 교반한다. 이 혼합물에, 클로로메틸 에틸 에테르 4.1ml (88밀리몰) 및 요오드화 테트라부틸암모늄 0.15g(0.4밀리몰)을 부가하고 또 환류하에서 15시간 동안 가열시킨다. 이어, 이 반응 혼합물을 중탄산 나트륨 포화 용액 50ml에 조심스럽게 붓고 또 셀라이트를 통하여 여과한다. 유기 층을 물로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키며 또 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 초산에틸로 부터 결정화시켜 1-에톡시메틸-5-에틸우라실 6.4g (수율: 81%)을 수득한다.
이어, 테트라히드로푸란 (2.1M)에 용해된 리튬 디이소프로필아미드 용액 2.2ml (4.4밀리몰)를 질소 분위기하의 -70 ℃ 에서 테트라히드로푸란 6ml에 부가하고, 여기에 테트라히드로푸란 3ml에 용해된 1-에톡시메틸-5-에틸우라실 0.40g (2.0밀리몰)을 15분간에 걸쳐 적가한다. -70 ℃ 에서 1시간 동안 교반한 후, 이 반응 혼합물에 테트라히드로푸란 2ml에 용해된 벤즈알데히드 0.27g(2.6밀리몰)의 용액을 10분간에 걸쳐 적가하고 또 30분간 반응시킨다. 이 반응 혼합물에 초산 1ml을 부가하고, 실온에 방치하며 또 초산 에틸 30ml를 부가한다. 이 혼합물을 물 (3ml × 5) 및 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키며 또 감압하에서 농축시킨다.
잔류물을 에탄올 10ml에 용해시키며, 20% 수산화 팔라듐/탄소 20mg을 부가하고 또 수소 분위기하의 55 ℃ 에서 하루 동안 교반한다. 여과에 의해 촉매를 제거한후, 이 반응 혼합물을 농축시킨다. 이 잔류물을 헥산으로 부터 결정화시켜 6-벤질-1-에톡시메틸-5-에틸우라실 0.28g (수율: 85%)을 수득한다.
[실시예 63]
벤즈알데히드 대신 3,5-디메틸벤즈알데히드를 사용하여 실시예 62에서와 동일한 방식으로 화합물 번호 474를 제조한다.
[실시예 64]
[1-부틸-5-에틸-6-페닐티오우라실 (화합물 번호 252)의 제조]
디메틸포름아미드 60ml에 용해된 5-에틸우라실 5.6g (40밀리몰)의 용액에, 탄산 칼륨 5.5g (40밀리몰) 및 n-요오도부탄 2.3ml(20밀리몰)를 부가하고 또 120 ℃ 에서 2시간 동안 교반한다. 이 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고 또 디클로로메탄 및 염화암모늄 수용액 사이에 분포시키며, 또 유기층을 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 칼럼상에 흡착시키고 또 30% 초산 에틸/헥산으로 용출시켜 1-부틸-5-에틸우라실 2.7g (수율: 69%)을 수득한다.
이어, 테트라히드로푸란 2.8ml 에 용해된 리튬 디이소프로필아미드 4.4 밀리몰 용액을 질소 분위기하의 -70 ℃ 에서 테트라히드로푸란 9ml에 용해된 1-부틸-5-에틸우라실 392mg (2.0밀리몰)의 용액에 적가하고 -70 ℃ 에서 70분간 교반한 다음 -25 ℃ 에서 5분간 더 교반한다. 이 혼합물을 다시 -70 ℃ 로 냉각시킨후, 테트라히드로푸란 3ml에 용해된 디페닐 디술피드 567mg (2.6밀리몰) 용액을 부가하고, 20분간 교반하며, 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하며 또 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔상에서 흡착시키며, 10% 초산 에틸/헥산으로 용출시키며 또 헥산으로 부터 결정화시켜 1-부틸-5-에틸-6-페닐티오우라실 40mg (수율: 7%)을 수득한다.
[실시예 65]
5-에틸우라실 및 클로로메틸 에틸 에테르 대신 5-에틸-2-티오우라실 및 벤질 클로로메틸 에테르를 각각 사용하여 실시예 35에서와 동일한 방식으로 화합물 번호 363을 제조한다.
[실시예 66]
5-에틸우라실, 클로로메틸 에틸 에테르 및 디페닐 디술피드 대신 5-에틸-2-티오우라실, 벤질 클로로메틸 에테르 및 3,3',5,5'-테트라메틸디페닐 디술피드를 각각 사용하여 실시예 35에서와 동일한 방식으로 화합물 번호 364를 제조한다.
[실시예 67]
[5-(2-(E)-브로모비닐)-(에톡시메틸)-6-(페닐티오)우라실 (화합물 번호 270)의 제조]
디클로로메탄 50ml에 5-요오도우라실 4.76g (20밀리몰)을 현탁시키고 또 비스트리메틸실릴아세트아미드 11ml(45밀리몰)을 부가하고 또 실온에서 15분간 교반하여 균일한 용액을 형성시킨다. 이 용액에 클로로메틸 에틸 에테르 2.04ml (22밀리몰) 및 요오드화 테트라 n-부틸암모늄 60mg을 부가하고 또 환류하에서 3시간 동안 가열시킨다. 용매를 감압하에서 증발시킨후, 잔류물에 물을 부가하여 결정을 생성시키고 이것을 여과에 의해 수득한다. 이 결정을 뜨거운 메탄올로 세척하고 냉각 및 여과에 의해 회수하여 1-(에톡시-메틸)-5-요오도우라실 5.43g을 수득한다.
이어, 1-(에톡시메틸)-5-요오도우라실 1.184g(4밀리몰), 에틸 아크릴레이트 870μg (8밀리몰), 초산 팔라듐 45mg 및 트리에틸아민 0.6 ml를 디메틸포름아미드 40ml에 용해시키고, 70℃에서 5시간 동안 가열 및 교반한다. 용매를 감압하에서 증발시킨후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼상에 흡착시키고, 디클로로메탄/초산 에틸 (1:1 v/v)의 용액으로 용출시켜 소망하는 분획을 회수하고 이로부터 용매를 감압하에서 증발시켜 5-(2-(E)-카르보에톡시비닐)-1-(에톡시메틸)우라실 798mg을 결정으로 수득한다.
이어, 수산화 나트륨 0.16g (4.0밀리몰) 및 5-(2-(E)-카르보에톡시비닐)-1-(에톡시메틸)-우라실 0.54g (2.0밀리몰)을 물 8ml에 부가하고, 4.5시간 동안 교반하며, 1N 염산으로 중화시키고 또 디메틸포름아미드 10ml를 부가하여 균일한 용액을 수득한다.
이 용액에 탄산 칼륨 0.62g(4.5밀리몰)을 부가하고, 실온에서 5분간동안 교반하여 균일한 용액을 제조한 다음 N-브로모숙신이미드 0.36g(2.0밀리몰)을 부가하고 또 30분간 교반한다. 이 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고 또 클로로포름 및 염화암모늄 수용액 사이에 분배시키며, 또 유기 층을 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 칼럼상에 흡착시키고 또 20% 초산 에틸/헥산으로 용출시키며, 감압하에서 용매를 증발시켜 5-(2-(E)-브로모비닐)-(에톡시메틸)우라실 0.15g (수율: 28%)을 수득한다.
이어, 테트라히드로푸란 2.3ml에 용해된 리튬 디이소프로필아미드 1.22 밀리몰의 용액에, 테트라히드로푸란 1.7ml에 용해된 5-(2-(E)-브로모비닐)-1-(에톡시메틸)우라실 0.15g (0.56밀리몰)의 용액을 질소 분위기하의 -70℃에서 7분간에 걸쳐 부가하고 또 40분간 교반하며, 테트라히드로푸란 1ml에 용해된 디페닐디술피드 0.16g (0.73밀리몰)을 부가하고 또 1시간 동안 교반한다. 이 반응 혼합물을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고 또 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 칼럼상에 흡착시키고 15% 초산 에틸/헥산으로 용출시켜 소망하는 분획을 수집하고, 감압하에서 용매를 증발시켜 목적 화합물 11mg (수율: 5%, 융점: 143 내지 148℃)을 수득한다.
표 1에 나타낸 화합물 번호 35 내지 40, 42 내지 246, 248 내지 251, 253 내지 269, 271 내지 356, 367 내지 371, 373 내지 471, 473, 475 내지 484, 486 내지 495, 498 내지 511, 514 내지 573, 576 내지 674, 677 내지 684, 687, 688, 691 내지 703, 705 내지 747 및 750 내지 803은 상기 작업 실시예에 기술된 방법에 따라 유사하게 제조될 수 있다.
[실시예 68]
[정제의 제조]
상기의 성분을 잘 혼합하고 직접적인 정제 제조 방법에 의해 정제를 제조한다. 각 정제는 중량이 100mg 이고 또 1-[(2-아세톡시에톡시)메틸]-6-페닐티오티민 10mg을 함유한다.
[실시예 69]
[분말 및 캡슐화된 약의 제조]
상기 분말 성분을 잘 혼합하여 분말 제제를 수득한다. 이렇게 수득한 분말 100mg을 5번 경질 캡슐에 장입시켜 캡슐화된 약을 수득한다.
[실시예 70]
[사람의 면역결핍 비루스 감염에 대한 억제 작용]
20mM의 헤페스 완충액, 10% 소 태아 혈청 및 캔타마이신 20μg/ml를 함유하는 RPMI 1640 DM 배지에서, 3×104MT-4 세포(HIV의 감염에 의해 파괴되는 사람의 T세포 클론)를 50%의 세포감염을 일으킬 것으로 기대되는 양인 100배량의 HIV로 감염시킨다. 감염 즉시, 디메틸 술폭시드내의 50mg/ml 샘플 용액을 사용하여 지정된 양의 샘플을 배지에 부가하고 또 세포를 37℃에서 배양한다.
감염된지 5일후, 생존하는 세포의 수를 세어 MT-4 세포의 50% 치사를 예방하기 위한 화합물의 농도를 결정한다. 이와 별도로, MT-세포를 HIV로 감염시키지 않은 외에는 상기와 동일한 방식으로 배양하여 MT-4 세포의 50%가 파괴되는 화합물의 농도를 결정한다.
양 실험의 결과를 하기 표 3에 나타낸다.
Claims (2)
- 하기 일반식(I)으로 표시되는 6-치환된 아시클로피리미딘 뉴클레오시드 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염:상기식에서, R1이 수소 원자; 할로겐 원자; 알킬; 시클로알킬; 알켄일; 알킨일; 알킬카르보닐; 아릴카르보닐; 아릴카르보닐알킬; 아릴티오 또는 아르알킬기이고; R2가 아릴티오; 알킬티오; 시클로알킬티오; 아리술피닐; 알킬술피닐; 시클로알킬술피닐; 알켄일; 알킨일; 아르알킬; 아릴카르보닐; 아릴카르보닐알킬 또는 아릴옥시기이거나; 또는 할로겐 원자, 알킬, 할로겐화된 알킬, 알콕시, 히드록시, 니트로, 아미노, 시아노 및 아실기로 구성된 군으로 부터 선정된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 상기 기들이며; R3이 수소 원자; 메틸; 측쇄 알킬 또는 -CH2-Z-(CH2)n-R5기이고 이때 R5는 수소 원자; 할로겐 원자; 히드록시; 헤테로시클릭 카르보닐옥시; 포르밀옥시; 알킬카르보닐옥시; 시클로알킬 카르보닐옥시; 아르알킬카르보닐옥시; 아릴카르보닐옥시; 아지도; 알콕시카르보닐옥시; N-알킬카르바모일옥시; N-아릴카르바모일옥시; N-알킬티오카르바모일옥시; N-아릴티오카르바모일옥시; 알콕시; 아르알킬옥시; 측쇄 알킬; 시클로알킬 또는 아릴기; 할로겐 원자, 아릴, 알킬, 알콕시 및 할로겐화 알킬기로 구성된 군으로 부터 선정된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 R5로서 상술한 알콕시카르보닐옥시 내지 아릴기이고, Z는 산소, 황 원자 또는 메틸렌기이며 또 n은 0 또는 1 내지 5의 정수이고; R4는 수소 원자, 알킬 또는 아르알킬기이며; X 및 Y는 서로 독립해서 산소 또는 황 원자이고, 단 R4및 Z가 각각 수소 원자 및 산소 원자이면 R5는 히드록시기가 아니다.
- 제1항에 따른 6-치환된 아시클로피리미딘 뉴클레오시드 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 활성 성분으로 함유하는 항비루스제.
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP25453189 | 1989-09-29 | ||
| JP254531/89 | 1989-09-29 | ||
| JP59700/90 | 1990-03-09 | ||
| JP5970090 | 1990-03-09 | ||
| JP200895/90 | 1990-07-27 | ||
| JP2200895A JPH0751567B2 (ja) | 1989-09-29 | 1990-07-27 | ６―置換アシクロピリミジンヌクレオシド誘導体及び該誘導体を有効成分とする抗ウイルス剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR910006242A KR910006242A (ko) | 1991-04-27 |
| KR0155168B1 true KR0155168B1 (ko) | 1998-11-16 |
Family
ID=27463805
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1019900015478A KR0155168B1 (ko) | 1989-09-29 | 1990-09-28 | 6-치환된 아시클로피리미딘 뉴클레오시드 유도체 및 이를 활성성분으로 함유하는 항비루스제 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5461060A (ko) |
| KR (1) | KR0155168B1 (ko) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR9408370A (pt) * | 1994-02-28 | 1997-08-26 | Sunkyong Ind Ltd | Derivados aciclonucleosídeo de pirimidina |
| US5744475A (en) | 1995-03-29 | 1998-04-28 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Uracil derivatives, and antitumor effect potentiator and antitumor agent containing the same |
| KR100219922B1 (ko) * | 1996-05-16 | 1999-09-01 | 이서봉 | 신규한 항바이러스성 6-아릴옥시 및 6-아릴카르보닐 2,4-피리미딘디온 유도체 및 그의 제조 방법 |
| WO1998044913A2 (en) | 1997-04-07 | 1998-10-15 | Triangle Pharmaceuticals, Inc. | Compositions containing mkc-442 in combination with other antiviral agents |
| AU2789699A (en) * | 1998-02-25 | 1999-09-15 | Research Foundation Of The State University Of New York, The | Compounds and methods for use in treating neoplasia, cancer, hyperproliferative cell growth and chronic inflammatory diseases |
| US7501429B2 (en) * | 2001-04-11 | 2009-03-10 | Queen's University At Kingston | Pyrimidine compounds as anti-ictogenic and/or anti-epileptogenic agents |
| EP1397136A1 (en) * | 2001-05-25 | 2004-03-17 | Queen's University At Kingston | Heterocyclic beta-aminoacids and their use as anti-epileptogenic agents |
| US7101873B2 (en) * | 2002-04-10 | 2006-09-05 | Bexel Pharmaceuticals Inc. | Pyrimidinedione derivatives |
| AP2514A (en) * | 2006-07-24 | 2012-11-23 | Korea Res Inst Chem Tech | HIV reverse transcriptase inhibitors |
| WO2009005693A1 (en) * | 2007-06-29 | 2009-01-08 | Gilead Sciences, Inc. | Novel hiv reverse transcriptase inhibitors |
| TW200918507A (en) * | 2007-06-29 | 2009-05-01 | Gilead Sciences Inc | Novel HIV reverse transcriptase inhibitors |
| US8119800B2 (en) * | 2007-12-21 | 2012-02-21 | Korea Research Institute Of Chemical Technology | Processes for preparing HIV reverse transcriptase inhibitors |
| KR101650262B1 (ko) | 2011-11-11 | 2016-08-22 | 화이자 인코포레이티드 | 2-티오피리미딘온 |
| JP2016516804A (ja) | 2013-04-17 | 2016-06-09 | ファイザー・インク | 心血管疾患を治療するためのｎ−ピペリジン−３−イルベンズアミド誘導体 |
| CN104876880A (zh) * | 2015-04-27 | 2015-09-02 | 复旦大学 | 一种二芳醚类衍生物及其制备方法和应用 |
| CR20170498A (es) | 2015-05-05 | 2018-01-26 | Pfizer | 2-tiopirimidinonas |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3497515A (en) * | 1966-02-04 | 1970-02-24 | Du Pont | 3,5,6-substituted uracils |
| DE2126148A1 (en) * | 1971-05-26 | 1972-12-07 | Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Prepn of uracil derivs - useful as plant - protection agents and their inters |
| DE2142317A1 (de) * | 1971-08-24 | 1973-03-01 | Bayer Ag | Hypnotisches mittel |
| US4868187A (en) * | 1980-09-16 | 1989-09-19 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Anti-viral N-substituted pyrimidines |
| DE3206197A1 (de) * | 1982-02-20 | 1983-09-01 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Uracil-derivate als antiseborrhoische zusaetze fuer kosmetische mittel |
| US4897479A (en) * | 1983-09-30 | 1990-01-30 | Merck & Co., Inc. | Arylsulfonyloxy purine intermediates |
| US4921859A (en) * | 1983-10-31 | 1990-05-01 | Warner-Lambert Company | Purine derivatives |
| SE8406538D0 (sv) * | 1984-12-21 | 1984-12-21 | Astra Laekemedel Ab | Novel derivatives of purine |
| US4863927A (en) * | 1987-05-11 | 1989-09-05 | Merck & Co., Inc. | 1-(2-hydroxymethyl)cycloalkylmethyl)-5-substituted uracils |
| CA1334535C (en) * | 1988-03-31 | 1995-02-21 | Tadashi Miyasaka | 6-substituted acyclopyrimidine nucleoside derivative and antiviral agent containing the same as active ingredient thereof |
| JP2788084B2 (ja) * | 1988-12-19 | 1998-08-20 | ザ ウエルカム フアウンデーシヨン リミテツド | 抗ウイルス化合物 |
-
1990
- 1990-09-28 KR KR1019900015478A patent/KR0155168B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-09-03 US US08/222,071 patent/US5461060A/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5461060A (en) | 1995-10-24 |
| KR910006242A (ko) | 1991-04-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0371139B1 (en) | 6-substituted acyclicpyrimidine nucleoside derivatives and antiviral agents containing same as active ingredients | |
| KR0155168B1 (ko) | 6-치환된 아시클로피리미딘 뉴클레오시드 유도체 및 이를 활성성분으로 함유하는 항비루스제 | |
| EP0829476B1 (en) | 6-Substituted acyclopyrimidine nucleoside derivatives and antiviral agent containing the same as active ingredient thereof | |
| FI101793B (fi) | Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 9-purinyylifosfonih appojohdannaisten valmistamiseksi | |
| IE74701B1 (en) | Further antiviral pyrimidine nucleosides | |
| JPH04506661A (ja) | 抗ビールスピリミジンヌクレオシド | |
| JP2683297B2 (ja) | ピリミジンアシクロヌクレオシド誘導体 | |
| US5318972A (en) | Pyrimidine nucleoside derivative and antiviral agent containing the derivative as active ingredient | |
| KR100219922B1 (ko) | 신규한 항바이러스성 6-아릴옥시 및 6-아릴카르보닐 2,4-피리미딘디온 유도체 및 그의 제조 방법 | |
| JPH09328497A (ja) | ４’−フルオロメチルヌクレオシド | |
| KR900001220B1 (ko) | 이소헥사이드 뉴클레오사이드의 제조방법 | |
| USRE37979E1 (en) | Pyrimidine derivatives and anti-viral agent containing the same as active ingredient thereof | |
| JPH0751567B2 (ja) | ６―置換アシクロピリミジンヌクレオシド誘導体及び該誘導体を有効成分とする抗ウイルス剤 | |
| KR20020040657A (ko) | Ｍｋｃ-442의 제조 방법 | |
| EP0719271B1 (en) | 5-(1-fluoro-vinyl)-1h-pyrimidine-2,4-dione derivatives useful as antineoplastic agents | |
| US4859680A (en) | Pyrimidine derivatives as antiviral compounds | |
| JPH075570B2 (ja) | ピリミジンヌクレオシド誘導体及び該誘導体を有効成分とする抗ウイルス剤 | |
| KR0128542B1 (ko) | 피리미딘 아사이클로뉴클레오시드 유도체 | |
| JP3468423B2 (ja) | 抗ウィルス及び抗新生物剤としての炭素非環式ヌクレオシド誘導体類 | |
| EP0377031A1 (en) | 5-deaza-5,7-disubstituted-aminopterin analogues | |
| Miyashita et al. | Synthesis and anti-HIV-1 activity of novel 10-thiaisoalloxazines, a structural analog of C-5 and/or C-6 substituted pyrimidine acyclonucleoside | |
| JPH0748374A (ja) | アサイクリックヌクレオシド類 | |
| EP0195805A1 (en) | Process for making a 2-deoxyuridine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PA0109 | Patent application |
Patent event code: PA01091R01D Comment text: Patent Application Patent event date: 19900928 |
|
| PG1501 | Laying open of application | ||
| A201 | Request for examination | ||
| PA0201 | Request for examination |
Patent event code: PA02012R01D Patent event date: 19950321 Comment text: Request for Examination of Application Patent event code: PA02011R01I Patent event date: 19900928 Comment text: Patent Application |
|
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| PE0902 | Notice of grounds for rejection |
Comment text: Notification of reason for refusal Patent event date: 19980126 Patent event code: PE09021S01D |
|
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| PE0701 | Decision of registration |
Patent event code: PE07011S01D Comment text: Decision to Grant Registration Patent event date: 19980423 |
|
| GRNT | Written decision to grant | ||
| PR0701 | Registration of establishment |
Comment text: Registration of Establishment Patent event date: 19980714 Patent event code: PR07011E01D |
|
| PR1002 | Payment of registration fee |
Payment date: 19980714 End annual number: 3 Start annual number: 1 |
|
| PG1601 | Publication of registration | ||
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20010331 Start annual number: 4 End annual number: 4 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20020330 Start annual number: 5 End annual number: 5 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20030428 Start annual number: 6 End annual number: 6 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20040429 Year of fee payment: 7 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20040429 Start annual number: 7 End annual number: 7 |
|
| LAPS | Lapse due to unpaid annual fee | ||
| PC1903 | Unpaid annual fee |
Termination category: Default of registration fee Termination date: 20060610 |