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JPWO2011062194A1 - アミノピリジン誘導体 - Google Patents

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JPWO2011062194A1
JPWO2011062194A1 JP2011541937A JP2011541937A JPWO2011062194A1 JP WO2011062194 A1 JPWO2011062194 A1 JP WO2011062194A1 JP 2011541937 A JP2011541937 A JP 2011541937A JP 2011541937 A JP2011541937 A JP 2011541937A JP WO2011062194 A1 JPWO2011062194 A1 JP WO2011062194A1
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健志 若林
健志 若林
礼仁 ▲とく▼永
礼仁 ▲とく▼永
悠平 宮野鼻
悠平 宮野鼻
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Abstract

本発明は、優れた神経保護作用、神経新生（再生）促進作用、認知機能改善作用等の医薬作用を有し、好ましくは毒性が低く、中枢移行性が高い、新規なアミノピリジン誘導体を提供する。すなわち、式（Ｉ）：〔式中、環Ａは、単環式芳香族炭化水素環等；環Ｂは、さらに置換基を有していてもよい；環Ｄは、単環式芳香族炭化水素環等；Ｌは、結合、またはメチレン基等；Ｘは、−ＮＲａ−等；Ｒａは、水素原子等；ｎは、１または２；Ｒ１〜Ｒ３は、それぞれ水素原子等。なお、環Ａおよび環Ｄは、さらに縮合して、置換基を有していてもよい縮合環を形成していてもよく、式（Ｉ）中の環Ａ−Ｌ−はＸに結合していてもよい。但し、環Ａが置換されてもよいピラゾールかつ環Ｄが置換されてもよいベンゼンのときは、Ｌは結合である。〕で表される化合物またはその塩を提供する。

Description

本発明は、アミノピリジン誘導体およびそれを含有する医薬に関する。さらに詳しくは、神経栄養因子活性化作用、糖代謝改善作用、神経細胞死抑制作用、神経分化促進作用、神経新生促進作用、神経再生促進作用、ベータ（β）アミロイド低下作用、タウおよびリン酸化タウ低下作用、認知機能改善作用等の優れた医薬作用を有し、特に中枢神経系疾患等の予防又は治療用の医薬として有効な化合物に関する。
神経変性疾患は、神経細胞死という破壊的な損傷をもたらす進行性の疾患である。主な神経変性疾患としては、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病等の中枢神経疾患や糖尿病性神経障害に代表される末梢神経障害等が知られている。その多くは老化と関係しており、実際加齢と共に発症が増加するが、時に中年からさらに若い年齢においても発病することがある。
脳の構造や機能に関する研究の結果、神経伝達物質や神経栄養因子の役割等が徐々に解明されつつあるが、神経変性疾患の原因についてはいまだ未知の部分が多い。パーキンソン病においては、特定の神経伝達物質、即ちドーパミンとの関連が明らかにされ、ドーパミンの前駆物質であるＬ−ドーパが神経症状を軽減し、機能を回復させる薬として使われている。しかしながら、Ｌ−ドーパが神経変性の進行を抑制するわけではなく、病状の進行即ちドーパミン神経の変性・脱落と共にＬ−ドーパの効果は徐々に失われていく。また、アルツハイマー病はアセチルコリン神経細胞やモノアミン系神経細胞等多種の神経細胞が変性・脱落し、老人斑の沈着や神経原線維変化が起こる疾患である。これに対する薬として、コリンエステラーゼの阻害薬やNMDA拮抗薬であるメマンチンが上市されているが、パーキンソン病におけるＬ−ドーパ同様、神経症状を一時的に改善する対症療法の域をでない。このようにアルツハイマー病やパーキンソン病を含め、細胞死を引き起こす因子の毒性から神経細胞を保護し、神経変性疾患の進行を抑制する薬物は現在報告されていない。
また、神経変性疾患における細胞死は、それぞれの疾患に特有の因子の毒性により引き起こされるとされ、例えばアルツハイマー病では内因性のβアミロイドが細胞死を引き起こす因子として考えられている。βアミロイドはアルツハイマー病患者の脳内にみられる神経病理学的特徴である老人斑を構成する蛋白質で、４０から４３個のアミノ酸からなる。このβアミロイドを海馬神経細胞の初代培養系に加えると神経細胞死が起こることが明らかにされており［非特許文献１参照］、またβアミロイドの凝集が、その毒性発現に必須であること等が示されている［非特許文献２および３参照］。βアミロイドの毒性発現メカニズムについては、１］βアミロイドがイオンチャンネルを形成し、カルシウムイオンを流入させる、２］βアミロイドがフリーラジカルの発生を促進する、３］βアミロイドがタウ蛋白キナーゼI（ＴＰＫ−Ｉ）／グリコーゲン シンターゼ キナーゼ３ベータ（ＧＳＫ−３β）を活性化し、タウのリン酸化が亢進される、４］βアミロイドがミクログリアを活性化し、ミクログリアから神経毒が分泌される等が考えられている。近年になって、ＩＧＦ−１（インスリン様成長因子）、ＮＧＦ（神経成長因子）、ＢＤＮＦ（脳由来神経栄養因子）、ＧＤＮＦ（グリヤ細胞株由来神経栄養因子）等の神経栄養因子が、βアミロイド等による神経細胞のアポトーシスを抑制することが知られており、栄養因子シグナルカスケードの機能不全が起こることにより細胞死（アポトーシス）に至ることが示唆されている[非特許文献４参照]。中でもIGF-1(Ｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ １)シグナルは、ホスファチジルイノシトール-3'-キナーゼ（PI3 kinase: PI3K）を介してプロテインキナーゼB (PKB) とも呼ばれるAktをリン酸化し、活性化されたAktが、Badやグリコーゲン合成酵素キナーゼ-3β(Glycogen synthase kinase 3b: GSK-3β) などの基質をリン酸化することにより、神経細胞死を抑制することが報告されており、そのメカニズムとしてＰＩ−３キナーゼの活性化によるＧＳＫ−３βの阻害が関与することが明らかとなっている［非特許文献５〜７参照］。βアミロイドによってＰＩ−３キナーゼが阻害され、ＴＰＫ−Ｉ／ＧＳＫ−３βが活性化されると、ピルビン酸脱水素酵素（ＰＤＨ）の阻害によりアセチルコリンの合成反応系に影響し、アセチルコリンの含量も低下する。このことはアルツハイマー病患者の脳でアセチルコリンの含量が低下していることとも一致する。逆にＰＩ−３キナーゼを活性化することにより、神経細胞死を防止するのみならず、脳内のアセチルコリン含量の増加をもたらし神経症状を改善することが期待される。さらにＴＰＫ−Ｉ／ＧＳＫ−３βの阻害により、アルツハイマー病で低下している脳内グルコース利用率の増加も期待することができる［非特許文献８および９参照］。また、脳内糖代謝と認知機能の関連についても報告されており［非特許文献１０参照］、脳内の糖代謝改善により認知機能を改善することが期待されている。
中枢神経系疾患や脳疾患の予防又は治療のために有用な化合物として、アミノピリジン系化合物、アニリン系化合物、ベンゾフラン系化合物等が公知である［特許文献１〜９参照、非特許文献１１参照］。
特許文献１には以下の化合物が記載されている[特許文献１〜９の化合物を示す式における略号の定義については、各特許文献の明細書を参照のこと]。


特許文献２には以下の化合物が記載されている。


特許文献３には以下の化合物が記載されている。


特許文献４には以下の化合物が記載されている。


特許文献５には以下の化合物が記載されている。


特許文献６には以下の化合物が記載されている。


特許文献７には以下の化合物が記載されている。


特許文献８には以下の化合物が記載されている。


特許文献９には以下の化合物が記載されている。


特許文献１０には以下の化合物が記載されている。


非特許文献１１には以下の化合物が記載されている。
国際公開第WO2006-008558号パンフレット 国際公開第WO2008-099210号パンフレット 国際公開第WO2006-036015号パンフレット 米国特許第US5866562号明細書 国際公開第WO2007-130383号パンフレット 国際公開第WO2008-141020号パンフレット 国際公開第WO2000-34262号パンフレット 国際公開第WO2002-28850号パンフレット 国際公開第WO2003-004485号パンフレット 国際公開第WO2010-104194号パンフレット
サイエンス（Science）、245巻、417−420頁、1989年 ニューロバイオロジー オブ エイジング(Neurobiology of Aging)、13巻、587−590頁、1992年 ジャーナル オブモレキュラー バイオロジー（Journal of Molecular Biology）、218巻、149−163頁、1991年 セル（Cell）、91巻、231-241頁、1997年 ジャーナル オブ ニューロサイエンス （J. Neurosci.）、11巻、2552−2563頁、1991年 サイエンス （Science）、267巻、2003−2006頁、1995年 ザ ジャーナル オブ バイオロジカル ケミストリー(J. Biol. Chem.)、272巻、154−161頁、1997年 ザ ジャーナル オブ バイオロジカル ケミストリー（J. Biol. Chem.）、269巻、3568−3573頁、1994年 エンドクリノロジー（Endocrinology）、125巻、314−320頁、1989年 ヨーロピアン ジャーナル オブ ファーマコロジー（European Journal of Pharmacology）、490巻、97-113頁、2004年 ジャーナル オブ ニューロサイエンス （Journal of Neuroscience）、 26(2)巻、662-670頁、2006年
優れた神経保護作用、神経分化促進作用、神経新生(再生)促進作用、認知機能改善作用等の医薬作用を有し、好ましくは、安全性や薬物動態などが改善された医薬の提供が望まれている。
本発明者らは、上記の課題に鑑み、鋭意検討を重ねた結果、式（I）で表される化合物またはその塩〔以下、化合物（Ｉ）と略記することもある〕であるアミノピリジン誘導体が、優れた神経保護作用、神経分化促進作用、神経新生(再生)促進作用、認知機能改善作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、〔１〕
式（Ｉ）：

〔式中、
環Ａは、それぞれ置換基を有していてもよい、単環式芳香族炭化水素環または単環式芳香族複素環；
環Ｂは、さらに置換基を有していてもよい；
環Ｄは、それぞれ置換基を有していてもよい、単環式芳香族炭化水素環または単環式芳香族複素環；
Ｌは、結合、またはそれぞれ置換基を有していてもよいメチレン基若しくはエチレン基；
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲａ−、または置換基を有していてもよいメチレン基； Ｒａは、水素原子または置換基；
ｎは、１または２；
Ｒ１〜Ｒ３は、同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アシル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ3−６シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ3−６シクロアルコキシ基または置換基を有していてもよいアミノ基。
なお、環Ａおよび環Ｄは、さらに縮合して、置換基を有していてもよい縮合環を形成していてもよく、式（Ｉ）中の環Ａ−Ｌ−はＸに結合していてもよい。
但し、環Ａが置換されてもよいピラゾールかつ環Ｄが置換されてもよいベンゼンのときは、Ｌは結合である。〕で表される化合物またはその塩。
〔２〕
式（Ｉ）において、下記部分構造式

が、

である、前記〔１〕に記載の化合物またはその塩。
〔３〕
式中、環Ａは、置換基を有するベンゼン、または置換基を有するピリジン；
環Ｂは、さらに置換基を有していてもよい；
ｎは、１または２；
である前記〔２〕記載の化合物またはその塩。
〔４〕
式中、環Ａは、置換基を有するベンゼン、または置換基を有するピリジン；
環Ｂは、さらに置換基を有していてもよい；
環Ｄは、置換基を有するベンゼン、置換基を有するピラゾール、フラン、置換基を有するピリジン、または置換基を有するインダゾール；
Ｌは、結合またはメチレン；
Ｘは、
（１）−Ｏ−、
（２）−ＮＲａ−、または、
（３）置換基を有するメチレン；
Ｒａは、水素原子または置換基；
ｎは、１または２；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルコキシ基、または置換基を有するＣ１−６アルキル基；
Ｒ２は、水素原子；
Ｒ３は、水素原子、またはＣ１−６アルキル基；
なお、環Ｄ上の置換基が、環Ｄと一体となって置換基を有していてもよいジヒドロベンゾフランを形成してもよく、式（Ｉ）中の環Ａ−Ｌ−はＸに結合していてもよい；
である前記〔１〕記載の化合物またはその塩。
〔５〕
式中、環Ａは、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから選ばれる置換基を有するベンゼン、または、Ｃ１−６アルキルで置換されたピリジン；
環Ｂは、さらにオキソおよびＣ１−６アルキルから選ばれる置換基を有していてもよい；
環Ｄは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、モルホリニル、およびジ−Ｃ１−６アルキルアミノから選ばれる置換基を有するベンゼン、Ｃ１−６アルキルで置換されたピラゾール、フラン、Ｃ１−６アルコキシで置換されたピリジン、またはＣ１−６アルコキシで置換されたインダゾール；
Ｌは、結合またはメチレン；
Ｘは、
（１）−Ｏ−、
（２）−ＮＲａ−、または、
（３）式（Ｉ）中の環Ａ−Ｌ−が結合し、さらにヒドロキシで置換されたメチレン；
Ｒａは、水素原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、または式（Ｉ）中の環Ａ−Ｌ−；
ｎは、１または２；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルコキシ基、またはヒドロキシを有するＣ１−６アルキル；
Ｒ２は、水素原子；
Ｒ３は、水素原子、またはＣ１−６アルキル；なお、環Ｄ上の置換基が、環Ｄと一体となって、Ｃ１−６アルキルで置換されたジヒドロベンゾフランを形成してもよい；
である前記〔１〕記載の化合物またはその塩。
〔６〕
式中、環Ａは、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから選ばれる置換基を有するベンゼン；
環Ｄは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、モルホリニル、およびジ−Ｃ１−６アルキルアミノから選ばれる置換基を有するベンゼン；
である前記〔５〕記載の化合物またはその塩。
〔７〕
式中、環Ａは、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから選ばれる置換基を有するベンゼン；
環Ｂは、さらにＣ１−６アルキルで置換基されていてもよい；
環Ｄは、Ｃ１−６アルコキシ、およびジ−Ｃ１−６アルキルアミノから選ばれる置換基を有するベンゼン；
Ｌは、結合；
Ｘは、−Ｏ−、または−ＮＲａ−；
Ｒａは、式（Ｉ）中の環Ａ−Ｌ−；
ｎは、１または２；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルコキシ基；
Ｒ２およびＲ３は、共に水素原子；
である前記〔１〕記載の化合物またはその塩。
〔８〕
4-{3-[4-(4-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]-6-メトキシピリジン-2-イル}-N,N-ジメチルアニリンまたはその塩。
〔９〕
4-{6-メトキシ-3-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}-N,N-ジメチルアニリンまたはその塩。
〔１０〕
4-{6-メトキシ-3-[4-(4-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}-N,N-ジメチルアニリンまたはその塩。
〔１１〕
1-[2-(4-エトキシフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジンまたはその塩。
〔１２〕
前記〔１〕記載の化合物またはその塩を含有する医薬。
〔１３〕
神経分化促進薬、ＩＧＦ−１シグナル調節薬、またはプロテインキナーゼＢ活性化薬である前記〔１２〕記載の医薬。
〔１４〕
式（Ｉ０）：

〔式中、
環Ａは、それぞれ置換基を有していてもよい、単環式芳香族炭化水素環または単環式芳香族複素環；
環Ｂは、さらに置換基を有していてもよい；
環Ｄは、それぞれ置換基を有していてもよい、単環式芳香族炭化水素環または単環式芳香族複素環；
Ｌは、結合、またはそれぞれ置換基を有していてもよいメチレン基若しくはエチレン基；
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲａ−、または置換基を有していてもよいメチレン基；
Ｒａは、水素原子または置換基；
ｎは、１または２；
Ｒ１〜Ｒ３は、同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アシル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ3−６シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ3−６シクロアルコキシ基または置換基を有していてもよいアミノ基。
なお、環Ａおよび環Ｄは、さらに縮合して、置換基を有していてもよい縮合環を形成していてもよく、式（Ｉ０）中の環Ａ−Ｌ−はＸに結合していてもよい。〕
で表される化合物またはその塩を含有するアルツハイマー病の予防または治療薬。
〔１５〕
アルツハイマー病の予防または治療薬である前記〔１２〕記載の医薬。
〔１６〕
哺乳動物に対して、前記〔１２〕記載の医薬を有効量投与することを特徴とする、神経分化促進方法、ＩＧＦ−１シグナル調節方法、またはプロテインキナーゼＢ活性化方法。
〔１７〕
哺乳動物に対して、
式（Ｉ０）：

〔式中、
環Ａは、それぞれ置換基を有していてもよい、単環式芳香族炭化水素環または単環式芳香族複素環；
環Ｂは、さらに置換基を有していてもよい；
環Ｄは、それぞれ置換基を有していてもよい、単環式芳香族炭化水素環または単環式芳香族複素環；
Ｌは、結合、またはそれぞれ置換基を有していてもよいメチレン基若しくはエチレン基；
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲａ−、または置換基を有していてもよいメチレン基；
Ｒａは、水素原子または置換基；
ｎは、１または２；
Ｒ１〜Ｒ３は、同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アシル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ3−６シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ3−６シクロアルコキシ基または置換基を有していてもよいアミノ基。
なお、環Ａおよび環Ｄは、さらに縮合して、置換基を有していてもよい縮合環を形成していてもよく、式（Ｉ０）中の環Ａ−Ｌ−はＸに結合していてもよい。〕
で表される化合物またはその塩を有効量投与することを特徴とする、アルツハイマー病の予防または治療方法。
〔１８〕
哺乳動物に対して、前記〔１〕記載の化合物またはその塩を有効量投与することを特徴とする、アルツハイマー病の予防または治療方法。
〔１９〕
神経分化促進薬、ＩＧＦ−１シグナル調節薬、またはプロテインキナーゼＢ活性化薬を製造するための、前記〔１〕記載の化合物またはその塩の使用。
〔２０〕
アルツハイマー病の予防または治療薬を製造するための、
式（Ｉ０）：

〔式中、
環Ａは、それぞれ置換基を有していてもよい、単環式芳香族炭化水素環または単環式芳香族複素環；
環Ｂは、さらに置換基を有していてもよい；
環Ｄは、それぞれ置換基を有していてもよい、単環式芳香族炭化水素環または単環式芳香族複素環；
Ｌは、結合、またはそれぞれ置換基を有していてもよいメチレン基若しくはエチレン基；
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲａ−、または置換基を有していてもよいメチレン基；
Ｒａは、水素原子または置換基；
ｎは、１または２；
Ｒ１〜Ｒ３は、同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アシル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ3−６シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ3−６シクロアルコキシ基または置換基を有していてもよいアミノ基。
なお、環Ａおよび環Ｄは、さらに縮合して、置換基を有していてもよい縮合環を形成していてもよく、式（Ｉ０）中の環Ａ−Ｌ−はＸに結合していてもよい。〕
で表される化合物またはその塩の使用。
〔２１〕
アルツハイマー病の予防または治療薬を製造するための、前記〔１〕記載の化合物またはその塩の使用。
〔２２〕
アルツハイマー病の予防または治療における使用のための、
式（Ｉ０）：

〔式中、
環Ａは、それぞれ置換基を有していてもよい、単環式芳香族炭化水素環または単環式芳香族複素環；
環Ｂは、さらに置換基を有していてもよい；
環Ｄは、それぞれ置換基を有していてもよい、単環式芳香族炭化水素環または単環式芳香族複素環；
Ｌは、結合、またはそれぞれ置換基を有していてもよいメチレン基若しくはエチレン基；
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲａ−、または置換基を有していてもよいメチレン基；
Ｒａは、水素原子または置換基；
ｎは、１または２；
Ｒ１〜Ｒ３は、同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アシル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ3−６シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ3−６シクロアルコキシ基または置換基を有していてもよいアミノ基。
なお、環Ａおよび環Ｄは、さらに縮合して、置換基を有していてもよい縮合環を形成していてもよく、式（Ｉ０）中の環Ａ−Ｌ−はＸに結合していてもよい。〕
で表される化合物またはその塩。
〔２３〕
アルツハイマー病の予防または治療における使用のための、前記〔１〕記載の化合物またはその塩。
本発明の化合物またはその塩は、優れた神経新生促進作用及び神経細胞再生促進作用を有し、例えば、ＩＧＦ−１シグナル調節剤、プロテインキナーゼＢ活性化剤、中枢神経系疾患（例えば、アルツハイマー病等）の予防又は治療剤として有用である。
以下、式（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉ０）の化合物の置換基の定義について説明する。
本明細書中、「ハロゲン原子」としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられる。好ましくは、Ｃ１−３アルキル、さらに好ましくは、メチル、エチルである。
本明細書中、Ｒ１〜Ｒ３で表される「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル」における「置換基」としては、以下(１)〜(６２)から選ばれる置換基が挙げられる。置換基の数は、例えば１〜５個、好ましくは１〜３個である。
（１）ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、
（２）Ｃ１−３アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等）、
（３）ニトロ、
（４）シアノ、
（５）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル（例、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を１〜５個（好ましくは１〜３個）有していてもよいメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、
（６）ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルケニル（例、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を１〜５個（好ましくは１〜３個）有していてもよいビニル、プロペニル、イソプロペニル、２−ブテン−１−イル、４−ペンテン−１−イル、５−ヘキセン−１−イル等）、
（７）カルボキシ−Ｃ２−６アルケニル（例、２−カルボキシエテニル、２−カルボキシ−２−メチルエテニル等）、
（８）ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルキニル（例、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を１〜５個（好ましくは１〜３個）有していてもよい２−ブチン−１−イル、４−ペンチン−１−イル、５−ヘキシン−１−イル等）、
（９）ハロゲン化されていてもよいＣ３−８シクロアルキル（例、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を１〜５個（好ましくは１〜３個）有していてもよいシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等）、
（１０）Ｃ６−１４アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、２−アンスリル等）、
（１１）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ（例、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を１〜５個（好ましくは１〜３個）有していてもよいメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、ヘキシロキシ等）、
（１２）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−６アルコキシ（例、エトキシカルボニルメチルオキシ等）、
（１３）ヒドロキシ、
（１４）Ｃ６−１４アリールオキシ（例、フェニルオキシ、１−ナフチルオキシ、２−ナフチルオキシ等）、
（１５）Ｃ７−１６アラルキルオキシ（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ等）、
（１６）メルカプト、
（１７）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ（例、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を１〜５個（好ましくは１〜３個）有していてもよいメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等）、
（１８）Ｃ６−１４アリールチオ（例、フェニルチオ、１−ナフチルチオ、２−ナフチルチオ等）、
（１９）Ｃ７−１６アラルキルチオ（例、ベンジルチオ、フェネチルチオ等）、
（２０）置換基（例：ベンジル等）を有していてもよいアミノ、
（２１）モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ等）、
（２２）モノ−Ｃ６−１４アリールアミノ（例、フェニルアミノ、１−ナフチルアミノ、２−ナフチルアミノ等）、
（２３）ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ等）、
（２４）ジ−Ｃ６−１４アリールアミノ（例、ジフェニルアミノ等）、
（２５）ホルミル、
（２６）カルボキシ、
（２７）Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル等）、
（２８）Ｃ３−８シクロアルキル−カルボニル（例、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘプチルカルボニル、シクロオクチルカルボニル等）、
（２９）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、
（３０）Ｃ６−１４アリール−カルボニル（例、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル等）、
（３１）Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル（例、フェニルアセチル、３−フェニルプロピオニル等）、
（３２）Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル（例、フェノキシカルボニル等）、
（３３）Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル等）、
（３４）５または６員複素環カルボニル（例、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、ピペラジン−１−イルカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニル等）、
（３５）カルバモイル、
（３６）モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等）、
（３７）ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル等）、
（３８）モノ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル（例、フェニルカルバモイル、１−ナフチルカルバモイル、２−ナフチルカルバモイル等）、
（３９）５または６員複素環カルバモイル（例、２−ピリジルカルバモイル、３−ピリジルカルバモイル、４−ピリジルカルバモイル、２−チエニルカルバモイル、３−チエニルカルバモイル等）、
（４０）Ｃ１−６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル等）、
（４１）Ｃ６−１４アリールスルホニル（例、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニル等）、
（４２）ホルミルアミノ、
（４３）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ等）、
（４４）Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ（例、ベンゾイルアミノ、ナフトイルアミノ等）、
（４５）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ等）、
（４６）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ等）、
（４７）Ｃ６−１４アリールスルホニルアミノ（例、フェニルスルホニルアミノ、２−ナフチルスルホニルアミノ、１−ナフチルスルホニルアミノ等）、
（４８）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ（例、アセトキシ、プロピオニルオキシ等）、
（４９）Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ（例、ベンゾイルオキシ、ナフチルカルボニルオキシ等）、
（５０）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ等）、
（５１）モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ等）、
（５２）ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ等）、
（５３）モノＣ６−１４アリール−カルバモイルオキシ（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ等）、
（５４）ニコチノイルオキシ、
（５５）５〜７員飽和環状アミノ（例：ピペリジノ、置換基（例：メチル、エチル、ベンジル等）で置換されていてもよいピロリジニル等）、
（５６）５〜１０員芳香族複素環基（例、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、８−キノリル、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−ベンゾ［ｂ］フラニル、３−ベンゾ［ｂ］フラニル等）、
（５７）スルホ、
（５８）モルホリノ、
（５９）酸素が付加されていてもよいチオモルホリノ、
（６０）置換基（例：メチル、エチル、ベンジル等）で置換されていてもよいピラゾリル、
（６１）置換基（例：メチル、エチル、ベンジル等）で置換されていてもよいイミダゾリル、および
（６２）置換基（例：メチル、エチル、ベンジル等）で置換されていてもよいモノスピロ二環基。
好ましくは、上記置換基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ等である。
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ」とは、具体的には、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）等が挙げられる。好ましくは、Ｃ１−３アルコキシである。
本明細書中、Ｒ１〜Ｒ３で表される「置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ」における「置換基」としては、例えば、上記の「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル」の「置換基」と同様のもの等が挙げられ、置換可能な位置に例えば１〜５個、好ましくは、１〜３個存在していてもよい。好ましくは、上記「置換基」は、１〜３個のハロゲン原子である。
本明細書中、「Ｃ3−６シクロアルキル」とは、具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられる。本明細書中、Ｒ１〜Ｒ３で表される「置換基を有していてもよいＣ３−６シクロアルキル」における「置換基」としては、例えば、上記の「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル」の「置換基」と同様のもの等が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−６シクロアルコキシ」とは、具体的には、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシが挙げられる。本明細書中、Ｒ１〜Ｒ３で表される「置換基を有していてもよいＣ３−６シクロアルコキシ」における「置換基」としては、例えば、上記の「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル」の「置換基」と同様のもの等が挙げられる。 本明細書中、「アシル」としては、例えばホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル等）、Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル（例、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル等）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、Ｃ６−１４アリール−カルボニル（例、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル等）、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル（例、フェニルアセチル、フェニルプロピオニル等）、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル（例、フェノキシカルボニル等）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル等）、５又は６員複素環カルボニル（例、ニコチノイル、イソニコチノイル、２−テノイル、３−テノイル、２−フロイル、３−フロイル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニル、１−ピロリジニルカルボニル等）、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等）、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル等）、Ｃ６−１４アリール−カルバモイル（例、フェニルカルバモイル、１−ナフチルカルバモイル、２−ナフチルカルバモイル等）、チオカルバモイル、５又は６員複素環カルバモイル（例、２−ピリジルカルバモイル、３−ピリジルカルバモイル、４−ピリジルカルバモイル、２−チエニルカルバモイル、３−チエニルカルバモイル等）、Ｃ１−６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル等）、Ｃ６−１４アリールスルホニル（例、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニル等）、Ｃ１−６アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル等）、Ｃ６−１４アリールスルフィニル（例、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニル等）等が挙げられる。
好ましくは、ホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル、Ｃ６−１４アリール−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル、５又は６員複素環カルボニル等である。
これらのうち、特に、アセチル、プロピオニルが好ましい。
本明細書中、Ｒ１〜Ｒ３における「置換基を有していてもよいアミノ」としては、例えば、アミノ、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例：メチルアミノ、エチルアミノ等）、モノ−Ｃ６−１４アリールアミノ（例：フェニルアミノ、１−ナフチルアミノ、２−ナフチルアミノ等）、モノ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ（例：ベンジルアミノ等）、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例：ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、ジ−Ｃ６−１４アリールアミノ（例：ジフェニルアミノ等）、ジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ（例：ジベンジルアミノ等）、アシルアミノ等が挙げられる。該アシルアミノとしては、例えばホルミルアミノ、Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ等）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ（例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ等）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボキニルアミノ（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ等）、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ等）、Ｃ６−１４アリールスルホニルアミノ（例、フェニルスルホニルアミノ、２−ナフチルスルホニルアミノ、１−ナフチルスルホニルアミノ等）等が挙げられる。好ましくは、アミノ、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例：メチルアミノ、エチルアミノ等）、モノ−Ｃ６−１４アリールアミノ（例：フェニルアミノ、１−ナフチルアミノ、２−ナフチルアミノ等）、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例：ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、ジ−Ｃ６−１４アリールアミノ（例：ジフェニルアミノ等）である。
好ましくは、アミノ、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ等である。
本明細書中、Ｌにおける「置換基を有していてもよいメチレン若しくはエチレン」としては、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル（例、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を１〜５個（好ましくは１〜３個）有していてもよいメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ（例、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を１〜５個（好ましくは１〜３個）有していてもよいメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、ヘキシロキシ等）、置換基（例：ベンジル等）で置換されていてもよいアミノ、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ等）、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ等）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル等）、ヒドロキシ化されていてもよいＣ１−６アルキル（例、−ＯＨを１〜５個（好ましくは１〜３個）有していてもよいメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、シアノ化されていてもよいＣ１−６アルキル（例、−ＣＮを１〜５個（好ましくは１〜３個）有していてもよいメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）等から選ばれる置換基で、１または２置換されていてもよいメチレン基、若しくは１〜４置換されていてもよいエチレンを意味する。
本明細書中、−ＮＲａ−におけるＲａは、水素原子または置換基であり、当該置換基としては、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル（例、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を１〜５個（好ましくは１〜３個）有していてもよいメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ（例、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を１〜５個（好ましくは１〜３個）有していてもよいメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、ヘキシロキシ等）、置換基（例：ベンジル等）で置換されていてもよいアミノ、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ等）、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ等）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル等）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、ヒドロキシ化されていてもよいＣ１−６アルキル（例、−ＯＨを１〜５個（好ましくは１〜３個）有していてもよいメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、シアノ化されていてもよいＣ１−６アルキル（例、−ＣＮを１〜５個（好ましくは１〜３個）有していてもよいメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）が挙げられる。Ｘが−ＮＲａ−であり、式（Ｉ）中の環Ａ−Ｌ−がＸに結合しているとき、Ｒａは、式（Ｉ）中の環Ａ−Ｌ−である。
Ｒａは、好ましくは、式（Ｉ）中の環Ａ−Ｌ−、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、若しくはＣ１−６アルコキシ−カルボニル等である。
本明細書中、Ｘにおける「置換基を有していてもよいメチレン」としては、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル（例、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を１〜５個（好ましくは１〜３個）有していてもよいメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ（例、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を１〜５個（好ましくは１〜３個）有していてもよいメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、ヘキシロキシ等）、置換基（例：ベンジル等）で置換されていてもよいアミノ、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ等）、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ等）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル等）、ヒドロキシ化されていてもよいＣ１−６アルキル（例、−ＯＨを１〜５個（好ましくは１〜３個）有していてもよいメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、シアノ化されていてもよいＣ１−６アルキル（例、−ＣＮを１〜５個（好ましくは１〜３個）有していてもよいメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）等から選ばれる置換基で、１または２置換されていてもよいメチレン基が挙げられる。または、式（Ｉ）中の環Ａ−Ｌ−のみ、もしくは、該環Ａ−Ｌ−と上記から選ばれる置換基が同時に当該メチレン基に結合していてもよい。
好ましくは、式（Ｉ）中の環Ａ−Ｌ−が結合したメチレン、またはオキソ、ヒドロキシ、若しくはＣ１−６アルキル等で置換されてもよいメチレンである。
本明細書中、「単環式芳香族炭化水素環」としては、例えば、６員の単環式芳香族炭化水素環が挙げられる。特にベンゼンが好ましい。
本明細書中、「単環式芳香族複素環」としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子１個以上（例えば、１〜４個）を含む５または６員の単環式芳香族複素環等が挙げられる。
具体的には、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、フラザン、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジンなどの５〜６員の単環式芳香族複素環等が挙げられ、好ましくは、フラン、チオフェン、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン等である。
本明細書中、環Ａおよび環Ｄにおける「それぞれ置換基を有していてもよい、単環式芳香族炭化水素環または単環式芳香族複素環」の「置換基」としては、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル（例、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を１〜５個（好ましくは１〜３個）有していてもよいメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ（例、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を１〜５個（好ましくは１〜３個）有していてもよいメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、ヘキシロキシ等）、置換基（例：ベンジル等）で置換されていてもよいアミノ、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ等）、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ等）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル等）、ヒドロキシ化されていてもよいＣ１−６アルキル（例、−ＯＨを１〜５個（好ましくは１〜３個）有していてもよいメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、シアノ化されていてもよいＣ１−６アルキル（例、−ＣＮを１〜５個（好ましくは１〜３個）有していてもよいメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）等から選ばれる置換基を、置換可能な位置に例えば１〜５個、好ましくは、１〜３個有していてもよい。
好ましくは、ハロゲン原子、ハロゲン、ヒドロキシ若しくはシアノで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキル−カルボニル等である。
なお、環Ａおよび環Ｄは、「さらに縮合して、置換基を有していてもよい縮合環を形成」してもよく、「さらに縮合」するとは、環Ａおよび環Ｄの縮合可能な位置に、炭素環または複素環がさらに縮合することを意味する。具体的には、環Ａおよび環Ｄが「単環式芳香族炭化水素環」基のときは、「炭素環と単環式芳香族炭化水素環基が縮合した縮合環」基、または「複素環と単環式芳香族炭化水素環基が縮合した縮合環」基となり、環Ａおよび環Ｄが「単環式芳香族複素環」基のときは、「炭素環と単環式芳香族複素環基が縮合した縮合環」基、または「複素環と単環式芳香族複素環基が縮合した縮合環」基となる。
上記「炭素環」としては、上述の単環式芳香族炭化水素環、または５〜７員の単環式飽和もしくは不飽和炭化水素環が挙げられる。また、上記「複素環」としては、上述の単環式芳香族複素環、または５〜７員の単環式飽和もしくは不飽和複素環が挙げられる。
上記「炭素環と単環式芳香族炭化水素環基が縮合した縮合環」としては、インダン、インデン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、ベンゾ［７］アヌレン、６，７−ジヒドロベンゾ［７］アヌレン、６，９−ジヒドロベンゾ［７］アヌレン、６，７，８，９−テトラヒドロベンゾ［７］アヌレン等が挙げられる。
上記「炭素環と単環式芳香族炭化水素環基が縮合した縮合環」基としては、具体的には、インダン―４―イル、インダン―５―イル、１Ｈ−インデン―４―イル、１Ｈ−インデン―５―イル、ナフタレン―１―イル、ナフタレン―２―イル、１，４−ジヒドロナフタレン―１―イル、１，４−ジヒドロナフタレン―２―イル、１，２−ジヒドロナフタレン―１―イル、１，２−ジヒドロナフタレン―２―イル、１，２−ジヒドロナフタレン―３―イル、１，２−ジヒドロナフタレン―４―イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン―１―イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン―２―イル、７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン―１―イル、７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン―２―イル、６，７−ジヒドロ―５Ｈ―ベンゾ［７］アヌレン―１―イル、６，７−ジヒドロ―５Ｈ―ベンゾ［７］アヌレン―２―イル、６，７−ジヒドロ―５Ｈ―ベンゾ［７］アヌレン―３―イル、６，７−ジヒドロ―５Ｈ―ベンゾ［７］アヌレン―４―イル、６，９−ジヒドロ―５Ｈ―ベンゾ［７］アヌレン―１―イル、６，９−ジヒドロ―５Ｈ―ベンゾ［７］アヌレン―２―イル、６，９−ジヒドロ―５Ｈ―ベンゾ［７］アヌレン―３―イル、６，９−ジヒドロ―５Ｈ―ベンゾ［７］アヌレン―４―イル、６，７，８，９−テトラヒドロ―５Ｈ―ベンゾ［７］アヌレン―１―イル、６，７，８，９−テトラヒドロ―５Ｈ―ベンゾ［７］アヌレン―２―イル等が挙げられる。
上記「複素環と単環式芳香族炭化水素環基が縮合した縮合環」としては、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、２，３−ジヒドロベンゾフラン、ベンゾ〔ｂ〕チオフェン、インドール、インドリン、イソインドール、イソインドリン、インダゾール、インダゾリン、ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾピラン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン等が挙げられる。
上記「複素環と単環式芳香族炭化水素環基が縮合した縮合環」基としては、具体的には、ベンゾフラン―４―イル、ベンゾフラン―５―イル、ベンゾフラン―６―イル、ベンゾフラン―７―イル、イソベンゾフラン―４―イル、イソベンゾフラン―５―イル、イソベンゾフラン―６―イル、イソベンゾフラン―７―イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン―４―イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン―５―イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン―６―イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン―７―イル、ベンゾ〔ｂ〕チオフェン―４―イル、ベンゾ〔ｂ〕チオフェン―５―イル、ベンゾ〔ｂ〕チオフェン―６―イル、ベンゾ〔ｂ〕チオフェン―７―イル、インドール―４―イル、インドール―５―イル、インドール―６―イル、インドール―７―イル、インドリン―４―イル、インドリン―５―イル、インドリン―６―イル、インドリン―７―イル、イソインドール―４―イル、イソインドール―５―イル、イソインドール―６―イル、イソインドール―７―イル、イソインドリン―４―イル、イソインドリン―５―イル、イソインドリン―６―イル、イソインドリン―７―イル、１Ｈ−インダゾール―４―イル、１Ｈ−インダゾール―５―イル、１Ｈ−インダゾール―６―イル、１Ｈ−インダゾール―７―イル、１Ｈ−インダゾリン―４―イル、１Ｈ−インダゾリン―５―イル、１Ｈ−インダゾリン―６―イル、１Ｈ−インダゾリン―７―イル、ベンズイミダゾール―４―イル、ベンズイミダゾール―５―イル、ベンズイミダゾール―６―イル、ベンズイミダゾール―７―イル、ベンゾオキサゾール―４―イル、ベンゾオキサゾール―５―イル、ベンゾオキサゾール―６―イル、ベンゾオキサゾール―７―イル、ベンゾイソオキサゾール―４―イル、ベンゾイソオキサゾール―５―イル、ベンゾイソオキサゾール―６―イル、ベンゾイソオキサゾール―７―イル、ベンゾチアゾール―４―イル、ベンゾチアゾール―５―イル、ベンゾチアゾール―６―イル、ベンゾチアゾール―７―イル、ベンゾイソチアゾール―４―イル、ベンゾイソチアゾール―５―イル、ベンゾイソチアゾール―６―イル、ベンゾイソチアゾール―７―イル、１Ｈ−ベンゾトリアゾール―４―イル、１Ｈ−ベンゾトリアゾール―５―イル、１Ｈ−ベンゾトリアゾール―６―イル、１Ｈ−ベンゾトリアゾール―７―イル、ベンゾピラン―５―イル、ベンゾピラン―６―イル、ベンゾピラン―７―イル、ベンゾピラン―８―イル、キノリン―５―イル、キノリン―６―イル、キノリン―７―イル、キノリン―８―イル、イソキノリン―５―イル、イソキノリン―６―イル、イソキノリン―７―イル、イソキノリン―８―イル、シンノリン―５―イル、シンノリン―６―イル、シンノリン―７―イル、シンノリン―８―イル、キナゾリン―５―イル、キナゾリン―６―イル、キナゾリン―７―イル、キナゾリン―８―イル、キノキサリン―５―イル、キノキサリン―６―イル、キノキサリン―７―イル、キノキサリン―８―イル、フタラジン―５―イル、フタラジン―６―イル、フタラジン―７―イル、フタラジン―８―イル等が挙げられる。これらのうち、特に、ベンゾフラン―４―イル、ベンゾフラン―５―イル、ベンゾフラン―６―イル、ベンゾフラン―７―イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン―４―イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン―５―イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン―６―イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン―７―イル、ベンゾ〔ｂ〕チオフェン―４―イル、ベンゾ〔ｂ〕チオフェン―５―イル、ベンゾ〔ｂ〕チオフェン―６―イル、ベンゾ〔ｂ〕チオフェン―７―イル、ベンズイミダゾール―４―イル、ベンズイミダゾール―５―イル、ベンズイミダゾール―６―イル、ベンズイミダゾール―７―イル、インドール―４―イル、インドール―５―イル、インドール―６―イル、インドール―７―イル、インドリン―４―イル、インドリン―５―イル、インドリン―６―イル、インドリン―７―イル等が好ましい。
上記「炭素環と単環式芳香族複素環基が縮合した縮合環」としては、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾ〔ｂ〕チオフェン、インドール、イソインドール、インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾトリアゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン、４，５，６，７−テトラヒドロイソベンゾフラン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チオフェン、４，５，６，７−テトラヒドロインドール、４，５，６，７−テトラヒドロイソインドール、４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール、４，５，６，７−テトラヒドロベンズイミダゾール、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾオキサゾール、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾイソオキサゾール、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチアゾール、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾイソチアゾール、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾトリアゾール、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン、５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン、５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン、４，５−ジヒドロベンゾフラン、４，５−ジヒドロイソベンゾフラン、４，５−ジヒドロベンゾ〔ｂ〕チオフェン、４，５−ジヒドロインドール、４，５−ジヒドロイソインドール、４，５−ジヒドロインダゾール、４，５−ジヒドロベンズイミダゾール、４，５−ジヒドロベンゾオキサゾール、４，５−ジヒドロベンゾイソオキサゾール、４，５−ジヒドロベンゾチアゾール、４，５−ジヒドロベンゾチアゾール、４，５−ジヒドロベンゾトリアゾール、７，８−ジヒドロキノリン、７，８−ジヒドロイソキノリン、７，８−ジヒドロシンノリン、７，８−ジヒドロキナゾリン、７，８−ジヒドロキノキサリン、７，８−ジヒドロフタラジン等が挙げられる。
上記「炭素環と単環式芳香族複素環基が縮合した縮合環」基としては、具体的には、例えばベンゾフラン―２―イル、ベンゾフラン―３―イル、イソベンゾフラン―１―イル、イソベンゾフラン―３―イル、ベンゾ〔ｂ〕チオフェン―２―イル、ベンゾ〔ｂ〕チオフェン―３―イル、インドール―１―イル、インドール―２―イル、インドール―３―イル、イソインドール―１―イル、イソインドール―２―イル、イソインドール―３―イル、１Ｈ−インダゾール―１―イル、１Ｈ−インダゾール―３―イル、１Ｈ−ベンズイミダゾール―１―イル、１Ｈ−ベンズイミダゾール―２―イル、ベンゾオキサゾール―２―イル、ベンゾイソオキサゾール―３―イル、ベンゾチアゾール―２―イル、ベンゾチアゾール―３―イル、ベンゾイソチアゾール―３―イル、１Ｈ−ベンゾトリアゾール―１―イル、キノリン―２―イル、キノリン―３―イル、キノリン―４―イル、イソキノリン―１―イル、イソキノリン―３―イル、イソキノリン―４―イル、シンノリン―３―イル、シンノリン―４―イル、キナゾリン―２―イル、キナゾリン―４―イル、キノキサリン―２―イル、キノキサリン―３―イル、フタラジン―１―イル、フタラジン―４―イル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン―２―イル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン―３―イル、４，５，６，７−テトラヒドロイソベンゾフラン―１―イル、４，５，６，７−テトラヒドロイソベンゾフラン―３―イル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チオフェン―２―イル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チオフェン―３―イル、４，５，６，７−テトラヒドロインドール―１―イル、４，５，６，７−テトラヒドロインドール―２―イル、４，５，６，７−テトラヒドロインドール―３―イル、４，５，６，７−テトラヒドロイソインドール―１―イル、４，５，６，７−テトラヒドロイソインドール―２―イル、４，５，６，７−テトラヒドロイソインドール―３―イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール―１―イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール―３―イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール―１―イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール―２―イル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾオキサゾール―２―イル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾイソオキサゾール―３―イル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチアゾール―２―イル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチアゾール―３―イル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾイソチアゾール―３―イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール―１―イル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン―２―イル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン―３―イル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン―４―イル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン―１―イル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン―３―イル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン―４―イル、５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン―３―イル、５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン―４―イル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン―２―イル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン―４―イル、５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン―２―イル、５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン―３―イル、５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン―１―イル、５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン―４―イル、４，５−ジヒドロベンゾフラン―２―イル、４，５−ジヒドロベンゾフラン―３―イル、４，５−ジヒドロイソベンゾフラン―１―イル、４，５−ジヒドロイソベンゾフラン―３―イル、４，５−ジヒドロベンゾ〔ｂ〕チオフェン―２―イル、４，５−ジヒドロベンゾ〔ｂ〕チオフェン―３―イル、４，５−ジヒドロインドール―１―イル、４，５−ジヒドロインドール―２―イル、４，５−ジヒドロインドール―３―イル、４，５−ジヒドロイソインドール―１―イル、４，５−ジヒドロイソインドール―２―イル、４，５−ジヒドロイソインドール―３―イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール―１―イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール―３―イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール―１―イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール―２―イル、４，５−ジヒドロベンゾオキサゾール―２―イル、４，５−ジヒドロベンゾイソオキサゾール―３―イル、４，５−ジヒドロベンゾチアゾール―２―イル、４，５−ジヒドロベンゾチアゾール―３―イル、４，５−ジヒドロベンゾイソチアゾール―３―イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール―１―イル、７，８−ジヒドロキノリン―２―イル、７，８−ジヒドロキノリン―３―イル、７，８−ジヒドロキノリン―４―イル、７，８−ジヒドロイソキノリン―１―イル、７，８−ジヒドロイソキノリン―３―イル、７，８−ジヒドロイソキノリン―４―イル、７，８−ジヒドロシンノリン―３―イル、７，８−ジヒドロシンノリン―４―イル、７，８−ジヒドロキナゾリン―２―イル、７，８−ジヒドロキナゾリン―４―イル、７，８−ジヒドロキノキサリン―２―イル、７，８−ジヒドロキノキサリン―３―イル、７，８−ジヒドロフタラジン―１―イル、７，８−ジヒドロフタラジン―４―イル等が挙げられる。これらのうち、特に、ベンゾフラン―２―イル、ベンゾフラン―３―イル、ベンゾ〔ｂ〕チオフェン―２―イル、ベンゾ〔ｂ〕チオフェン―３―イル、インドール―１―イル、インドール―２―イル、インドール―３―イル、１Ｈ−ベンズイミダゾール―１―イル、１Ｈ−ベンズイミダゾール―２―イル等が好ましい。
上記「複素環と単環式芳香族複素環基が縮合した縮合環」基としては、プリン、プテリジン、インドリジン、ピロロ〔１，２−ｂ〕ピリダジン、ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン、イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジン、イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジン、［１，２，４］トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジン、［１，２，４］トリアゾロ〔４，３−ｂ〕ピリダジン等が挙げられる。
上記「複素環と単環式芳香族複素環基が縮合した縮合環」基としては、具体的には、例えば、プリン―２―イル、プリン―６―イル、プリン―７―イル、プリン―８―イル、プテリジン―２―イル、プテリジン―４―イル、プテリジン―６―イル、プテリジン―７―イル、インドリジン―１―イル、インドリジン―２―イル、インドリジン―３―イル、インドリジン―５―イル、インドリジン―６―イル、インドリジン―７―イル、インドリジン―８―イル、ピロロ〔１，２−ｂ〕ピリダジン―２―イル、ピロロ〔１，２−ｂ〕ピリダジン―３―イル、ピロロ〔１，２−ｂ〕ピリダジン―５―イル、ピロロ〔１，２−ｂ〕ピリダジン―６―イル、ピロロ〔１，２−ｂ〕ピリダジン―７―イル、ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン―２―イル、ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン―３―イル、ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン―４―イル、ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン―５―イル、ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン―６―イル、ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン―７―イル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン―２―イル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン―３―イル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン―５―イル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン―６―イル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン―７―イル、イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジン―１―イル、イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジン―３―イル、イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジン―５―イル、イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジン―６―イル、イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジン―７―イル、イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジン―８―イル、イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン―２―イル、イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン―３―イル、イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン―６―イル、イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン―７―イル、イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン―８―イル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジン―１―イル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジン―３―イル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジン―５―イル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジン―６―イル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジン―７―イル、［１，２，４］トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジン―３―イル、［１，２，４］トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジン―５―イル、［１，２，４］トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジン―６―イル、［１，２，４］トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジン―７―イル、［１，２，４］トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジン―８―イル、［１，２，４］トリアゾロ〔４，３−ｂ〕ピリダジン―３―イル、［１，２，４］トリアゾロ〔４，３−ｂ〕ピリダジン―６―イル、［１，２，４］トリアゾロ〔４，３−ｂ〕ピリダジン―７―イル、［１，２，４］トリアゾロ〔４，３−ｂ〕ピリダジン―８―イルなどの８〜１１員の縮合二環式芳香族複素環基などが挙げられる。これらのうち、特に、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン―２―イル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン―３―イル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン―５―イル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン―６―イル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン―７―イル等が好ましい。
上記の「炭素環と単環式芳香族炭化水素環基が縮合した縮合環」基、「複素環と単環式芳香族炭化水素環基が縮合した縮合環」基、「炭素環と単環式芳香族複素環基が縮合した縮合環」基、または「複素環と単環式芳香族複素環基が縮合した縮合環」基は、例えば、上記の「それぞれ置換基を有していてもよい、単環式芳香族炭化水素環または単環式芳香族複素環」の「置換基」と同様の置換基で置換されていてもよく、置換可能な位置に例えば１〜５個、好ましくは、１〜３個の置換基を有していてもよい。
本明細書中、環Ｂにおける「さらに置換基を有していてもよい」とは、式（Ｉ）において、環Ｂ中の、置換ピリジン基が結合する窒素原子および、任意の位置に結合する環Ａ−Ｌ−の結合原子以外で、Ｘを除く置換可能な位置に、さらに置換基を有していてもよく、そのような「置換基」としては、例えば、上記の「置換基を有していてもよいメチレン」の「置換基」と同様のもの等が挙げられ、置換可能な位置に例えば１〜５個、好ましくは、１〜３個有していてもよい。上記「置換基」としては、好ましくは、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル等）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、である。
化合物（Ｉ）において、環Ａは、それぞれ置換基を有していてもよい、単環式芳香族炭化水素環または単環式芳香族複素環を示す。環Ａとしては、置換基を有していてもよい６員の単環式芳香族炭化水素環、または置換基を有していてもよい５若しくは６員の単環式芳香族複素環が好ましく、具体的には、置換基を有していてもよい、ベンゼン、フラン、チオフェン、チアゾール、ピラゾール、イミダゾール、ピリジンまたはピリミジンが好ましい。なかでも、環Ａとしては、置換基を有していてもよい、ベンゼン、チアゾールまたはピリジンが好ましい。
化合物（Ｉ）において、環Ｂはさらに置換基を有していてもよい。環Ｂがさらに有していてもよい置換基としては、オキソ、Ｃ１−６アルキル等が好ましく、特に、オキソ、メチルが好ましい。
化合物（Ｉ）において、環Ｄは、それぞれ置換基を有していてもよい、単環式芳香族炭化水素環または単環式芳香族複素環を示す。環Ｄとしては、置換基を有していてもよい６員の単環式芳香族炭化水素環、または置換基を有していてもよい５若しくは６員の単環式芳香族複素環が好ましく、具体的には、置換基を有していてもよい、ベンゼン、フラン、チオフェン、チアゾール、ピラゾール、イミダゾール、ピリジンまたはピリミジンが好ましい。なかでも、環Ｄとしては、置換基を有していてもよいベンゼンが好ましい。
化合物（Ｉ）において、Ｌは、結合、またはそれぞれ置換基を有していてもよいメチレン基若しくはエチレン基を示す。Ｌとしては、結合、メチレン基またはエチレン基が好ましい。
化合物（Ｉ）において、Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲａ−（Ｒａは、水素原子または置換基を示す。）、または置換基を有していてもよいメチレン基を示す。化合物（Ｉ）において、環Ａ−Ｌ−は、環Ｂ上の置換可能な炭素原子または窒素原子に結合する。すなわち、Ｘが−Ｏ−を意味するときは、環Ａ−Ｌ−は、環Ｂ上の置換可能な炭素原子に結合する。Ｘが−Ｏ−以外のとき、式（Ｉ）中の環Ａ−Ｌ−は、環Ｂ上の置換可能な炭素原子、またはＸに結合していてもよい。
具体的には、Ｘとしては、（１）−Ｏ−、（２）−ＮＲａ−（Ｒａは、水素原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、または式（Ｉ）中の環Ａ−Ｌ−）、または（３）オキソおよびヒドロキシから選ばれる置換基を有していてもよいメチレン基若しくは式（Ｉ）中の環Ａ−Ｌ−が結合し、さらにヒドロキシで置換されてもよいメチレン基が好ましい。Ｘとしては、特に、（１）−Ｏ−、または（２）−ＮＲａ−（Ｒａは、水素原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、または式（Ｉ）中の環Ａ−Ｌ−）が好ましい。
化合物（Ｉ）において、下記部分構造式

は、好ましくは以下の構造である。
（式中、Ｒａ１は、水素原子、前記Ｒａの置換基として挙げられた基のうち、環Ａ−Ｌ−以外の基を意味し、Ｒｂは、水素原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルであり、他の記号は、前記と同様である。）
好ましくは、（式中、Ｒａ１は、水素原子、ヒドロキシ，カルボキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、またはＣ１−６アルコキシ−カルボニルであり、Ｒｂは、水素原子、ヒドロキシ、またはＣ１−６アルキルであり、他の記号は、前記と同様である。）
更に好ましくは、式（Ｂ１），（Ｂ２）および（Ｂ３）で示される部分構造である。
特に好ましくは、下記式で表される部分構造である。
化合物（Ｉ）において、ｎは、１または２を示す。
化合物（Ｉ）において、Ｒ１〜Ｒ３は、同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アシル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ3−６シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ3−６シクロアルコキシ基または置換基を有していてもよいアミノ基を示す。該「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基」としてはＣ１−６アルキル基が好ましく、該「置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基」としてはＣ１−６アルコキシ基が好ましく、また、該「置換基を有していてもよいアミノ基」としては、ベンジル基を有していてもよいアミノ基が好ましい。Ｒ１としては、水素原子、ハロゲン原子、ベンジル基を1個有していてもよいアミノ基、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基が好ましい。Ｒ２としては、水素原子またはＣ１−６アルキル基若しくはＣ１−６アルコキシ基が好ましい。Ｒ３としては、水素原子またはＣ１−６アルキル基が好ましい。
化合物（Ｉ）において、環Ａおよび環Ｄは、さらに縮合して、置換基を有していてもよい縮合環を形成していてもよい。該「置換基を有していてもよい縮合環」としては、置換基を有していてもよい、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、インドールまたはインドリンが好ましく、特に、置換基を有していてもよいジヒドロベンゾフランが好ましい。
但し、化合物（Ｉ）において、環Ａが置換されてもよいピラゾールかつ環Ｄが置換されてもよいベンゼンのときは、Ｌは結合である。
化合物（Ｉ）として、好ましくは、
環Ａは、それぞれ置換基を有していてもよいベンゼン、フラン、チオフェン、チアゾール、ピラゾール、イミダゾール、ピリジンまたはピリミジン；
環Ｂは、さらに置換されてもよい；
環Ｄは、それぞれ置換基を有していてもよいベンゼン、フラン、チオフェン、チアゾール、ピラゾール、イミダゾール、ピリジンまたはピリミジン；
Ｌは、結合、またはそれぞれ置換基を有していてもよいメチレン若しくはエチレン；
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲａ−、または置換基を有していてもよいメチレン基；
Ｒａは、水素原子または置換基；
ｎは、１または２；
Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アシル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、または置換基を有していてもよいアミノ基；
Ｒ２が、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、または置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基；
Ｒ３が、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、または置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基；
なお、環Ａおよび環Ｄは、さらに縮合して、置換基を有していてもよいベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、インドールまたはインドリンを形成してもよく、式（Ｉ）中の環Ａ−Ｌ−はＸに結合していてもよい。
但し、環Ａが置換されてもよいピラゾールかつ環Ｄが置換されてもよいベンゼンのときは、Ｌは結合である；である化合物またはその塩が挙げられる。
化合物（Ｉ）として、更に好ましくは、
環Ａが、置換基を有していてもよいベンゼン、置換基を有していてもよいチアゾール、置換基を有していてもよいピリジン、または置換基を有していてもよいピラゾール；
環Ｂは、さらに置換基を有していてもよい；
環Ｄが、置換基を有していてもよいベンゼン、置換基を有していてもよいピラゾール、置換基を有していてもよいフラン、置換基を有していてもよいピリジン、または、置換基を有していてもよいインダゾール；
Ｌは、結合、またはメチレン若しくはエチレン；
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲａ−、または置換基を有していてもよいメチレン基；
Ｒａは、水素原子または置換基
ｎは、１または２；
Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アシル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、または置換基を有していてもよいアミノ基；
Ｒ２が、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、または置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基；
Ｒ３が、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、または置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基；
なお、環Ｄは、さらに縮合して、置換基を有していてもよいベンゾフランまたはジヒドロベンゾフランを形成してもよく、環Ａ−Ｌ−はＸに結合していてもよい；
但し、化合物（Ｉ）において、環Ａが置換されてもよいピラゾールかつ環Ｄが置換されてもよいベンゼンのときは、Ｌは結合である；である化合物またはその塩が挙げられる。
化合物（Ｉ）として、また更に好ましくは、
環Ａが、置換基を有するベンゼン、または置換基を有するピリジンであり、さらに好ましくは当該置換基を１または２個有する；
環Ｂは、さらに置換基を有していてもよく、さらに好ましくは、当該置換基を０〜２個有する；
環Ｄが、置換基を有するベンゼン、置換基を有するピラゾール、フラン、置換基を有するピリジン、置換基を有するインダゾールであり、さらに好ましくは当該置換基を１または２個有する；
Ｌは、結合、またはメチレン；
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲａ−、または置換基を有していてもよいメチレン基であり、メチレン基の置換基としては、１または２個が好ましい；
Ｒａは、水素原子または置換基
ｎは、１または２；
Ｒ１が、Ｃ１−６アルコキシ基、または置換基を有するＣ１−６アルキルであり、Ｃ１−６アルキルの置換基としては、１または２個が好ましい；
Ｒ２が、水素原子；
Ｒ３が、水素原子、またはＣ１−６アルキル基；
なお、環Ｄ上の置換基が、環Ｄと一体となって、置換基を有していてもよいジヒドロベンゾフランを形成してもよく、式（Ｉ）中の環Ａ−Ｌ−はＸに結合していてもよい；
である化合物またはその塩が挙げられる。
ここで、環Ｄ上の置換基が、環Ｄと一体となって形成する、置換基を有していてもよいジヒドロベンゾフランの置換基は、例えば、上記の「それぞれ置換基を有していてもよい、単環式芳香族炭化水素環または単環式芳香族複素環」の「置換基」と同様の置換基で置換されていてもよく、置換可能な位置に例えば１〜５個、好ましくは、１〜３個の置換基を有していてもよい。
さらにまた、化合物（Ｉ）としては、
環Ａが、ハロゲン原子、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから選ばれる置換基を有するベンゼン、またはＣ１−６アルキルで置換されたピリジンであり、さらに好ましくは当該置換基を１または２個有する；
環Ｂは、さらに、オキソおよびＣ１−６アルキルから選ばれる置換基を有していてもよく、さらに好ましくは、当該置換基を０〜２個有する；
環Ｄが、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、モルホリニル、およびジ−Ｃ１−６アルキルアミノから選ばれる置換基を有するベンゼンであり、好ましくは当該置換基を１または２個有する；
Ｌは、結合、またはメチレン；
Ｘは、（１）−Ｏ−、（２）−ＮＲａ−（Ｒａは、水素原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、または式（Ｉ）中の環Ａ−Ｌ−）、または（３）式（Ｉ）中の環Ａ−Ｌ−が結合し、さらにヒドロキシで置換されたメチレン基；
ｎは、１または２；
Ｒ１が、Ｃ１−６アルコキシ基；
Ｒ２が、水素原子；
Ｒ３が、水素原子、またはＣ１−６アルキル基；
なお、環Ｄ上の置換基が、環Ｄと一体となって、Ｃ１−６アルキル基で置換されたジヒドロベンゾフランを形成しても良い；
である化合物またはその塩が好ましい。
なかでも、化合物（Ｉ）としては、
環Ａが、ハロゲン原子、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから選ばれる置換基を有するベンゼンであり、当該置換基を１または２個有するベンゼンが好ましい；
環Ｄが、ハロゲン原子、ホルミル、ハロゲン若しくはヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、モルホリニル、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノおよびＣ１−６アルキル−カルボニルから選ばれる置換基を有していてもよいベンゼンであり、さらに、当該置換基を１〜２個有するベンゼンが好ましい；
である化合物またはその塩が好ましい。
特に好ましくは、下記部分構造

が、先に記載した式（Ｂ１）〜（Ｂ５）で示される構造であって、式中、Ｒa1は、水素原子であり、Ｒｂは、水素原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、または式（Ｉ）中の環Ａ−Ｌ−基を意味し、他の記号は、前記と同様である構造が好ましい。
また、なかでも、化合物（Ｉ）としては、
環Ａが、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから選ばれる置換基を有するベンゼンであり、好ましくは当該置換基を１〜２個有する；
環Ｂは、さらにＣ１−６アルキルで置換されていてもよく、好ましくは１〜３個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい；
環Ｄが、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、モルホリニル、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノおよびＣ１−６アルキル−カルボニルから選ばれる置換基を有するベンゼンであり、好ましくは当該置換基を１〜２個有するベンゼンが好ましい；
Ｌは、結合；
Ｘは、−Ｏ−、または−ＮＲａ−（Ｒａは、式（Ｉ）中の環Ａ−Ｌ−）；
ｎは、１または２；
Ｒ１が、Ｃ１−６アルコキシ基；
Ｒ２およびＲ３は、共に水素原子；
である化合物またはその塩が好ましい。
また、化合物（Ｉ）のうち、下記式（Ｉａ）

〔式中、
環Ａは、置換基を有するベンゼン；
環Ｂは、さらに置換基を有していてもよい；
環Ｄは、置換基を有するベンゼン；
ｎは、１または２；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルコキシ基、または置換基を有するＣ１−６アルキル；
Ｒ２は、水素原子；
Ｒ３は、水素原子、またはＣ１−６アルキル；
なお、環Ｄ上の置換基が、環Ｄと一体となって、置換されていてもよいジヒドロベンゾフランを形成していてもよい。〕
で表される化合物またはその塩が好ましい。
さらに好ましくは、
式（Ｉａ）において、環Ａは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから選ばれる置換基で置換されたベンゼンであり、好ましくは１または２個の当該置換基を有する；
環Ｂは、さらにオキソ、Ｃ１−６アルキルから選ばれる置換基を有していてもよく、好ましくは０〜２個の当該置換基を有する；
環Ｄは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、モルホリニル、およびジ−Ｃ１−６アルキルアミノから選ばれる置換基を有するベンゼン、好ましくは、１または２個の当該置換基を有するベンゼン；
ｎは、１または２；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルコキシ、またはヒドロキシを有するＣ１−６アルキル；
Ｒ２は、水素原子；
Ｒ３は、水素原子、またはＣ１−６アルキル；
なお、環Ｄ上の置換基が、環Ｄと一体となって、Ｃ１−６アルキルで置換されたジヒドロベンゾフランを形成してもよく、好ましくは１または２個のＣ１−６アルキルで置換されたジヒドロベンゾフランを形成してもよい；
である、化合物またはその塩が好ましい。

化合物（Ｉ）として、より具体的には、後述の実施例に記載の化合物またはその塩が好ましい。
特に好ましくは、4-{3-[4-(4-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]-6-メトキシピリジン-2-イル}-N,N-ジメチルアニリン、またはその塩；
4-{6-メトキシ-3-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}-N,N-ジメチルアニリン、またはその塩；
4-{6-メトキシ-3-[4-(4-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}-N,N-ジメチルアニリン、またはその塩；および
1-[2-(4-エトキシフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン、またはその塩；
である。
また、本発明の医薬としては、式（Ｉ）に記載の化合物またはその塩を含有する医薬が好ましく、更に神経分化促進薬、ＩＧＦ−１シグナル調節薬、またはプロテインキナーゼＢ活性化薬である医薬が好ましく、特にアルツハイマー病の予防または治療薬が好ましい。
さらに好ましくは、下記式（Ｉ０）：

〔式中、
環Ａは、それぞれ置換基を有していてもよい、単環式芳香族炭化水素環または単環式芳香族複素環；
環Ｂは、さらに置換基を有していてもよい；
環Ｄは、それぞれ置換基を有していてもよい、単環式芳香族炭化水素環または単環式芳香族複素環；
Ｌは、結合、またはそれぞれ置換基を有していてもよいメチレン基若しくはエチレン基；
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲａ−、または置換基を有していてもよいメチレン基；
Ｒａは、水素原子または置換基；
ｎは、１または２；
Ｒ１〜Ｒ３は、同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アシル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ3−６シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ3−６シクロアルコキシ基または置換基を有していてもよいアミノ基。
なお、環Ａおよび環Ｄは、さらに縮合して、置換基を有していてもよい縮合環を形成していてもよく、式（Ｉ０）中の環Ａ−Ｌ−はＸに結合していてもよい。〕
で表される化合物またはその塩を含有するアルツハイマー病の予防または治療薬である。
特に好ましくは、式（Ｉ０）において、
環Ａは、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから選ばれる置換基を有するベンゼン、または、Ｃ１−６アルキルで置換されたピリジン；
環Ｂは、さらにオキソおよびＣ１−６アルキルから選ばれる置換基を有していてもよい；
環Ｄは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、モルホリニル、およびジ−Ｃ１−６アルキルアミノから選ばれる置換基を有するベンゼン、Ｃ１−６アルキルで置換されたピラゾール、フラン、Ｃ１−６アルコキシで置換されたピリジン、またはＣ１−６アルコキシで置換されたインダゾール；
Ｌは、結合またはメチレン；
Ｘは、
（１）−Ｏ−、
（２）−ＮＲａ−、または、
（３）式（Ｉ）中の環Ａ−Ｌ−が結合し、さらにヒドロキシで置換されたメチレン；
Ｒａは、水素原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、または式（Ｉ）中の環Ａ−Ｌ−；
ｎは、１または２；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルコキシ基、またはヒドロキシを有するＣ１−６アルキル；
Ｒ２は、水素原子；
Ｒ３は、水素原子、またはＣ１−６アルキル；なお、環Ｄ上の置換基が、環Ｄと一体となって、Ｃ１−６アルキルで置換されたジヒドロベンゾフランを形成してもよい；
である化合物またはその塩を有効量投与することを特徴とする前記方法が好ましい。
以下に、化合物（Ｉ）の製造法について記載する。なお、後記の化合物（Ｉａ’）〜（Ｉｒ）は、すべて化合物（Ｉ）に含まれる。化合物（Ｉ）は一般有機合成法を用いることにより、製造することができる。以下の反応式の略図中の化合物の各記号は前記と同意義を示す。反応式中の化合物は塩を形成している場合も含み、該塩としては、例えば、後述の化合物（Ｉ）およびそのプロドラッグの塩と同様のもの等が挙げられる。また、官能基の種類によっては、当該官能基を原料乃至中間体の段階で適当な保護基により保護し、反応後、必要に応じて保護基を除去し、所望の化合物を得ることができる。このような官能基としては例えば水酸基やカルボキシ基、アミノ基などを挙げられる。それらの保護基としては、例えばグリーン（Greene）及びウッツ（Wuts）著、「Protective Groups in Organic Synthesis（third edition）」に記載の保護基を挙げることができる。保護基は反応条件に応じて適宜選択することができる。
反応式１

反応式１中、Ｅは脱離基であり、他の記号は前記と同意義である。
反応式１に従って、化合物（Ｉ）は、化合物（２）と式：

で表される、化合物（３）とを、所望により塩基の存在下反応させることにより製造される。必要に応じて、銅やパラジウムなどの遷移金属とその配位子を用いても良い。
化合物（３）は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造される。
化合物（３）の使用量は、化合物（２）１モルに対し約０．５〜約１０モル、好ましくは約１．０〜約３．０モルである。
Ｅで示される「脱離基」としては、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ（例、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ等）、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ」としては、例えばＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）およびニトロから選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられ、具体例としては、ベンゼンスルホニルオキシ、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。
該「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第三級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（２）１モルに対し約０．８〜約１０モル、好ましくは約１．０〜約５．０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
該「銅」としては、銅、塩化銅や臭化銅等のハロゲン化銅、酸化銅等が用いられる。
銅類の使用量は、化合物（２）１モルに対し約０．１〜約１０モル、好ましくは約０．５〜約２．０モルである。
該「パラジウム」としては、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリ（ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン））パラジウム、フェニルアリルクロロ−［１，３−ビス（ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］パラジウム、フェニルアリルクロロ−［１，３−ビス（ジイソプロピルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］パラジウム等が用いられる。
パラジウム類の使用量は、化合物（２）１モルに対し約０．００１〜約５モル、好ましくは約０．０２〜約０．５モルである。
該「配位子」としては、トリフェニルホスフィン、トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル、４，５’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−９，９’−ジメチルキサンテン等が用いられる。
配位子の使用量は、化合物（２）１モルに対し約０．００１〜約５モル、好ましくは約０．０５〜約１モルである。
反応時間は通常約３０分〜約７２時間、好ましくは約１時間〜約４８時間である。反応温度は通常約−２０〜約２００℃、好ましくは約０〜約１５０℃である。
本反応は、マイクロウェーブ反応装置などを用いることにより反応時間の短縮を図ることができる。
反応式２

反応式２中、Ｅ１およびＥ２は同一または異なる脱離基、他の記号は前記と同意義である。
反応式２に従って、化合物（Ｉ）は、化合物（４）と式：

で、表される化合物（５）とを、所望により塩基の存在下反応させることによっても製造される。新たに生ずる二つの結合は同時に生成することができ、また段階的に生成することもできる。
化合物（５）は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造される。
Ｅ１およびＥ２で示される「脱離基」としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−５アルキルスルホニルオキシ（例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ等）、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ」としては、例えばＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）およびニトロから選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられ、具体例としては、ベンゼンスルホニルオキシ、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。
化合物（５）の使用量は、化合物（４）１モルに対し約０．８〜約５．０モル、好ましくは約１．０〜約２．０モルである。
該「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第三級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（４）１モルに対し約０．５〜約１０．０モル、好ましくは約１．０〜約３．０モルである。また、所望により、上記塩基とともに第４級アンモニウム塩または金属ヨウ化物を共存させて反応させることによっても製造される。
該「第４級アンモニウム塩」としては、例えば、テトラブチルアンモニウムヨージド等が挙げられる。
該「金属ヨウ化物」としては、例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等が挙げられる。
第４級アンモニウム塩の使用量は、化合物（４）１モルに対し約０．１〜約３．０モル、好ましくは約０．５〜約１．０モルである。
金属ヨウ化物の使用量は、化合物（４）１モルに対し約０．１〜約３．０モル、好ましくは約０．５〜約１．０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約３０分〜約７２時間、好ましくは約３時間〜約２４時間である。反応温度は通常約−２０〜約２００℃、好ましくは約２０〜約１５０℃である。
反応式３

反応式３中、Ｅ１およびＥ２は同一または異なる脱離基、Ｘ１は酸素または窒素（結合態様に応じ、水素原子を適宜有する。）、ｎ１およびｎ２はそれぞれ１または２であり（ただしｎ１とｎ２がともに２となる場合を除く）、他の記号は前記と同意義である。
反応式３に従って、化合物（Ｉａ’）は、化合物（６ａ）と式：

で、表される化合物（７）とを、所望により塩基の存在下反応させることによっても製造される。新たに生ずる二つの結合は同時に生成することができ、また段階的に生成することもできる。
化合物（７）は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造される。
Ｅ１およびＥ２で示される「脱離基」としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−５アルキルスルホニルオキシ（例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ等）、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ」としては、例えばＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）およびニトロから選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられ、具体例としては、ベンゼンスルホニルオキシ、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。
化合物（７）の使用量は、化合物（６ａ）１モルに対し約０．８〜約５．０モル、好ましくは約１．０〜約２．０モルである。
該「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第三級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（６ａ）１モルに対し約０．５〜約１０．０モル、好ましくは約１．０〜約３．０モルである。また、所望により、上記塩基とともに第４級アンモニウム塩または金属ヨウ化物を共存させて反応させることによっても製造される。
該「第４級アンモニウム塩」としては、例えば、テトラブチルアンモニウムヨージド等が挙げられる。
該「金属ヨウ化物」としては、例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等が挙げられる。
第４級アンモニウム塩の使用量は、化合物（６ａ）１モルに対し約０．１〜約３．０モル、好ましくは約０．５〜約１．０モルである。
金属ヨウ化物の使用量は、化合物（６ａ）１モルに対し約０．１〜約３．０モル、好ましくは約０．５〜約１．０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約３０分〜約７２時間、好ましくは約３時間〜約２４時間である。反応温度は通常約−２０〜約２００℃、好ましくは約２０〜約１５０℃である。
反応式４

反応式４中、Ｅ１およびＥ２は同一または異なる脱離基、Ｘ１は酸素または窒素（結合態様に応じ、水素原子を適宜有する。）、ｎ１およびｎ２はそれぞれ１または２であり（ただしｎ１とｎ２がともに２となる場合を除く）、他の記号は前記と同意義である。
反応式４に従って、化合物（Ｉｂ）は、化合物（６ｂ）と式：

で、表される化合物（８）とを、所望により塩基の存在下反応させることによっても製造される。新たに生ずる二つの結合は同時に生成することができ、また段階的に生成することもできる。
化合物（８）は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造される。
Ｅ１およびＥ２で示される「脱離基」としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−５アルキルスルホニルオキシ（例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ等）、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ」としては、例えばＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）およびニトロから選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられ、具体例としては、ベンゼンスルホニルオキシ、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。
化合物（８）の使用量は、化合物（６ｂ）１モルに対し約０．８〜約５．０モル、好ましくは約１．０〜約２．０モルである。
該「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第三級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（６ｂ）１モルに対し約０．５〜約１０．０モル、好ましくは約１．０〜約３．０モルである。また、所望により、上記塩基とともに第４級アンモニウム塩または金属ヨウ化物を共存させて反応させることによっても製造される。
該「第４級アンモニウム塩」としては、例えば、テトラブチルアンモニウムヨージド等が挙げられる。
該「金属ヨウ化物」としては、例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等が挙げられる。
第４級アンモニウム塩の使用量は、化合物（６ｂ）１モルに対し約０．１〜約３．０モル、好ましくは約０．５〜約１．０モルである。
金属ヨウ化物の使用量は、化合物（６ｂ）１モルに対し約０．１〜約３．０モル、好ましくは約０．５〜約１．０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約３０分〜約７２時間、好ましくは約３時間〜約２４時間である。反応温度は通常約−２０〜約２００℃、好ましくは約２０〜約１５０℃である。
反応式５

反応式５中、Ｅは脱離基であり、他の記号は前記と同意義である。
反応式５に従って、化合物（Ｉｃ）は、化合物（９）と式：

で、表される化合物（１０）とを、所望により塩基の存在下反応させることにより製造される。必要に応じて、銅やパラジウムなどの遷移金属と配位子を用いても良い。
化合物（１０）は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造される。
化合物（１０）の使用量は、化合物（９）１モルに対し約０．５〜約１０.０モル、好ましくは約１．０〜約３．０モルである。
Ｅで示される「脱離基」としては、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−５アルキルスルホニルオキシ（例、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ等）、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ」としては、例えばＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）およびニトロから選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられ、具体例としては、ベンゼンスルホニルオキシ、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。
該「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第三級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（９）１モルに対し約０．８〜約１０．０モル、好ましくは約１.０〜約５.０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
該「銅」としては、銅、塩化銅、臭化銅やヨウ化銅等のハロゲン化銅、酸化銅等が用いられる。
銅類の使用量は、化合物（２）１モルに対し約０．１〜約１０モル、好ましくは約０．５〜約２．０モルである。
該「パラジウム」としては、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリ（ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン））パラジウム、フェニルアリルクロロ−［１，３−ビス（ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］パラジウム、フェニルアリルクロロ−［１，３−ビス（ジイソプロピルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］パラジウム等が用いられる。
パラジウム類の使用量は、化合物（２）１モルに対し約０．００１〜約５モル、好ましくは約０．０２〜約０．５モルである。
該「配位子」としては、トリフェニルホスフィン、トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル、４，５’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−９，９’−ジメチルキサンテン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、１，１０−フェナントロリン等が用いられる。
配位子の使用量は、化合物（２）１モルに対し約０．００１〜約５モル、好ましくは約０．０５〜約１モルである。
反応時間は通常約３０分〜約７２時間、好ましくは約１時間〜約４８時間である。反応温度は通常約−２０〜約２００℃、好ましくは約０〜約１５０℃である。
本反応は、マイクロウェーブ反応装置などを用いることにより反応時間の短縮を図ることができる。
反応式６

反応式６中、Ｅは脱離基、Ｌ１は置換されていても良いメチレンまたはエチレン、Ｒ４は水素または置換されていてもよい低級アルキル基、Ｌ２は、Ｒ４と水素を置換基として有する炭素と結合して化合物（Ｉｄ）のＬ１を構成する結合手または置換されていても良いメチレンを示し、その他の記号は前記と同意義である。
反応式６に従って、化合物（Ｉｄ）は、化合物（９）と式：

で、表される化合物（１１）とを、所望により塩基の存在下反応させることによっても製造される。
化合物（１１）は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造される。
Ｅで示される「脱離基」としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−５アルキルスルホニルオキシ（例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ等）、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ」としては、例えばＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）およびニトロから選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられ、具体例としては、ベンゼンスルホニルオキシ、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。
化合物（１１）の使用量は、化合物（９）１モルに対し約０．８〜約５．０モル、好ましくは約１．０〜約２．０モルである。
該「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第三級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（９）１モルに対し約０．５〜約１０．０モル、好ましくは約１．０〜約３．０モルである。また、所望により、上記塩基とともに第４級アンモニウム塩または金属ヨウ化物を共存させて反応させることによっても製造される。
該「第４級アンモニウム塩」としては、例えば、テトラブチルアンモニウムヨージド等が挙げられる。
該「金属ヨウ化物」としては、例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等が挙げられる。
第４級アンモニウム塩の使用量は、化合物（９）１モルに対し約０．１〜約３．０モル、好ましくは約０．５〜約１．０モルである。
金属ヨウ化物の使用量は、化合物（９）１モルに対し約０．１〜約３．０モル、好ましくは約０．５〜約１．０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約３０分〜約７２時間、好ましくは約３時間〜約２４時間である。反応温度は通常約−２０〜約２００℃、好ましくは約２０〜約１５０℃である。
また、反応式６に従って、化合物（Ｉｄ）は、化合物（９）と式：

で、表される化合物（１２）とを、還元剤で還元的アルキル化することによっても製造される。
化合物（１２）は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造される。
該「還元剤」としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ビス（２-メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、ボランテトラヒドロフラン錯体、水素化ジイソブチルアルミニウム等の金属水素化物等が用いられ、所望により塩酸や臭化水素酸などの鉱酸、酢酸やｐ−トルエンスルホン酸やトリフルオロメタンスルホン酸などの有機酸、四塩化チタンやトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム等のルイス酸を添加してもよい。
還元剤の使用量は、化合物（９）１モルに対し約０．８〜約１０．０モル、好ましくは約１.０〜約５.０モルである。
酸の使用量は、化合物（９）１モルに対し約０．０１〜約１０．０モル、好ましくは約０．１〜約５.０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約３０分〜約７２時間、好ましくは約１時間〜約４８時間である。反応温度は通常約−２０〜約２００℃、好ましくは約０〜約１２０℃である。
反応式７

反応式７中、Ｅは脱離基、ＧはＢ（ＯＲ５）２（式中、Ｒ５は独立して、Ｃ１−６アルキル基を表すか、あるいは２つのＲ５が結合してＣ２−６アルキレン鎖を形成してもよい）を示し、他の記号は前記と同意義である。
２つのＲ５が一緒になって形成するＣ２−６アルキレン鎖としては例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、および−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−等が挙げられる。
反応式７に従って、化合物（Ｉ）は、化合物（１３）と式：

で、表される化合物（１４）とを、遷移金属触媒および塩基の存在下、鈴木−宮浦カップリング反応することによっても製造される。
化合物（１４）は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造される。
Ｂ（ＯＲ５）２で示される官能基としては、ボロン酸、ボロン酸エステル（例、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル等）等が挙げられる。
化合物（１４）の使用量は、化合物（１３）１モルに対し約０．５〜約１０.０モル、好ましくは約１．０〜約３．０モルである。
Ｅで示される「脱離基」としては、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−５アルキルスルホニルオキシ（例、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ等）、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ」としては、例えばＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）およびニトロから選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられ、具体例としては、ベンゼンスルホニルオキシ、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。
該「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第三級アミン類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（１３）１モルに対し約０．８〜約１０．０モル、好ましくは約１.０〜約５.０モルである。
該「遷移金属触媒」としては、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、フェニルアリルクロロ−［１，３−ビス（ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］パラジウム、フェニルアリルクロロ−［１，３−ビス（ジイソプロピルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］パラジウム等のパラジウム触媒などが用いられ、所望によりトリフェニルホスフィン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、キサントホスなどの配位子を添加しても良い。
遷移金属触媒の使用量は、化合物（１３）１モルに対し約０．００１〜約３モル、好ましくは約０．０２〜約０．２モルである。
配位子の使用量は、化合物（１３）１モルに対し約０．００１〜約３モル、好ましくは約０．０５〜約０．５モルである。
溶媒としては、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン等のエーテル類、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、二硫化炭素、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、水またはこれらの混合溶媒等が用いられる。
反応温度は通常０〜２５０℃、好ましくは５０〜１５０℃である。反応時間は通常約５分〜約４８時間、好ましくは約３０分〜約２４時間である。
本反応は、マイクロウェーブ反応装置などを用いることにより反応時間の短縮を図ることができる。
反応式８

反応式８中、ｎ１およびｎ２は、６員または７員である化合物（Ｉｅ）および（Ｉｆ）の環Ｂを構成する原子団となるための０から３の整数、Ｍは金属であり、他の記号は前記と同意義である。
反応式８に従い、化合物（Ｉｅ）は、化合物（１５）と、式：

で表される有機金属化合物（１６）と反応させることによっても製造できる。
有機金属化合物（１６）としては、対応するグリニャール試薬や有機リチウム試薬が好ましく、容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造される。
有機金属化合物（１６）の使用量は、化合物（１５）１モルに対し、約０．８〜約３０モル、好ましくは、約１．０〜約１０モルである。
本反応は、無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドヘキサメチルホスホリックトリアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭素類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が用いられる。
反応時間は通常約３０分〜約７２時間、好ましくは約１時間〜約４８時間である。反応温度は通常約−２０〜約２００℃、好ましくは約０〜約１００℃である。
さらに、反応式８に従い、化合物（Ｉｆ）は、化合物（Ｉｅ）を還元剤で還元することによっても製造できる。
該「還元剤」としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ビス（２-メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、ボランテトラヒドロフラン錯体、水素化ジイソブチルアルミニウム等の金属水素化物、トリエチルシラン等のシラン類等が用いられ、所望により塩酸や臭化水素酸などの鉱酸、酢酸やｐ−トルエンスルホン酸やトリフルオロメタンスルホン酸などの有機酸、四塩化チタンやトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム等のルイス酸を添加してもよい。
還元剤の使用量は、化合物（Ｉｅ）１モルに対し約０．８〜約２０．０モル、好ましくは約１.０〜約１０.０モルである。
酸の使用量は、化合物（Ｉｅ）１モルに対し約０．１〜約１００００モル、好ましくは約１〜約２０００モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約３０分〜約７２時間、好ましくは約１時間〜約４８時間である。反応温度は通常約−２０〜約２００℃、好ましくは約０〜約１２０℃である。
反応式９

反応式９中、ｎ１およびｎ２は、６員または７員である化合物（Ｉｇ）の環Ｂを構成する原子団となるための０から３の整数、Ｅは脱離基であり、他の記号は前記と同意義である。
反応式９に従って、化合物（Ｉｇ）は、化合物（１５）と式：

で、表される化合物（１７）とを、遷移金属触媒および塩基の存在下、反応させることによっても製造される。
化合物（１７）は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造される。
Ｅで示される「脱離基」としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−５アルキルスルホニルオキシ（例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ等）、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ」としては、例えばＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）およびニトロから選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられ、具体例としては、ベンゼンスルホニルオキシ、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。
化合物（１７）の使用量は、化合物（１５）１モルに対し約０．８〜約１０．０モル、好ましくは約１．０〜約３．０モルである。
該「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第三級アミン類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（１５）１モルに対し約０．８〜約１０．０モル、好ましくは約１.０〜約５.０モルである。
該「遷移金属触媒」としては、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリ（ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン））パラジウム、フェニルアリルクロロ−［１，３−ビス（ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］パラジウム、フェニルアリルクロロ−［１，３−ビス（ジイソプロピルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］パラジウム等のパラジウム触媒などが用いられ、所望によりトリフェニルホスフィン、トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル、４，５’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−９，９’−ジメチルキサンテンなどの配位子を添加しても良い。
遷移金属触媒の使用量は、化合物（１５）１モルに対し約０．００１〜約３モル、好ましくは約０．０２〜約０．２モルである。
配位子の使用量は、化合物（１５）１モルに対し約０．００１〜約３モル、好ましくは約０．０５〜約０．５モルである。
溶媒としては、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン等のエーテル類、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、二硫化炭素、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、水またはこれらの混合溶媒等が用いられる。
反応温度は通常約０℃〜２５０℃、好ましくは約５０℃〜１５０℃である。反応時間は通常約５分〜約４８時間、好ましくは約３０分〜約２４時間である。
本反応は、マイクロウェーブ反応装置などを用いることにより反応時間の短縮を図ることができる。
反応式１０

反応式１０中、ｎ１およびｎ２は、６員または７員である化合物（Ｉｈ）の環Ｂを構成する原子団となるための０から３の整数、Ｅは脱離基、Ｌ１は置換されていても良いメチレンまたはエチレンであり、他の記号は前記と同意義である。
反応式１０に従って、化合物（Ｉｈ）は、化合物（１５）と式：

で、表される化合物（１８）とを、所望により塩基の存在下反応させることによっても製造される。
化合物（１８）は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造される。
Ｅで示される「脱離基」としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−５アルキルスルホニルオキシ（例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ等）、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ」としては、例えばＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）およびニトロから選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられ、具体例としては、ベンゼンスルホニルオキシ、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。
化合物（１８）の使用量は、化合物（１５）１モルに対し約０．８〜約５．０モル、好ましくは約１．０〜約２．０モルである。
該「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第三級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（１５）１モルに対し約０．５〜約１０．０モル、好ましくは約１．０〜約３．０モルである。また、所望により、上記塩基とともに第４級アンモニウム塩または金属ヨウ化物を共存させて反応させることによっても製造される。
該「第４級アンモニウム塩」としては、例えば、テトラブチルアンモニウムヨージド等が挙げられる。
該「金属ヨウ化物」としては、例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等が挙げられる。
第４級アンモニウム塩の使用量は、化合物（１５）１モルに対し約０．１〜約３．０モル、好ましくは約０．５〜約１．０モルである。
金属ヨウ化物の使用量は、化合物（１５）１モルに対し約０．１〜約３．０モル、好ましくは約０．５〜約１．０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約３０分〜約７２時間、好ましくは約３時間〜約２４時間である。反応温度は通常約−２０〜約２００℃、好ましくは約２０〜約１５０℃である。
反応式１１

反応式１１中、Ｅ１およびＥ２は同一または異なる脱離基、他の記号は前記と同意義である。
反応式１１に従って、化合物（Ｉｉ）は、化合物（１９）と式：

で、表される化合物（２０）とを、所望により塩基の存在下反応させることによっても製造される。新たに生ずる二つの結合は同時に生成することができ、また段階的に生成することもできる。
化合物（２０）は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造される。
Ｅ１およびＥ２で示される「脱離基」としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−５アルキルスルホニルオキシ（例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ等）、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ」としては、例えばＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）およびニトロから選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられ、具体例としては、ベンゼンスルホニルオキシ、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。
化合物（２０）の使用量は、化合物（１９）１モルに対し約０．８〜約１０．０モル、好ましくは約１．０〜約５．０モルである。
該「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第三級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（１９）１モルに対し約０．５〜約１０．０モル、好ましくは約１．０〜約３．０モルである。また、所望により、上記塩基とともに第４級アンモニウム塩または金属ヨウ化物を共存させて反応させることによっても製造される。
該「第４級アンモニウム塩」としては、例えば、テトラブチルアンモニウムヨージド等が挙げられる。
該「金属ヨウ化物」としては、例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等が挙げられる。
第４級アンモニウム塩の使用量は、化合物（１９）１モルに対し約０．１〜約３．０モル、好ましくは約０．５〜約１．０モルである。
金属ヨウ化物の使用量は、化合物（１９）１モルに対し約０．１〜約３．０モル、好ましくは約０．５〜約１．０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約３０分〜約７２時間、好ましくは約３時間〜約２４時間である。反応温度は通常約−２０〜約２００℃、好ましくは約２０〜約１５０℃である。
反応式１２

反応式１２中、Ｅ１およびＥ２は同一または異なる脱離基、ｎ１およびｎ２は１または２（ｎ１とｎ２がともに２の場合を除く）、Ｒ６は置換されていても良いアルキル、アリール基であり、他の記号は前記と同意義である。
反応式１２に従って、化合物（Ｉｊ）は、化合物（２１）と式：Ｒ６−ＮＨ２で、表される化合物（２２）とを、所望により塩基の存在下反応させることによっても製造される。新たに生ずる二つの結合は同時に生成することができ、また段階的に生成することもできる。
化合物（２２）は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造される。
Ｅ１およびＥ２で示される「脱離基」としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−５アルキルスルホニルオキシ（例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ等）、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ」としては、例えばＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）およびニトロから選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられ、具体例としては、ベンゼンスルホニルオキシ、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。
化合物（２２）の使用量は、化合物（２１）１モルに対し約０．８〜約５．０モル、好ましくは約１．０〜約２．０モルである。
該「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第三級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（２１）１モルに対し約０．５〜約１０．０モル、好ましくは約１．０〜約３．０モルである。また、所望により、上記塩基とともに第４級アンモニウム塩または金属ヨウ化物を共存させて反応させることによっても製造される。
該「第４級アンモニウム塩」としては、例えば、テトラブチルアンモニウムヨージド等が挙げられる。
該「金属ヨウ化物」としては、例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等が挙げられる。
第４級アンモニウム塩の使用量は、化合物（２１）１モルに対し約０．１〜約３．０モル、好ましくは約０．５〜約１．０モルである。
金属ヨウ化物の使用量は、化合物（２１）１モルに対し約０．１〜約３．０モル、好ましくは約０．５〜約１．０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約３０分〜約７２時間、好ましくは約３時間〜約２４時間である。反応温度は通常約−２０〜約２００℃、好ましくは約２０〜約１５０℃である。
反応式１３

反応式１３中、記号は前記と同意義である。
化合物（Ｉｋ）は、環Ｂ上にオキソ基を有し、化合物（Ｉ）に包含される化合物である。
化合物（Ｉ）は化合物（Ｉｋ）を還元剤で還元することによっても製造される。
該「還元剤」としては、水素化ホウ素トリウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、ボランテトラヒドロフラン錯体、水素化ジイソブチルアルミニウム等の金属水素化物等が用いられ、所望により四塩化チタンや塩化アルミニウム等のルイス酸を添加してもよい。
還元剤の使用量は、化合物（Ｉｋ）１モルに対し約０．８〜約１０．０モル、好ましくは約１.０〜約５.０モルである。
ルイス酸の使用量は、化合物（Ｉｋ）１モルに対し約０．８〜約１０．０モル、好ましくは約１.０〜約５.０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約３０分〜約７２時間、好ましくは約１時間〜約４８時間である。反応温度は通常約−２０〜約２００℃、好ましくは約０〜約１２０℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
反応式１４

反応式１４中、Ｅ１およびＥ２は同一または異なる脱離基、ｎ１およびｎ２は、６員または７員である化合物（Ｉｌ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ）の環Ｂを構成する原子団となるための、それぞれ０から２および２から３の整数、、Ｒ７およびＲ８は置換されていても良いアルキル基であり、他の記号は前記と同意義である。
反応式１４に従って、化合物（Ｉｍ）は、化合物（Ｉｌ）と式：Ｒ７−Ｅ１で表される化合物（２３）とを、所望により塩基の存在下反応させることによっても製造される。
化合物（２３）は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造される。
Ｅ１で示される「脱離基」としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−５アルキルスルホニルオキシ（例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ等）、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ」としては、例えばＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）およびニトロから選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられ、具体例としては、ベンゼンスルホニルオキシ、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。
化合物（２３）の使用量は、化合物（Ｉｌ）１モルに対し約０．８〜約５．０モル、好ましくは約１．０〜約２．０モルである。
該「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第三級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（Ｉｌ）１モルに対し約０．５〜約１０．０モル、好ましくは約１．０〜約３．０モルである。また、所望により、上記塩基とともに第４級アンモニウム塩または金属ヨウ化物を共存させて反応させることによっても製造される。
該「第４級アンモニウム塩」としては、例えば、テトラブチルアンモニウムヨージド等が挙げられる。
該「金属ヨウ化物」としては、例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等が挙げられる。
第４級アンモニウム塩の使用量は、化合物（Ｉｌ）１モルに対し約０．１〜約３．０モル、好ましくは約０．５〜約１．０モルである。
金属ヨウ化物の使用量は、化合物（Ｉｌ）１モルに対し約０．１〜約３．０モル、好ましくは約０．５〜約１．０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約３０分〜約７２時間、好ましくは約３時間〜約２４時間である。反応温度は通常約−１００〜約１００℃、好ましくは約−８０〜約５０℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
さらに、反応式１４に従い、化合物（Ｉｎ）は、化合物（Ｉｍ）と式：Ｒ８−Ｅ２で、表される化合物（２４）とを、所望により塩基の存在下反応させることによっても製造される。
化合物（２４）は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造される。
Ｅ２で示される「脱離基」としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−５アルキルスルホニルオキシ（例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ等）、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ」としては、例えばＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）およびニトロから選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられ、具体例としては、ベンゼンスルホニルオキシ、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。
化合物（２４）の使用量は、化合物（Ｉｍ）１モルに対し約０．８〜約５．０モル、好ましくは約１．０〜約２．０モルである。
該「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第三級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（Ｉｍ）１モルに対し約０．５〜約１０．０モル、好ましくは約１．０〜約３．０モルである。また、所望により、上記塩基とともに第４級アンモニウム塩または金属ヨウ化物を共存させて反応させることによっても製造される。
該「第４級アンモニウム塩」としては、例えば、テトラブチルアンモニウムヨージド等が挙げられる。
該「金属ヨウ化物」としては、例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等が挙げられる。
第４級アンモニウム塩の使用量は、化合物（Ｉｍ）１モルに対し約０．１〜約３．０モル、好ましくは約０．５〜約１．０モルである。
金属ヨウ化物の使用量は、化合物（Ｉｍ）１モルに対し約０．１〜約３．０モル、好ましくは約０．５〜約１．０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約３０分〜約７２時間、好ましくは約３時間〜約２４時間である。反応温度は通常約−１００〜約１００℃、好ましくは約−８０〜約５０℃である。
Ｒ７とＲ８、Ｅ１とＥ２が同じ場合、化合物（Ｉｎ）は化合物（Ｉｌ）と式：Ｒ７−Ｅ１（＝Ｒ８−Ｅ２）で表される化合物（２３）（＝化合物（２４））を、所望により塩基の存在下反応させることによって直接製造される。
化合物（２３）（＝化合物（２４））は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造される。
Ｅ１（＝Ｅ２）で示される「脱離基」としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−５アルキルスルホニルオキシ（例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ等）、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ」としては、例えばＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）およびニトロから選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられ、具体例としては、ベンゼンスルホニルオキシ、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。
化合物（２３）（＝化合物（２４））の使用量は、化合物（Ｉｌ）１モルに対し約０．８〜約１０．０モル、好ましくは約２．０〜約４．０モルである。
該「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第三級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（Ｉｌ）１モルに対し約０．５〜約２０．０モル、好ましくは約２．０〜約６．０モルである。また、所望により、上記塩基とともに第４級アンモニウム塩または金属ヨウ化物を共存させて反応させることによっても製造される。
該「第４級アンモニウム塩」としては、例えば、テトラブチルアンモニウムヨージド等が挙げられる。
該「金属ヨウ化物」としては、例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等が挙げられる。
第４級アンモニウム塩の使用量は、化合物（Ｉｌ）１モルに対し約０．１〜約５．０モル、好ましくは約０．５〜約２．０モルである。
金属ヨウ化物の使用量は、化合物（Ｉｌ）１モルに対し約０．１〜約５．０モル、好ましくは約０．５〜約２．０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約３０分〜約７２時間、好ましくは約３時間〜約２４時間である。反応温度は通常約−１００〜約１００℃、好ましくは約−８０〜約５０℃である。

生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
反応式１５

反応式１５中、ｎは１または２、Ｒ９は置換されていても良いアルキル基またはアリール基、Ｍは金属であり、他の記号は前記と同意義である。
反応式１５に従い、化合物（Ｉｐ）は、化合物（Ｉｏ）と、式：Ｒ９−Ｍで表される有機金属化合物（２５）と反応させることによっても製造できる。
有機金属化合物（２５）としては、対応するグリニャール試薬や有機リチウム試薬が好ましく、容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造される。
有機金属化合物（２５）の使用量は、化合物（Ｉｏ）１モルに対し、約０．８〜約３０モル、好ましくは、約１．０〜約１０モルである。
本反応は、無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドヘキサメチルホスホリックトリアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭素類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が用いられる。
反応時間は通常約３０分〜約７２時間、好ましくは約１時間〜約４８時間である。反応温度は通常約−２０〜約２００℃、好ましくは約０〜約１００℃である。
さらに、反応式１５に従い、化合物（Ｉｑ）は、化合物（Ｉｐ）を還元剤で還元することによっても製造できる。
該「還元剤」としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ビス（２-メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、ボランテトラヒドロフラン錯体、水素化ジイソブチルアルミニウム等の金属水素化物、トリエチルシラン等のシラン類等が用いられ、所望により塩酸や臭化水素酸などの鉱酸、酢酸やｐ−トルエンスルホン酸やトリフルオロメタンスルホン酸などの有機酸、四塩化チタンやトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム等のルイス酸を添加してもよい。
還元剤の使用量は、化合物（Ｉｐ）１モルに対し約０．８〜約２０．０モル、好ましくは約１.０〜約１０.０モルである。
酸の使用量は、化合物（Ｉｐ）１モルに対し約０．１〜約１００００モル、好ましくは約１〜約２０００モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約３０分〜約７２時間、好ましくは約１時間〜約４８時間である。反応温度は通常約−２０〜約２００℃、好ましくは約０〜約１２０℃である。
反応式１６

反応式１６中、ｎは１または２、Ｒ１０は置換されていても良いアルキル基またはアリール基、Ｍは金属であり、他の記号は前記と同意義である。
反応式１６に従い、化合物（Ｉｒ）は、化合物（Ｉｏ）と、式：Ｒ１０−Ｍで表される有機金属化合物（２６）とを、所望によりルイス酸の存在下反応させることによっても製造できる。
有機金属化合物（２６）としては、対応するグリニャール試薬や有機リチウム試薬が好ましく、容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造される。
有機金属化合物（２６）の使用量は、化合物（Ｉｏ）１モルに対し約０．８〜約３０モル、好ましくは約１．０〜約１０モルである。
該「ルイス酸」としては、例えば、四塩化チタン、塩化アルミニウム等が挙げられる。
ルイス酸の使用量は、化合物（Ｉｏ）１モルに対し約０．８〜約１０．０モル、好ましくは約１．０〜約５．０モルである。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドヘキサメチルホスホリックトリアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭素類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が用いられる。
反応時間は通常約３０分〜約７２時間、好ましくは約１時間〜約４８時間である。反応温度は通常約−１００〜約１００℃、好ましくは約−８０〜約５０℃である。
また、式：

で表される本発明の化合物（Ｉ）の置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ピリジン環に結合する環Ｂを構成する置換可能な原子に結合する、環Ａ−Ｌ−以外の置換基、環Ａおよび環Ｄ上の置換基、およびＬが結合手以外の時のリンカーＬを構成する炭素に結合する置換基は、通常の有機反応、例えば、還元反応、酸化反応、置換反応、アルキル化反応、加水分解反応、アルキルリチウム試薬やグリニャール試薬による付加反応、アルドール反応、鈴木−宮浦カップリング反応やＢｕｃｈｗａｌｄアミノ化反応などパラジウム触媒などを用いるカップリング反応、エステル化やアミド化など脱水縮合反応、還元的アルキル化反応等により変換することができる。
生成物は常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することができる。
化合物（２）、（４）は、自体公知の方法、またはそれらに準じた方法等により製造される。
また、化合物（２）に包含される化合物（２ａ）、および化合物（４）は以下の反応式に記載の方法によっても製造される。
反応式１７

反応式１７中、Ｅ１およびＥ２は同一または異なるハロゲン原子を示し、Ｂ（ＯＲ５）２で示される官能基はボロン酸、ボロン酸エステル（例、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル等）を示し、他の記号は前記と同意義である。
化合物（２８）は、化合物（２７）とハロゲン化試薬とを反応させることにより製造される。
化合物（２７）は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造される。
「ハロゲン化試薬」としては、塩素、臭素、ヨウ素、Ｎ−クロロこはく酸イミドやＮ−ブロモこはく酸イミド等のイミド類、ベンジルトリメチルアンモニウムトリブロミド等のハロゲン付加物類等が用いられる。ハロゲン化試薬の使用量は、化合物（２７）１モルに対し約０．８〜約１０．０モル、好ましくは約１．０〜約５．０モルである。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、酢酸、プロピオン酸等の有機酸類、ニトロメタン等のニトロアルカン類、ピリジン、ルチジン、キノリン等の芳香族アミン類、またはこれらの混合溶媒等が用いられる。
本反応は、所望により、塩基もしくは酸もしくは鉄、またはそれら３つのうちの２つ以上の存在下で行われる。
「塩基」としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第三級アミン類等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（２７）１モルに対し約０．８〜約１０モルである。
「酸」としては、例えば酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸や塩化鉄、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素等のルイス酸が挙げられる。酸の使用量は、化合物（２７）１モルに対し約０.０１〜約５モルである。
「鉄」の使用量は、化合物（２７）１モルに対し約０．０１〜約５モルである。
反応温度は通常約−５０〜約１５０℃、好ましくは約−２０〜約１００℃である。反応時間は通常約５分〜約２４時間、好ましくは約１０分〜約１２時間である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
化合物（４）は、化合物（２８）と化合物（２９）とを、遷移金属触媒および塩基の存在下、鈴木−宮浦カップリング反応することにより製造される。
化合物（２９）は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造される。
化合物（２９）の使用量は、化合物（２８）１モルに対し約０．５〜約１０モル、好ましくは約０．９〜約３モルである。
「塩基」としては例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸水素塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、トリエチレンジアミン、４−メチルモルホリン等が用いられる。塩基の使用量は、化合物（２８）１モルに対し約０．８〜約１０．０モル、好ましくは約１.０〜約５.０モルである。
「遷移金属触媒」としては、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリ（ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン））パラジウム、フェニルアリルクロロ−［１，３−ビス（ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］パラジウム、フェニルアリルクロロ−［１，３−ビス（ジイソプロピルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］パラジウム等のパラジウム触媒などが用いられ、所望によりトリフェニルホスフィン、トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル、４，５’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−９，９’−ジメチルキサンテンなどの配位子を添加しても良い。
遷移金属触媒の使用量は、化合物（２８）１モルに対し約０．００１〜約３モル、好ましくは約０．０２〜約０．２モルである。
配位子の使用量は、化合物（２８）１モルに対し約０．００１〜約３モル、好ましくは約０．０５〜約０．５モルである。
溶媒としては、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、二硫化炭素、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、水またはこれらの混合溶媒等が用いられる。
反応温度は通常約０℃ない２５０℃、好ましくは約５０℃〜約１５０℃である。反応時間は通常約５分〜約４８時間、好ましくは約３０分〜約２４時間である。
本反応は、マイクロウェーブ反応装置などを用いることにより反応時間の短縮を図ることができる。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
化合物（３０）は、化合物（４）を、酸性溶液中、亜硝酸類と反応することにより製造される。
「亜硝酸類」としては、亜硝酸、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸エチル、亜硝酸アミル、亜硝酸イソアミル等が用いられる。亜硝酸類の使用量は、化合物（４）１モルに対し約０．８〜約１０．０モル、好ましくは約１．０〜約５．０モルである。
「酸」としては、例えば塩酸、臭化水素酸等が挙げられる。酸の使用量は、化合物（４）１モルに対し約１〜約１０００モルである。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば水、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、酢酸、プロピオン酸等の有機酸類、ニトロメタン等のニトロアルカン類、またはこれらの混合溶媒等が用いられる。
反応温度は通常約−５０〜約１５０℃、好ましくは約０℃〜約１００℃である。反応時間は通常約５分〜約２４時間、好ましくは約１０分〜約１２時間である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
化合物（２ａ）は、化合物（３０）とハロゲン化銅との、ザンドマイヤー反応により製造される。
「ハロゲン化銅」としては、塩化銅や臭化銅等が用いられる。ハロゲン化銅の使用量は、化合物（３０）１モルに対し約０．８〜約２０．０モル、好ましくは約１．０〜約５．０モルである。
本反応は、所望により、酸の存在下で行われる。
「酸」としては、例えば塩酸、臭化水素酸等が挙げられる。酸の使用量は、化合物（３０）１モルに対し約１〜約１０００モルである。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば水、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、酢酸、プロピオン酸等の有機酸類、ニトロメタン等のニトロアルカン類、またはこれらの混合溶媒等が用いられる。
反応温度は通常約−５０〜約１５０℃、好ましくは約０℃〜約１００℃である。反応時間は通常約５分〜約４８時間、好ましくは約１０分〜約２４時間である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
化合物（６ａ）、（６ｂ）は、自体公知の方法またはそれらに準じた方法等により製造される。
化合物（６ａ）、（６ｂ）は、以下の反応式に記載の方法によっても製造される。
反応式１８

反応式１８中、Ｅは脱離基、Ｘ１は置換されていても良い酸素または窒素（結合態様に応じ、水素原子を適宜有する。）、ｎ１は１または２であり、他の記号は前記と同意義である。
化合物（６ａ）、（６ｂ）は、それぞれ化合物（３１）、（３２）と化合物（４）とを、所望により塩基または縮合剤の存在下反応させることにより製造される。
化合物（３１）、（３２）は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造される。
Ｅで示される「脱離基」としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−５アルキルスルホニルオキシ（例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ等）、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ」としては、例えばＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）およびニトロから選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられ、具体例としては、ベンゼンスルホニルオキシ、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。
化合物（３１）、（３２）の使用量は、化合物（４）１モルに対し、それぞれ約０．８〜約１０．０モル、好ましくは約１．０〜約５．０モルである。
「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第三級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（４）１モルに対し約０．５〜約１０．０モル、好ましくは約１．０〜約３．０モルである。また、所望により、上記塩基とともに第４級アンモニウム塩または金属ヨウ化物を共存させて反応させることによっても製造される。
該「第４級アンモニウム塩」としては、例えば、テトラブチルアンモニウムヨージド等が挙げられる。
該「金属ヨウ化物」としては、例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等が挙げられる。
第４級アンモニウム塩の使用量は、化合物（４）１モルに対し約０．１〜約３．０モル、好ましくは約０．５〜約１．０モルである。
金属ヨウ化物の使用量は、化合物（４）１モルに対し約０．１〜約３．０モル、好ましくは約０．５〜約１．０モルである。
「縮合剤」としては、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）等のＮ，Ｎ’−カルボジイミド類；Ｎ，Ｎ’−カルボニルイミダゾール等のアゾライト類；２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド、２−フルオロ−１−メチルピリジニウムヨージド等の２−ハロゲノピリジニウム塩；その他、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン、ヘキサフルオロりん酸２‐（７‐アザ‐１Ｈ‐ベンゾトリアゾール‐１‐イル）‐１，１，３，３‐テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）、４‐（４，６‐ジメトキシ‐１，３，５‐トリアジン‐２‐イル）‐４‐メチルモルホリニウムクロリドｎ水和物 (ＤＭＴＭＭ)、シアノリン酸ジエチル、オキシ塩化リン、無水酢酸等が挙げられる。
「縮合剤」の使用量は、化合物（４）１モルに対し通常約０．８ないし約５モル、好ましくは約１ないし約３モルである。
当該反応は、所望により、塩基を共存させて実施してもよい。「塩基」としては、例えば、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類；トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン類等が挙げられる。また、所望により、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）等の添加剤を共存させてもよい。
「塩基」の使用量は、化合物（４）１モルに対し通常約０．５ないし約５モル、好ましくは約２ないし約３モルである。
「添加剤」の使用量は、化合物（４）１モルに対し通常約０．５ないし約５モル、好ましくは約１．５ないし約３モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約３０分〜約７２時間、好ましくは約３時間〜約２４時間である。反応温度は通常約−２０〜約２００℃、好ましくは約２０〜約１５０℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。

また、化合物（６ａ）、（６ｂ）にそれぞれ包含される、化合物（６ａ１）、（６ｂ２）は、以下の反応式に記載の方法によっても製造される。
反応式１９

反応式１９中、記号は前記と同意義である。
化合物（６ａ１）、（６ｂ２）は、それぞれ化合物（３３）、（３４）と化合物（４）とを、所望により酸の存在下反応させることにより製造される。
化合物（３３）、（３４）は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造される。
化合物（３３）、（３４）の使用量は、化合物（４）１モルに対し、それぞれ約０．８〜約１０．０モル、好ましくは約１．０〜約５．０モルである。
「酸」としては、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸やカンファースルホン酸等のプロトン酸や塩化コバルトやテトライソプロポキシチタン等のルイス酸が挙げられる。
酸の使用量は、化合物（４）１モルに対し約０．０１〜約１０．０モル、好ましくは約０．０５〜約２．０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約３０分〜約７２時間、好ましくは約３時間〜約２４時間である。反応温度は通常約−２０〜約２００℃、好ましくは約２０〜約１５０℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
化合物（９）は、自体公知の方法またはそれらに準じた方法等により製造される。
化合物（９）は、以下の反応式に記載の方法によっても製造される。
反応式２０

反応式２０中、Ｅ、Ｅ１、Ｅ２は同一または異なる脱離基、Ｐはアミノ基の保護基であり、他の記号は前記と同意義である。
化合物（３６）は、化合物（２）と化合物（３５ａ）とを、塩基の存在下反応させることにより製造される。必要に応じて、銅やパラジウムなどの遷移金属と配位子を用いても良い。
化合物（３５ａ）は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造される。
化合物（３５ａ）の使用量は、化合物（２）１モルに対し約０．５〜約２０モル、好ましくは約１．０〜約５．０モルである。
Ｅで表される「脱離基」としては、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ（例、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ等）、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ」としては、例えばＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）およびニトロから選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられ、具体例としては、ベンゼンスルホニルオキシ、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。
Ｐで表される「保護基」としては、例えば、ホルミルまたはそれぞれ置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル等）、フェニルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、フェニルオキシカルボニル、Ｃ７−１０アラルキルオキシ−カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル等）、トリチル等が用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル、バレリル等）、ニトロ等が用いられ、置換基の数は１〜３個程度である。
「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第三級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（２）１モルに対し約０．８〜約１０モル、好ましくは約１．０〜約５．０モルである。
「銅」としては、銅、塩化銅や臭化銅等のハロゲン化銅、酸化銅等が用いられる。
銅類の使用量は、化合物（２）１モルに対し約０．１〜約１０モル、好ましくは約０．５〜約２．０モルである。
「パラジウム」としては、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリ（ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン））パラジウム、フェニルアリルクロロ−［１，３−ビス（ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］パラジウム、フェニルアリルクロロ−［１，３−ビス（ジイソプロピルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］パラジウム等が用いられる。
パラジウム類の使用量は、化合物（２）１モルに対し約０．００１〜約５モル、好ましくは約０．０２〜約０．５モルである。
「配位子」としては、トリフェニルホスフィン、トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル、４，５’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−９，９’−ジメチルキサンテン等が用いられる。
配位子の使用量は、化合物（２）１モルに対し約０．００１〜約５モル、好ましくは約０．０５〜約１モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約３０分〜約７２時間、好ましくは約１時間〜約４８時間である。反応温度は通常約−２０〜約２００℃、好ましくは約０〜約１５０℃である。
本反応は、マイクロウェーブ反応装置などを用いることにより反応時間の短縮を図ることができる。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
化合物（３６）は、化合物（４）と化合物（３５ｂ）とを、所望により塩基の存在下反応させることによっても製造される。新たに生ずる二つの結合は同時に生成することができ、また段階的に生成することもできる。
化合物（３５ｂ）は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造される。
Ｐで表される「保護基」としては、例えば、ホルミルまたはそれぞれ置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル等）、フェニルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、フェニルオキシカルボニル、Ｃ７−１０アラルキルオキシ−カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル等）、トリチル等が用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル、バレリル等）、ニトロ等が用いられ、置換基の数は１〜３個程度である。
「脱離基」としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−５アルキルスルホニルオキシ（例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ等）、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ」としては、例えばＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）およびニトロから選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられ、具体例としては、ベンゼンスルホニルオキシ、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。
化合物（３５ｂ）の使用量は、化合物（４）１モルに対し約０．８〜約１０．０モル、好ましくは約１．０〜約５．０モルである。
「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第三級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（４）１モルに対し約０．５〜約１０．０モル、好ましくは約１．０〜約５．０モルである。また、所望により、上記塩基とともに第４級アンモニウム塩または金属ヨウ化物を共存させて反応させることによっても製造される。
該「第４級アンモニウム塩」としては、例えば、テトラブチルアンモニウムヨージド等が挙げられる。
該「金属ヨウ化物」としては、例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等が挙げられる。
第４級アンモニウム塩の使用量は、化合物（４）１モルに対し約０．１〜約３．０モル、好ましくは約０．５〜約１．０モルである。
金属ヨウ化物の使用量は、化合物（４）１モルに対し約０．１〜約３．０モル、好ましくは約０．５〜約１．０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、水、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約３０分〜約７２時間、好ましくは約３時間〜約２４時間である。反応温度は通常約−２０〜約２００℃、好ましくは約２０〜約１５０℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
化合物（９）は、化合物（３６）の保護基を除去することにより製造される。
保護基の除去方法としては、自体公知またはそれに準じる方法が用いられるが、例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム等で処理する方法または還元反応が用いられる。
反応時間は通常約１０分〜約７２時間、好ましくは１時間〜約２４時間である。反応温度は通常約−２０〜約２００℃、好ましくは約２０〜約１５０℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
化合物（９）は、化合物（４）と化合物（３５ｃ）とを、所望により塩基の存在下反応させることによっても製造される。新たに生ずる二つの結合は同時に生成することができ、また段階的に生成することもできる。
化合物（３５ｃ）は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造される。
「脱離基」としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−５アルキルスルホニルオキシ（例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ等）、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ」としては、例えばＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）およびニトロから選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられ、具体例としては、ベンゼンスルホニルオキシ、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。
化合物（３５ｃ）の使用量は、化合物（４）１モルに対し約０．８〜約１０．０モル、好ましくは約１．０〜約５．０モルである。
「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第三級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（４）１モルに対し約０．５〜約１０．０モル、好ましくは約１．０〜約５．０モルである。また、所望により、上記塩基とともに第４級アンモニウム塩または金属ヨウ化物を共存させて反応させることによっても製造される。
該「第４級アンモニウム塩」としては、例えば、テトラブチルアンモニウムヨージド等が挙げられる。
該「金属ヨウ化物」としては、例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等が挙げられる。
第４級アンモニウム塩の使用量は、化合物（４）１モルに対し約０．１〜約３．０モル、好ましくは約０．５〜約１．０モルである。
金属ヨウ化物の使用量は、化合物（４）１モルに対し約０．１〜約３．０モル、好ましくは約０．５〜約１．０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、水、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約３０分〜約７２時間、好ましくは約３時間〜約２４時間である。反応温度は通常約−２０〜約２００℃、好ましくは約２０〜約１５０℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
化合物（１３）は、自体公知の方法またはそれらに準じた方法等により製造される。
化合物（１３）に包含される化合物（１３ａ）は、以下の反応式に記載の方法によっても製造される。
反応式２１

反応式２１中、Ｅ１とＥ２は同一または異なる脱離基、Ｒ１１はハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−５アルキルスルホニルオキシ（例、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等）、または置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ（例、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等）であり、他の記号は前記と同意義である。
化合物（１３ａ）は、化合物（３７）と化合物（３８）とを、所望により塩基の存在下反応させることにより製造される。新たに生ずる二つの結合は同時に生成することができ、また段階的に生成することもできる。
化合物（３７）、（３８）は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造される。
「脱離基」としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−５アルキルスルホニルオキシ（例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ等）、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ」としては、例えばＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）およびニトロから選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられ、具体例としては、ベンゼンスルホニルオキシ、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。
化合物（３８）の使用量は、化合物（３７）１モルに対し約０．８〜約１０．０モル、好ましくは約１．０〜約５．０モルである。
「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第三級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（３７）１モルに対し約０．５〜約１０．０モル、好ましくは約１．０〜約５．０モルである。また、所望により、上記塩基とともに第４級アンモニウム塩または金属ヨウ化物を共存させて反応させることによっても製造される。
該「第４級アンモニウム塩」としては、例えば、テトラブチルアンモニウムヨージド等が挙げられる。
該「金属ヨウ化物」としては、例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等が挙げられる。
第４級アンモニウム塩の使用量は、化合物（３７）１モルに対し約０．１〜約３．０モル、好ましくは約０．５〜約１．０モルである。
金属ヨウ化物の使用量は、化合物（３７）１モルに対し約０．１〜約３．０モル、好ましくは約０．５〜約１．０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、水、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約３０分〜約７２時間、好ましくは約３時間〜約２４時間である。反応温度は通常約−２０〜約２００℃、好ましくは約２０〜約１５０℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
化合物（１５）は、自体公知の方法またはそれらに準じた方法等により製造される。
化合物（１５）に包含される化合物（１５ａ）は、以下の反応式に記載の方法によっても製造される。
反応式２２

反応式２２中、Ｅは脱離基、ｎ１は０〜２であり、Ｂ（ＯＲ５）２で示される官能基はボロン酸、ボロン酸エステル（例、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル等）を示し、他の記号は前記と同意義である。
化合物（４１）は、化合物（３９）と化合物（４０）とを、所望により塩基の存在下反応させることにより製造される。
化合物（３９）、（４０）は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造される。
「脱離基」としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−５アルキルスルホニルオキシ（例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ等）、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ」としては、例えばＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）およびニトロから選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられ、具体例としては、ベンゼンスルホニルオキシ、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。
化合物（４０）の使用量は、化合物（３９）１モルに対し約０．８〜約１０．０モル、好ましくは約０．１〜約３．０モルである。
「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第三級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（３９）１モルに対し約０．５〜約１０．０モル、好ましくは約１．０〜約３．０モルである。
反応時間は通常約３０分〜約７２時間、好ましくは約３時間〜約２４時間である。反応温度は通常約−２０〜約２００℃、好ましくは約２０〜約１５０℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
化合物（１５ａ）は、化合物（４１）と化合物（４２）とを、遷移金属触媒および塩基の存在下、鈴木−宮浦カップリング反応することにより製造される。
化合物（４２）は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造される。
化合物（４２）の使用量は、化合物（４１）１モルに対し約０．５〜約１０モル、好ましくは約０．９〜約３モルである。
「塩基」としては例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸水素塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、トリエチレンジアミン、４−メチルモルホリン等が用いられる。塩基の使用量は、化合物（４１）１モルに対し約０．８〜約１０．０モル、好ましくは約１.０〜約５.０モルである。
「遷移金属触媒」としては、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリ（ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン））パラジウム、フェニルアリルクロロ−［１，３−ビス（ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］パラジウム、フェニルアリルクロロ−［１，３−ビス（ジイソプロピルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］パラジウム等のパラジウム触媒などが用いられ、所望によりトリフェニルホスフィン、トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル、４，５’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−９，９’−ジメチルキサンテンなどの配位子を添加しても良い。
遷移金属触媒の使用量は、化合物（４１）１モルに対し約０．００１〜約３モル、好ましくは約０．０２〜約０．２モルである。
配位子の使用量は、化合物（４１）１モルに対し約０．００１〜約３モル、好ましくは約０．０５〜約０．５モルである。
溶媒としては、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、二硫化炭素、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、水またはこれらの混合溶媒等が用いられる。
反応温度は通常０ない２５０℃、好ましくは５０〜１５０℃である。反応時間は通常約５分〜約４８時間、好ましくは約３０分〜約２４時間である。
本反応は、マイクロウェーブ反応装置などを用いることにより反応時間の短縮を図ることができる。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
化合物（９）に包含される化合物（９ａ）、化合物（１５）に包含される化合物（１５ｂ）は、以下の反応式に記載の方法によっても製造される。
反応式２３

反応式２３中、Ｅ１とＥ２は同一または異なる脱離基、ｎ１は０または１、Ｒ１２は置換されていても良いアルキル基であり、Ｂ（ＯＲ５）２で示される官能基はボロン酸、ボロン酸エステル（例、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル等）を示し、他の記号は前記と同意義である。
「脱離基」としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−５アルキルスルホニルオキシ（例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ等）、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ」としては、例えばＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）およびニトロから選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられ、具体例としては、ベンゼンスルホニルオキシ、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。
化合物（４４）は、化合物（４３）とヒドロキシルアミンとを、所望により酸または塩基の存在下反応させることにより製造される。
化合物（４３）は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造される。
ヒドロキシルアミンの使用量は、化合物（４３）１モルに対し約０．８〜約１０．０モル、好ましくは約１．０〜約３．０モルである。
「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第三級アミン類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（４３）１モルに対し約０．５〜約１０．０モル、好ましくは約１．０〜約３．０モルである。
「酸」としては、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸やカンファースルホン酸等のプロトン酸や四塩化チタンやトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム等のルイス酸が挙げられる。
酸の使用量は、化合物（４３）１モルに対し約０．０１〜約１０．０モル、好ましくは約０．０５〜約３．０モルである。
反応時間は通常約３０分〜約７２時間、好ましくは約１時間〜約２４時間である。反応温度は通常約−２０〜約２００℃、好ましくは約２０〜約１５０℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
化合物（４５）は、化合物（４４）を、所望により添加剤の存在下、ベックマン転位することにより製造される。
「添加剤」としては、酸または五塩化リンや塩化チオニルが用いられる。また、所望により塩基の存在下、ｐ−トルエンスルホニルクロリドやトリフルオロメタンスルホン酸無水物等を用いても良い。
五塩化リンや塩化チオニルの使用量は、化合物（４４）１モルに対し約０．５〜約１０．０モル、好ましくは約１．０〜約３．０モルである。
ｐ−トルエンスルホニルクロリドやトリフルオロメタンスルホン酸無水物の使用量は、化合物（４４）１モルに対し約０．８〜約１０．０モル、好ましくは約１．０〜約３．０モルである。
「酸」としては、塩酸、硫酸、ポリリン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。酸の使用量は、化合物（４４）１モルに対し約０．０１〜約１００．０モル、好ましくは約０．１〜約１０．０モルである。
「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第三級アミン類等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（４４）１モルに対し約０．８〜約３０．０モル、好ましくは約１．０〜約１０．０モルである。
反応時間は通常約３０分〜約７２時間、好ましくは約１時間〜約２４時間である。反応温度は通常約−２０〜約２００℃、好ましくは約２０〜約１５０℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
化合物（９ａ）は、化合物（４５）と化合物（４６）とを、遷移金属触媒および塩基の存在下、鈴木−宮浦カップリング反応することにより製造される。
化合物（４６）は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造される。
化合物（４６）の使用量は、化合物（４５）１モルに対し約０．５〜約１０モル、好ましくは約０．９〜約３モルである。
「塩基」としては例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸水素塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、トリエチレンジアミン、４−メチルモルホリン等が用いられる。塩基の使用量は、化合物（４５）１モルに対し約０．８〜約１０．０モル、好ましくは約１.０〜約５.０モルである。
「遷移金属触媒」としては、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリ（ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン））パラジウム、フェニルアリルクロロ−［１，３−ビス（ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］パラジウム、フェニルアリルクロロ−［１，３−ビス（ジイソプロピルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］パラジウム等のパラジウム触媒などが用いられ、所望によりトリフェニルホスフィン、トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル、４，５’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−９，９’−ジメチルキサンテンなどの配位子を添加しても良い。
遷移金属触媒の使用量は、化合物（４５）１モルに対し約０．００１〜約３モル、好ましくは約０．０２〜約０．２モルである。
配位子の使用量は、化合物（４５）１モルに対し約０．００１〜約３モル、好ましくは約０．０５〜約０．５モルである。
溶媒としては、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、二硫化炭素、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、水またはこれらの混合溶媒等が用いられる。
反応温度は通常約０℃〜２５０℃、好ましくは約５０℃〜約１５０℃である。反応時間は通常約５分〜約４８時間、好ましくは約３０分〜約２４時間である。
本反応は、マイクロウェーブ反応装置などを用いることにより反応時間の短縮を図ることができる。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
化合物（１５ｂ）は、化合物（９ａ）と化合物（４７）とを、所望により塩基の存在下反応させることにより製造される。
化合物（４７）は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造される。
化合物（４７）の使用量は、化合物（９ａ）１モルに対し約０．８〜約１０．０モル、好ましくは約１．０〜約５．０モルである。
「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第三級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（９ａ）１モルに対し約０．５〜約１０．０モル、好ましくは約１．０〜約５．０モルである。また、所望により、上記塩基とともに第４級アンモニウム塩または金属ヨウ化物を共存させて反応させることによっても製造される。
該「第４級アンモニウム塩」としては、例えば、テトラブチルアンモニウムヨージド等が挙げられる。
該「金属ヨウ化物」としては、例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等が挙げられる。
第４級アンモニウム塩の使用量は、化合物（９ａ）１モルに対し約０．１〜約３．０モル、好ましくは約０．５〜約１．０モルである。
金属ヨウ化物の使用量は、化合物（９ａ）１モルに対し約０．１〜約３．０モル、好ましくは約０．５〜約１．０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約３０分〜約７２時間、好ましくは約３時間〜約２４時間である。反応温度は通常約−２０〜約２００℃、好ましくは約２０〜約１５０℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
化合物（１９）は、自体公知の方法またはそれらに準じた方法等により製造される。
化合物（１９）に包含される化合物（１９ａ）、（１９ｂ）は、以下の反応式に記載の方法によっても製造される。
反応式２４

反応式２４中、Ｅ１とＥ２は同一または異なる脱離基、Ｒ１３はハロゲン（例：塩素、臭素、ヨウ素等）またはスルホニルオキシ基（例：メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等）、ｎ１とｎ２は１または２であり（但し、ｎ１とｎ２がともに２となる場合を除く）、他の記号は前記と同意義である。
「脱離基」としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−５アルキルスルホニルオキシ（例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ等）、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ」としては、例えばＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）およびニトロから選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられ、具体例としては、ベンゼンスルホニルオキシ、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。
化合物（４９）は、化合物（４）と化合物（４８）とを、所望により塩基の存在下反応させることにより製造される。
化合物（４８）は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造される。
化合物（４８）の使用量は、化合物（４）１モルに対し、それぞれ約０．８〜約１０．０モル、好ましくは約１．０〜約５．０モルである。
「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第三級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（４）１モルに対し約０．５〜約１０．０モル、好ましくは約１．０〜約３．０モルである。また、所望により、上記塩基とともに第４級アンモニウム塩または金属ヨウ化物を共存させて反応させることによっても製造される。
該「第４級アンモニウム塩」としては、例えば、テトラブチルアンモニウムヨージド等が挙げられる。
該「金属ヨウ化物」としては、例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等が挙げられる。
第４級アンモニウム塩の使用量は、化合物（４）１モルに対し約０．１〜約３．０モル、好ましくは約０．５〜約１．０モルである。
金属ヨウ化物の使用量は、化合物（４）１モルに対し約０．１〜約３．０モル、好ましくは約０．５〜約１．０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約３０分〜約７２時間、好ましくは約３時間〜約２４時間である。反応温度は通常約−２０〜約２００℃、好ましくは約２０〜約１５０℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
化合物（１９ａ）は、化合物（４９）と化合物（５０）とを、所望により塩基の存在下反応させることにより製造される。
化合物（５０）は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造される。
化合物（５０）の使用量は、化合物（４９）１モルに対し、それぞれ約０．８〜約１０．０モル、好ましくは約１．０〜約５．０モルである。
「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第三級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（４９）１モルに対し約０．５〜約１０．０モル、好ましくは約１．０〜約３．０モルである。また、所望により、上記塩基とともに第４級アンモニウム塩または金属ヨウ化物を共存させて反応させることによっても製造される。
該「第４級アンモニウム塩」としては、例えば、テトラブチルアンモニウムヨージド等が挙げられる。
該「金属ヨウ化物」としては、例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等が挙げられる。
第４級アンモニウム塩の使用量は、化合物（４９）１モルに対し約０．１〜約３．０モル、好ましくは約０．５〜約１．０モルである。
金属ヨウ化物の使用量は、化合物（４９）１モルに対し約０．１〜約３．０モル、好ましくは約０．５〜約１．０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約３０分〜約７２時間、好ましくは約３時間〜約２４時間である。反応温度は通常約−２０〜約２００℃、好ましくは約２０〜約１５０℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
また、化合物（１９ａ）のｎ１とｎ２がともに１の時、化合物（１９ａ）は、化合物（４）と化合物（４８）とを、所望により塩基の存在下反応させることにより、一段階で合成できる。
化合物（４８）の使用量は、化合物（４）１モルに対し、それぞれ約１．５〜約２０．０モル、好ましくは約２．０〜約１０．０モルである。
「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第三級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（４）１モルに対し約１．５〜約２０．０モル、好ましくは約２．０〜約１０．０モルである。また、所望により、上記塩基とともに第４級アンモニウム塩または金属ヨウ化物を共存させて反応させることによっても製造される。
該「第４級アンモニウム塩」としては、例えば、テトラブチルアンモニウムヨージド等が挙げられる。
該「金属ヨウ化物」としては、例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等が挙げられる。
第４級アンモニウム塩の使用量は、化合物（４）１モルに対し約０．１〜約３．０モル、好ましくは約０．５〜約１．０モルである。
金属ヨウ化物の使用量は、化合物（４）１モルに対し約０．１〜約３．０モル、好ましくは約０．５〜約１．０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約３０分〜約７２時間、好ましくは約３時間〜約２４時間である。反応温度は通常約−２０〜約２００℃、好ましくは約２０〜約１５０℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
化合物（１９ｂ）は、化合物（１９ａ）を、所望により塩基の存在下、ハロゲン化試薬でハロゲン化、またはスルホニル化試薬でスルホニル化することにより製造される。
「ハロゲン化試薬」としては、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン分子、塩化チオニルや五塩化リン、Ｎ−クロロこはく酸イミドやＮ−ブロモこはく酸イミド等のイミド類、ベンジルトリメチルアンモニウムトリブロミドやトリフェニルホスフィンジブロミド等のハロゲン付加物類、四塩化炭素や四臭化炭素等が用いられ、所望によりトリフェニルホスフィン等を添加しても良い。
ハロゲン化試薬の使用量は、化合物（１９ａ）１モルに対し約０．８〜約１００．０モル、好ましくは約１．０〜約１０．０モルである。
トリフェニルホスフィンの使用量は、化合物（１９ａ）１モルに対し約０．８〜約１０．０モル、好ましくは約１．０〜約５．０モルである。
「スルホニル化試薬」としては、塩化メタンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル、トリフルオロメタンスルホン酸無水物等が用いられる。スルホニル化試薬の使用量は、化合物（１９ａ）１モルに対し約０．８〜約１０．０モル、好ましくは約１．０〜約５．０モルである。
「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第三級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（１９ａ）１モルに対し約０．５〜約１０．０モル、好ましくは約１．０〜約３．０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約３０分〜約７２時間、好ましくは約３時間〜約２４時間である。反応温度は通常約−２０〜約２００℃、好ましくは約２０〜約１５０℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
化合物（２１）は、自体公知の方法またはそれらに準じた方法等により製造される。
化合物（２１）に包含される化合物（２１ａ）は、以下の反応式に記載の方法によっても製造される。
反応式２５

反応式２５中、Ｅ１とＥ２は同一または異なる脱離基、ｎ１とｎ２は１または２（但し、ｎ１とｎ２がともに２となる場合を除く）、Ｒ１４およびＲ１５は水素、メチルやアリルなどの低級アルキル、ホルミルまたはそれぞれ置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル等）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アリルカルボニル等）、Ｃ７−１０アラルキルオキシ−カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル等）、置換されていても良いベンジルやトリチル等で同一でも異なっていても良く、他の記号は前記と同意義である。
「脱離基」としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−５アルキルスルホニルオキシ（例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ等）、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ」としては、例えばＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）およびニトロから選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられ、具体例としては、ベンゼンスルホニルオキシ、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。
化合物（５２）は、化合物（４）と化合物（５１）とを、所望により塩基の存在下反応させることにより製造される。
化合物（５１）は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造される。
化合物（５１）の使用量は、化合物（４）１モルに対し、それぞれ約０．８〜約１０．０モル、好ましくは約１．０〜約５．０モルである。
「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第三級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（４）１モルに対し約０．５〜約１０．０モル、好ましくは約１．０〜約３．０モルである。また、所望により、上記塩基とともに第４級アンモニウム塩または金属ヨウ化物を共存させて反応させることによっても製造される。
該「第４級アンモニウム塩」としては、例えば、テトラブチルアンモニウムヨージド等が挙げられる。
該「金属ヨウ化物」としては、例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等が挙げられる。
第４級アンモニウム塩の使用量は、化合物（４）１モルに対し約０．１〜約３．０モル、好ましくは約０．５〜約１．０モルである。
金属ヨウ化物の使用量は、化合物（４）１モルに対し約０．１〜約３．０モル、好ましくは約０．５〜約１．０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約３０分〜約７２時間、好ましくは約３時間〜約２４時間である。反応温度は通常約−２０〜約２００℃、好ましくは約２０〜約１５０℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
化合物（２１ａ）は、化合物（５２）と化合物（５３）とを、所望により塩基の存在下反応させることにより製造される。
化合物（５３）は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造される。
化合物（５３）の使用量は、化合物（５２）１モルに対し、それぞれ約０．８〜約１０．０モル、好ましくは約１．０〜約５．０モルである。
「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第三級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（５２）１モルに対し約０．５〜約１０．０モル、好ましくは約１．０〜約３．０モルである。また、所望により、上記塩基とともに第４級アンモニウム塩または金属ヨウ化物を共存させて反応させることによっても製造される。
該「第４級アンモニウム塩」としては、例えば、テトラブチルアンモニウムヨージド等が挙げられる。
該「金属ヨウ化物」としては、例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等が挙げられる。
第４級アンモニウム塩の使用量は、化合物（５２）１モルに対し約０．１〜約３．０モル、好ましくは約０．５〜約１．０モルである。
金属ヨウ化物の使用量は、化合物（５２）１モルに対し約０．１〜約３．０モル、好ましくは約０．５〜約１．０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約３０分〜約７２時間、好ましくは約３時間〜約２４時間である。反応温度は通常約−２０〜約２００℃、好ましくは約２０〜約１５０℃である。
また、化合物（２１ａ）は、化合物（４）より、化合物（５１）との反応と化合物（５３）との反応の順番を入れ替えても、同様の条件で合成できる。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。

化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（Ｉ）として含まれるとともに、自体公知の合成手法、分離手法（例えば、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等）によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、化合物（Ｉ）から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包まれる。
光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。具体的には、光学活性な合成中間体を用いる、または、最終物のラセミ体を常法に従って光学分割することにより光学異性体を得る。
光学分割法としては、自体公知の方法、例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等が用いられる。
１）分別再結晶法
ラセミ体と光学活性な化合物（例えば、（＋）−マンデル酸、（−）−マンデル酸、（＋）−酒石酸、（−）−酒石酸、（＋）−１−フェネチルアミン、（−）−１−フェネチルアミン、シンコニン、（−）−シンコニジン、ブルシン等）と塩を形成させ、これを分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学異性体を得る方法。
２）キラルカラム法
ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム（キラルカラム）にかけて分離する方法。例えば液体クロマトグラフィーの場合、ＥＮＡＮＴＩＯ−ＯＶＭ（東ソー社製）あるいは、ＣＨＩＲＡＬシリーズ（ダイセル化学工業社製）等のキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、種々の緩衝液（例、リン酸緩衝液等）、有機溶媒（例、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミン等）を単独あるいは混合した溶液として展開させることにより、光学異性体を分離する。また、例えばガスクロマトグラフィーの場合、ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤｅＸ ＣＢ（ジーエルサイエンス社製）等のキラルカラムを使用して分離する。
３）ジアステレオマー法
ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によってジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段（例えば、分別再結晶、クロマトグラフィー法等）等を経て単一物質とした後、加水分解反応等の化学的な処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、化合物（Ｉ）が分子内にヒドロキシまたは１，２級アミノを有する場合、該化合物と光学活性な有機酸（例えば、ＭＴＰＡ〔α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸〕、（−）−メントキシ酢酸等）等とを縮合反応に付すことにより、それぞれエステル体またはアミド体のジアステレオマーが得られる。一方、化合物（Ｉ）がカルボン酸基を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたは
アルコール試薬とを縮合反応に付すことにより、それぞれアミド体またはエステル体のジアステレオマーが得られる。分離されたジアステレオマーは、酸加水分解あるいは塩基性加水分解反応に付すことにより、元の化合物の光学異性体に変換される。
化合物（Ｉ）は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物（Ｉ）に包含される。化合物（Ｉ）の結晶は、化合物（Ｉ）に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
化合物（Ｉ）は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
化合物（Ｉ）は、溶媒和物（例えば、水和物等）であっても、無溶媒和物（例えば、無水物等）であってもよく、いずれも化合物（Ｉ）に包含される。
結晶化法としては、例えば、溶液からの結晶化法、蒸気からの結晶化法、溶融体からの結晶化法等が挙げられる。
該「溶液からの結晶化法」としては、化合物の溶解度に関係する因子（溶媒組成、ｐＨ、温度、イオン強度、酸化還元状態等）または溶媒の量を変化させることによって、飽和していない状態から過飽和状態に移行させる方法が一般的であり、具体的には、例えば濃縮法、徐冷法、反応法（拡散法、電解法）、水熱育成法、融剤法等が挙げられる。用いられる溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム等）、飽和炭化水素類（例、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、ケトン類（例、アセトン等）、スルホキシド類（例、ジメチルスルホキシド等）、酸アミド類（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）、エステル類（例、酢酸エチル等）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等）、水等が挙げられる。これらの溶媒は単独あるいは二種以上を適当な割合（例、１：１〜１：１００（容積比））で混合して用いられる。必要に応じて種晶を使用することもできる。
該「蒸気からの結晶化法」としては、例えば気化法（封管法、気流法）、気相反応法、化学輸送法等が挙げられる。
該「溶融体からの結晶化法」としては、例えばノルマルフリージング法（引上げ法、温度傾斜法、ブリッジマン法）、帯溶融法（ゾーンレベリング法、フロートゾーン法）、特殊成長法（ＶＬＳ法、液相エピタキシー法）等が挙げられる。
結晶化法の好適な例としては、化合物（Ｉ）を２０℃〜１２０℃の温度下に、適当な溶媒（例、メタノール、エタノール等のアルコール類等）に溶解し、得られる溶液を溶解時の温度以下（例えば０℃〜５０℃、好ましくは０℃〜２０℃）に冷却する方法等が挙げられる。 このようにして得られる本発明の結晶は、例えばろ過等によって単離することができる。 得られた結晶の解析方法としては、粉末Ｘ線回折による結晶解析の方法が一般的である。さらに、結晶の方位を決定する方法としては、機械的な方法または光学的な方法等も挙げられる。
上記の製造法で得られる化合物（Ｉ）の結晶（以下、「本発明の結晶」と略記する）は、高純度、高品質であり、吸湿性が低く、通常条件下で長期間保存しても変質せず、安定性に極めて優れている。また、生物学的性質（例、体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄）、薬効発現等）にも優れ、医薬として極めて有用である。
本明細書中、比旋光度（［α］Ｄ）は、例えば旋光度計（日本分光（ＪＡＳＣＯ）、Ｐ−１０３０型旋光計（Ｎｏ．ＡＰ−２））等を用いて測定される比旋光度を意味する。 本明細書中、融点は、例えば融点測定器（Stanford Research System社、OptiMelt）、微量融点測定器（ヤナコ、ＭＰ−５００V型）またはＤＳＣ（示差走査熱量分析）装置（ＳＥＩＫＯ，ＥＸＳＴＡＲ６０００）等を用いて測定される融点を意味する。
化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、即ち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノがアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノがエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（5−メチルー2一オキソー1，3−ジオキソレンー4−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化ピバロイルオキシメチル化、tert−ブチル化された化合物等）；化合物（Ｉ）のヒドロキシがアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のヒドロキシがアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；化合物（Ｉ）のカルボキシルがエステル化、アミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシルがエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（5−メチルー2一オキソー1，3−ジオキソレンー4一イル）メチルエステル化、シクロへキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）等が用いられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店1990年刊「医薬品の開発」第7巻分子設計163頁から198頁に記載されているような生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するもので
あってもよい。
化合物（Ｉ）及びそのプロドラッグは塩を形成していてもよい。化合物の塩としては特に限定されないが、例えば無機塩基との塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、アミノ酸との塩などが用いられる。無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、並びにアルミニウム塩、アンモニウム塩などが用いられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、2，6−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N，N’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が用いられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が用いられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸などとの塩が用いられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が用いられる。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩（例、ナトリウム塩，カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩，マグネシウム塩，バリウム塩等）等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。
化合物(I)が光学活性体の混合物（ラセミ体）として得られる場合には、自体公知の光学分割手段により目的とする(R)体、(S)体に分離することができる。
同位元素（例、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、３５Ｓ、１２５Ｉ等）で標識または置換された化合物も、化合物（Ｉ）等に包含される。
本発明の化合物（Ｉ）は、優れた神経保護作用、神経新生促進作用、神経再生促進作用、認知機能改善作用等を有する。また、化合物（Ｉ）は、毒性(例えば、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用、癌毒性等)が低く安全であり、さらに、体内動態（例、血中薬物半減期）に優れ、中枢移行性が高い。従って化合物（Ｉ）は、医薬として有用である。従って、化合物は、そのまま、または薬学的に許容し得る担体等と混合し、医薬として哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、サル、ヒトなど）に対して、経口的、又は非経口的に安全に投与できる。「非経口」には、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内などへの投与及び直接的な病巣への投与を含む。


化合物（Ｉ）は、ＩＧＦ−１シグナル調節薬、幹細胞の増殖・分化促進薬、神経前駆細胞の増殖・分化促進薬、プロテインキナーゼＢ活性化薬、神経新生促進薬又は神経再生促進薬として有用である。本発明の化合物は、とりわけ神経分化促進薬、ＩＧＦ−１シグナル調節薬、またはプロテインキナーゼＢ活性化薬として有用である。
また、化合物（Ｉ）は、中枢神経系疾患、例えば、以下の疾患の予防または治療薬として有用である。
（１）精神神経疾患（例、うつ病、不安症、躁うつ病、統合失調症、不安神経症、強迫性神経症、多動症等）、
（２）神経変性疾患（例、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、脊髄小脳変性症、多発性硬化症（ＭＳ），Pick病）、
（３）記憶障害（例、老人性痴呆症、軽度認知障害、軽症記憶障害）
（４）脳血管障害（例、脳梗塞、脳卒中、脳血管性痴呆）
（５）頭部外傷、脊髄損傷
（６）虚血性疾患（例、狭心症、心筋梗塞等）
（７）脳虚血性疾患（例、脳梗塞等）
（８）代謝性疾患（例、糖尿病、高血圧症）
（９）末梢性神経疾患（例、糖尿病性神経障害、尿路・膀胱機能障害）
（１０）循環器疾患（例、動脈硬化症）
化合物（Ｉ）は、特に神経変性疾患、より具体的には、アルツハイマー病の予防または治療薬として有用である。
さらに、化合物（Ｉ）は、そのまま、または薬学的に許容し得る担体等と混合し、心筋梗塞後心不全のクオリティ・オブ・ライフ改善薬、脳梗塞後のクオリティ・オブ・ライフ改善薬、血糖低下薬、インスリン抵抗性改善薬又は血中トリグリセリド低下薬として用いることができる。
また、本発明の化合物（Ｉ）は幹細胞、iPS細胞および／または神経前駆細胞の増殖・分化促進薬として、例えば、神経変性疾患（例、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、脊髄小脳変性症等）、精神神経疾患（例、精神分裂症等）、頭部外傷、脊髄損傷、脳血管障害、脳血管性痴呆、等に対して有効であり、これらの中枢神経系疾患の予防または治療薬として用いられる。
本発明の化合物（Ｉ）を含有する医薬は、医薬製剤の製造法として自体公知の方法（例、日本薬局方記載の方法等）に従って、化合物（Ｉ）を単独で、又は化合物（Ｉ）と薬学的に許容される担体とを混合した医薬組成物として使用することができる。化合物（Ｉ）を含有する医薬は、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、放出制御製剤（例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル剤）、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤）、点滴剤、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤（例、肛門坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等として、経口的又は非経口的（例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、病巣等）に安全に投与することができる。

薬学的に許容される担体としては、製剤素材としで慣用されている各種有機あるいは無機担体物質が用いられる。例えば、固形製剤においては、賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤等が用いられ、液状製剤においては、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、及び無痛化剤等が用いられる。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。
賦形剤の好適な例としては、例えば乳糖、白糖、D−マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が用いられる。
滑沢剤の好適な例としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が用いられる。
結合剤の好適な例としては、例えば結晶セルロース、白糖、D−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等が用いられる。
崩壊剤の好適な例としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム等が用いられる。
溶剤の好適な例としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が等が用いられる。
溶解補助剤の好適な例としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、D−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、ツイーン（登録商標）８０のような親水性の界面活性剤、シクロデキストリン（例えばα-,β-もしくは γ-シクロデキストリンまたは2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンまたはメチル-β-シクロデキストリンなど）、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が用いられる。
懸濁化剤の好適な例としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が用いられる。
等張化剤の好適な例としては、例えばブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、D−マンニトール等が用いられる。
緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が用いられる。
無痛化剤の好適な例としては、例えばベンジルアルコール等が用いられる。
防腐剤の好適な例としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が用いられる。
抗酸化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が用いられる。
医薬組成物は、剤型、投与方法、担体等により異なるが、本発明の化合物を製剤全量に対して通常０.０１〜１００％（ｗ／ｗ）、好ましくは0．1〜95％（w／w）含有させることにより、常法に従って製造することができる。
化合物（Ｉ）の投与量は、投与ルート、症状、患者の年令等によって異なるが、例えばアルツハイマー病の患者（体重40〜80kg）に対し、アルツハイマー病の治療薬として経口投与する場合、例えば1日0．1〜200mg／kg体重、好ましくは1日1〜100mg／kg体重、さらに好ましくは1日1〜50mg／kg体重である。この量を1日1回または2〜3回に分けて投与することができる。
化合物（Ｉ）は、他の薬物と共に医薬として用いることもできる。
化合物（Ｉ）と併用し得る薬物（以下、併用薬物と略記する）としては、例えば、以下のようなものが挙げられる。
（１）中枢神経疾患の予防又は治療剤
うつ病治療薬、不安症治療薬（例、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、クロラゼプ酸カリウム、ロラゼパム、クロナゼパム、アルプラゾラム等のベンゾジアゼピン）、気分安定薬（例、炭酸リチウム等）、5-HT2拮抗薬（例、ネファゾドン等）、5-HT1A作動薬（例、タンドスピロン、ブスピロン、Gepiron等）、CRF拮抗薬（例、Pexacerfont等）、β３作動薬（例、Amibegron等）、メラトニン作動薬（例、ラメルテオン、agomelatine等）、α２拮抗薬（例、ミルタザピン、セチプチリン等）、NK2拮抗薬（例、Saredutant等）、GR拮抗薬（例、Mifepristone等）、NK-1拮抗薬（例、Casopitant、Orvepitant等）、統合失調症治療薬（例、クロルプロマジン、ハロペリドール、スルピリド、クロザピン、アリピプラゾール、クエチアピン、オランザピン、リスペリドン等）、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、ザナペジル等）、NMDA拮抗薬（例、メマンチン等）、βアミロイド蛋白産生、分泌、蓄積、凝集および/または沈着抑制剤[βセクレターゼ阻害剤、γセクレターゼ阻害作用剤（例、LY-450139、E-2012、E-2212）、βアミロイド蛋白凝集阻害作用剤（例、ＰＴＩ−００７０３、ＡＬＺＨＥＭＥＤ（ＮＣ−５３１）、ＰＰＩ−３６８（特表平11−514333）、ＰＰＩ−５５８（特表平2001−500852）、ＳＫＦ−７４６５２（Biochem.J.（1999），340（1），283−289））、βアミロイドワクチン、βアミロイド抗体（例、AAB-001）、βアミロイド分解酵素等]、タウ凝集阻害剤（例、Ｒｅｍｂｅｒ等）、脳機能賦活薬（例、アニラセタム、ニセルゴリン等）、パーキンソン病治療薬[例、ドーパミン受容体作動薬（例、Ｌ−ドーパ、ブロモクリプテン、パーゴライド、タリペキソール、プラシペキソール、カベルゴリン、アダマンタジン等）、COMT阻害剤（例、エンタカポン等）]、注意欠陥・多動性障害治療薬（例、モダフィニル等）、筋萎縮性側索硬化症治療薬（例、リルゾール、神経栄養因子等）、不眠症治療薬（例、エチゾラム、ゾピクロン、トリアゾラム、ゾルピデム、インディプロン等）、過眠症治療薬（例、モダフィニル等）、脳血管障害治療薬（エダラボン、ｔPA等）、抗サイトカイン薬（ＴＮＦ阻害薬、ＭＡＰキナーゼ阻害薬等）、ステロイド薬（例、デキサメサゾン、ヘキセストロール、酢酸コルチゾン等）等が挙げられる。
（２）尿失禁の予防又は治療薬
アドレナリンα１受容体アゴニスト（例、塩酸エフェドリン、塩酸ミトドリン等）、アドレナリンβ２受容体アゴニスト（例、クレンブテロール（Ｃｌｅｎｂｕｔｅｒｏｌ）等）、ノルエピネフリン取り込み阻害物質、ノルエピネフリンおよびセロトニン取り込み阻害物質（例、デュロキセチン等）、３環性抗うつ薬（例、塩酸イミプラミン等）、抗コリン薬又は平滑筋刺激薬（例、塩酸オキシブチニン、塩酸プロピベリン、塩酸セリメベリン等）、女性ホルモン薬（例、結合型エストロゲン（プレマリン）、エストリオール等）等。
（３）糖尿病治療剤
インスリン製剤〔例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメント又は誘導体（例、ＩＮＳ−１等）など〕、インスリン感受性増強剤（例、塩酸ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン又はそのマレイン酸塩、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＹＭ−４４０、ＧＩ−２６２５７０、ＫＲＰ−２９７、ＦＫ−６１４、ＣＳ−０１１等）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等）、ビグアナイド剤（例、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミン等）、スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド等）やその他のインスリン分泌促進剤（例、レパグリニド、セナグリニド、ミチグリニド又はそのカルシウム塩水和物、ＧＬＰ−１、ナテグリニド等）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、ビルダグリプチン、シタグリプチン、サクサグリプチン、アログリプチン、ＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８、ＰＴ−１００、Ｐ３２／９８等）、ＧＰＲ４０アゴニスト（例、ＴＡＫ−８７５等）、ＧＰＲ１１９アゴニスト（例、ＰＳＮ−８２１、ＡＲ−２３１４５３等）、β３アゴニスト（例、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＡＪ−９６７７、ＡＺ４０１４０等）、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド等）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸等）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤等）、グルコキナーゼ活性化薬、ＳＧＬＴ（ｓｏｄｉｕｍ−ｇｌｕｃｏｓｅ ｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ）阻害剤（例、Ｔ−１０９５等）等。
（４）糖尿病性合併症治療剤
アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、フィダレスタット（ＳＮＫ−８６０）、ミナルレスタット（ＡＲＩ−５０９）、ＣＴ−１１２等）、神経栄養因子（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３等）、ＡＧＥ阻害剤（例、ＡＬＴ−９４５、ピマゲジン、ピラトキサチン、Ｎ−フェナシルチアゾリウムブロミド（ＡＬＴ−７６６）、ＥＸＯ−２２６等）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸等）、脳血管拡張剤（例、チアプリド等）等。
（５）抗高脂血症剤
コレステロール合成阻害剤であるスタチン系化合物（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン又はそれらの塩（例、ナトリウム塩等）等）、スクアレン合成酵素阻害剤あるいはトリグリセリド低下作用を有するフィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート等）等。
（６）降圧剤
アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル等）、アンジオテンシンＩＩ拮抗剤（例、ロサルタン、カンデサルタン シレキセチル等）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン等）、クロニジン等。
（７）抗肥満剤
中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス等）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット等）、β３アゴニスト（例、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＡＪ−９６７７、ＡＺ４０１４０等）、セロトニン５−ＨＴ２Ｃアゴニスト（例、ロルカセリン等）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）等）、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、ＦＰＬ−１５８４９等）等。
（８）利尿剤
キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン等）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン等）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド等）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド等）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等。
（９）化学療法剤
アルキル化剤（例、サイクロフォスファミド、イフォスファミド等）、代謝拮抗剤（例、メソトレキセート、５−フルオロウラシル等）、抗癌性抗生物質（例、マイトマイシン、アドリアマイシン等）、植物由来抗癌剤（例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール等）、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシド等、なかでも５−フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロン等。
（１０）免疫療法剤
微生物又は細菌成分（例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール等）、免疫増強活性のある多糖類（例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン等）、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン（例、インターフェロン、インターロイキン（ＩＬ）等）、コロニー刺激因子（例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン等）等、なかでもＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２等。
（１１）動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤
プロゲステロン誘導体（例、メゲステロールアセテート）〔ジャーナル・オブ・クリニカル・オンコロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）、第１２巻、２１３〜２２５頁、１９９４年〕、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤（文献はいずれも上記と同様）、脂肪代謝改善剤（例、エイコサペンタエン酸等）〔ブリティシュ・ジャーナル・オブ・キャンサー（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ）、第６８巻、３１４〜３１８頁、１９９３年〕、成長ホルモン、ＩＧＦ−１、あるいは悪液質を誘導する因子であるＴＮＦ−α、ＬＩＦ、ＩＬ−６、オンコスタチンＭに対する抗体等。
（１２）消炎剤
ステロイド剤（例、デキサメサゾン等）、ヒアルロン酸ナトリウム、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例、インドメタシン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、メロキシカム、アムピロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ等）等。
（１３）その他
糖化阻害剤（例、ＡＬＴ−７１１等）、神経再生促進薬（例、Ｙ−１２８、ＶＸ８５３、ｐｒｏｓａｐｔｉｄｅ等）、中枢神経系作用薬（例、デシプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン、フロキセチン、パロキセチン、ドキセピンなどの抗うつ薬）、抗てんかん薬（例、ラモトリジン、カルバマゼピン）、抗不整脈薬（例、メキシレチン）、アセチルコリン受容体リガンド（例、ＡＢＴ−５９４）、エンドセリン受容体拮抗薬（例、ＡＢＴ−６２７）、モノアミン取り込み阻害薬（例、トラマドル）、インドールアミン取り込み阻害薬（例、フロキセチン、パロキセチン）、麻薬性鎮痛薬（例、モルヒネ）、ＧＡＢＡ受容体作動薬（例、ギャバペンチン）、ＧＡＢＡ取り込み阻害薬（例、チアガビン）、α２受容体作動薬（例、クロニジン）、局所鎮痛薬（例、カプサイシン）、プロテインキナーゼＣ阻害剤（例、ＬＹ−３３３５３１）、抗不安薬（例、ベンゾジアゼピン類）、ホスホジエステラーゼ阻害薬（例、シルデナフィル）、ドーパミン受容体作動薬（例、アポモルフィン）、ドーパミン受容体拮抗薬（例、ハロペリドール）、セロトニン受容体作動薬（例、クエン酸タンドスピロン、スマトリプタン）、セロトニン受容体拮抗薬（例、塩酸シプロヘプタジン、オンダンセトロン）、セロトニン取り込み阻害薬（例、マレイン酸フルボキサミン、フロキセチン、パロキセチン）、睡眠導入剤（例、トリアゾラム、ゾルピデム）、抗コリン剤、α１受容体遮断薬（例、タムスロシン、シロドシン、ナフトピジル）、筋弛緩薬（例、バクロフェン）、カリウムチャンネル開口薬（例、ニコランジル）、カルシウムチャンネル遮断薬（例、ニフェジピン）、アルツハイマー病の予防又は治療薬（例、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン）、パーキンソン病治療薬（例、Ｌ−ドーパ）、多発性硬化症の予防又は治療薬（例、インターフェロンβ−１ａ）、ヒスタミンＨ１受容体阻害薬（例、塩酸プロメタジン）、プロトンポンプ阻害薬（例、ランソプラゾール、オメプラゾール）、抗血栓薬（例、アスピリン、シロスタゾール）、ＮＫ−２受容体アンタゴニスト、ＨＩＶ感染症治療薬（サキナビル、ジドブジン、ラミブジン、ネビラピン）、慢性閉塞性肺疾患治療薬（サルメテロール、チオトロピウムブロミド、シロミラスト）等。
抗コリン剤としては、例えば、アトロピン、スコポラミン、ホマトロピン、トロピカミド、シクロペントラート、臭化ブチルスコポラミン、臭化プロパンテリン、臭化メチルベナクチジウム、臭化メペンゾラート、フラボキサート、ピレンゼピン、臭化イプラトピウム、トリヘキシフェニジル、オキシブチニン、プロピベリン、ダリフェナシン、トルテロジン、テミベリン、塩化トロスピウム又はその塩（例、硫酸アトロピン、臭化水素酸スコポラミン、臭化水素酸ホマトロピン、塩酸シクロペントラート、塩酸フラボキサート、塩酸ピレンゼピン、塩酸トリヘキシフェニジル、塩酸オキシブチニン、酒石酸トルテロジン等）等が用いられ、なかでも、オキシブチニン、プロピベリン、ダリフェナシン、トルテロジン、テミベリン、塩化トロスピウム又はその塩（例、塩酸オキシブチニン、酒石酸トルテロジン等）が好適である。また、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例、ジスチグミン等）なども使用することができる。
ＮＫ−２受容体アンタゴニストとしては、例えば、ＧＲ１５９８９７、ＧＲ１４９８６１、ＳＲ４８９６８（ｓａｒｅｄｕｔａｎｔ）、ＳＲ１４４１９０、ＹＭ３５３７５、ＹＭ３８３３６、ＺＤ７９４４、Ｌ−７４３９８６、ＭＤＬ１０５２１２Ａ、ＺＤ６０２１、ＭＤＬ１０５１７２Ａ、ＳＣＨ２０５５２８、ＳＣＨ６２３７３、Ｒ−１１３２８１などのピペリジン誘導体、ＲＰＲ−１０６１４５などのペルヒドロイソインドール誘導体、ＳＢ−４１４２４０などのキノリン誘導体、ＺＭ−２５３２７０などのピロロピリミジン誘導体、ＭＥＮ１１４２０（ｎｅｐａｄｕｔａｎｔ）、ＳＣＨ２１７０４８、Ｌ−６５９８７７、ＰＤ−１４７７１４（ＣＡＭ−２２９１）、ＭＥＮ１０３７６、Ｓ１６４７４などのプソイドペプチド誘導体、その他、ＧＲ１００６７９、ＤＮＫ３３３、ＧＲ９４８００、ＵＫ−２２４６７１、ＭＥＮ１０３７６、ＭＥＮ１０６２７、又はそれらの塩などが挙げられる。
化合物（Ｉ）と併用薬物とを組み合わせることにより、
（１）化合物（Ｉ）又は併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、
（２）患者の症状（軽症、重症など）に応じて、化合物（Ｉ）と併用する薬物を選択することができる、
（３）化合物（Ｉ）と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療期間を長く設定することができる、
（４）化合物（Ｉ）と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療効果の持続を図ることができる、
（５）化合物（Ｉ）と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、等の優れた効果を得ることができる。

併用に際しては、化合物（Ｉ）と併用薬物の投与時期は限定されず、化合物（Ｉ）またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後１分〜３日以内、好ましくは１０分〜１日以内、より好ましくは１５分〜１時間以内に化合物（Ｉ）を投与する方法が挙げられる。化合物（Ｉ）を先に投与する場合、化合物（Ｉ）を投与した後、１分〜１日以内、好ましくは１０分〜６時間以内、より好ましくは１５分から１時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。
併用の投与形態は、特に限定されず、投与時に、化合物（Ｉ）と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、
（１）化合物（Ｉ）またはその医薬組成物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、
（２）化合物（Ｉ）またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、
（３）化合物（Ｉ）またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、
（４）化合物（Ｉ）またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、
（５）化合物（Ｉ）またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、化合物（Ｉ）またはその医薬組成物；併用薬物またはその医薬組成物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。 化合物（Ｉ）の併用剤は、医薬製剤の製造法として自体公知の方法（例、日本薬局方記載の方法等）に従って、化合物（Ｉ）あるいは（または）上記併用薬物を自体公知の方法に従って、薬学的に許容される担体とを混合した医薬組成物として使用することができる。例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、放出制御製剤（例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル剤）、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤）、点滴剤、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤（例、肛門坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等として、経口的又は非経口的（例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、病巣等）に安全に投与することができる。

また化合物（Ｉ）の併用剤は、有効成分と生体内分解性高分子化合物とを含む徐放剤に成形してもよい。該徐放剤は、特開平９−２６３５４５号公報に記載の方法に準じて製造することができる。
薬学的に許容される担体としては、製剤素材としで慣用されている各種有機あるいは無機担体物質が用いられる。例えば、固形製剤においては、賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤等が用いられ、液状製剤においては、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、及び無痛化剤等が用いられる。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。
賦形剤の好適な例としては、例えば乳糖、白糖、D−マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が用いられる。
滑沢剤の好適な例としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が用いられる。
結合剤の好適な例としては、例えば結晶セルロース、白糖、D−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等が用いられる。
崩壊剤の好適な例としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム等が用いられる。
溶剤の好適な例としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が等が用いられる。
溶解補助剤の好適な例としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、D−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、ツイーン（登録商標）８０のような親水性の界面活性剤、シクロデキストリン（例えばα-,β-もしくは γ-シクロデキストリンまたは2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンまたはメチル-β-シクロデキストリンなど）、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が用いられる。
懸濁化剤の好適な例としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が用いられる。
等張化剤の好適な例としては、例えばブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、D−マンニトール等が用いられる。
緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が用いられる。
無痛化剤の好適な例としては、例えばベンジルアルコール等が用いられる。
防腐剤の好適な例としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が用いられる。
抗酸化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が用いられる。
本発明の併用剤における化合物（Ｉ）と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における化合物（Ｉ）の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜１００重量％、好ましくは約０．１〜５０重量％、さらに好ましくは約０．５〜２０重量％程度である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜１００重量％、好ましくは約０．１〜５０重量％、さらに好ましくは約０．５〜２０重量％程度である。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１〜９９．９９重量％、好ましくは約１０〜９０重量％程度である。
また、化合物（Ｉ）および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
化合物（Ｉ）の投与量は、投与ルート、症状、患者の年令等によって異なるが、例えばアルツハイマー病の患者（体重40〜80kg）に対し、アルツハイマー病の治療薬として経口投与する場合、例えば1日0．1〜200mg／kg体重、好ましくは1日1〜100mg／kg体重、さらに好ましくは1日1〜50mg／kg体重である。この量を1日1回または2〜3回に分けて投与することができる。
化合物（Ｉ）を含有する医薬が徐放性製剤である場合、化合物（Ｉ）の投与量は、例えば非経口投与により適用する場合には、１週間に１〜１００ｍｇの化合物（Ｉ）が投与製剤から放出されるようにすればよい。
併用薬物は、副作用が問題とならない範囲でどのような投与量を設定することも可能である。併用薬物としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類などによって異なり、特に限定されないが、薬物の量として通常、たとえば経口投与で哺乳動物１ｋｇ体重あたり約０．００１〜２０００ｍｇ、好ましくは約０．０１〜５００ｍｇ、さらに好ましくは、約０．１〜１００ｍｇ程度であり、これを通常１日１〜４回に分けて投与する。
また、本発明の化合物及び併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
化合物（Ｉ）のプロドラッグ、化合物（Ｉａ）および化合物（Ｉ０）は、化合物（Ｉ）と同様に医薬として用いることができる。
以下、参考例、実施例、実験例および製剤例によって本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。参考例および実施例の化学式中、「Ｍｅ」はメチル基を示す略号であるが、当該略号は省略されている場合がある。また、実施例において、化合物の融点の次に記載されたカッコ内の溶媒（例、酢酸エチル−ヘキサン、ヘキサン）は、融点測定時に化合物の再結晶のために用いた溶媒を意味する。
以下の参考例中の「室温」は通常約１０℃〜約３５℃を示す。「％」は特記しない限り重量パーセントを示す。ただし、収率はｍｏｌ／ｍｏｌ％を示す。
ＮＭＲスペクトルは、プロトンＮＭＲを示し、内部標準としてテトラメチルシランを用いて３００ＭＨｚあるいは４００ＭＨｚあるいは６００ＭＨｚ型スペクトロメーターにて測定し、δ値をｐｐｍで表した。１Ｈ−ＮＭＲにおいて、水酸基やアミノ基やカルボキシル基などのプロトンの非常に緩やかなピークについては記載しない場合がある。
本文中で用いられているその他の略号は下記の意味を示す。
J：カップリング定数
s：シングレット（singlet）
brs：ブロードシングレット（broad singlet）
d：ダブレット（doublet）
dd：ダブルダブレット（double doublet）
t：トリプレット（triplet）
dt：ダブルトリプレット（double triplet）
q：カルテット（quartet）
m：マルチプレット（multiplet）
CDCl3：重クロロホルム
DMSO-d6：重ジメチルスルホキシド
1H-NMR：プロトン核磁気共鳴
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＷＳＣ：１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＢＩＮＡＰ：２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
Ｘａｎｔｐｈｏｓ：４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン

rhIGF-1：組み換え型ヒトＩＧＦ-1
HRP：西洋わさびペルオキシダーゼ（horseradish peroxidase）
参考例1
2-ブロモ-6-メトキシピリジン-3-アミン

6-メトキシピリジン-3-アミン(13.5 g, 109 mmol)の酢酸(100 mL)溶液に、酢酸ナトリウム(8.94 g, 109 mmol)を加え、室温で30分間撹拌した。反応液に臭素(5.58 mL, 109 mmol)を滴下し、室温で15時間撹拌した。反応液に10%水酸化ナトリウム水溶液を滴下して中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を混合し、飽和二亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル 100:0−85:15)により精製し、標題化合物14.5 g（収率 66％）を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ3.72 (2H, brs), 3.86 (3H, s), 6.58 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.7 Hz)。

参考例2
2-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-6-メトキシピリジン-3-アミン

参考例1で合成した2-ブロモ-6-メトキシピリジン-3-アミン(12.0 g, 59.1 mmol)、[4-(ジメチルアミノ)フェニル]ボロン酸(11.7 g, 70.9 mmol)、炭酸ナトリウム(12.5 g, 118 mmol)のトルエン(80 mL)−エタノール(40 mL)−水(24 mL)混合溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(4.78 g, 4.14 mmol)を加え、105℃で10時間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を混合し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル 100:0−80:20)により精製し、標題化合物14.2 g（収率 99％）を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ3.00 (6H, s), 3.55 (2H, brs), 3.90 (3H, s), 6.51 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.81 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.63-7.73 (2H, m)。

参考例3
4-(3-ブロモ-6-メトキシピリジン-2-イル)-N,N-ジメチルアニリン

臭化銅(16.5 g, 115 mmol)の48%臭化水素酸(58.8 mL, 349 mmol)溶液に、参考例2で合成した2-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-6-メトキシピリジン-3-アミン(7.00 g, 28.8 mmol)を加えた後、亜硝酸ナトリウム(3.97 g, 57.6 mmol)の水(70 mL)溶液を氷冷下で滴下した。反応液を氷冷下で30分間撹拌し、室温まで昇温させて16時間撹拌した。反応液に飽和二亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、8規定水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を混合し、飽和二亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル 100:0−85:15)により精製し、標題化合物7.16 g（収率 81％）を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ3.02 (6H, s), 3.94 (3H, s), 6.51 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.72-6.83 (2H, m), 7.69-7.81 (3H, m)。

参考例4
tert-ブチル 4-{2-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-6-メトキシピリジン-3-イル}ピペラジン-1-カルボキシラート

参考例3で合成した4-(3-ブロモ-6-メトキシピリジン-2-イル)-N,N-ジメチルアニリン（2.00 g, 6.51 mmol）、tert-ブチル ピペラジン-1-カルボキシラート(2.43 g, 13.0 mmol)、酢酸パラジウム(73.0 mg, 0.330 mmol)およびBINAP(608 mg, 0.980 mmol)のトルエン(14 mL)混合液に、ナトリウムtert-ブトキシド(1.88 g, 19.5 mmol)を加え、マイクロウエーブ照射下、160℃で20分間撹拌した。室温まで冷却後、反応液を水と酢酸エチルで分配し、有機相を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル 100:1−85:15)により精製し、標題化合物1.35 g(収率50％)を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ1.46 (9H, s), 2.66-2.86 (4H, m), 3.01 (6H, s), 3.40-3.57 (4H, m), 3.95 (3H, s), 6.56 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.66-6.82 (2H, m), 7.31 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.14 (2H, d, J = 8.9 Hz)。

参考例5
4-(6-メトキシ-3-ピペラジン-1-イルピリジン-2-イル)-N,N-ジメチルアニリン

参考例4で合成したtert-ブチル 4-{2-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-6-メトキシピリジン-3-イル}ピペラジン-1-カルボキシラート(16.1 g, 44.7 mmol)の酢酸エチル(40 mL)溶液に、4規定塩化水素の酢酸エチル溶液(23.2 mL, 92.4 mmol)を加え、室温で36時間撹拌した。炭酸水素ナトリウムを加えて反応を停止し、混合液を酢酸エチルと水で分配し、有機相を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さを塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル 95:5−40:60)により精製し、標題化合物879 mg（収率 85％）を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ2.77-2.85 (4H, m), 2.90-2.96 (4H, m), 3.01 (6H, s), 3.94 (3H, s), 6.56 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.76 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.18 (2H, d, J = 9.1 Hz)。
参考例6
6-メトキシ-2-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-アミン

参考例1で合成した2-ブロモ-6-メトキシピリジン-3-アミン(10.0 g, 49.3 mmol)と(4-メチルフェニル)ボロン酸(18.4 g, 61.6 mmol)を用い、参考例2と同様にして、標題化合物を得た。 収率71％。
1H-NMR (CDCl3):δ2.40 (3H, s), 3.55 (2H, brs), 3.90 (3H, s), 6.56 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.08 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.28 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.65 (2H, d, J = 8.4 Hz)。

参考例7
3-ブロモ-6-メトキシ-2-(4-メチルフェニル)ピリジン

参考例6で合成した6-メトキシ-2-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-アミン(10.0 g, 46.7 mmol)を用い、参考例3と同様にして、標題化合物を得た。 収率49％。
1H-NMR (CDCl3):δ2.41 (3H, s), 3.93 (3H, s), 6.58 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.77 (1H, d, J = 8.8 Hz).

参考例8
2-(4-エトキシフェニル)-6-メトキシピリジン-3-アミン

参考例1で合成した2-ブロモ-6-メトキシピリジン-3-アミン(3.05 g, 15.0 mmol)と(4-エトキシフェニル)ボロン酸(2.99 g, 18.0 mmol)を用い、参考例2と同様にして、標題化合物を得た。 収率99％。
1H-NMR (CDCl3):δ1.44 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.54 (2H, brs), 3.90 (3H, s), 4.09 (2H, q, J = 6.9 Hz), 6.56 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.98 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.7 Hz)。

参考例9
3-ブロモ-2-(4-エトキシフェニル)-6-メトキシピリジン

参考例8で合成した2-(4-エトキシフェニル)-6-メトキシピリジン-3-アミン(3.64 g, 14.9 mmol)を用い、参考例3と同様にして、標題化合物を得た。 収率25％。
1H-NMR (CDCl3):δ1.45 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.94 (3H, s), 4.10 (2H, q, J = 6.8 Hz), 6.56 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.92-7.02 (2H, m), 7.71-7.80 (2H, m), 7.99 (1H, d, J = 9.0 Hz)。

参考例10
6-メトキシ-2-[4-(1-メチルエチル)フェニル]ピリジン-3-アミン

参考例1で合成した2-ブロモ-6-メトキシピリジン-3-アミン(10.0 g, 49.3 mmol)とp-イソプロピルフェニルボロン酸(10.5 g, 64.0 mmol)を用い、参考例2と同様にして、標題化合物を得た。 収率67％。
1H-NMR (CDCl3):δ1.29 (6H, t, J = 6.9 Hz), 2.88-3.05 (1H, m), 3.56 (2H, brs), 3.91 (3H, s), 6.57 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.29-7.38 (2H, m), 7.65-7.74 (2H, m)。
参考例11
3-ブロモ-6-メトキシ-2-[4-(1-メチルエチル)フェニル]ピリジン

参考例10で合成した6-メトキシ-2-[4-(1-メチルエチル)フェニル]ピリジン-3-アミン(5.00 g, 20.6 mmol)を用い、参考例3と同様にして、標題化合物を得た。 収率17％。
1H-NMR (CDCl3):δ1.30 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.88-3.07 (1H, m), 3.94 (3H, s), 6.58 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.27-7.35 (2H, m), 7.66-7.74 (2H, m), 7.77 (1H, d, J = 8.7 Hz)。

参考例12
2-[N-(4-メトキシフェニル)アミノ]-N-{2-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-6-メトキシピリジン-3-イル}アセトアミド

参考例2で合成した2-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-6-メトキシピリジン-3-アミン(2.01 g, 8.28 mmol)、WSC (1.91 g, 9.94 mmol)、HOBt (1.34 g, 9.94 mmol)のDMF (15 mL)溶液に、N-(4-メトキシフェニル)グリシン(1.50 g, 8.28 mmol)を加え、室温で6時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を混合し、水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをジエチルエーテルを用いてろ取し、標題化合物1.20 g（収率 36％）を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ2.92 (6H, s), 3.78 (3H, s), 3.81 (2H, d, J = 5.3 Hz), 3.91 (3H, s), 3.95-4.04 (1H, m), 6.39 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.58 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.66 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.83 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.21-7.37 (2H, m), 8.59 (1H, d, J = 8.7 Hz), 9.03 (1H, brs)。

参考例13
2-[N-(ブロモアセチル)-N-(4-メトキシフェニル)アミノ]-N-{2-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-6-メトキシピリジン-3-イル}アセトアミド

参考例12で合成した2-[N-(4-メトキシフェニル)アミノ]-N-{2-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-6-メトキシピリジン-3-イル}アセトアミド(300 mg, 0.74 mmol)、酢酸エチル(3 mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1.5 mL)の混合物に、臭化ブロモアセチル(0.128 mL, 1.48 mmol)を滴下し、室温で16時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を混合し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル 95:5−60:40)により精製し、標題化合物241 mg（収率 62％）を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ3.01 (6H, s), 3.66 (2H, s), 3.81 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.35 (2H, s), 6.66 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.74-6.91 (4H, m), 6.95-7.10 (2H, m), 7.51 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.85 (1H, brs), 8.29 (1H, d, J = 8.7 Hz)。

参考例14
2-ブロモ-N-[2-({2-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-6-メトキシピリジン-3-イル}アミノ)-2-オキソエチル]-N-(4-メトキシフェニル)プロパンアミド

参考例12で合成した2-[N-(4-メトキシフェニル)アミノ]-N-{2-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-6-メトキシピリジン-3-イル}アセトアミド(300 mg, 0.74 mmol)、酢酸エチル(3 mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1.5 mL)の混合物に、塩化 2-ブロモプロピオニル(0.152 mL, 1.48 mmol)を滴下し、室温で3時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を混合し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル 100:0−50:50)により精製し、標題化合物270 mg（収率 67％）を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ1.71 (3H, d, J = 6.4 Hz), 3.02 (6H, s), 3.83 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.19 (1H, d, J = 15.8 Hz), 4.28 (1H, q, J = 6.5 Hz), 4.47 (1H, d, J = 15.4 Hz), 6.65 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.80 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.89 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.52 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.70 (1H, s), 8.26 (1H, d, J = 8.7 Hz)。

参考例15
2-[N-(4-メトキシフェニル)アミノ]プロピオン酸メチル

4-メトキシアニリン(2.00 g, 16.2 mmol)、2-ブロモプロパン酸メチル(2.16 mL, 19.4 mmol)、炭酸カリウム(3.36 g, 24.3 mmol)、およびDMF (20 mL)の混合物を、100℃で12時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を混合し、水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル 100:0−80:20)により精製し、標題化合物3.10 g（収率 91％）を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ1.45 (3H, d, J = 7.2 Hz), 3.71 (3H, s), 3.73 (3H, s), 3.86 (1H, brs), 4.00-4.12 (1H, m), 6.54-6.63 (2H, m), 6.72-6.81 (2H, m)。
参考例16
2-[N-(4-メトキシフェニル)アミノ]プロピオン酸

参考例15で合成した2-[N-(4-メトキシフェニル)アミノ]プロピオン酸メチル(3.10 g, 14.8 mmol)のTHF (30 mL)−メタノール(15 mL)の混合溶液に、2規定水酸化ナトリウム水溶液(14.8 mL, 29.6 mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液を6規定塩酸を用いて中和し、水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を混合し、水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをジエチルエーテルを用いてろ取し、標題化合物2.22 g（収率 77％）を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ1.33 (3H, d, J = 7.2 Hz), 3.63 (3H, s), 3.86 (1H, q, J = 6.9 Hz), 6.44-6.60 (2H, m), 6.64-6.80 (2H, m), 8.88 (2H, brs)。

参考例17
2-[N-(4-メトキシフェニル)アミノ]-N-{2-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-6-メトキシピリジン-3-イル}プロパンアミド

参考例2で合成した2-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-6-メトキシピリジン-3-アミン(1.00 g, 4.11 mmol)と参考例16で合成した2-[N-(4-メトキシフェニル)アミノ]プロピオン酸(962 mg, 4.93 mmol)を用い、参考例12と同様にして、標題化合物を得た。 収率 75%。
1H-NMR (CDCl3):δ1.52 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.93 (6H, s), 3.59 (1H, s), 3.69-3.85 (4H, m), 3.91 (3H, s), 6.39 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.57 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.65 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.78-6.90 (2H, m), 7.21-7.33 (2H, m), 8.55 (1H, d, J = 9.1 Hz), 9.02 (1H, s)。

参考例18
2-[N-(ブロモアセチル)-N-(4-メトキシフェニル)アミノ]-N-{2-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-6-メトキシピリジン-3-イル}プロパンアミド

参考例17で合成した2-[N-(4-メトキシフェニル)アミノ]-N-{2-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-6-メトキシピリジン-3-イル}プロパンアミド(300 mg, 0.71 mmol)と臭化ブロモアセチル(0.246 mL, 2.84 mmol)を用い、参考例13と同様にして、標題化合物を得た。 収率65％。
1H-NMR (CDCl3):δ1.15 (3H, d, J = 7.2 Hz), 3.00 (6H, s), 3.57 (2H, d, J = 4.5 Hz), 3.82 (3H, s), 3.94 (3H, s), 5.14 (1H, q, J = 7.2 Hz), 6.66 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.81 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.04 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.54 (2H, d, J = 9.1 Hz), 8.08 (1H, s), 8.17 (1H, d, J = 8.7 Hz)。

参考例19
2,2'-[(2-ブロモ-6-メトキシピリジン-3-イル)イミノ]ジエタノール

参考例1で合成した2-ブロモ-6-メトキシピリジン-3-アミン(5.00 g, 30.0 mmol)を2-クロロエタノール(39.7 g, 493 mmol)に溶解し、N-エチルジイソプロピルアミン(9.54 g, 7.38 mmol)およびヨウ化カリウム(4.08 g, 24.6 mmol)を加えて120℃で13時間撹拌した。反応液を冷却後、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル 50:50−20:80)により精製し、標題化合物1.49 g(収率 21％)を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ2.53 (2H, brs), 3.13-3.25 (4H, m), 3.52-3.65 (4H, m), 3.93 (3H, s), 6.74 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.7 Hz)。

参考例20
2-ブロモ-N,N-ビス(2-ブロモエチル)-6-メトキシピリジン-3-アミン

参考例19で合成した2,2'-[(2-ブロモ-6-メトキシピリジン-3-イル)イミノ]ジエタノール(1.49 g, 5.14 mmol)のアセトニトリル(40 mL)溶液に、トリフェニルホスフィン(5.06 g, 19.3 mmol)およびテトラブロモメタン(5.63 g, 17.0 mmol)を加えて室温で12時間撹拌した。反応液を冷却後、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル 100:0−50:50)により精製し、標題化合物1.73 g(収率 81％)を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ3.25-3.39 (4H, m), 3.43-3.63 (4H, m), 3.92 (3H, s), 6.69 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.3 Hz)。
参考例21
1-(2-ブロモ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン

参考例20で合成した2-ブロモ-N,N-ビス(2-ブロモエチル)-6-メトキシピリジン-3-アミン(1.73 g, 4.15 mmol)のDMF(25 mL)溶液に、4-メトキシアニリン(613 mg, 4.98 mmol)および炭酸水素ナトリウム(767 mg, 9.13 mmol)を加え、100℃で12時間撹拌した。室温まで冷却後、混合液に水を加え酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去し得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル 100:0−93:17)により精製し、標題化合物852 mg(収率 54％)を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ3.07-3.16 (4H, m), 3.22-3.29 (4H, m), 3.78 (3H, s), 3.92 (3H, s), 6.70 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.86 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.96 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.7 Hz)。

参考例22
1-(2-ブロモピリジン-3-イル)-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン

2-ブロモピリジン-3-アミン(2.00 g, 11.6 mmol)を1-メチルピロリジン-2-オン(20 mL)に溶解し、N,N-ビス(2-クロロエチル)-4-メトキシアニリン(5.74 g, 23.1 mmol)、炭酸カリウム(2.40 g, 17.4 mmol)、ヨウ化ナトリウム(1.74 g, 11.6 mmol)および水(2 mL)を加えて90℃で48時間撹拌した。反応液を冷却後、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル 100:0−20:80)により精製し、標題化合物273 mg(収率 7％)を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ3.18-3.33 (8H, m), 3.79 (3H, s), 6.81-6.91 (2H, m), 6.92-7.02 (2H, m), 7.19-7.26 (1H, m), 7.32-7.39 (1H, m), 8.08 (1H, dd, J = 4.5, 1.9 Hz)。

参考例23
2-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-アミン

2-ブロモピリジン-3-アミン(15.0 g, 87.0 mmol)と(4-メチルフェニル)ボロン酸(14.7 g, 108 mmol)を用い、参考例2と同様にして、標題化合物を得た。 収率97％。
1H-NMR (CDCl3):δ2.40 (3H, s), 3.84 (2H, brs), 7.01-7.04 (2H, m), 7.26-7.28 (2H, m), 7.56 (2H, dd, J = 6.2, 1.8 Hz), 8.11 (1H, dd, J = 3.8, 2.2 Hz)。

参考例24
3-ブロモ-2-(4-メチルフェニル)ピリジン

参考例23で合成した2-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-アミン(15.5 g, 84.0 mmol)を用い、参考例3と同様にして、標題化合物を得た。 収率86％。
1H-NMR (CDCl3):δ2.42 (3H, s), 7.56 (1H, dd, J = 8.0, 4.4 Hz), 7.26-7.28 (2H, m), 7.58 (2H, dd, J = 6.2, 1.8 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 8.61 (1H, dd, J = 4.4, 1.6 Hz)。

参考例25
2-(4-メトキシフェニル)ピリジン-3-アミン

2-ブロモピリジン-3-アミン(10.0 g, 57.8 mmol)と(4-メトキシフェニル)ボロン酸(10.9 g, 72.2 mmol)を用い、参考例2と同様にして、標題化合物を得た。 収率98％。
1H-NMR (CDCl3):δ3.82 (2H, brs), 3.86 (3H, s), 7.01 (2H, dd, J = 6.6, 2.2 Hz), 7.04 (2H, d, J = 3.2 Hz), 7.22 (2H, dd, J = 6.6, 2.2 Hz), 8.12 (1H, t, J = 3.2 Hz)。
参考例26
3-ブロモ-2-(4-メトキシフェニル)ピリジン

参考例25で合成した2-(4-メトキシフェニル)ピリジン-3-アミン(12.0 g, 59.9 mmol)を用い、参考例3と同様にして、標題化合物を得た。 収率42％。
1H-NMR (CDCl3):δ3.86 (3H, s), 6.98 (2H, dd, J = 7.6 Hz, 2.4 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 4.4 Hz), 7.67 (2H, dd, J = 10.2, 3.4 Hz), 7.92-8.00 (1H, m), 8.57-8.63 (1H, m)。

参考例27
2-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]ピリジン-3-アミン

2-ブロモピリジン-3-アミン(15.0 g, 87.0 mmol)と[4-(ジメチルアミノ)フェニル]ボロン酸(17.8 g, 108 mmol)を用い、参考例2と同様にして、標題化合物を得た。 収率95％。
1H-NMR (CDCl3):δ3.00 (6H, s), 3.84 (2H, brs), 6.81 (2H, dd, J = 2.0, 6.8 Hz), 7.01 (2H, d, J = 2.0 Hz), 7.59 (2H, dd, J = 2.0, 6.8 Hz), 8.11 (1H, dd, J = 1.8, 4.2 Hz)。

参考例28
4-(3-ブロモピリジン-2-イル)-N,N-ジメチルアニリン

参考例27で合成した2-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]ピリジン-3-アミン(10.0 g, 46.9 mmol)を用い、参考例3と同様にして、標題化合物を得た。 収率97％。
1H-NMR (CDCl3):δ3.02 (6H, s), 6.77 (2H, dd, J = 7.0, 2.2 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 8.0, 4.8 Hz), 7.62-7.72 (2H, m), 7.94 (1H, dd, J = 8.0, 1.2 Hz), 8.57 (1H, dd, J = 4.8, 1.6 Hz)。
参考例29
4-ベンジル-2-(4-メトキシベンジル)-1-メチルピペラジン

N-(tert-ブトキシカルボニル)-O-メチルチロシン(5.00 g, 17.9 mmol)とエチル N-ベンジルグリシナート(3.53 g, 18.3 mmol)のDMF(100 mL)溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(4.11 g, 21.5 mmol)と1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(2.66 g, 19.7 mmol)を加え、室温で20時間撹拌した。水に反応溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を水、10%クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、エチル N-(tert-ブトキシカルボニル)-O-メチルチロシル-N-ベンジルグリシナート8.42 g(収率 100%)を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ1.14-1.46 (12H, m), 2.85-3.15 (2H, m), 3.69-3.85 (5H, m), 4.04-4.27 (2H, m), 4.42-4.78 (2H, m), 4.83-5.35 (2H, m), 6.67-7.40 (9H, m)。

得られたエチル N-(tert-ブトキシカルボニル)-O-メチルチロシル-N-ベンジルグリシナート(8.42 g, 17.9 mmol)のトルエン(10 mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(30 mL)を加え、室温で3.5時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さにトルエンを加え、再び溶媒を減圧下留去した。得られた油状物のトルエン(30 mL)溶液に、トリエチルアミン(10 mL)を加え、室温で3.5時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、酢酸エチル−THF(2:1)混合溶液に溶かした。有機相を水、10%クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、1-ベンジル-3-(4-メトキシベンジル)ピペラジン-2,5-ジオン4.56 g(収率 78%)を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ2.86-3.24 (3H, m), 3.42-3.58 (1H, m), 3.75 (3H, s), 4.23-4.62 (4H, m), 6.66-7.37 (9H, m)。

水素化アルミニウムリチウム(2.14 g, 56.4 mmol)のTHF(150 mL)懸濁液に、1-ベンジル-3-(4-メトキシベンジル)ピペラジン-2,5-ジオン(4.56 g, 14.1 mmol)のTHF(50 mL)溶液を0 ℃で滴下した後、室温で2時間、60℃で12時間撹拌した。反応溶液を-78℃まで冷却し、エタノール−酢酸エチル混合溶液（1:1）と1規定水酸化ナトリウム水溶液を滴下し、室温で2時間撹拌した。析出した固体を濾過により除去した。得られた溶液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残さを塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル 90:10−50:50)により精製し、1-ベンジル-3-(4-メトキシベンジル)ピペラジン3.44 g(収率 82％)を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ1.87 (1H, t, J = 10.2 Hz), 2.07 (1H, td, J = 3.9, 11.4 Hz), 2.47 (1H, dd, J = 9.3, 13.5 Hz), 2.65 (1H, dd, J = 4.8, 13.5 Hz), 2.70-3.00 (5H, m), 3.46 (1H, d, J = 12.9 Hz), 3.54 (1H, d, J = 12.9 Hz), 3.79 (3H, s), 6.83 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.21-7.40 (5H, m)。

1-ベンジル-3-(4-メトキシベンジル)ピペラジン(1.00 g, 3.37 mmol)と38%-ホルマリン水溶液(0.400 mL, 5.06 mmol)のTHF（10 mL）溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.43 g, 6.74 mmol)を加え、室温で12時間撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え有機相を分離した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル 100:0−70:30)により精製し、標題化合物1.01 g(収率 96％)を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ1.95-2.09 (1H, m), 2.13-2.29 (1H, m), 2.30-2.65 (8H, m), 2.70-2.83 (1H, m), 2.95-3.08 (1H, m), 3.26 (1H, d, J = 13.1 Hz), 3.54 (1H, d, J = 13.1 Hz), 3.78 (3H, s), 6.79 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.17-7.40 (5H, m)。
参考例30
2-(4-メトキシベンジル)-1-メチルピペラジン

参考例29で合成した4-ベンジル-2-(4-メトキシベンジル)-1-メチルピペラジン(1.01 g, 3.25 mmol)の酢酸エチル(80 mL)溶液に、 10％-パラジウム炭素（50％含水、500 mg）を加え水素雰囲気下室温で24時間撹拌した。パラジウム炭素をろ過除去後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物631 mg（収率 88%）を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ2.11-2.29 (2H, m), 2.31-2.50 (5H, m), 2.69-2.84 (2H, m), 2.84-2.94 (2H, m), 3.06-3.16 (1H, m), 3.79 (3H, s), 6.82 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.7 Hz)。

参考例31
1-(2-クロロ-5-メトキシピリジン-3-イル)-4-(4-メチルフェニル)ピペラジン

3-ブロモ-2-クロロ-5-メトキシピリジン(200 mg, 0.899 mmol)、1-(4-メチルフェニル)ピペラジン(190 mg, 1.08 mmol)、酢酸パラジウム(10.1 mg, 0.0450 mmol)、BINAP(84.0 mg, 0.135 mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(259 mg, 2.70 mmol)、およびトルエン(6.0 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下100℃で4時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液を水と酢酸エチルで分配し、有機相を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル 100:0−85:15)により精製し、標題化合物192 mg(収率 75％)を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ2.29 (3H, s), 3.18-3.36 (8H, m), 3.87 (3H, s), 6.87-6.95 (3H, m), 7.06-7.14 (2H, m), 7.76 (1H, d, J = 3.0 Hz)。

参考例32
1-(2-ブロモ-6-メトキシピリジン-3-イル)ピペリジン-4-オン

参考例1で合成した2-ブロモ-6-メトキシピリジン-3-アミン(6.60 g, 32.5 mmol)、炭酸カリウム(89.8 mg, 0.65 mmol)、エタノール(60 mL)、および水(30 mL)の混合物に、1-ベンジル-1-メチル-4-オキソピペリジニウム ヨウ化物(43.1 g, 130 mmol)を加え、7時間還流した。室温まで放冷後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残さに水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を混合し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル 100:0−80:20)により精製し、標題化合物6.07 g（収率 66％）を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ2.65 (4H, t, J = 6.0 Hz), 3.26 (4H, t, J = 6.0 Hz), 3.92 (3H, s), 6.69 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.3 Hz)。

参考例33
1-(2-ブロモ-6-メトキシピリジン-3-イル)-N-ヒドロキシピペリジン-4-イミン

参考例32で合成した1-(2-ブロモ-6-メトキシピリジン-3-イル)ピペリジン-4-オン(6.07 g, 21.3 mmol)のメタノール(80 mL)−水(8 mL)混合溶液に、炭酸カリウム(4.42 g, 32.0 mmol)と塩化ヒドロキシルアンモニウム(5.92 g, 85.2 mmol)を加え、2時間還流した。室温まで放冷後、反応液を水に注ぎ、沈殿物をろ取して、標題化合物5.30 g（収率 83％）を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ2.49-2.57 (2H, m), 2.78-2.87 (2H, m), 3.02 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.07 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.91 (3H, s), 6.67 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.06 (1H, s), 7.30 (1H, d, J = 8.7 Hz)。

参考例34
1-(2-ブロモ-6-メトキシピリジン-3-イル)-1,4-ジアゼパン-5-オン

参考例33で合成した1-(2-ブロモ-6-メトキシピリジン-3-イル)-N-ヒドロキシピペリジン-4-イミン(5.30 g, 17.7 mmol)のアセトン(80 mL)溶液に、炭酸ナトリウム(5.63 g, 53.1 mmol)の水(50 mL)溶液を加え、室温で5分間撹拌した。反応液に塩化 p-トルエンスルホニル(5.07 g, 26.6 mmol)のアセトン(20 mL)溶液を滴下した後、室温で2時間、50℃で3時間撹拌した。室温まで放冷後、アセトンを減圧下留去し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を混合し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをジエチルエーテルを用いてろ取し、標題化合物4.90 g（収率 92％）を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ2.77-2.87 (2H, m), 3.02-3.13 (4H, m), 3.48 (2H, dd, J = 5.9, 8.9 Hz), 3.91 (3H, s), 6.27 (1H, brs), 6.67 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.7 Hz)。

参考例35
1-{2-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-6-メトキシピリジン-3-イル}-1,4-ジアゼパン-5-オン

参考例34で合成した1-(2-ブロモ-6-メトキシピリジン-3-イル)-1,4-ジアゼパン-5-オン(1.00 g, 3.33 mmol)、[4-(ジメチルアミノ)フェニル]ボロン酸(660 mg, 4.00 mmol)、炭酸ナトリウム(706 mg, 6.66 mmol)、トルエン(10 mL)、エタノール(5 mL)、および水(3 mL)の混合物に、テトラキス(トリフェニルホスフィン）パラジウム(0) (197 mg, 0.17 mmol)を加え、窒素雰囲気下105℃で4時間撹拌した。室温まで放冷後、反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を混合し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをTHF−ヘキサンより結晶化して、標題化合物1.09 g（収率 92％）を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ2.64-2.73 (2H, m), 2.94-3.00 (2H, m), 3.02 (6H, s), 3.03-3.09 (2H, m), 3.26-3.35 (2H, m), 3.95 (3H, s), 5.83 (1H, brs), 6.57 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.76 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.00-8.11 (2H, m)。
参考例36
1-{6-メトキシ-2-[4-(1-メチルエチル)フェニル]ピリジン-3-イル}-1,4-ジアゼパン-5-オン

参考例34で合成した1-(2-ブロモ-6-メトキシピリジン-3-イル)-1,4-ジアゼパン-5-オン(1.00 g, 3.33 mmol)と[4-(1-メチルエチル)フェニル]ボロン酸(656 mg, 4.00 mmol)を用い、参考例35と同様にして、標題化合物を得た。 収率 65%。
1H-NMR (CDCl3):δ1.29 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.56-2.67 (2H, m), 2.91-2.98 (3H, m), 2.99-3.06 (2H, m), 3.25 (2H, dd, J = 9.1, 5.7 Hz), 3.94 (3H, s), 5.87 (1H, brs), 6.65 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.93 (2H, d, J = 8.3 Hz)。

参考例37
1-[2-(4-エトキシフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-1,4-ジアゼパン-5-オン

参考例34で合成した1-(2-ブロモ-6-メトキシピリジン-3-イル)-1,4-ジアゼパン-5-オン(5.00 g, 16.7 mmol)と(4-エトキシフェニル)ボロン酸(3.32 g, 20.0 mmol)を用い、参考例35と同様にして、標題化合物を得た。 収率 77%。
1H-NMR (CDCl3):δ1.45 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.57-2.72 (2H, m), 2.90-3.00 (2H, m), 3.00-3.10 (2H, m), 3.22-3.36 (2H, m), 3.94 (3H, s), 4.09 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.99 (1H, brs), 6.62 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.00 (2H, d, J = 8.7 Hz)。

参考例38
4-[3-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-6-メトキシピリジン-2-イル]-N,N-ジメチルアニリン

水素化リチウムアルミニウム(448 mg, 11.8 mmol)のTHF (40 mL)懸濁液に、参考例35で合成した1-{2-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-6-メトキシピリジン-3-イル}-1,4-ジアゼパン-5-オン(2.00 g, 5.88 mmol)を氷冷下で注意深く加えた後、2時間還流した。室温まで冷却後、反応液に水(0.45 mL)、15%水酸化ナトリウム水溶液(0.45 mL)、水(1.35 mL)を順に滴下し、得られた懸濁液をセライトろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残さを塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル 60:40−0:100)により精製し、標題化合物1.89 g (収率 98％) を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3):δ1.73 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.81-2.88 (2H, m), 2.93-2.99 (2H, m), 3.00 (6H, s), 3.01-3.12 (4H, m), 3.93 (3H, s), 6.55 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.76 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.94-8.04 (2H, m)。

参考例39
1-{6-メトキシ-2-[4-(1-メチルエチル)フェニル]ピリジン-3-イル}-1,4-ジアゼパン

参考例36で合成した1-{6-メトキシ-2-[4-(1-メチルエチル)フェニル]ピリジン-3-イル}-1,4-ジアゼパン-5-オン(0.74 g, 2.18 mmol)を用い、参考例38と同様にして、標題化合物を得た。 収率 85%。
1H-NMR (CDCl3):δ1.28 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.60-1.69 (3H, m), 2.71-2.81 (2H, m), 2.88-2.98 (3H, m), 2.98-3.12 (4H, m), 3.93 (3H, s), 6.62 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.23-7.30 (2H, m), 7.43-7.48 (1H, m), 7.87 (2H, d, J = 8.3 Hz)。

参考例40
6-(3,5-ジメトキシフェニル)モルホリン-3-オン

氷冷下、2-アミノ-1-(3,5-ジメトキシフェニル)エタノール(1.50 g, 7.60 mmol)のTHF (30 mL)溶液に、トリエチルアミン(1.15 g, 11.4 mmol)と塩化クロロアセチル(901 mg, 7.98 mmol) を順次加え、0℃で30分間撹拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配し、有機相を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した 。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをtert-ブタノール(30 mL)に溶かし、カリウムtert-ブトキシド(1.02 g, 9.12 mmol)を加え、室温で15時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル 3:2−1:9)により精製し、標題化合物1.01 g（収率 56％）を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ3.43-3.60 (2H, m), 3.80 (6H, s), 4.33 (1H, d, J = 16.8 Hz), 4.45 (1H, d, J = 16.8 Hz), 4.70 (1H, d, J = 4.5, 9.6 Hz), 6.25 (1H, brs), 6.43 (1H, t, J = 2.4 Hz), 6.53 (1H, d, J = 2.4 Hz)。
参考例41
2-(3,5-ジメトキシフェニル)モルホリン

参考例40で合成した6-(3,5-ジメトキシフェニル)モルホリン-3-オン(1.01 g, 4.26 mmol)のトルエン(18 mL)溶液に、70%水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム トルエン溶液(3.70 g, 12.8 mmol)を加え、室温で15時間撹拌した。反応液を0℃に冷やし、1規定水酸化ナトリウム水溶液を加えて反応を停止し、イソプロピルエーテルとTHF−酢酸エチル(1:2)混合溶媒で計2回抽出した。抽出液を混合し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル 7:3−1:4)により精製し、標題化合物550 mg（収率 58％）を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ1.79 (1H, brs), 2.77 (1H, d, J = 10.2, 12.3 Hz), 2.83-2.92 (1H, m), 2.92-3.01 (1H, m), 3.05 (1H, dd, J = 2.7, 12.3 Hz), 3.69-3.83 (7H, m), 3.98-4.07 (1H, m), 4.42 (1H, dd, J = 2.7, 10.2 Hz), 6.38 (1H, t, J = 2.1 Hz), 6.51 (2H, d, J = 2.1 Hz)。

参考例42
2-アミノ-1-(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)エタノール

2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルバルデヒド(3.19 g, 25.1 mmol)とトリメチルシリルシアニド(2.74 g, 27.6 mmol)のトルエン(30 mL)溶液に、ヨウ化亜鉛(401 mg, 1.26 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した後、反応液を減圧下濃縮し、残さをTHF(30 mL)に溶かした。この溶液を0℃に冷やし、水素化リチウムアルミニウムリチウム(1.91 g, 50.2 mmol)を加え、室温まで昇温し、15時間撹拌した。反応液を0℃に冷やし、水(2 g)、 1規定水酸化ナトリウム水溶液(2 g)、 水(6 g)を順次加えて反応を停止した後、混合液をセライトでろ過した。ろ液を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去して、標題化合物1.67 g（収率 42％）を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ2.43 (3H, d, J = 1.2 Hz), 3.11 (1H, dd, J = 5.1, 12.9 Hz), 3.19 (1H, d, J = 4.5, 12.9 Hz), 4.88 (1H, dd, J = 4.5, 5.1 Hz), 6.81-6.86 (1H, m)。

参考例43
6-(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)モルホリン-3-オン

参考例42で合成した2-アミノ-1-(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)エタノール(1.67 g, 10.6 mmol)を用い、参考例40と同様にして、標題化合物を得た。 収率13％。
1H-NMR (CDCl3):δ2.44 (3H, d, J = 0.6 Hz), 3.69 (1H, dd, J = 9.9, 12.3 Hz), 3.79-3.90 (1H, m), 4.39 (1H, d, J = 16.8 Hz), 5.05 (1H, dd, J = 3.3, 9.9 Hz), 6.51 (1H, brs), 6.90-6.95 (1H, m)。

参考例44
2-(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)モルホリン

参考例43で合成した6-(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)モルホリン-3-オン(280 mg, 1.41 mmol)を用い、参考例41と同様にして、標題化合物を得た。 収率23％。
1H-NMR (CDCl3):δ2.43 (3H, s), 2.85-3.05 (3H, m), 3.38 (1H, dd, J = 2.7, 12.3 Hz), 3.72-3.84 (1H, m), 3.98-4.08 (1H, m), 4.77 (1H, dd, J = 2.7, 9.9 Hz), 6.82-6.88 (1H, m)。

参考例45
tert-ブチル 3-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート

2-(4-メトキシフェニル)ピペラジン(17.0 g, 88.0 mmol)のTHF (30 mL)−トルエン(180 mL)溶液に、二炭酸ジ-tert-ブチル(6.91 g, 31.6 mmol)を加え、室温で2時間撹拌した後、80℃でさらに2時間撹拌した。冷却後、反応液を減圧下濃縮し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル 6:1)により精製し、標題化合物15.5 g（収率 60％）を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ1.46 (9H, s), 1.62 (1H, s), 2.72 (1H, brs), 2.84-2.89 (2H, m), 3.06 (1H, d, J = 8.4 Hz), 3.64 (1H, d, J = 8.4 Hz), 3.80 (3H, s), 4.04 (2H, brs), 6.87 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.4 Hz)。
参考例46
4-tert-ブチル 1-エチル 2-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1,4-ジカルボキシラート

参考例45で合成したtert-ブチル 3-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート(1.00 g, 3.42 mmol)と炭酸カリウム(945 mg, 6.84 mmol)のTHF (10 mL)懸濁液に、クロロギ酸エチル(445 mg, 4.10 mmol)を加え、室温で4時間撹拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配し、有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した 。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル 92:8−75:25)により精製し、標題化合物1.15 g（収率 92％）を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ1.27 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.44 (9H, s), 2.81-3.11 (2H, m), 3.21-3.34 (1H, m), 3.79 (3H, s), 3.91-4.04 (2H, m), 4.15-4.26 (2H, m), 4.42-4.55 (1H, m), 5.29 (1H, brs), 6.82-6.90 (2H, m), 7.19-7.29 (2H, m)。

参考例47
エチル 2-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート

参考例46で合成した4-tert-ブチル 1-エチル 2-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1,4-ジカルボキシラート(1.15 g, 3.16 mmol)と4規定塩酸−酢酸エチル溶液(10 mL)を混合し、室温で4時間撹拌した。反応液を飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去して、標題化合物700 mg（収率 84％）を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.76-3.05 (3H, m), 3.14 (1H, dd, J = 4.2, 12.9 Hz), 3.47-3.58 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.92-4.02 (1H, m), 4.19 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.18-5.25 (1H, m), 6.85-6.94 (2H, m), 7.22-7.32 (2H, m)。

参考例48
1-{6-メトキシ-2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリジン-3-イル}ピペリジン-4-オン

参考例32で合成した1-(2-ブロモ-6-メトキシピリジン-3-イル)ピペリジン-4-オン(3.00 g, 10.6 mmol)と[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ボロン酸(3.26 g, 15.8 mmol)を用い、参考例2と同様にして、標題化合物を得た。 収率98％。
1H-NMR (CDCl3):δ2.40-2.55 (4H, m), 3.08-3.18 (4H, m), 3.96 (3H, s), 6.71 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.26-7.33 (2H, m), 7.44 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.17 (2H, d, J = 9.0 Hz)。

参考例49
1-{6-メトキシ-2-[4-(1-メチルエチル)フェニル]ピリジン-3-イル}ピペリジン-4-オン

参考例32で合成した1-(2-ブロモ-6-メトキシピリジン-3-イル)ピペリジン-4-オン(1.10 g, 3.86 mmol)と[4-(1-メチルエチル)フェニル]ボロン酸(950 mg, 5.79 mmol)を用い、参考例2と同様にして、標題化合物を得た。 収率90％。
1H-NMR (CDCl3):δ1.29 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.37-2.52 (4H, m), 2.85-3.05 (1H, m), 3.06-3.18 (4H, m), 3.96 (3H, s), 6.65 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.05 (2H, d, J = 8.3 Hz)。

参考例50
1-{2-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-6-メトキシピリジン-3-イル}-4-メチル-1,4-ジアゼパン-5-オン

参考例35で合成した1-{2-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-6-メトキシピリジン-3-イル}-1,4-ジアゼパン-5-オン(500 mg, 1.47 mmol)のDMF (5 mL)懸濁液に60%鉱油混合水素化ナトリウム(118 mg, 2.94 mmol)を加え、30分間撹拌した。続いて反応液にヨードメタン(0.183 mL, 2.94 mmol)を滴下し、1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を混合し、水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル 80:20−0:100)により精製し、標題化合物438 mg（収率 84％）を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ2.70-2.77 (2H, m), 2.91-2.97 (2H, m), 2.99 (3H, s), 3.00-3.06 (8H, m), 3.40-3.49 (2H, m), 3.95 (3H, s), 6.56 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.75 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.06 (2H, d, J = 9.1 Hz)。
参考例51
1-[2-(4-エトキシフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-4-メチル-1,4-ジアゼパン-5-オン

参考例37で合成した1-[2-(4-エトキシフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-1,4-ジアゼパン-5-オン(2.00 g, 5.86 mmol)を用い、参考例50と同様にして、標題化合物を得た。 収率 88%。
1H-NMR (CDCl3):δ1.45 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.65-2.75 (2H, m), 2.88-2.96 (2H, m), 2.96-3.05 (5H, m), 3.37-3.46 (2H, m), 3.94 (3H, s), 4.09 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.62 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.88-6.99 (2H, m), 7.36 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.96-8.06 (2H, m)。

参考例52
1-{2-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-6-メトキシピリジン-3-イル}-4-エチル-1,4-ジアゼパン-5-オン

参考例35で合成した1-{2-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-6-メトキシピリジン-3-イル}-1,4-ジアゼパン-5-オン(2.00 g, 5.86 mmol)とヨードエタン(1.84 g, 11.8 mmol)を用い、参考例50と同様にして、標題化合物を得た。収率 74%。
1H-NMR (CDCl3):δ1.10 (3H, t, J = 7.2 Hz) 2.69-2.77 (2H, m), 2.89-2.99 (2H, m), 2.98-3.07 (8H, m), 3.38-3.48 (4H, m), 3.95 (3H, s), 6.56 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.76 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.3 Hz) 8.07 (2H, d, J = 9.0 Hz)。

参考例53
1-[2-(4-エトキシフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-4-エチル-1,4-ジアゼパン-5-オン

参考例37で合成した1-[2-(4-エトキシフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-1,4-ジアゼパン-5-オン(2.00 g, 5.86 mmol)とヨードエタン(1.84 g, 11.8 mmol)を用い、参考例50と同様にして、標題化合物を得た。収率95％。
1H-NMR (CDCl3):δ1.09 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.45 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.63-2.77 (2H, m), 2.87-2.96 (2H, m), 2.96-3.07 (2H, m), 3.33-3.48 (4H, m), 3.94 (3H, s), 4.09 (2H, q, J = 6.9 Hz), 6.61 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.36 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.02 (2H, d, J = 9.1 Hz)。

参考例54
2-(4-エトキシ-2-フルオロフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン

1-ブロモ-4-エトキシ-2-フルオロベンゼン(5.70 g, 26.0 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(9.91 g, 39 mmol)、酢酸カリウム(5.10 g, 52.0 mmol)のDMF(50 mL)混合溶液に、1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド-ジクロロメタン錯体(1.06 g, 1.30 mmol)を加え、窒素雰囲気下90℃で12時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を混合し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル 100:0−90:10)により精製し、標題化合物6.92 g（収率 100％）を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ1.34 (12H, s), 1.41 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.04 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.55 (1H, dd, J = 11.7, 2.3 Hz), 6.67 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.59-7.69 (1H, m)。

参考例55
1-{6-メトキシ-2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリジン-3-イル}-1,4-ジアゼパン-5-オン

参考例34で合成した1-(2-ブロモ-6-メトキシピリジン-3-イル)-1,4-ジアゼパン-5-オン(3.70 g, 12.3 mmol)と[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ボロン酸(3.17 g, 15.4 mmol)を用い、参考例35と同様にして、標題化合物を得た。 収率 73%。
1H-NMR (CDCl3):δ2.60-2.63 (2H, m), 2.94-2.96 (2H, m), 3.01-3.04 (2H, m), 3.23-3.27 (2H, m), 3.95 (3H, s), 6.01 (1H, brs), 6.70 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.06 (2H, d, J = 8.8 Hz)。
参考例56
1-{6-メトキシ-2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリジン-3-イル}-4-メチル-1,4-ジアゼパン-5-オン

参考例55で合成した1-{6-メトキシ-2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリジン-3-イル}-1,4-ジアゼパン-5-オン(1.50 g, 3.93 mmol)を用い、参考例50と同様にして、標題化合物を得た。収率95％。
1H-NMR (CDCl3):δ2.64-2.72 (2H, m), 2.87-2.94 (2H, m), 2.97 (3H, s), 2.98-3.04 (2H, m), 3.35-3.43 (2H, m), 3.94 (3H, s), 6.69 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.22-7.32 (2H, m), 7.42 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.01-8.12 (2H, m)。

参考例57
2-[4-(1-メチルエチル)フェニル]ピリジン-3-アミン

2-ブロモピリジン-3-アミン(10.0 g, 57.8 mmol)と[4-(1-メチルエチル)フェニル]ボロン酸(11.8 g, 71.7 mmol)を用い、参考例2と同様にして、標題化合物を得た。 収率83％。
1H-NMR (CDCl3):δ1.28 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.96 (1H, septet, J = 6.8 Hz), 3.84 (2H, brs), 7.04 (2H, dd J = 3.2, 2.8 Hz), 7.32-7.34 (2H, m), 7.59-7.61 (2H, m), 8.12 (1H, dd, J = 3.2, 2.8 Hz)。

参考例58
3-ブロモ-2-[4-(1-メチルエチル)フェニル]ピリジン

参考例57で合成した2-[4-(1-メチルエチル)フェニル]ピリジン-3-アミン(5.00 g, 23.6 mmol)を用い、参考例3と同様にして、標題化合物を得た。 収率78％。
1H-NMR (CDCl3):δ1.29 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.97 (1H, septet, J = 6.8 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 8.0, 4.4 Hz), 7.61-7.64 (2H, m), 7.97-7.99 (2H, m), 7.98 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 8.61 (1H, dd, J = 4.4, 1.6 Hz)。

参考例59
1-{6-メトキシ-2-[4-(1-メチルエチル)フェニル]ピリジン-3-イル}-4-メチル-1,4-ジアゼパン-5-オン

参考例36で合成した1-{6-メトキシ-2-[4-(1-メチルエチル)フェニル]ピリジン-3-イル}-1,4-ジアゼパン-5-オン(1.50 g, 4.42 mmol)のDMF(15 mL)懸濁液に60%鉱油混合水素化ナトリウム(354 mg, 8.84 mmol)を加え、1時間撹拌した。続いて反応液にヨードメタン(0.550 mL, 8.84 mmol)を滴下し、5時間撹拌した。続いて反応液に60%鉱油混合水素化ナトリウム(176 mg, 4.42 mmol)とヨードメタン(0.275 mL, 4.42 mmol)を加え、14時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を混合し、水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル 100:0−60:40)により精製した後、ジエチルエーテルを用いて結晶化させ、標題化合物830 mg（収率 53％）を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ1.29 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.64-2.73 (2H, m), 2.87-3.05 (8H, m), 3.34-3.43 (2H, m), 3.94 (3H, s), 6.64 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.23-7.31 (2H, m), 7.37 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.94 (2H, d, J = 8.3 Hz)。
参考例60
1-[6-メトキシ-2-(4-メトキシフェニル)ピリジン-3-イル]-1,4-ジアゼパン-5-オン

参考例34で合成した1-(2-ブロモ-6-メトキシピリジン-3-イル)-1,4-ジアゼパン-5-オン(5.00 g, 16.7 mmol)と(4-メトキシフェニル)ボロン酸(3.16 g, 20.8 mmol)を用い、参考例35と同様にして、標題化合物を得た。 収率 99%。
1H-NMR (CDCl3):δ2.63-2.65 (2H, m), 2.94-2.97 (2H, m), 3.01-3.04 (2H, m), 3.25-3.29 (2H, m), 3.87 (3H, s), 3.94 (3H, s), 6.01 (1H, brs), 6.63 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.94-6.97 (2H, m), 7.38 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.00-8.04 (2H, m)。

参考例61
1-[6-メトキシ-2-(4-メトキシフェニル)ピリジン-3-イル]-4-メチル-1,4-ジアゼパン-5-オン

参考例60で合成した1-[6-メトキシ-2-(4-メトキシフェニル)ピリジン-3-イル]-1,4-ジアゼパン-5-オン(1.50 g, 4.58 mmol)を用い、参考例59と同様にして、標題化合物を得た。 収率 71%。
1H-NMR (CDCl3):δ2.66-2.74 (2H, m), 2.89-2.95 (2H, m), 2.98 (3H, s), 2.98-3.04 (2H, m), 3.37-3.44 (2H, m), 3.86 (3H, s), 3.94 (3H, s), 6.62 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.97-8.08 (2H, m)。

参考例62
1-[2-(4-エトキシフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-1,4-ジアゼパン

参考例37で合成した1-[2-(4-エトキシフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-1,4-ジアゼパン-5-オン(1.58 g, 4.63 mmol)を用い、参考例38と同様にして、標題化合物を得た。 収率 47%。
1H-NMR (CDCl3):δ1.44 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.64-1.73 (2H, m), 2.78-2.85 (2H, m), 2.90-2.98 (2H, m), 2.99-3.11 (4H, m), 3.93 (3H, s), 4.03-4.15 (2H, m), 6.60 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.89-6.98 (2H, m), 7.41-7.48 (1H, m), 7.91-8.00 (2H, m)。

参考例63
2-ブロモ-6-エトキシピリジン-3-アミン

6-エトキシピリジン-3-アミン(25.0 g, 181 mmol)を用い、参考例1と同様にして、標題化合物を得た。 収率79％。
1H-NMR (CDCl3):δ1.35 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.60-3.80 (2H, m), 4.26 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.56 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.7 Hz)。

参考例64
1-(2-ブロモ-6-エトキシピリジン-3-イル)-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン

参考例63で合成した2-ブロモ-6-エトキシピリジン-3-アミン(10.7 g, 49.2 mmol)を用い、参考例22と同様にして、標題化合物を得た。 収率78％。
1H-NMR (CDCl3):δ1.38 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.04-3.17 (4H, m), 3.18-3.36 (4H, m), 3.78 (3H, s), 4.33 (2H, q, J = 6.9 Hz), 6.68 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.81-6.91 (2H, m), 6.92-7.00 (2H, m), 7.38 (1H, d, J = 8.3 Hz)。

参考例65
1-[2-(4-エトキシ-3-フルオロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-1,4-ジアゼパン-5-オン

参考例34で合成した1-(2-ブロモ-6-メトキシピリジン-3-イル)-1,4-ジアゼパン-5-オン(1.00 g, 3.33 mmol)と(4-エトキシ-3-フルオロフェニル)ボロン酸(736 mg, 4.00 mmol)を用い、参考例35と同様にして、標題化合物を得た。 収率 55%。
1H-NMR (CDCl3):δ1.49 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.62-2.71 (2H, m), 2.93-3.00 (2H, m), 3.00-3.07 (2H, m), 3.26-3.35 (2H, m), 3.95 (3H, s), 4.17 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.87 (1H, brs), 6.65 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.00 (1H, t, J = 8.7 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.85 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.93 (1H, dd, J = 13.2, 2.3 Hz)。
参考例66
1-[2-(4-エトキシ-3-フルオロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-1,4-ジアゼパン

参考例65で合成した1-[2-(4-エトキシ-3-フルオロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-1,4-ジアゼパン-5-オン(656 mg, 1.83 mmol)を用い、参考例38と同様にして、標題化合物を得た。 収率 82%。
1H-NMR (CDCl3):δ1.48 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.65-1.78 (2H, m), 2.82-2.90 (2H, m), 2.93-3.00 (2H, m), 3.00-3.11 (4H, m), 3.93 (3H, s), 4.16 (2H, q, J = 6.8 Hz), 6.63 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.99 (1H, t, J = 8.7 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.76-7.83 (1H, m), 7.89 (1H, dd, J = 13.3, 1.9 Hz)。

参考例67
1-[2-(4-エトキシ-3-メチルフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-1,4-ジアゼパン-5-オン

参考例34で合成した1-(2-ブロモ-6-メトキシピリジン-3-イル)-1,4-ジアゼパン-5-オン(500 mg, 1.67 mmol)と(4-エトキシ-3-メチルフェニル)ボロン酸(360 mg, 2.00 mmol)を用い、参考例35と同様にして、標題化合物を得た。 収率 定量的。
1H-NMR (CDCl3):δ1.46 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.28 (3H, s), 2.59-2.68 (2H, m), 2.91-2.99 (2H, m), 2.99-3.09 (2H, m), 3.21-3.32 (2H, m), 3.95 (3H, s), 4.09 (2H, q, J = 6.9 Hz), 5.91 (1H, t, J = 5.3 Hz), 6.61 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.82-6.89 (1H, m), 7.36 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.81-7.90 (2H, m)。

参考例68
1-[2-(4-エトキシ-3-メチルフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-1,4-ジアゼパン

参考例67で合成した1-[2-(4-エトキシ-3-メチルフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-1,4-ジアゼパン-5-オン(600 mg, 1.69 mmol)を用い、参考例38と同様にして、標題化合物を得た。 収率 89%。
1H-NMR (CDCl3):δ1.44 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.62 (1H, brs), 1.63-1.74 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.77-2.84 (2H, m), 2.90-2.98 (2H, m), 2.99-3.10 (4H, m), 3.93 (3H, s), 4.08 (2H, q, J = 6.8 Hz), 6.59 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.74-7.84 (2H, m)。

参考例69
1-(6'-エトキシ-6-メトキシ-2,3'-ビピリジン-3-イル)-1,4-ジアゼパン-5-オン

参考例34で合成した1-(2-ブロモ-6-メトキシピリジン-3-イル)-1,4-ジアゼパン-5-オン(300 mg, 1.00 mmol)と(6-エトキシピリジン-3-イル)ボロン酸(167 mg, 1.00 mmol)を用い、参考例2と同様にして、標題化合物を得た。 収率 91%。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.43 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.60-2.72 (2H, m), 2.93-3.00 (2H, m), 3.00-3.08 (2H, m), 3.26-3.38 (2H, m), 3.94 (3H, s), 4.42 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.92 (1H, t, J = 5.3 Hz), 6.67 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.78 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.29 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 8.90 (1H, d, J = 2.6 Hz)。

参考例70
2-ブロモ-6-メトキシ-4-メチルピリジン-3-アミン

6-メトキシ-4-メチルピリジン-3-アミン(7.56 g, 54.7 mmol)を用い、参考例1と同様にして、標題化合物を得た。 収率54％。
1H-NMR (CDCl3):δ2.20 (3H, s), 3.54-3.80 (2H, m), 3.84 (3H, s), 6.47 (1H, s)。
参考例71
1-(2-ブロモ-6-メトキシ-4-メチルピリジン-3-イル)-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン

参考例70で合成した2-ブロモ-6-メトキシ-4-メチルピリジン-3-アミン(3.45 g, 15.9 mmol)を用い、参考例22と同様にして、標題化合物を得た。 収率9％。
1H-NMR (CDCl3):δ2.34 (3H, s), 2.95-3.13 (4H, m), 3.23-3.38 (2H, m), 3.48-3.65 (2H, m), 3.78 (3H, s), 3.89 (3H, s), 6.52 (1H, s), 6.81-7.03 (4H, m)。

参考例72
3-[(tert-ブトキシカルボニル)(4-メトキシフェニル)アミノ]プロパン酸

3-[(4-メトキシフェニル)アミノ]プロパン酸(800 mg, 4.10 mmol) のTHF(6 mL)-水(6 mL)混合溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液(5 mL) を加え、溶液のpHを9に調節した。反応液にジ-tert-ブチル ジカルボナート(0.942 mL, 4.10 mmol) を加えた後、1規定水酸化ナトリウム水溶液を用いてpHを8.5から9の間に保ちつつ、室温で4時間撹拌した。反応液をジエチルエーテルで洗浄し、水相を1規定塩酸を用いて酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物921 mg (収率 76％)を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ1.41 (9H, brs), 2.61 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.80 (3H, s), 3.89 (2H, t, J = 7.2 Hz), 6.80-6.91 (2H, m), 7.08 (2H, d, J = 8.3 Hz)。

参考例73
tert-ブチル (3-{[2-(4-エトキシフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]アミノ}-3-オキソプロピル)(4-メトキシフェニル)カルバマート

参考例8で合成した2-(4-エトキシフェニル)-6-メトキシピリジン-3-アミン(762 mg, 3.12 mmol)、参考例72で合成した3-[(tert-ブトキシカルボニル)(4-メトキシフェニル)アミノ]プロパン酸(921 mg, 3.12 mmol)、トリエチルアミン(0.651 mL, 4.68 mmol) のDMF (8 mL)溶液に、WSC (717 mg, 3.74 mmol)、HOBt (505 mg, 3.74 mmol)を加え、室温で14時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を混合し、水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル 100:0−75:25)により精製し、標題化合物1.20 g（収率 74％）を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ1.36 (9H, s), 1.46 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.52 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.79 (3H, s), 3.88-3.98 (5H, m), 4.10 (2H, q, J = 6.9 Hz), 6.68 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.78-6.87 (2H, m), 6.95-7.08 (4H, m), 7.34 (1H, brs), 7.54 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.17 (1H, d, J = 8.7 Hz)。

参考例74
3-[(2-ブロモプロパノイル)(4-メトキシフェニル)アミノ]-N-[2-(4-エトキシフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]プロパンアミド

参考例73で合成したtert-ブチル (3-{[2-(4-エトキシフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]アミノ}-3-オキソプロピル)(4-メトキシフェニル)カルバマート(400 mg, 0.77 mmol)の酢酸エチル (3 mL)溶液に、4規定塩酸／酢酸エチル (1 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さに酢酸エチル (4 mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3 mL)を加えた。反応混合物に塩化 2-ブロモプロピオニル(0.159 mL, 1.54 mmol)を滴下し、室温で17時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を混合し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル 100:0−60:40)により精製し、標題化合物350 mg（収率 82％）を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ1.46 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.68 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.58 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.83 (3H, s), 3.93 (3H, s), 3.94-4.05 (2H, m), 4.05-4.16 (2H, m), 4.20 (1H, q, J = 6.8 Hz), 6.68 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.92 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.00 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.16 (2H, brs), 7.42 (1H, s), 7.55 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.13 (1H, d, J = 9.0 Hz)。
実施例1
4-{3-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)モルホリン-4-イル]-6-メトキシピリジン-2-イル}-N,N-ジメチルアニリン

参考例3で合成した4-(3-ブロモ-6-メトキシピリジン-2-イル)-N,N-ジメチルアニリン(370 mg, 1.20 mmol)、参考例41で合成した2-(3,5-ジメトキシフェニル)モルホリン(270 mg, 1.21 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(110 mg, 0.12 mmol)、Xantphos (139 mg, 0.24 mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(346 mg, 3.60 mmol)、およびトルエン(9.0 mL)の混合物を、マイクロウエーブ照射下、160℃で1時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液を水と酢酸エチルで分配し、有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さを塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル 49:1−87:13)により精製し、標題化合物260 mg (収率 48％) を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3):δ2.58 (1H, dd, J = 9.9, 11.4 Hz), 2.74-2.88 (1H, m), 2.91-3.06 (7H, m), 3.07-3.17 (1H, m), 3.75 (6H, s), 3.82-3.97 (4H, m), 3.98-4.07 (1H, m), 4.58 (1H, dd, J = 2.4, 9.9 Hz), 6.35 (1H, t, J = 2.1 Hz), 6.41 (2H, d, J = 2.1 Hz), 6.55 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.76-6.84 (2H, m), 7.29 (1H, J = 8.7 Hz, d), 8.10-8.17 (2H, m)。

実施例2
4-(6-メトキシ-3-{2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]モルホリン-4-イル}ピリジン-2-イル)-N,N-ジメチルアニリン

参考例3で合成した4-(3-ブロモ-6-メトキシピリジン-2-イル)-N,N-ジメチルアニリン(287 mg, 0.934 mmol)と2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]モルホリン(250 mg, 0.934 mmol)を用い、実施例1と同様にして、標題化合物を得た。 収率35％ 融点 114-115 ℃ （酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3):δ2.56 (1H, dd, J = 10.2, 11.4 Hz), 2.79-2.91 (1H, m), 2.94-3.07 (7H, m), 3.08-3.17 (1H, m), 3.89 (1H, dd, J = 2.7, 11.4 Hz), 3.95 (3H, s), 4.01-4.09 (1H, m), 4.68 (1H, dd, J = 2.7, 10.2 Hz), 6.56 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.77-6.86 (2H, m), 7.30 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.39-7.46 (2H, m), 7.47-7.56 (2H, m), 8.08-8.17 (2H, m)。
実施例3
4-{6-メトキシ-3-[2-(4-メトキシフェニル)モルホリン-4-イル]ピリジン-2-イル}-N,N-ジメチルアニリン

参考例3で合成した4-(3-ブロモ-6-メトキシピリジン-2-イル)-N,N-ジメチルアニリン(500 mg, 1.63 mmol)と2-(4-メトキシフェニル)モルホリン(472 mg, 2.44 mmol)を用い、実施例1と同様にして、標題化合物を得た。 収率9％ 油状物。
1H-NMR (CDCl3):δ2.66 (1H, dd, J = 10.2, 11.1 Hz), 2.72-2.84 (1H, m), 2.90-3.12 (8H, m), 3.78 (3H, s), 3.81-4.03 (5H, m), 4.56-4.64 (1H, m), 6.55 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.76-6.89 (4H, m), 7.18-7.27 (2H, m), 7.31 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.13-8.21 (2H, m)。

実施例4
4-{3-[2-(4-フルオロフェニル)モルホリン-4-イル]-6-メトキシピリジン-2-イル}-N,N-ジメチルアニリン

参考例3で合成した4-(3-ブロモ-6-メトキシピリジン-2-イル)-N,N-ジメチルアニリン(500 mg, 1.63 mmol)と2-(4-フルオロフェニル)モルホリン シュウ酸塩(664 mg,2.45 mmol)を用い、実施例1と同様にして、標題化合物を得た。 収率27％ 油状物。
1H-NMR (CDCl3):δ2.60 (1H, dd, J = 10.2, 11.7 Hz), 2.74-2.86 (1H, m), 2.92-3.01 (1H, m), 3.03 (6H, s), 3.04-3.12 (1H, m), 3.82-3.94 (1H, m), 3.95 (3H, s), 3.96-4.05 (1H, m), 4.62 (1H, dd, J = 2.4, 10.2 Hz), 6.55 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.75-6.85 (2H, m), 6.94-7.05 (2H, m), 7.20-7.29 (2H, m), 7.31 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.11-8.20 (2H, m)。
実施例5
4-(6-メトキシ-3-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]モルホリン-4-イル}ピリジン-2-イル)-N,N-ジメチルアニリン

参考例3で合成した4-(3-ブロモ-6-メトキシピリジン-2-イル)-N,N-ジメチルアニリン(500 mg, 1.63 mmol)と2-(4-トリフルオロメチルフェニル)モルホリン シュウ酸塩(664 mg,2.45 mmol)を用い、実施例1と同様にして、標題化合物を得た。すなわち、4-(3-ブロモ-6-メトキシピリジン-2-イル)-N,N-ジメチルアニリン(500 mg, 1.63 mmol)、2-(4-トリフルオロメチルフェニル)モルホリン シュウ酸塩(787 mg, 2.45 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(149 mg, 0.163 mmol)、Xantphos (189 mg, 0.326 mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(470 mg, 4.89 mmol)、およびトルエン(10.0 mL)の混合物を、マイクロウエーブ照射下、160℃で1時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液を水と酢酸エチルで分配し、有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さを塩基性シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル 97:3−85:15)により精製し、標題化合物140 mg (収率 19％) を非晶質固体として得た。
1H-NMR (CDCl3):δ2.56 (1H, dd, J = 9.9, 11.4 Hz), 2.77-2.91 (1H, m), 2.94-3.06 (7H, m), 3.08-3.16 (1H, m), 3.84-3.97 (4H, m), 4.00-4.08 (1H, m), 4.69 (1H, dd, J = 1.8, 9.9 Hz), 6.55 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.77-6.85 (2H, m), 7.30 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.33-7.41 (2H, m), 7.52-7.60 (2H, m), 8.10-8.18 (2H, m)。

実施例6
4-(6-メトキシ-3-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]モルホリン-4-イル}ピリジン-2-イル)-N,N-ジメチルアニリン（保持時間小）

実施例5で得られた4-(6-メトキシ-3-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]モルホリン-4-イル}ピリジン-2-イル)-N,N-ジメチルアニリン(630 mg)を、高速液体クロマトグラフィー（カラム：ダイセル化学工業製CHIRALCEL OD、移動相：ヘキサン）を用いて分画した。保持時間の小さい方の光学活性体を含有する分画液を濃縮し、酢酸エチル−ヘキサンより結晶化して、標題化合物(190 mg)を得た。 融点 160-161 ℃。
実施例7
4-(6-メトキシ-3-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]モルホリン-4-イル}ピリジン-2-イル)-N,N-ジメチルアニリン（保持時間大）

実施例6にて、保持時間の大きい方の光学活性体を含有する分画液を濃縮し、酢酸エチル−ヘキサンより結晶化して、標題化合物(170 mg)を得た。 融点 160-161 ℃。

実施例8
4-{6-メトキシ-3-[2-(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)モルホリン-4-イル]ピリジン-2-イル}-N,N-ジメチルアニリン

参考例3で合成した4-(3-ブロモ-6-メトキシピリジン-2-イル)-N,N-ジメチルアニリン(120 mg, 0.391 mmol)と参考例44で合成した2-(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)モルホリン(60 mg, 0.326 mmol)を用い、実施例1と同様にして、標題化合物を得た。 収率41％ 油状物。
1H-NMR (CDCl3):δ2.43 (3H, d, J = 0.6 Hz), 2.68-2.80 (1H, m), 2.85-3.00 (2H, m), 3.01 (6H, s), 3.42-3.51 (1H, m), 3.80-3.91 (1H, m), 3.92-4.00 (4H, m), 4.99 (1H, dd, J = 2.4, 9.9 Hz), 6.56 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.72-6.80 (2H, m), 6.83-6.87 (1H, m), 7.37 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.07-8.16 (2H, m)。
実施例9
4-(6-メトキシ-3-{2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]モルホリン-4-イル}ピリジン-2-イル)-N,N-ジメチルアニリン

参考例3で合成した4-(3-ブロモ-6-メトキシピリジン-2-イル)-N,N-ジメチルアニリン(300 mg, 0.977 mmol)と2-(3-トリフルオロメチルベンジル)モルホリン(287 mg, 1.17 mmol)を用い、実施例1と同様にして、標題化合物を得た。 収率35％ 油状物。
1H-NMR (CDCl3):δ2.47 (1H, dd, J = 9.9, 11.1 Hz), 2.62-2.78 (2H, m), 2.81-2.99 (3H, m), 3.00 (6H, s), 3.64-3.90 (3H, m), 3.93 (3H, s), 6.56 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.66-6.75 (2H, m), 7.27-7.49 (5H, m), 8.01-8.10 (2H, m)。

実施例10
4-{6-メトキシ-2-[4-(1-メチルエチル)フェニル]ピリジン-3-イル}-2-(4-メトキシフェニル)モルホリン

参考例11で合成した3-ブロモ-6-メトキシ-2-[4-(1-メチルエチル)フェニル]ピリジン(250 mg, 0.816 mmol)と2-(4-メトキシフェニル)モルホリン(189 mg, 0.980 mmol)を用い、実施例1と同様にして、標題化合物を得た。 収率18％ 油状物。
1H-NMR (CDCl3):δ1.31 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.54 (1H, dd, J = 10.2, 11.4 Hz), 2.79-3.06 (4H, m), 3.77 (3H, s), 3.78-3.89 (1H, m), 3.94 (3H, s), 3.96-4.05 (1H, m), 4.48 (1H, dd, J = 2.4, 10.2 Hz), 6.63 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.77-6.86 (2H, m), 7.07-7.16 (2H, m), 7.28-7.38 (3H, m), 8.00-8.09 (2H, m)。
実施例11
2-(3,5-ジメトキシフェニル)-4-{6-メトキシ-2-[4-(1-メチルエチル)フェニル]ピリジン-3-イル}モルホリン

参考例11で合成した3-ブロモ-6-メトキシ-2-[4-(1-メチルエチル)フェニル]ピリジン(300 mg, 0.980 mmol)と2-(3,5-ジメトキシフェニル)モルホリン(270 mg, 1.21 mmol)を用い、実施例1と同様にして、標題化合物を得た。 収率22％ 油状物。
1H-NMR (CDCl3):δ1.31 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.56 (1H, dd, J = 9.9, 11.7 Hz), 2.79-3.08 (4H, m), 3.74 (6H, s), 3.77-3.88 (1H, m), 3.94 (3H, s), 3.97-4.05 (1H, m), 4.48 (1H, dd, J = 2.1, 9.9 Hz), 6.31-6.39 (3H, m), 6.63 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.28-7.36 (3H, m), 8.02-8.10 (2H, m)。

実施例12
4-{3-[4-(4-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]-6-メトキシピリジン-2-イル}-N,N-ジメチルアニリン

参考例3で合成した4-(3-ブロモ-6-メトキシピリジン-2-イル)-N,N-ジメチルアニリン(1.00 g, 3.26 mmol)と1-(4-フルオロフェニル)ピペラジン(1.18 g, 6.52 mmol)を用い、実施例1と同様にして、標題化合物を得た。すなわち、4-(3-ブロモ-6-メトキシピリジン-2-イル)-N,N-ジメチルアニリン(1.00 g, 3.26 mmol)、1-(4-フルオロフェニル)ピペラジン(1.18 g, 6.52 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(299 mg, 0.326 mmol)、Xantphos(377 mg, 0.652 mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(940 mg, 9.78 mmol)、およびトルエン(16 mL)の混合物を、マイクロウエーブ照射下、160℃で1.5時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液を水と酢酸エチルで分配し、有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル 98:2−88:12)により精製し、酢酸エチルとヘキサンを用いて結晶化し、標題化合物630 mg (収率 48％) を得た。 融点 168-169 ℃ （酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3):δ2.96-3.04 (10H, m), 3.12-3.21 (4H, m), 3.96 (3H, s), 6.58 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.71-6.79 (2H, m), 6.84-7.02 (4H, m), 7.39 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.13-8.21 (2H, m)。
実施例13
エチル 4-{2-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-6-メトキシピリジン-3-イル}-2-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート

参考例3で合成した4-(3-ブロモ-6-メトキシピリジン-2-イル)-N,N-ジメチルアニリン(260 mg, 0.846 mmol)と参考例47で合成したエチル 2-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート(333 mg, 1.26 mmol)を用い、実施例1と同様にして、標題化合物を得た。 収率12％ 油状物。
1H-NMR (CDCl3):δ1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.45-2.58 (1H, m), 2.86-3.13 (8H, m), 3.20-3.30 (1H, m), 3.52-3.62 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.81-3.91 (1H, m), 3.93 (3H, s), 4.19 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.40-5.47 (1H, m), 6.45-6.54 (2H, m), 6.59 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.80-6.89 (2H, m), 7.19-7.28 (2H, m), 7.39 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.69-7.78 (2H, m)。

実施例14
4-{6-メトキシ-3-[3-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}-N,N-ジメチルアニリン

実施例13で得たエチル 4-{2-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-6-メトキシピリジン-3-イル}-2-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート(40 mg, 0.0815 mmol)、8規定水酸化カリウム水溶液(0.5 mL)、およびプロパノール (2.0 mL)の混合物を、マイクロウエーブ照射下、140℃で1時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液を水と酢酸エチルで分配し、有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル 90:10−0:100)により精製し、標題化合物8 mg (収率 23％) を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3):δ2.52-2.75 (2H, m), 2.96-3.17 (10H, m), 3.78 (3H, s), 3.87-3.97 (4H, m), 6.53 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.75-6.88 (4H, m), 7.19-7.29 (2H, m), 7.34 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.14-8.24 (2H, m)。
実施例15
エチル 4-[6-メトキシ-2-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]-2-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート

参考例7で合成した3-ブロモ-6-メトキシ-2-(4-メチルフェニル)ピリジン(250 mg, 0.899 mmol)と参考例47で合成したエチル 2-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート(350 mg, 1.32 mmol)を用い、実施例1と同様にして、標題化合物を得た。 収率29％ 油状物。
1H-NMR (CDCl3):δ1.25 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.33 (3H, s), 2.47-2.60 (1H, m), 2.79-2.89 (1H, m), 2.92-3.05 (1H, m), 3.23 (1H, dd, J = 3.9, 11.7 Hz), 3.51-3.60 (1H, m), 3.77-3.88 (4H, m), 3.93 (3H, s), 4.18 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.38-5.43 (1H, m), 6.67 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.79-6.88 (2H, m), 6.94-7.01 (2H, m), 7.14-7.23 (2H, m), 7.43 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.58-7.65 (2H, m)。

実施例16
1-[6-メトキシ-2-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]-3-(4-メトキシフェニル)ピペラジン

実施例15で得たエチル 4-[6-メトキシ-2-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]-2-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート(100 mg, 0.217 mmol)、8規定水酸化ナトリウム水溶液(0.5 mL)、およびエタノール (2.0 mL) の混合物を、加熱環流下、24時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液を水と酢酸エチルで分配し、有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、残さをプロパノール(2.0 mL)に溶かし、8規定水酸化カリウム水溶液(0.5 mL)を加え、加熱環流下、24時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液を水と酢酸エチルで分配し、有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル 90:10−0:100)により精製し、標題化合物20 mg (収率 24％) を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3):δ2.42 (3H, s), 2.50-2.62 (1H, m), 2.66-2.79 (1H, m), 2.92-3.11 (4H, m), 3.78 (3H, s), 3.79-3.88 (1H, m), 3.93 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.79-6.88 (2H, m), 7.15-7.31 (4H, m), 7.36 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.01-8.12 (2H, m)。
実施例17
1-{6-メトキシ-2-[4-(1-メチルエチル)フェニル]ピリジン-3-イル}-3-(4-メトキシフェニル)ピペラジン

参考例11で合成した3-ブロモ-6-メトキシ-2-[4-(1-メチルエチル)フェニル]ピリジン(500 mg, 1.63 mmol)と2-(4-メトキシフェニル)ピペラジン(450 mg, 1.70 mmol)を用い、実施例1と同様にして、標題化合物を得た。 収率22％ 油状物。
1H-NMR (CDCl3):δ1.32 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.46 (1H, dd, J = 10.2, 10.8 Hz), 2.71-2.84 (1H, m), 2.90-3.13 (5H, m), 3.73-3.84 (4H, m), 3.93 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.75-6.83 (2H, m), 7.08-7.17 (2H, m), 7.27-7.38 (3H, m), 8.01-8.10 (2H, m)。

実施例18
1-アセチル-4-{6-メトキシ-2-[4-(1-メチルエチル)フェニル]ピリジン-3-イル}-2-(4-メトキシフェニル)ピペラジン

実施例17で合成した1-{6-メトキシ-2-[4-(1-メチルエチル)フェニル]ピリジン-3-イル}-3-(4-メトキシフェニル)ピペラジンのTHF(2.0 mL)溶液に、氷冷下、トリエチルアミン(62 mg, 0.610 mmol)と塩化アセチル(48 mg, 0.610 mmol)を加えた後、室温に昇温し、1時間撹拌した。反応液を水と酢酸エチルで分配し、有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル 90:10−65:35)により精製し、標題化合物75 mg (収率 80％) を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3):δ1.23 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.15 (3H, s), 2.42-2.57 (1H, m), 2.73-3.00 (2H, m), 3.08-3.49 (2H, m), 3.57-3.70 (1H, m), 3.83 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.20-5.20 (1H, m), 5.70-7.90 (11H, m)。
実施例19
4-{6-メトキシ-3-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}-N,N-ジメチルアニリン

参考例5で合成した4-(6-メトキシ-3-ピペラジン-1-イルピリジン-2-イル)-N,N-ジメチルアニリン(200 mg, 0.640 mmol)と1-ブロモ-4-メトキシベンゼン(240 mg, 1.28 mmol)を用い、参考例31と同様にして、標題化合物を得た。すなわち、4-(6-メトキシ-3-ピペラジン-1-イルピリジン-2-イル)-N,N-ジメチルアニリン(200 mg, 0.640 mmol)、1-ブロモ-4-メトキシベンゼン(240 mg, 1.28 mmol)、酢酸パラジウム(7.19 mg, 0.0320 mmol)、BINAP(59.8 mg, 0.0900 mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(185 mg, 1.92 mmol)、およびトルエン(7.0 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下120℃で12時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液を水と酢酸エチルで分配し、有機相を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル 100:0−80:20)により精製し、ヘキサンを用いて結晶化し、標題化合物129 mg(収率 48％)を得た。 融点 163-165 ℃ （ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3):δ2.95-3.06 (10H, m), 3.10-3.18 (4H, m), 3.77 (3H, s), 3.96 (3H, s), 6.58 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.75 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.86 (2H, d, J = 9.3 Hz), 6.91 (2H, d, J = 9.3 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.18 (2H, d, J = 9.0 Hz)。

実施例20
4-{3-[4-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-6-メトキシピリジン-2-イル}-N,N-ジメチルアニリン

参考例5で合成した4-(6-メトキシ-3-ピペラジン-1-イルピリジン-2-イル)-N,N-ジメチルアニリン(250 mg, 0.800 mmol)と1-ブロモ-2-フルオロ-4-メトキシベンゼン(328 mg, 1.60 mmol)を用い、参考例4と同様にして、標題化合物を得た。 収率52％ 融点 160-162 ℃ （酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3):δ2.97-3.11 (14H, m), 3.76 (3H, s), 3.96 (3H, s) 6.56-6.70 (3H, m), 6.77 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.93 (1H, t, J = 9.5 Hz), 7.41 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.19 (2H, d, J = 9.1 Hz)。
実施例21
4-{3-[4-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]-6-メトキシピリジン-2-イル}-N,N-ジメチルアニリン

参考例5で合成した4-(6-メトキシ-3-ピペラジン-1-イルピリジン-2-イル)-N,N-ジメチルアニリン(100 mg, 0.320 mmol)と4-ブロモ-2-フルオロ-1-メチルベンゼン(90.7 mg, 0.480 mmol)を用い、参考例31と同様にして、標題化合物を得た。 収率52％ 融点 183-186 ℃ （酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3):δ2.28 (3H, s), 2.94-3.07 (10H, m), 3.06-3.18 (4H, m), 3.95 (3H, s), 6.58 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.76 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.81-6.94 (3H, m), 7.41 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.19 (2H, d, J = 9.1 Hz)。

実施例22
4-{6-メトキシ-3-[4-(5-メチルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}-N,N-ジメチルアニリン

参考例5で合成した4-(6-メトキシ-3-ピペラジン-1-イルピリジン-2-イル)-N,N-ジメチルアニリン(100 mg, 0.320 mmol)と2-ブロモ-5-メチルピリジン(82.6 mg, 0.480 mmol)を用い、参考例31と同様にして、標題化合物を得た。 収率48％ 融点 153-155 ℃ （酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3):δ2.20 (3H, s), 2.90-3.03 (10H, m), 3.46-3.62 (4H, m), 3.95 (3H, s), 6.53-6.63 (2H, m), 6.75 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.03 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.19 (2H, d, J = 9.1 Hz)。
実施例23
2-(4-{2-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-6-メトキシピリジン-3-イル}ピペラジン-1-イル)-5-メチルベンゾニトリル

参考例5で合成した4-(6-メトキシ-3-ピペラジン-1-イルピリジン-2-イル)-N,N-ジメチルアニリン(100 mg, 0.320 mmol)と2-ブロモ-5-メチルベンゾニトリル(94.1 mg, 0.480 mmol)を用い、参考例31と同様にして、標題化合物を得た。 収率48％ 融点 158-162 ℃ （酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3):δ2.30 (3H, s), 2.98-3.11 (10H, m), 3.15-3.34 (4H, m), 3.96 (3H, s), 6.59 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.77 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.27-7.32 (1H, m), 7.37 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.16 (2H, d, J = 9.0 Hz)。

実施例24
4-{3-[4-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]-6-メトキシピリジン-2-イル}-N,N-ジメチルアニリン

参考例3で合成した4-(3-ブロモ-6-メトキシピリジン-2-イル)-N,N-ジメチルアニリン(300 mg, 0.977 mmol)、1-(4-クロロフェニル)ピペラジン(288 mg, 1.47 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(27.0 mg, 0.0295 mmol)、Xantphos(52.0 mg, 0.0899 mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(192 mg, 1.95 mmol)、およびトルエン(2.0 mL)の混合物を、120℃で2日間撹拌した。室温まで冷却後、反応液を水とジクロロメタンで分配し、有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル 15:1)により精製し、標題化合物145 mg(収率 35％)を非晶質固体として得た。
1H-NMR (CDCl3):δ2.98-3.01 (4H, m), 3.01 (6H, s), 3.20 (4H, t, J = 4.4 Hz), 3.96 (3H, s), 6.58 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.75 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.17 (2H, d, J = 8.8 Hz)。
実施例25
4-{6-メトキシ-3-[4-(4-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}-N,N-ジメチルアニリン

参考例3で合成した4-(3-ブロモ-6-メトキシピリジン-2-イル)-N,N-ジメチルアニリン(307 mg, 1.00 mmol)と1-(4-メチルフェニル)ピペラジン(353 mg, 2.00 mmol)を用い、参考例31と同様にして、標題化合物を得た。すなわち、4-(3-ブロモ-6-メトキシピリジン-2-イル)-N,N-ジメチルアニリン(307 mg, 1.00 mmol)、1-(4-メチルフェニル)ピペラジン(353 mg, 2.00 mmol)、酢酸パラジウム(11.2 mg, 0.0500 mmol)、BINAP(93.4 mg, 0.150 mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(288 mg, 3.00 mmol)、およびトルエン(7.0 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下120℃で12時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液を水と酢酸エチルで分配し、有機相を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル 100:0−95:5)により精製し、ヘキサンを用いて結晶化し、標題化合物150 mg(収率 37％)を得た。 融点 170-173 ℃ （ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3):δ2.27 (3H, s), 2.94-3.05 (10H, m), 3.13-3.25 (4H, m) 3.96 (3H, s), 6.58 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.74 (2H, d, J = 9.4 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.18 (2H, d, J = 9.4 Hz)。

実施例26
4-{3-[4-(3,4-ジメトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-6-メトキシピリジン-2-イル}-N,N-ジメチルアニリン

参考例3で合成した4-(3-ブロモ-6-メトキシピリジン-2-イル)-N,N-ジメチルアニリン(500 mg, 1.63 mmol)と1-(3,4-ジメトキシフェニル)ピペラジン(632 mg, 2.44 mmol)を用い、実施例24と同様にして、標題化合物を得た。 収率25％ 非晶質固体。
1H-NMR (CDCl3):δ3.01 (6H, s), 3.01 (4H, brs), 3.16 (4H, brs), 3.85 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.96 (3H, s), 6.48 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.59 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.75 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.81 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.19 (2H, d, J = 8.8 Hz)。
実施例27
4-[6-メトキシ-2-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]-2-(4-メトキシフェニル)-1-メチルピペラジン

参考例7で合成した3-ブロモ-6-メトキシ-2-(4-メチルフェニル)ピリジン(500 mg, 1.79 mmol)、2-(4-メトキシフェニル)-1-メチルピペラジン(464 mg, 2.25 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(82.0 mg, 0.0895 mmol)、BINAP(112 mg, 0.180 mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(518 mg, 5.39 mmol)、およびトルエン(6.0 mL)の混合物を、マイクロウエーブ照射下、140℃で5時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液を水と酢酸エチルで分配し、有機相を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さを逆相高速液体クロマトグラフィー（C18、移動相：水−アセトニトリル 35:65−5:95）にて精製し、標題化合物150 mg(収率 21％)を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3):δ2.04 (3H, s), 2.35-2.41 (1H, m), 2.43 (3H, s), 2.64 (1H, t, J = 11.0 Hz), 2.81-2.92 (3H, m), 2.99-3.03 (2H, m), 3.77 (3H, s), 3.92 (3H, s), 6.59 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.83 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.17 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.25 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.03 (2H, d, J = 8.4 Hz)。

実施例28
4-{6-メトキシ-3-[3-(4-メトキシフェニル)-4-メチルピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}-N,N-ジメチルアニリン

参考例3で合成した4-(3-ブロモ-6-メトキシピリジン-2-イル)-N,N-ジメチルアニリン(1.00 g, 3.26 mmol)と2-(4-メトキシフェニル)-1-メチルピペラジン(1.01 g, 4.88 mmol)を用い、実施例1と同様にして、標題化合物を得た。 収率29％ 融点 178-181 ℃ （酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3):δ2.11 (3H, s), 2.38-2.61 (1H, m), 3.04 (12H, s), 3.79 (3H, s), 3.93 (3H, s), 6.52 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.76-6.89 (4H, m), 7.16-7.28 (2H, m), 7.32 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.16 (2H, d, J = 8.7 Hz)。
実施例29
1-[6-メトキシ-2-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]-4-(4-メチルフェニル)ピペラジン

参考例7で合成した3-ブロモ-6-メトキシ-2-(4-メチルフェニル)ピリジン(4.00 g, 14.4 mmol)と1-(4-メチルフェニル)ピペラジン(4.67 g, 28.8 mmol)を用い、参考例31と同様にして、標題化合物を得た。 収率65％ 融点 145-148 ℃ （酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3):δ2.27 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.90-3.05 (4H, m), 3.09-3.21 (4H, m), 3.95 (3H, s), 6.66 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.08 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.20 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.05 (2H, d, J = 7.9 Hz)。

実施例30
4-{3-[4-(4-エトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-6-メトキシピリジン-2-イル}-N,N-ジメチルアニリン

参考例3で合成した4-(3-ブロモ-6-メトキシピリジン-2-イル)-N,N-ジメチルアニリン(307 mg, 1.00 mmol)と1-(4-エトキシフェニル)ピペラジン(413 mg, 2.00 mmol)を用い、参考例31と同様にして、標題化合物を得た。 収率30％ 融点 150-155 ℃ （酢酸エチル−ヘプタン）。
1H-NMR (CDCl3):δ1.39 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.96-3.05 (10H, m), 3.09-3.18 (4H, m), 3.91-4.05 (5H, m), 6.58 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.75 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.80-6.86 (2H, m), 6.88-6.94 (2H, m), 7.40 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.18 (2H, d, J = 9.0 Hz)。
実施例31
4-{3-[4-(3,4-ジフルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]-6-メトキシピリジン-2-イル}-N,N-ジメチルアニリン

参考例3で合成した4-(3-ブロモ-6-メトキシピリジン-2-イル)-N,N-ジメチルアニリン(307 mg, 1.00 mmol)と1-(3,4-ジフルオロフェニル)ピペラジン(396 mg, 2.00 mmol)を用い、参考例31と同様にして、標題化合物を得た。 収率9.6％ 融点 155-157 ℃ （酢酸エチル−ヘプタン）。
1H-NMR (CDCl3):δ2.92-3.04 (10H, m), 3.11-3.20 (4H, m), 3.96 (3H, s), 6.55-6.64 (2H, m), 6.66-6.79 (3H, m), 6.97-7.10 (1H, m), 7.38 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.15 (2H, d, J = 9.0 Hz)。

実施例32
1-[2-(4-エトキシフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-4-(4-フルオロフェニル)ピペラジン

参考例9で合成した3-ブロモ-2-(4-エトキシフェニル)-6-メトキシピリジン(308 mg, 1.00 mmol)と1-(4-フルオロフェニル)ピペラジン(360 mg, 2.00 mmol)を用い、参考例31と同様にして、標題化合物を得た。 収率8.8％ 融点 134-137 ℃ （酢酸エチル−ヘプタン）。
1H-NMR (CDCl3):δ1.44 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.94-3.02 (4H, m), 3.08-3.17 (4H, m), 3.96 (3H, s), 4.08 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.64 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.82-7.05 (6H, m), 7.42 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.13 (2H, d, J = 9.0 Hz)。
実施例33
1-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-[2-(4-エトキシフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]ピペラジン

参考例9で合成した3-ブロモ-2-(4-エトキシフェニル)-6-メトキシピリジン(308 mg, 1.00 mmol)と1-(3,4-ジフルオロフェニル)ピペラジン(396 mg, 2.00 mmol)を用い、参考例31と同様にして、標題化合物を得た。 収率7.1％ 融点 101-104 ℃ （酢酸エチル−ヘプタン）。
1H-NMR (CDCl3):δ1.44 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.90-3.01 (4H, m), 3.07-3.17 (4H, m), 3.95 (3H, s), 4.08 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.54-6.77 (3H, m), 6.93 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.97-7.11 (1H, m), 7.40 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.11 (2H, d, J = 9.0 Hz)。

実施例34
4-{6-メトキシ-3-[3-(4-メトキシベンジル)-4-メチルピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}-N,N-ジメチルアニリン

参考例3で合成した4-(3-ブロモ-6-メトキシピリジン-2-イル)-N,N-ジメチルアニリン(260 mg, 0.846 mmol)と参考例30で合成した2-(4-メトキシベンジル)-1-メチルピペラジン(330 mg, 1.50 mmol)を用い、実施例1と同様にして、標題化合物を得た。 油状物。
1H-NMR (CDCl3):δ2.24-2.54 (7H, m), 2.71-3.13 (11H, m), 3.76 (3H, s), 3.91 (3H, s), 6.51 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.69 (2H, d, J = 1.9 Hz), 6.72 (2H, d, J = 2.3 Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.22-7.30 (1H, m), 8.01 (2H, d, J = 9.0 Hz)。
実施例35
1-(4-メトキシフェニル)-4-[2-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]ピペラジン

参考例24で合成した3-ブロモ-2-(4-メチルフェニル)ピリジン(1.00 g, 4.03 mmol)と1-(4-メトキシフェニル)ピペラジン(1.16 g, 6.05 mmol)を用い、実施例1と同様にして、標題化合物を得た。 収率48％。 非晶質固体。
1H-NMR (CDCl3):δ2.38 (3H, s), 2.98-3.14 (8H, m), 3.77 (3H, s), 6.82-6.91 (4H, m), 7.16-7.72 (3H, m), 7.34-7.40 (1H, m), 7.88 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.32-8.40 (1H, m)。

実施例36
1-[6-ブロモ-2-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン

2-(ジメチルアミノ)エタノール(1.25 mL, 1.12 mmol)のヘキサン(5 mL)溶液に、0℃で2.5 M ブチルリチウムのヘキサン溶液(10.0 mL, 25.0 mmol)をゆっくりと滴下し、0℃で30分間撹拌した。実施例35で合成した1-(4-メトキシフェニル)-4-[2-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]ピペラジン(5.18 g, 14.4 mmol)のヘキサン(5 mL)溶液を滴下し、0℃で1時間撹拌した。-78℃に冷却後、テトラブロモメタン(4.84 g, 14.6 mmol)のヘキサン(5 mL)溶液を滴下し、-78℃で1時間撹拌後、室温まで昇温した。水を加えて反応を停止させた後、酢酸エチルで抽出し、得られた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル 6:1)により精製し、標題化合物1.05 g (収率 57％)を得た。 非晶質固体。
1H-NMR (CDCl3):δ2.37 (3H, s), 2.99-3.08(8H, m), 3.77 (3H, s), 6.83-6.90 (4H, m), 7.22 (3H, t, J = 8.8 Hz), 7.33 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.0 Hz)。
実施例37
N-ベンジル-5-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-6-(4-メチルフェニル)ピリジン-2-アミン

実施例36で合成した1-[6-ブロモ-2-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン(1.14 g, 2.60 mmol)とベンジルアミン(557 mg, 5.20 mmol)を用い、参考例31と同様にして、標題化合物を得た。 収率79％ 融点 145-151 ℃ （酢酸エチル−ヘプタン）。
1H-NMR (CDCl3):δ2.36 (3H, s), 2.88-2.98 (4H, m), 3.00-3.08 (4H, m), 3.77 (3H, s), 4.50 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.83 (1H, brs), 6.32 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.80-6.86 (2H, m), 6.86-6.93 (2H, m), 7.17 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.21-7.43 (6H, m), 7.92 (2H, d, J = 8.0 Hz)。

実施例38
5-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-6-(4-メチルフェニル)ピリジン-2-アミン

実施例37で合成したN-ベンジル-5-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-6-(4-メチルフェニル)ピリジン-2-アミン(200 mg, 0.430 mmol)に濃硫酸(1 mL)を加え、室温で12時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止後、酢酸エチルで抽出し、得られた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、酢酸エチル−ヘプタン溶媒系より結晶化して標題化合物91.5 mg (収率 57％)を得た。融点 193-200 ℃。
1H-NMR (CDCl3):δ2.36 (3H, s), 2.88-2.97 (4H, m), 2.99-3.08 (4H, m), 3.77 (3H, s), 4.39 (2H, brs), 6.47 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.80-6.86 (2H, m), 6.86-6.91 (2H, m), 7.18 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.85 (2H, d, J = 7.9 Hz)。
実施例39
1-(4-メチルフェニル)-4-[2-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]ピペラジン

参考例24で合成した3-ブロモ-2-(4-メチルフェニル)ピリジン(1.00 g, 4.03 mmol)と1-(4-メチルフェニル)ピペラジン(1.07 g, 6.05 mmol)を用い、実施例1と同様にして、標題化合物を得た。 収率48％。 非晶質固体。
1H-NMR (CDCl3):δ2.26 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.96-3.04 (4H, m), 3.07-3.14 (4H, m), 6.82 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 8.2, 4.6 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 8.2, 1.4 Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.34 (1H, dd, J = 4.6, 1.4 Hz)。

実施例40
1-[6-ブロモ-2-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]-4-(4-メチルフェニル)ピペラジン

実施例39で合成した1-(4-メチルフェニル)-4-[2-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]ピペラジン(1.50 g, 4.37 mmol)を用い、実施例36と同様にして、標題化合物を得た。 収率57％。 非晶質固体。
1H-NMR (CDCl3):δ2.27 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.96-3.02 (4H, m), 3.08-3.16 (4H, m), 6.82 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.21 (3H, t, J = 8.8 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.0 Hz)。
実施例41
N-ベンジル-6-(4-メチルフェニル)-5-[4-(4-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-アミン

実施例40で合成した1-[6-ブロモ-2-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]-4-(4-メチルフェニル)ピペラジン(1.00 g, 2.37 mmol)とベンジルアミン(317 mg, 2.96 mmol)を用い、参考例31と同様にして、標題化合物を得た。 収率40％ 非晶質固体。
1H-NMR (CDCl3):δ2.26 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.88-2.96 (4H,m), 3.06-3.16 (4H, m), 4.49 (2H, d, J = 5.6 Hz), 6.31 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.83 (2H, dd, J = 6.4, 2.0 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.29-7.41 (6H, m), 7.91 (2H, dd, J = 6.4, 1.6 Hz)。

実施例42
6-(4-メチルフェニル)-5-[4-(4-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-アミン

実施例41で合成したN-ベンジル-6-(4-メチルフェニル)-5-[4-(4-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-アミン(100 mg, 0.233 mmol)を用い、実施例38と同様にして、標題化合物を得た。 収率88％。 非晶質固体。
1H-NMR (CDCl3):δ2.26 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.86-2.98 (4H, m), 3.04-3.18 (4H, m), 4.27 (2H, s), 6.46 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.82 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.85 (2H, d, J = 8.0 Hz)。
実施例43
1-[6-メチル-2-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]-4-(4-メチルフェニル)ピペラジン

実施例40で合成した1-[6-ブロモ-2-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]-4-(4-メチルフェニル)ピペラジン(1.40 g, 3.31 mmol)の1,4-ジオキサン(50 mL)溶液に、50%-トリメチルボロキシンのTHF溶液(1.41 mL, 4.97 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(192 mg, 0.166 mmol)、炭酸カリウム(916 mg, 6.63 mmol)を加え、窒素雰囲気下100 ℃で16時間撹拌した。室温まで冷却後、混合液に水を加えジクロロメタンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル 6:1)により精製し、標題化合物530 mg (収率 45％)を得た。融点 131-139 ℃ （酢酸エチル−ヘプタン）。
1H-NMR (CDCl3):δ2.26 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.94-3.02 (4H, m), 3.06-3.14 (4H, m), 6.83 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.27 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.85 (2H, d, J = 8.0 Hz)。

実施例44
1-(4-メトキシフェニル)-4-[2-(4-メトキシフェニル)ピリジン-3-イル]ピペラジン

参考例26で合成した3-ブロモ-2-(4-メトキシフェニル)ピリジン(1.00 g, 3.79 mmol)と1-(4-メトキシフェニル)ピペラジン(1.09 g, 5.68 mmol)を用い、実施例1と同様にして、標題化合物を得た。 収率48％。 非晶質固体。
1H-NMR (CDCl3):δ2.98-3.12 (8H, m), 3.77 (3H, s), 3.85 (3H, s), 6.83-6.86 (2H, m), 6.87-6.92 (2H, m), 6.93-6.96 (2H, m), 7.16 (1H, dd, J = 8.2, 4.6 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 8.2, 1.4 Hz), 7.94-8.02 (2H, m), 8.32-8.38 (1H, m)。
実施例45
N,N-ジメチル-4-{3-[4-(4-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}アニリン


参考例28で合成した4-(3-ブロモピリジン-2-イル)-N,N-ジメチルアニリン(1.00 g, 3.79 mmol)と1-(4-メチルフェニル)ピペラジン(1.09 g, 5.68 mmol)を用い、実施例1と同様にして、標題化合物を得た。 収率49％ 非晶質固体。
1H-NMR (CDCl3):δ2.04 (3H, s), 2.98 (6H, s), 3.00-3.09 (4H, m), 3.10-3.20 (4H, m), 6.74 (2H, dd, J = 6.8, 2.0 Hz), 6.84 (2H, dd, J = 6.6, 2.2 Hz), 7.06-7.15 (3H, m), 7.31 (1H, dd, J = 8.2, 1.4 Hz), 7.98 (2H, dd, J = 6.8, 2.4 Hz), 8.32 (1H, dd, J = 4.4, 1.6 Hz)。

実施例46
4-{6-ブロモ-3-[4-(4-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}-N,N-ジメチルアニリン

実施例45で合成したN,N-ジメチル-4-{3-[4-(4-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}アニリン(1.00 g, 2.68 mmol)を用い、実施例36と同様にして、標題化合物を得た。 収率42％。 非晶質固体。
1H-NMR (CDCl3):δ2.27 (3H, s), 2.99 (6H, s), 3.01-3.06 (4H, m), 3.12-3.20 (4H, m), 6.71 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.17 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.23 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.01 (2H, d, J = 8.4 Hz)。
実施例47
N,N-ジメチル-4-{6-メチル-3-[4-(4-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}アニリン

実施例46で合成した4-{6-ブロモ-3-[4-(4-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}-N,N-ジメチルアニリン(200 mg, 0.443 mmol)と50%-トリメチルボロキシンのTHF溶液(0.187 mL, 0.665 mmol)を用い、実施例43と同様にして、標題化合物を得た。 収率35％ 融点 160-168 ℃ （酢酸エチル−ヘプタン）。
1H-NMR (CDCl3):δ2.27 (3H, s), 2.52 (3H, s), 2.97 (6H, s), 2.98-3.04 (4H, m), 3.10-3.18 (4H, m), 6.74 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.24 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.96 (2H, d, J = 8.8 Hz)。

実施例48
1-[6-メトキシ-2-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン

参考例21で合成した1-(2-ブロモ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン(204 mg, 0.540 mmol)のトルエン(5 mL)溶液に、(4-メチルフェニル)ボロン酸(147 mg, 1.08 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(62.0 mg, 0.0540 mmol)、炭酸ナトリウム(114 mg, 1.08 mmol)、水(1.5 mL)およびエタノール(2.5 mL)を加え、アルゴン雰囲気下100 ℃で12時間撹拌した。室温まで冷却後、混合液に水を加え酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル 100:0−80:20)により精製し、標題化合物174 mg (収率 83％)を得た。融点 143-146 ℃ （ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3):δ2.38 (3H, s), 2.92-3.03 (4H, m), 3.03-3.14 (4H, m), 3.77 (3H, s), 3.95 (3H, s), 6.66 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.78-6.97 (4H, m), 7.20 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.05 (2H, d, J = 8.3 Hz)。
実施例49
1-(4-メトキシフェニル)-4-{6-メトキシ-2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリジン-3-イル}ピペラジン

参考例21で合成した1-(2-ブロモ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン(150 mg, 0.400 mmol)と[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ボロン酸(165 mg, 0.800 mmol)を用い、実施例48と同様にして、標題化合物を得た。 収率71％ 融点 110-111 ℃ （ヘキサン−メタノール）。
1H-NMR (CDCl3):δ2.94-3.02 (4H, m), 3.03-3.15 (4H, m), 3.77 (3H, s), 3.96 (3H, s), 6.71 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.81-6.96 (4H, m), 7.26 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.21 (2H, d, J = 9.0 Hz)。

実施例50
1-[6-メトキシ-2-(4-メトキシフェニル)ピリジン-3-イル]-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン

参考例21で合成した1-(2-ブロモ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン(150 mg, 0.400 mmol)と(4-メトキシフェニル)ボロン酸(122 mg, 0.800 mmol)を用い、実施例48と同様にして、標題化合物を得た。 収率81％ 融点 128-130 ℃ （酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3):δ2.93-3.03 (4H, m), 3.05-3.16 (4H, m), 3.77 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.95 (3H, s), 6.64 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.80-6.98 (6H, m), 7.43 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.16 (2H, d, J = 8.7 Hz)。
実施例51
1-{6-メトキシ-2-[4-(1-メチルエチル)フェニル]ピリジン-3-イル}-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン

参考例21で合成した1-(2-ブロモ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン(150 mg, 0.400 mmol)と[4-(1-メチルエチル)フェニル]ボロン酸(147 mg, 0.800 mmol)を用い、実施例48と同様にして、標題化合物を得た。 収率66％ 融点 128-130 ℃ （酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3):δ1.28 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.85-3.03 (5H, m), 3.04-3.13 (4H, m), 3.77 (3H, s), 3.96 (3H, s), 6.66 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.80-6.98 (4H, m), 7.20-7.30 (2H, m), 7.44 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.09 (2H, d, J = 8.3 Hz)。

実施例52
1-{6-メトキシ-2-[4-(1-メチルエトキシ)フェニル]ピリジン-3-イル}-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン

参考例21で合成した1-(2-ブロモ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン(150 mg, 0.400 mmol)と[4-(1-メチルエトキシ)フェニル]ボロン酸(144 mg, 0.800 mmol)を用い、実施例48と同様にして、標題化合物を得た。 収率82％ 融点 132-135 ℃ （酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3):δ1.36 (6H, d, J = 6.1 Hz), 2.92-3.06 (4H, m), 3.06-3.15 (4H, m), 3.77 (3H, s), 3.96 (3H, s), 4.53-4.68 (1H, m), 6.63 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.80-6.99 (6H, m), 7.42 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.14 (2H, d, J = 9.1 Hz)。
実施例53
1-[2-(4-エチルフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン

参考例21で合成した1-(2-ブロモ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン(150 mg, 0.400 mmol)と(4-エチルフェニル)ボロン酸(120 mg, 0.800 mmol)を用い、実施例48と同様にして、標題化合物を得た。 収率72％ 融点 120-122 ℃ （酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3):δ1.27 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.68 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.94-3.04 (4H, m), 3.04-3.16 (4H, m), 3.77 (3H, s), 3.95 (3H, s), 6.66 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.80-6.87 (2H, m), 6.88-6.96 (2H, m), 7.23 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.08 (2H, d, J = 8.3 Hz)。

実施例54
1-[2-(4-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン

参考例21で合成した1-(2-ブロモ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン(150 mg, 0.400 mmol)と(4-クロロフェニル)ボロン酸(125 mg, 0.800 mmol)を用い、実施例48と同様にして、標題化合物を得た。 収率73％ 融点 140-142 ℃ （酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3):δ2.92-3.02 (4H, m), 3.04-3.20 (4H, m), 3.78 (3H, s), 3.95 (3H, s), 6.70 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.84 (2H, d, J = 9.3 Hz), 6.91 (2H, d, J = 9.3 Hz), 7.37 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.46 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.12 (2H, d, J = 9.0 Hz)。
実施例55
1-[2-(4-エトキシフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン

参考例21で合成した1-(2-ブロモ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン(150 mg, 0.400 mmol)と(4-エトキシフェニル)ボロン酸(133 mg, 0.800 mmol)を用い、実施例48と同様にして、標題化合物を得た。すなわち、1-(2-ブロモ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン(150 mg, 0.400 mmol)のトルエン(4.0 mL)溶液に、(4-エトキシフェニル)ボロン酸(133 mg, 0.800 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(46.2 mg, 0.0400 mmol)、炭酸ナトリウム(84.8 mg, 0.800 mmol)、水(1.0 mL)およびエタノール(2.0 mL)を加え、アルゴン雰囲気下100 ℃で12時間撹拌した。室温まで冷却後、混合液に水を加え酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル 100:0−85:15)により精製し、ヘキサンを用いて結晶化し、標題化合物132 mg(収率 79％)を得た。 融点 125-128 ℃ （酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3):δ1.44 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.93-3.03 (4H, m), 3.04-3.15 (4H, m), 3.77 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.08 (2H, q, J = 6.9 Hz), 6.63 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.80-6.98 (6H, m), 7.42 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.14 (2H, d, J = 9.0 Hz)。

実施例56
5-メトキシ-2-{6-メトキシ-3-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}ベンズアルデヒド

参考例21で合成した1-(2-ブロモ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン(150 mg, 0.400 mmol)と(2-ホルミル-4-メトキシフェニル)ボロン酸(144 mg, 0.800 mmol)を用い、実施例48と同様にして、標題化合物を得た。 収率73％ 融点 120-127 ℃ （酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3):δ2.80-2.95 (8H, m), 3.76 (3H, s), 3.90 (3H, s), 3.95 (3H, s), 6.76 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.79-6.87 (4H, m), 7.23 (1H, dd, J = 8.5, 2.8 Hz), 7.42-7.49 (2H, m), 7.65 (1H, d, J = 8.3 Hz), 9.79 (1H, s)。
実施例57
1-(4-メトキシフェニル)-4-{6-メトキシ-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン-3-イル}ピペラジン

参考例21で合成した1-(2-ブロモ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン(150 mg, 0.400 mmol)と[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ボロン酸(152 mg, 0.800 mmol)を用い、実施例48と同様にして、標題化合物を得た。 収率72％ 融点 129-133 ℃ （酢酸エチル−ヘプタン）。
1H-NMR (CDCl3):δ2.94-3.02 (4H, m), 3.03-3.13 (4H, m), 3.77 (3H, s), 3.96 (3H, s), 6.74 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.81-6.96 (4H, m), 7.50 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.27 (2H, d, J = 8.3 Hz)。

実施例58
1-[6-メトキシ-2-(4-メトキシ-3-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン

参考例21で合成した1-(2-ブロモ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン(150 mg, 0.400 mmol)と(4-メトキシ-3-メチルフェニル)ボロン酸(133 mg, 0.800 mmol)を用い、実施例48と同様にして、標題化合物を得た。 収率76％ 融点 113-117 ℃ （酢酸エチル−ヘプタン）。
1H-NMR (CDCl3):δ2.26 (3H, s), 2.94-3.04 (4H, m), 3.05-3.16 (4H, m), 3.77 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.96 (3H, s), 6.63 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.80-6.95 (5H, m), 7.41 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.96-8.08 (2H, m)。
実施例59
1-[2-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン

参考例21で合成した1-(2-ブロモ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン(150 mg, 0.400 mmol)と(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ボロン酸(136 mg, 0.800 mmol)を用い、実施例48と同様にして、標題化合物を得た。 収率83％ 融点 121-125 ℃ （酢酸エチル−ヘプタン）。
1H-NMR (CDCl3):δ2.96-3.04 (4H, m), 3.08-3.18 (4H, m), 3.78 (3H, s), 3.93 (3H, s), 3.96 (3H, s), 6.67 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.81-7.04 (5H, m), 7.45 (1H, d, J = 8.7 Hz) 7.97-8.13 (2H, m)。

実施例60
1-[2-(2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン

参考例21で合成した1-(2-ブロモ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン(150 mg, 0.400 mmol)と(2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)ボロン酸(154 mg, 0.800 mmol)を用い、実施例48と同様にして、標題化合物を得た。 収率77％ 融点 146-151 ℃ （酢酸エチル−ヘプタン）。
1H-NMR (CDCl3):δ1.50 (6H, s), 2.93-3.18 (10H, m), 3.78 (3H, s), 3.96 (3H, s), 6.62 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.74 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.79-6.97 (4H, m) 7.41 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.94-7.99 (1H, m), 7.99-8.07 (1H, m)。
実施例61
1-[2-(3,4-ジメトキシフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン

参考例21で合成した1-(2-ブロモ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン(150 mg, 0.400 mmol)と(3,4-ジメトキシフェニル)ボロン酸(146 mg, 0.800 mmol)を用い、実施例48と同様にして、標題化合物を得た。 収率84％ 融点 120-128 ℃ （酢酸エチル−ヘプタン）。
1H-NMR (CDCl3):δ2.93-3.06 (4H, m), 3.06-3.17 (4H, m), 3.77 (3H, s), 3.93 (6H, s), 3.96 (3H, s), 6.66 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.78-6.97 (5H, m), 7.44 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 7.86 (1H, d, J = 2.3 Hz)。

実施例62
1-[2-(4-エトキシ-3-フルオロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン

参考例21で合成した1-(2-ブロモ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン(150 mg, 0.400 mmol)と(4-エトキシ-3-フルオロフェニル)ボロン酸(147 mg, 0.800 mmol)を用い、実施例48と同様にして、標題化合物を得た。 収率92％ 融点 128-132 ℃ （酢酸エチル−ヘプタン）。
1H-NMR (CDCl3):δ1.48 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.93-3.06 (4H, m), 3.07-3.18 (4H, m), 3.78 (3H, s), 3.96 (3H, s), 4.16 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.66 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.81-7.02 (5H, m), 7.45 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.95-8.01 (1H, m), 8.05 (1H, dd, J = 13.4, 2.1 Hz)。
実施例63
1-[2-(4-エトキシ-2-メチルフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン

参考例21で合成した1-(2-ブロモ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン(150 mg, 0.400 mmol)と(4-エトキシ-2-メチルフェニル)ボロン酸(144 mg, 0.800 mmol)を用い、実施例48と同様にして、標題化合物を得た。 収率89％ 融点 75-80 ℃ （酢酸エチル−ヘプタン）。
1H-NMR (CDCl3):δ1.42 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.26 (3H, s), 2.84-2.96 (8H, m), 3.76 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.05 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.68 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.72-6.89 (6H, m), 7.32-7.43 (2H, m)。

実施例64
1-[2-(4-エトキシ-3-メチルフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン

参考例21で合成した1-(2-ブロモ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン(150 mg, 0.400 mmol)と(4-エトキシ-3-メチルフェニル)ボロン酸(144 mg, 0.800 mmol)を用い、実施例48と同様にして、標題化合物を得た。 収率77％ 融点 117-120 ℃ （酢酸エチル−ヘプタン）。
1H-NMR (CDCl3):δ1.44 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.26 (3H, s), 2.93-3.03 (4H, m), 3.04-3.16 (4H, m), 3.77 (3H, s), 3.96 (3H, s), 4.08 (2H, q, J = 6.8 Hz), 6.62 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.80-6.96 (5H, m), 7.41 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.96-8.04 (2H, m)。
実施例65
1-[2-(3-エトキシフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン

参考例21で合成した1-(2-ブロモ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン(150 mg, 0.400 mmol)と(3-エトキシフェニル)ボロン酸(133 mg, 0.800 mmol)を用い、実施例48と同様にして、標題化合物を得た。 収率85％ 融点 146-148 ℃ （酢酸エチル−ヘプタン）。
1H-NMR (CDCl3):δ1.42 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.93-3.03 (4H, m), 3.03-3.14 (4H, m), 3.77 (3H, s), 3.96 (3H, s), 4.09 (2H, q, J = 6.8 Hz), 6.68 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.78-6.96 (5H, m), 7.29-7.35 (1H, m), 7.44 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.65-7.69 (1H, m), 7.70-7.77 (1H, m)。

実施例66
1-[2-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン

参考例21で合成した1-(2-ブロモ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン(150 mg, 0.400 mmol)と(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)ボロン酸(136 mg, 0.800 mmol)を用い、実施例48と同様にして、標題化合物を得た。 収率86％ 融点 132-135 ℃ （酢酸エチル−ヘプタン）。
1H-NMR (CDCl3):δ2.86-3.03 (8H, m), 3.76 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.92 (3H, s), 6.61-6.92 (7H, m), 7.44-7.54 (2H, m)。
実施例67
1-[2-(2-エトキシフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン

参考例21で合成した1-(2-ブロモ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン(80.0 mg, 0.213 mmol)と(2-エトキシフェニル)ボロン酸(70.6 mg, 0.425 mmol)を用い、実施例48と同様にして、標題化合物を得た。 収率88％ 非晶質固体。
1H-NMR (CDCl3):δ1.26 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.82-2.96 (8H, m), 3.75 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.03 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.65-6.74 (1H, m), 6.76-6.87 (4H, m), 6.89-6.95 (1H, m), 6.95-7.04 (1H, m), 7.27-7.33 (1H, m), 7.36 (1H, dd, J = 7.4, 1.7 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.7 Hz)。

実施例68
4-{3-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}-N,N-ジメチルアニリン

参考例22で合成した1-(2-ブロモピリジン-3-イル)-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン(137 mg, 0.393 mmol)と[4-(ジメチルアミノ)フェニル]ボロン酸(130 mg, 0.786 mmol)を用い、実施例48と同様にして、標題化合物を得た。 収率62％ 融点 160-163 ℃ （酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3):δ3.00 (6H, s), 3.03-3.17 (8H, m), 3.77 (3H, s), 6.75 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.81-6.88 (2H, m), 6.88-6.97 (2H, m), 7.11 (1H, dd, J = 8.1, 4.7 Hz), 7.29-7.37 (1H, m), 7.98 (2H, d, J = 9.1 Hz), 8.29-8.36 (1H, m)。
実施例69
1-(4-メトキシフェニル)-4-{2-[4-(1-メチルエチル)フェニル]ピリジン-3-イル}ピペラジン

参考例22で合成した1-(2-ブロモピリジン-3-イル)-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン(157 mg, 0.451 mmol)と[4-(1-メチルエチル)フェニル]ボロン酸(148 mg, 0.902 mmol)を用い、実施例48と同様にして、標題化合物を得た。 収率73％ 融点 130-133 ℃ （酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3):δ1.27 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.85-3.00 (1H, m), 3.01-3.13 (8H, m), 3.77 (3H, s), 6.81-6.87 (2H, m), 6.87-6.93 (2H, m), 7.18 (1H, dd, J = 8.1, 4.7 Hz), 7.23-7.30 (2H, m), 7.36 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz) 7.90 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.35 (1H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz)。

実施例70
1-(4-メトキシフェニル)-4-{2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリジン-3-イル}ピペラジン

参考例22で合成した1-(2-ブロモピリジン-3-イル)-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン(137 mg, 0.393 mmol)と[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ボロン酸(162 mg, 0.786 mmol)を用い、実施例48と同様にして、標題化合物を得た。 収率53％ 融点 108-110 ℃ （酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3):δ2.96-3.12 (8H, m), 3.77 (3H, s), 6.82-6.87 (2H, m), 6.87-6.92 (2H, m), 7.19-7.33 (3H, m), 7.41 (1H, dd, J = 8.4, 1.5 Hz), 8.05 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.37 (1H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz)。
実施例71
(5-メトキシ-2-{6-メトキシ-3-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}フェニル)メタノール

実施例56で合成した5-メトキシ-2-{6-メトキシ-3-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}ベンズアルデヒド(96.0 mg, 0.221 mmol)のTHF(5 mL)-メタノール(1 mL)の混合溶液に、室温下水素化ホウ素ナトリウム(42.0 mg, 11.1 mmol)を加え、室温で12時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル 100:0−70:30)により精製し、標題化合物67.9 mg (収率 71％)を得た。融点 163-165 ℃ （ヘキサン−アセトン）。
1H-NMR (CDCl3):δ2.88-3.01 (8H, m), 3.75 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.37 (2H, d, J = 6.4 Hz), 5.09 (1H, t, J = 6.6 Hz), 6.75 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.77-6.87 (4H, m), 6.89 (1H, dd, J = 8.5, 2.8 Hz), 7.03 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.3 Hz)。

実施例72
1-(4-{6-メトキシ-3-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}フェニル)エタノン

参考例21で合成した1-(2-ブロモ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン(750 mg, 1.99 mmol)と(4-アセチルフェニル)ボロン酸(654 mg, 3.99 mmol)を用い、実施例48と同様にして、標題化合物を得た。 収率85％ 非晶質固体。
1H-NMR (CDCl3):δ2.63 (3H, s), 2.95-3.04 (4H, m), 3.04-3.13 (4H, m), 3.77 (3H, s), 3.96 (3H, s), 6.74 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.81-6.93 (4H, m), 7.49 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.00 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.26 (2H, d, J = 8.7 Hz)。
実施例73
1-(4-{6-メトキシ-3-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}フェニル)エタノール

実施例72で合成した1-(4-{6-メトキシ-3-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}フェニル)エタノン(271 mg, 0.650 mmol)を用い、実施例71と同様にして、標題化合物を得た。 収率74％ 融点 104-110 ℃ （酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3):δ1.49-1.57 (3H, m), 1.76-1.82 (1H, m), 2.94-3.03 (4H, m), 3.04-3.13 (4H, m), 3.77 (3H, s), 3.96 (3H, s), 4.88-5.01 (1H, m), 6.68 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.80-6.95 (4H, m), 7.41 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.46 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.15 (2H, d, J = 8.3 Hz)。

実施例74
2-(4-{6-メトキシ-3-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}フェニル)プロパン-2-オール

実施例72で合成した1-(4-{6-メトキシ-3-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}フェニル)エタノン(180 mg, 0.430 mmol)のTHF(10 mL)溶液に、室温下1 M 臭化メチルマグネシウムのTHF溶液(2.15 mL, 2.15 mmol)を加え、室温で12時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル 100:0−60:40)により精製し、標題化合物22.0 mg (収率 12％)を得た。融点 138-144 ℃ （酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3):δ1.62 (6H, s), 1.74 (1H, s), 2.95-3.04 (4H, m), 3.06-3.14 (4H, m), 3.77 (3H, s), 3.96 (3H, s), 6.68 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.82-6.87 (2H, m), 6.88-6.94 (2H, m), 7.46 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.15 (2H, d, J = 8.7 Hz)。
実施例75
4-(4-メトキシフェニル)-1-{6-メトキシ-2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリジン-3-イル}ピペリジン-4-オール

1-ブロモ-4-メトキシベンゼン(306 mg, 1.64 mmol)のTHF(10 mL)溶液に、-10℃で1.6 Mブチルリチウムのヘキサン溶液(0.850 mL, 1.37 mmol)を滴下し、0℃で30分間撹拌した。この溶液を、参考例48で合成した1-{6-メトキシ-2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリジン-3-イル}ピペリジン-4-オン(200 mg, 0.546 mmol)のTHF(10 mL)溶液に加え、室温で12時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル 100:0−80:20)により精製し、標題化合物44.6 mg (収率 6.0％)を得た。融点 100-112 ℃ （ヘキサン−アセトン）。
1H-NMR (CDCl3):δ1.43 (1H, s), 1.73-1.89 (2H, m), 2.01-2.16 (2H, m), 2.82-2.96 (2H, m), 3.00-3.16 (2H, m), 3.82 (3H, s), 3.95 (3H, s), 6.70 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.20-7.32 (2H, m), 7.42 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.23 (2H, d, J = 9.0 Hz)。

実施例76
1-{6-メトキシ-2-[4-(1-メチルエチル)フェニル]ピリジン-3-イル}-3-(4-メトキシフェニル)ピペリジン-4-オン

参考例49で合成した1-{6-メトキシ-2-[4-(1-メチルエチル)フェニル]ピリジン-3-イル}ピペリジン-4-オン(300 mg, 0.925 mmol)のTHF(10 mL)溶液に、1-ブロモ-4-メトキシベンゼン(191 mg, 1.02 mmol)、ビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(23.6 mg, 0.0463 mmol)およびナトリウム tert-ブトキシド(267 mg, 2.78 mmol)を加え、アルゴン雰囲気下70℃で12時間撹拌した。室温まで冷却後、混合液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル 100:0−20:80) により精製し、標題化合物93.8 mg(収率 24％)を非晶質固体として得た。
1H-NMR (CDCl3):δ1.30 (8H, d, J = 6.8 Hz), 2.58-2.70 (2H, m), 2.90-3.06 (1H, m), 3.65-3.81 (5H, m), 3.99 (3H, s), 6.77 (3H, dd, J = 13.0, 8.9 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.15 (1H, s), 7.35 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.3 Hz)。
実施例77
4-{5-メトキシ-3-[4-(4-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}-N,N-ジメチルアニリン

参考例31で合成した1-(2-クロロ-5-メトキシピリジン-3-イル)-4-(4-メチルフェニル)ピペラジン(192 mg, 0.672 mmol)と[4-(ジメチルアミノ)フェニル]ボロン酸(221 mg, 1.34 mmol)を用い、参考例2と同様にして、標題化合物を得た。 収率48％ 融点 190-193 ℃ （酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3):δ2.27 (3H, s), 2.98 (6H, s), 3.01-3.08 (4H, m), 3.11-3.22 (4H, m), 3.89 (3H, s), 6.74 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.89 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.88 (2H, d, J = 9.1 Hz), 8.04 (1H, d, J = 2.3 Hz)。

実施例78
1-{2-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-6-メトキシピリジン-3-イル}-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-2,5-ジオン

参考例13で合成した2-[N-(ブロモアセチル)-N-(4-メトキシフェニル)アミノ]-N-{2-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-6-メトキシピリジン-3-イル}アセトアミド(241 mg, 0.46 mmol)、炭酸セシウム(150 mg, 0.46 mmol)、およびDMF(2.5 mL)の混合物を、100℃で2時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を混合し、水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル 90:10−40:60)により精製し、ヘキサン−酢酸エチルから再結晶し、標題化合物126 mg (収率 61％) を得た。融点 138-139 ℃。
1H-NMR (CDCl3):δ3.02 (6H, s), 3.82 (3H, s), 3.99 (3H, s), 4.01 (2H, s), 4.42 (2H, s), 6.71 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.75 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.94 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.20 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.51 (3H, dd, J = 8.5, 4.3 Hz)。
実施例79
4-{2-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-6-メトキシピリジン-3-イル}-1-(4-メトキシフェニル)-3-メチルピペラジン-2,5-ジオン

参考例14で合成した2-ブロモ-N-[2-({2-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-6-メトキシピリジン-3-イル}アミノ)-2-オキソエチル]-N-(4-メトキシフェニル)プロパンアミド(270 mg, 0.50 mmol)を用い、実施例78と同様にして、標題化合物を得た。 収率48％ 融点 207-209 ℃ （THF−ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3):δ1.43 (3H, d, J = 7.2 Hz), 3.01 (6H, s), 3.82 (3H, s), 3.85-3.93 (1H, m), 3.99 (3H, s), 4.25-4.42 (1H, m), 4.52-4.67 (1H, m), 6.63-6.79 (3H, m), 6.93 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.7 Hz)。

実施例80
4-{6-メトキシ-3-[4-(4-メトキシフェニル)-2-メチルピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}-N,N-ジメチルアニリン

水素化リチウムアルミニウム(38.0 mg, 1.00 mmol)のTHF (2 mL)懸濁液に、実施例79で合成した4-{2-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-6-メトキシピリジン-3-イル}-1-(4-メトキシフェニル)-3-メチルピペラジン-2,5-ジオン(115 mg, 0.25 mmol)のTHF (2 mL)懸濁液を氷冷下で滴下した後、14時間還流した。室温まで放冷後、反応液に水(0.040 mL)、15%水酸化ナトリウム水溶液(0.040 mL)、水(0.120 mL)を順に滴下し、得られた懸濁液をセライトろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル 100:0−85:15)により精製した後、ヘキサン−酢酸エチルから再結晶し、標題化合物33 mg (収率 31％) を得た。融点 140-148 ℃。
1H-NMR (CDCl3):δ0.94 (3H, d, J = 6.0 Hz), 2.67 (1H, dd, J = 11.1, 8.9 Hz), 2.86-2.96 (2H, m), 3.00 (6H, s), 3.03-3.10 (1H, m), 3.19-3.35 (2H, m), 3.40 (1H, d, J = 11.3 Hz), 3.78 (3H, s), 3.98 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.73 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.81-6.89 (2H, m), 6.90-7.00 (2H, m), 7.49 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.26 (2H, d, J = 9.0 Hz)。
実施例81
1-{2-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-6-メトキシピリジン-3-イル}-4-(4-メトキシフェニル)-3-メチルピペラジン-2,5-ジオン

参考例18で合成した2-[N-(ブロモアセチル)-N-(4-メトキシフェニル)アミノ]-N-{2-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-6-メトキシピリジン-3-イル}プロパンアミド(240 mg, 0.44 mmol)を用い、実施例78と同様にして、標題化合物を得た。 収率 定量的 油状物。
1H-NMR (CDCl3):δ1.53 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.94-3.07 (6H, m), 3.71-3.87 (4H, m), 3.92-4.08 (4H, m), 4.30-4.46 (1H, m), 6.64-6.81 (3H, m), 6.90-7.01 (2H, m), 7.16 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.50 (3H, dd, J = 18.5, 8.7 Hz)。

実施例82
4-{6-メトキシ-3-[4-(4-メトキシフェニル)-3-メチルピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}-N,N-ジメチルアニリン

実施例81で合成した1-{2-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-6-メトキシピリジン-3-イル}-4-(4-メトキシフェニル)-3-メチルピペラジン-2,5-ジオン(203 mg, 0.44 mmol)を用い、実施例80と同様にして、標題化合物を得た。 収率32％ 融点 139-140 ℃ （酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3):δ0.98 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.73-2.88 (2H, m), 2.93-3.08 (9H, m), 3.13 (1H, dd, J = 10.6, 3.0 Hz), 3.60 (1H, dd, J = 8.9, 5.9 Hz), 3.78 (3H, s), 3.95 (3H, s), 6.58 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.77 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.81-6.90 (2H, m), 6.91-7.02 (2H, m), 7.42 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.13 (2H, d, J = 8.7 Hz)。
実施例83
4-{2-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-6-メトキシピリジン-3-イル}-1-(4-フルオロフェニル)ピペラジン-2-オン

参考例3で合成した4-(3-ブロモ-6-メトキシピリジン-2-イル)-N,N-ジメチルアニリン(200 mg, 0.65 mmol)、1-(4-フルオロフェニル)ピペラジン-2-オン 塩酸塩(180 mg, 0.78 mmol)、酢酸パラジウム(7.41 mg, 0.033 mmol)、BINAP (61.0 mg, 0.098 mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(187 mg, 1.95 mmol)、およびトルエン(2 mL)の混合物を、マイクロウエーブ照射下、150℃で1時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を混合し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル 100:0−50:50)、および塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル 100:0−70:30)により精製し、ヘキサン−酢酸エチルから再結晶し、標題化合物15 mg (収率 5.5％) を得た。融点 158-164 ℃。
1H-NMR (CDCl3):δ3.02 (6H, s), 3.13-3.24 (2H, m), 3.53-3.63 (2H, m), 3.78 (2H, s), 3.96 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.76 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.04-7.15 (2H, m), 7.27-7.32 (2H, m), 7.37 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.97-8.11 (2H, m)。

実施例84
4-{2-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-6-メトキシピリジン-3-イル}-1-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペラジン-2-オン

参考例3で合成した4-(3-ブロモ-6-メトキシピリジン-2-イル)-N,N-ジメチルアニリン(100 mg, 0.33 mmol)、1-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペラジン-2-オン 塩酸塩(119 mg, 0.40 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(15.6 mg, 0.017 mmol)、Xantphos (14.5 mg, 0.025 mmol)、炭酸セシウム(323 mg, 0.99 mmol)、およびトルエン(1 mL)の混合物を、マイクロウエーブ照射下、150℃で1時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を混合し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル 100:0−75:25)、および塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル 100:0−80:20)により精製し、標題化合物12 mg (収率 7.5％) を得た。融点 116-120 ℃ （酢酸エチル）。
1H-NMR (CDCl3):δ3.02 (6H, s), 3.19 (2H, t, J = 5.3 Hz), 3.57-3.67 (2H, m), 3.79 (2H, s), 3.96 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.76 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.20-7.30 (2H, m), 7.33-7.42 (3H, m), 8.03 (2H, d, J = 9.0 Hz)。
実施例85
4-{6-メトキシ-3-[4-(4-メトキシフェニル)-1,4-ジアゼパン-1-イル]ピリジン-2-イル}-N,N-ジメチルアニリン

参考例3で合成した4-(3-ブロモ-6-メトキシピリジン-2-イル)-N,N-ジメチルアニリン(500 mg, 1.63 mmol)と1-(4-メトキシフェニル)-1,4-ジアゼパン(505 mg, 2.45 mmol)を用い、実施例83と同様にして、標題化合物を得た。すなわち、4-(3-ブロモ-6-メトキシピリジン-2-イル)-N,N-ジメチルアニリン(500 mg, 1.63 mmol)、1-(4-メトキシフェニル)-1,4-ジアゼパン(505 mg, 2.45 mmol)、酢酸パラジウム(74.1 mg, 0.33 mmol)、BINAP (305 mg, 0.49 mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(470 mg, 4.89 mmol)、およびトルエン(5 mL)の混合物を、マイクロウエーブ照射下、150℃で4時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を混合し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル 100:0−80:20)により分画した。目的物を含有する画分を減圧下濃縮し、得られた残さを逆相高速液体クロマトグラフィー(C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系)) にて分取し、得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、標題化合物11 mg (収率 1.6％) を油状物として得た。 油状物。
1H-NMR (CDCl3):δ1.86-1.94 (2H, m), 2.93-3.03 (8H, m), 3.08-3.16 (2H, m), 3.43-3.56 (4H, m), 3.75 (3H, s), 3.93 (3H, s), 6.52 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.65 (2H, d, J = 9.4 Hz), 6.70 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.77-6.86 (2H, m), 7.35 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.01 (2H, d, J = 9.0 Hz)。

実施例86
4-{6-メトキシ-3-[4-(4-メチルフェニル)-1,4-ジアゼパン-1-イル]ピリジン-2-イル}-N,N-ジメチルアニリン

参考例38で合成した4-[3-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-6-メトキシピリジン-2-イル]-N,N-ジメチルアニリン(200 mg, 0.61 mmol)と1-ヨード-4-メチルベンゼン(201 mg, 0.92 mmol)を用い、実施例83と同様にして、標題化合物を得た。 収率10％ 非晶質固体。
1H-NMR (CDCl3):δ1.85-1.93 (2H, m), 2.24 (3H, s), 2.92-3.03 (8H, m), 3.06-3.16 (2H, m), 3.47-3.60 (4H, m), 3.93 (3H, s), 6.51 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.61 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.70 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.01 (2H, d, J = 8.7 Hz)。
実施例87
4-{3-[4-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1,4-ジアゼパン-1-イル]-6-メトキシピリジン-2-イル}-N,N-ジメチルアニリン

参考例38で合成した4-[3-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-6-メトキシピリジン-2-イル]-N,N-ジメチルアニリン(200 mg, 0.61 mmol)と1-ブロモ-2-フルオロ-4-メトキシベンゼン(189 mg, 0.92 mmol)を用い、実施例83と同様にして、標題化合物を得た。 収率22％ 油状物。
1H-NMR (CDCl3):δ1.89-1.97 (2H, m), 2.99 (6H, s), 3.09-3.16 (2H, m), 3.16-3.23 (2H, m), 3.27 (2H, d, J = 5.7 Hz), 3.33 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.75 (3H, s), 3.94 (3H, s), 6.52-6.67 (3H, m), 6.74 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.80-6.90 (1H, m), 7.45 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.01-8.11 (2H, m)。

実施例88
4-{3-[4-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-1,4-ジアゼパン-1-イル]-6-メトキシピリジン-2-イル}-N,N-ジメチルアニリン

参考例38で合成した4-[3-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-6-メトキシピリジン-2-イル]-N,N-ジメチルアニリン(200 mg, 0.61 mmol)と4-ブロモ-2-フルオロ-1-メチルベンゼン(0.116 mL, 0.92 mmol)を用い、実施例83と同様にして、標題化合物を得た。 収率48％ 油状物。
1H-NMR (CDCl3):δ1.83-1.91 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.93-3.01 (8H, m), 3.06-3.14 (2H, m), 3.43-3.56 (4H, m), 3.93 (3H, s), 6.29-6.40 (2H, m), 6.52 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.69 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.97 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.98 (2H, d, J = 9.0 Hz)。
実施例89
4-{3-[4-(3,4-ジメトキシフェニル)-1,4-ジアゼパン-1-イル]-6-メトキシピリジン-2-イル}-N,N-ジメチルアニリン

参考例38で合成した4-[3-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-6-メトキシピリジン-2-イル]-N,N-ジメチルアニリン(200 mg, 0.61 mmol)と4-ブロモ-1,2-ジメトキシベンゼン(0.132 mL, 0.92 mmol)を用い、実施例83と同様にして、標題化合物を得た。 収率32％ 油状物。
1H-NMR (CDCl3):δ1.87-1.95 (2H, m), 2.97-3.04 (8H, m), 3.09-3.17 (2H, m), 3.45-3.57 (4H, m), 3.81 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.93 (3H, s), 6.20 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 6.30 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.52 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.70 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.79 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.36 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.98-8.06 (2H, m)。

実施例90
4-{6-メトキシ-3-[4-(5-メチルピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-イル]ピリジン-2-イル}-N,N-ジメチルアニリン

参考例38で合成した4-[3-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-6-メトキシピリジン-2-イル]-N,N-ジメチルアニリン(200 mg, 0.61 mmol)と2-ブロモ-5-メチルピリジン(160 mg, 0.92 mmol)を用い、実施例83と同様にして、標題化合物を得た。 収率41％ 非晶質固体。
1H-NMR (CDCl3):δ1.83-1.91 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.92-3.03 (8H, m), 3.09-3.17 (2H, m), 3.68 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.72-3.78 (2H, m), 3.93 (3H, s), 6.39 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.51 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.69 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.96-8.05 (3H, m)。
実施例91
1-{6-メトキシ-2-[4-(1-メチルエチル)フェニル]ピリジン-3-イル}-4-(4-メトキシフェニル)-1,4-ジアゼパン

参考例39で合成した1-{6-メトキシ-2-[4-(1-メチルエチル)フェニル]ピリジン-3-イル}-1,4-ジアゼパン(200 mg, 0.61 mmol)と1-ブロモ-4-メトキシベンゼン(0.136 mL, 0.92 mmol)を用い、実施例83と同様にして、標題化合物を得た。 収率40％ 油状物。
1H-NMR (CDCl3):δ1.28 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.74-1.82 (2H, m), 2.87-3.01 (3H, m), 3.05-3.15 (2H, m), 3.38-3.45 (2H, m), 3.48 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.75 (3H, s), 3.93 (3H, s), 6.54-6.67 (3H, m), 6.81 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.3 Hz)。

実施例92
1-{2-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-6-メトキシピリジン-3-イル}-4-(4-メトキシフェニル)-1,4-ジアゼパン-5-オン

参考例35で合成した1-{2-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-6-メトキシピリジン-3-イル}-1,4-ジアゼパン-5-オン(200 mg, 0.59 mmol)、1-ヨード-4-メトキシベンゼン(166 mg, 0.71 mmol)、ヨウ化銅(5.71 mg, 0.030 mmol)、炭酸カリウム(163 mg, 1.18 mmol)、N,N’-ジメチルエチレンジアミン(0.00635 mL, 0.059 mmol)、およびトルエン(3 mL)の混合物を、マイクロウエーブ照射下、150℃で1時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を混合し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル 100:0−50:50)により精製し、ヘキサン−酢酸エチルから再結晶し、標題化合物17 mg (収率 6％) を得た。融点 192-193 ℃。
1H-NMR (CDCl3):δ2.86-2.94 (2H, m), 3.02 (6H, s), 3.06-3.13 (2H, m), 3.13-3.20 (2H, m), 3.76-3.84 (5H, m), 3.95 (3H, s), 6.58 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.77 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.83-6.91 (2H, m), 7.06-7.13 (2H, m), 7.40 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.08 (2H, d, J = 9.1 Hz)。
実施例93
1-{2-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-6-メトキシピリジン-3-イル}-4-(4-メチルフェニル)-1,4-ジアゼパン-5-オン

参考例35で合成した1-{2-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-6-メトキシピリジン-3-イル}-1,4-ジアゼパン-5-オン(200 mg, 0.59 mmol)、1-ヨード-4-メチルベンゼン(155 mg, 0.71 mmol) 、ヨウ化銅(22.9 mg, 0.12 mmol)、炭酸カリウム(163 mg, 1.18 mmol)、N,N’-ジメチルエチレンジアミン(0.0258 mL, 0.24 mmol)、およびトルエン(3 mL)の混合物を、マイクロウエーブ照射下、150℃で1時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を混合し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル 90:10−50:50)により精製し、ヘキサン−酢酸エチルから再結晶し、標題化合物28.7 mg (収率 11％) を得た。 融点 174-175 ℃。
1H-NMR (CDCl3):δ2.32 (3H, s), 2.86-2.94 (2H, m), 3.02 (6H, s), 3.07-3.13 (2H, m), 3.13-3.20 (2H, m), 3.78-3.86 (2H, m), 3.95 (3H, s), 6.58 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.77 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.03-7.10 (2H, m), 7.12-7.19 (2H, m), 7.39 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.01-8.13 (2H, m)。

実施例94
1-{2-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-6-メトキシピリジン-3-イル}-4-(4-フルオロフェニル)-1,4-ジアゼパン-5-オン

参考例35で合成した1-{2-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-6-メトキシピリジン-3-イル}-1,4-ジアゼパン-5-オン(200 mg, 0.59 mmol)、1-ブロモ-4-フルオロベンゼン(0.078 mL, 0.71 mmol) 、ヨウ化銅(57.1 mg, 0.30 mmol)、炭酸カリウム(163 mg, 1.18 mmol)、N,N’-ジメチルエチレンジアミン(0.0635 mL, 0.59 mmol)、およびトルエン(3 mL)の混合物を、マイクロウエーブ照射下、150℃で1時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を混合し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル 100:0−50:50)により精製し、ヘキサン−酢酸エチルから再結晶し、標題化合物20.7 mg (収率 8％) を得た。 融点 130-139 ℃。
1H-NMR (CDCl3):δ2.87-2.95 (2H, m), 3.02 (6H, s), 3.07-3.14 (2H, m), 3.14-3.22 (2H, m), 3.77-3.87 (2H, m), 3.95 (3H, s), 6.59 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.77 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.00-7.09 (2H, m), 7.10-7.20 (2H, m), 7.39 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.02-8.11 (2H, m)。
実施例95
1-[2-(4-エトキシフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-4-(4-メトキシフェニル)-1,4-ジアゼパン-5-オン

参考例37で合成した1-[2-(4-エトキシフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-1,4-ジアゼパン-5-オン(200 mg, 0.59 mmol)と1-ヨード-4-メトキシベンゼン(166 mg, 0.71 mmol)を用い、実施例94と同様にして、標題化合物を得た。 収率16％ 融点 146-151 ℃ （酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3):δ1.45 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.82-2.90 (2H, m), 3.03-3.11 (2H, m), 3.11-3.19 (2H, m), 3.73-3.78 (2H, m), 3.79 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.09 (2H, q, J = 6.8 Hz), 6.64 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.83-6.91 (2H, m), 6.91-6.99 (2H, m), 7.04-7.12 (2H, m), 7.42 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.98-8.07 (2H, m)。

実施例96
1-[2-(4-エトキシフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-4-(4-メチルフェニル)-1,4-ジアゼパン-5-オン

参考例37で合成した1-[2-(4-エトキシフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-1,4-ジアゼパン-5-オン(200 mg, 0.59 mmol)と1-ヨード-4-メチルベンゼン(155 mg, 0.71 mmol)を用い、実施例94と同様にして、標題化合物を得た。 収率17％ 融点 167-168 ℃ （酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3):δ1.45 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.32 (3H, s), 2.83-2.91 (2H, m), 3.04-3.11 (2H, m), 3.11-3.19 (2H, m), 3.75-3.82 (2H, m), 3.95 (3H, s), 4.09 (2H, q, J = 6.8 Hz), 6.64 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.91-6.98 (2H, m), 7.02-7.08 (2H, m), 7.12-7.20 (2H, m), 7.42 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.99-8.06 (2H, m)。
実施例97
1-[2-(4-エトキシフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-4-(4-フルオロフェニル)-1,4-ジアゼパン-5-オン

参考例37で合成した1-[2-(4-エトキシフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-1,4-ジアゼパン-5-オン(200 mg, 0.59 mmol)と1-ブロモ-4-フルオロベンゼン(0.078 mL, 0.71 mmol)を用い、実施例94と同様にして、標題化合物を得た。 収率1％ 融点 136-137 ℃ （酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3):δ1.45 (3H, t, J = 6.8 Hz), 2.82-2.93 (2H, m), 3.01-3.11 (2H, m), 3.11-3.22 (2H, m), 3.73-3.83 (2H, m), 3.95 (3H, s), 4.09 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.64 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.98-7.08 (2H, m), 7.09-7.22 (2H, m), 7.42 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.01 (2H, d, J = 9.1 Hz)。

実施例98
4-{6-メトキシ-3-[5-(4-メトキシフェニル)-4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル]ピリジン-2-イル}-N,N-ジメチルアニリン

1-ブロモ-4-メトキシベンゼン(0.244 mL, 1.95 mmol)とマグネシウム(47.4 mg, 1.95 mmol)から調製したGrignard試薬のTHF (3 mL)溶液に、参考例50で合成した1-{2-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-6-メトキシピリジン-3-イル}-4-メチル-1,4-ジアゼパン-5-オン(230 mg, 0.65 mmol)のTHF (2 mL)溶液を加え、60℃で5時間撹拌した。室温まで放冷後、シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム(163 mg, 2.60 mmol)と酢酸(3 mL)を加え、室温で4時間撹拌した。反応液に水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を混合し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル 80:20−0:100)、および塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル 100:0−90:10)により精製し、標題化合物51 mg (収率 18％) を得た。 油状物。
1H-NMR (CDCl3):δ1.91-2.10 (2H, m), 2.18 (3H, s), 2.86-2.96 (1H, m), 3.00 (6H, s), 3.02-3.32 (5H, m), 3.37 (1H, dd, J = 7.8, 4.0 Hz), 3.79 (3H, s), 3.93 (3H, s), 6.54 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.77 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.41 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.07 (2H, d, J = 8.7 Hz)。
実施例99
1-[2-(4-エトキシフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-5-(4-メトキシフェニル)-4-メチル-1,4-ジアゼパン

参考例51で合成した1-[2-(4-エトキシフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-4-メチル-1,4-ジアゼパン-5-オン(300 mg, 0.84 mmol)のTHF (2 mL)懸濁液に、0.50 M ブロモ(4-メトキシフェニル)マグネシウムのTHF溶液(5.04 mL, 2.52 mmol)を滴下し、60℃で5時間撹拌した。室温まで放冷後、シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム(211 mg, 3.36 mmol)と酢酸(3 mL)を加え、室温で16時間撹拌した。反応液に水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を混合し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル 80:20−0:100)、および塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル 100:0−90:10)により精製し、標題化合物55 mg (収率 14％) を得た。 融点 103-107 ℃ （ジエチルエーテル）。
1H-NMR (CDCl3):δ1.44 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.79-2.10 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.80-3.31 (6H, m), 3.36 (1H, dd, J = 7.2, 4.2 Hz), 3.79 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.09 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.59 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.80-6.89 (2H, m), 6.90-7.00 (2H, m), 7.19-7.34 (2H, m), 7.43 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.97-8.08 (2H, m)。

実施例100
1-[2-(4-エトキシフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-4-メチル-5-(4-メチルフェニル)-1,4-ジアゼパン

参考例51で合成した1-[2-(4-エトキシフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-4-メチル-1,4-ジアゼパン-5-オン(300 mg, 0.84 mmol)と1.0 M ブロモ(4-メチルフェニル)マグネシウムのTHF溶液(2.52 mL, 2.52 mmol)を用い、実施例99と同様にして、標題化合物を得た。 収率6％ 油状物。
1H-NMR (CDCl3):δ1.44 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.85-2.10 (2H, m), 2.18 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.82-3.30 (6H, m), 3.32-3.43 (1H, m), 3.93 (3H, s), 4.09 (2H, q, J = 6.8 Hz), 6.59 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.06-7.15 (2H, m), 7.23 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.03 (2H, d, J = 9.1 Hz)。
実施例101
1-[2-(4-エトキシフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-5-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-1,4-ジアゼパン

参考例51で合成した1-[2-(4-エトキシフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-4-メチル-1,4-ジアゼパン-5-オン(300 mg, 0.84 mmol)と1.0 M ブロモ(4-フルオロフェニル)マグネシウムのTHF溶液(2.52 mL, 2.52 mmol)を用い、実施例99と同様にして、標題化合物を得た。 収率7％ 油状物。
1H-NMR (CDCl3):δ1.45 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.88-2.05 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.84-3.29 (6H, m), 3.41 (1H, brs), 3.93 (3H, s), 4.09 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.60 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.89-7.03 (4H, m), 7.31 (2H, dd, J = 8.7, 5.7 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.02 (2H, d, J = 9.0 Hz)。

実施例102
4-{6-メトキシ-3-[4-メチル-5-(4-メチルフェニル)-1,4-ジアゼパン-1-イル]ピリジン-2-イル}-N,N-ジメチルアニリン

参考例50で合成した1-{2-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-6-メトキシピリジン-3-イル}-4-メチル-1,4-ジアゼパン-5-オン(300 mg, 0.846 mmol)と1.0 M ブロモ(4-メチルフェニル)マグネシウム-THF溶液(2.5 mL, 2.5 mmol)を用い、実施例99と同様にして、標題化合物を得た。 収率5％ 油状物。
1H-NMR (CDCl3):δ1.89-2.11 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.86-2.97 (1H, m), 2.98-3.32 (11H, m), 3.39 (1H, dd, J = 3.6, 7.5 Hz), 3.93 (3H, s), 6.54 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.73-6.81 (2H, m), 7.08-7.15 (2H, m), 7.20-7.28 (2H, m), 7.41 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.03-8.11 (2H, m)。
実施例103
4-{3-[5-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル]-6-メトキシピリジン-2-イル}-N,N-ジメチルアニリン

参考例50で合成した1-{2-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-6-メトキシピリジン-3-イル}-4-メチル-1,4-ジアゼパン-5-オン(300 mg, 0.846 mmol)と1.0 M ブロモ(4-フルオロフェニル)マグネシウム-THF溶液(4.2 mL, 4.2 mmol)を用い、実施例99と同様にして、標題化合物を得た。 収率5％ 油状物。
1H-NMR (CDCl3):δ1.89-2.09 (2H, m), 2.18 (3H, s), 2.89-3.29 (12H, m), 3.43 (1H, dd, J = 4.2, 7.2 Hz), 3.94 (3H, s), 6.54 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.73-6.81 (2H, m), 6.93-7.03 (2H, m), 7.28-7.37 (2H, m), 7.41 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.03-8.11 (2H, m)。

実施例104
4-{3-[4-エチル-5-(4-メチルフェニル)-1,4-ジアゼパン-1-イル]-6-メトキシピリジン-2-イル}-N,N-ジメチルアニリン

参考例52で合成した1-{2-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-6-メトキシピリジン-3-イル}-4-エチル-1,4-ジアゼパン-5-オン(330 mg, 0.896 mmol)と1.0 M ブロモ(4-メチルフェニル)マグネシウム-THF溶液(2.69 mL, 2.69 mmol)を用い、実施例99と同様にして、標題化合物を得た。 収率31％ 油状物。
1H-NMR (CDCl3):δ0.91 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.90-2.16 (2H, m), 2.28-2.57 (5H, m), 2.88-3.25 (12H, m), 3.70-3.79 (1H, m), 3.93 (3H, s), 6.53 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.76 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.41 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.10 (2H, d, J = 9.1 Hz)。
実施例105
4-{3-[4-エチル-5-(4-フルオロフェニル)-1,4-ジアゼパン-1-イル]-6-メトキシピリジン-2-イル}-N,N-ジメチルアニリン

参考例52で合成した1-{2-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-6-メトキシピリジン-3-イル}-4-エチル-1,4-ジアゼパン-5-オン(490 mg, 1.32 mmol)と1.0 M ブロモ(4-フルオロフェニル)マグネシウムのTHF溶液(6.60 mL,6.60 mmol)を用い、実施例99と同様にして、標題化合物を得た。 収率21％ 油状物。
1H-NMR (CDCl3):δ0.91 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.83-2.00 (1H, m), 2.03-2.15 (1H, m), 2.30-2.54 (2H, m), 2.87-3.21 (12H, m), 3.73-3.83 (1H, m), 3.93 (3H, s), 6.54 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.76 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.97 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.30-7.44 (3H, m), 8.10 (2H, d, J = 9.1 Hz)。

実施例106
4-{3-[4-エチル-5-(4-メトキシフェニル)-1,4-ジアゼパン-1-イル]-6-メトキシピリジン-2-イル}-N,N-ジメチルアニリン

参考例52で合成した1-{2-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-6-メトキシピリジン-3-イル}-4-エチル-1,4-ジアゼパン-5-オン(490 mg, 1.32 mmol)と0.50 M ブロモ(4-メトキシフェニル)マグネシウムのTHF溶液 (13.2 mL, 6.60 mmol)を用い、実施例99と同様にして、標題化合物を得た。 収率40％ 油状物。
1H-NMR (CDCl3):δ0.91 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.90-2.15 (2H, m), 2.29-2.57 (2H, m), 2.86-3.24 (12H, m), 3.68-3.76 (1H, m), 3.79 (3H, s), 3.93 (3H, s), 6.53 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.76 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.10 (2H, d, J = 9.1 Hz)。
実施例107
4-{6-メトキシ-3-[2-(4-メチルフェニル)モルホリン-4-イル]ピリジン-2-イル}-N,N-ジメチルアニリン

参考例3で合成した4-(3-ブロモ-6-メトキシピリジン-2-イル)-N,N-ジメチルアニリン(500 mg, 1.63 mmol)と2-(4-メチルフェニル)モルホリン(350 mg, 1.96 mmol)を用い、実施例1と同様にして、標題化合物を得た。 収率46％ 非晶質固体。
1H-NMR (CDCl3):δ2.32 (3H, s), 2.65 (1H, dd, J = 9.5, 10.2 Hz), 2.72-2.84 (1H, m), 2.91-3.01 (1H, m), 3.03 (6H, s), 3.05-3.13 (1H, m), 3.82-3.93 (1H, m), 3.94 (3H, s), 3.95-4.04 (1H, m), 4.61 (1H, dd, J = 2.1, 10.2 Hz), 6.54 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.76-6.84 (2H, m), 7.08-7.22 (4H, m), 7.30 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.13-8.20 (2H, m)。

実施例108
1-[2-(4-エトキシフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-4-エチル-5-(4-メトキシフェニル)-1,4-ジアゼパン

参考例53で合成した1-[2-(4-エトキシフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-4-エチル-1,4-ジアゼパン-5-オン(300 mg, 0.81 mmol) と0.5 M ブロモ(4-メトキシフェニル)マグネシウムのTHF溶液(4.86 mL, 2.43 mmol)を用い、実施例99と同様にして、標題化合物を得た。 収率30％ 油状物。
1H-NMR (CDCl3):δ0.91 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.44 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.83-2.15 (2H, m), 2.25-2.58 (2H, m), 2.83-3.03 (3H, m), 3.03-3.18 (3H, m), 3.72 (1H, t, J = 5.5 Hz), 3.79 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.09 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.59 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.05 (2H, d, J = 8.7 Hz)。

実施例109
1-[2-(4-エトキシフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-4-エチル-5-(4-メチルフェニル)-1,4-ジアゼパン

参考例53で合成した1-[2-(4-エトキシフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-4-エチル-1,4-ジアゼパン-5-オン(300 mg, 0.81 mmol) と1.0 M ブロモ(4-メチルフェニル)マグネシウムのTHF溶液(2.43 mL, 2.43 mmol)を用い、実施例99と同様にして、標題化合物を得た。 収率30％ 油状物。
1H-NMR (CDCl3):δ0.91 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.44 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.86-2.14 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.34-2.56 (2H, m), 2.85-3.03 (3H, m), 3.03-3.19 (3H, m), 3.73 (1H, t, J = 5.7 Hz), 3.93 (3H, s), 4.09 (2H, q, J = 6.8 Hz), 6.58 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.92 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.11 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.23-7.32 (2H, m), 7.43 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.06 (2H, d, J = 8.7 Hz)。

実施例110
1-[2-(4-エトキシフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-4-エチル-5-(4-フルオロフェニル)-1,4-ジアゼパン

参考例53で合成した1-[2-(4-エトキシフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-4-エチル-1,4-ジアゼパン-5-オン(300 mg, 0.81 mmol) と1.0 M ブロモ(4-フルオロフェニル)マグネシウムのTHF溶液(2.43 mL, 2.43 mmol)を用い、実施例99と同様にして、標題化合物を得た。 収率28％ 油状物。
1H-NMR (CDCl3):δ0.91 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.44 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.82-1.96 (1H, m), 1.99-2.14 (1H, m), 2.27-2.52 (2H, m), 2.85-3.02 (3H, m), 3.02-3.20 (3H, m), 3.76 (1H, t, J = 5.7 Hz), 3.93 (3H, s), 4.09 (2H, q, J = 6.8 Hz), 6.59 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.88-7.04 (4H, m), 7.34 (2H, dd, J = 8.5, 5.5 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.05 (2H, d, J = 9.0 Hz)。
実施例111
4-{6-メトキシ-3-[5-(3-メトキシフェニル)-4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル]ピリジン-2-イル}-N,N-ジメチルアニリン

参考例50で合成した1-{2-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-6-メトキシピリジン-3-イル}-4-メチル-1,4-ジアゼパン-5-オン(320 mg, 0.903 mmol)と1.0 M ブロモ(3-メトキシフェニル)マグネシウム-THF溶液(4.5 mL, 4.5 mmol)を用い、実施例99と同様にして、標題化合物を得た。 収率10％ 油状物。
1H-NMR (CDCl3):δ1.90-2.14 (2H, m), 2.21 (3H, s), 2.86-3.31 (12H, m), 3.41 (1H, dd, J = 4.2, 7.2 Hz), 3.81 (3H, s), 3.93 (3H, s), 6.54 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.71-6.82 (3H, m), 6.89-7.00 (2H, m), 7.21 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.41 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.03-8.11 (2H, m)。

実施例112
4-{3-[5-(2,4-ジメトキシフェニル)-4-エチル-1,4-ジアゼパン-1-イル]-6-メトキシピリジン-2-イル}-N,N-ジメチルアニリン

参考例52で合成した1-{2-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-6-メトキシピリジン-3-イル}-4-エチル-1,4-ジアゼパン-5-オン(283 mg, 0.768 mmol)と0.5 M ブロモ(2,4-ジメトキシフェニル)マグネシウムのTHF溶液(7.68 mL, 3.84 mmol)を用い、実施例99と同様にして、標題化合物を得た。 収率25％ 非晶質固体。
1H-NMR (CDCl3):δ0.92 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.85-1.99 (1H, m), 2.04-2.16 (1H, m), 2.27-2.54 (2H, m), 2.84-3.22 (12H, m), 3.77 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.07-4.16 (1H, m), 6.38-6.58 (3H, m), 6.76 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.41 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.14 (2H, d, J = 9.1 Hz)。

実施例113
1-[2-(4-エトキシ-2-フルオロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン

参考例21で合成した1-(2-ブロモ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン(190 mg, 0.505 mmol)と参考例54で合成した2-(4-エトキシ-2-フルオロフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(269 mg, 1.01 mmol)を用い、実施例48と同様にして、標題化合物を得た。 収率81％ 融点 148-149 ℃ （ヘプタン−酢酸エチル）。
1H-NMR (CDCl3):δ1.43 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.87-3.02 (8H, m), 3.76 (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.05 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.61-6.69 (1H, m), 6.70-6.78 (2H, m), 6.79-6.90 (4H, m), 7.44-7.54 (2H, m)。

実施例114
1-(4-フルオロフェニル)-4-{6-メトキシ-2-[4-(1-メチルエチル)フェニル]ピリジン-3-イル}ピペラジン

参考例11で合成した3-ブロモ-6-メトキシ-2-[4-(1-メチルエチル)フェニル]ピリジン(459 mg, 1.50 mmol)と1-(4-フルオロフェニル)ピペラジン(541 mg, 3.00 mmol)を用い、実施例1と同様にして、標題化合物を得た。 収率24％ 融点 108-110 ℃ （ヘプタン）。
1H-NMR (CDCl3):δ1.28 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.88-3.02 (5H, m), 3.08-3.17 (4H, m), 3.96 (3H, s), 6.66 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.83-7.01 (4H, m), 7.22-7.30 (2H, m), 7.43 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.08 (2H, d, J = 8.3 Hz)。

実施例115
1-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-{6-メトキシ-2-[4-(1-メチルエチル)フェニル]ピリジン-3-イル}ピペラジン

参考例11で合成した3-ブロモ-6-メトキシ-2-[4-(1-メチルエチル)フェニル]ピリジン(459 mg, 1.50 mmol)と1-(3,4-ジフルオロフェニル)ピペラジン(595 mg, 3.00 mmol)を用い、実施例1と同様にして、標題化合物を得た。 収率25％ 融点 93-95 ℃ （ヘプタン）。
1H-NMR (CDCl3):δ1.28 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.85-3.04 (5H, m), 3.06-3.19 (4H, m), 3.96 (3H, s), 6.51-6.79 (3H, m), 6.96-7.11 (1H, m), 7.20-7.34 (2H, m), 7.42 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.07 (2H, d, J = 8.3 Hz)。
実施例116
5-(4-メトキシフェニル)-1-{6-メトキシ-2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリジン-3-イル}-4-メチル-1,4-ジアゼパン

参考例56で合成した1-{6-メトキシ-2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリジン-3-イル}-4-メチル-1,4-ジアゼパン-5-オン(300 mg, 0.76 mmol) と0.5 M ブロモ(4-メトキシフェニル)マグネシウムのTHF溶液(4.56 mL, 2.28 mmol)を用い、実施例99と同様にして、標題化合物を得た。 収率17％ 油状物。
1H-NMR (CDCl3):δ1.84-2.04 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.80-3.02 (2H, m), 3.03-3.18 (3H, m), 3.20-3.31 (1H, m), 3.34 (1H, dd, J = 7.3, 4.3 Hz), 3.79 (3H, s), 3.93 (3H, s), 6.67 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.25 (4H, d, J = 6.4 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.09 (2H, d, J = 8.7 Hz)。

実施例117
1-{2-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-6-メトキシピリジン-3-イル}-4-(4-メトキシフェニル)-6,6-ジメチル-1,4-ジアゼパン-5-オン

ジイソプロピルアミン(0.191 mL, 1.35 mmol)のTHF(2 mL)溶液に、1.6 M ブチルリチウムのヘキサン溶液(0.844 mL, 1.35 mmol)を-78℃で滴下し、30分間撹拌した。反応液に実施例92で合成した1-{2-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-6-メトキシピリジン-3-イル}-4-(4-メトキシフェニル)-1,4-ジアゼパン-5-オン(200 mg, 0.45 mmol)のTHF(6 mL)溶液を-78℃で加え、1時間撹拌した。反応液にヨードメタン(0.084 mL, 1.35 mmol)を-78℃で加えた後、室温で1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さを再度THF(6 mL)に溶解させ、ジイソプロピルアミン(0.191 mL, 1.35 mmol)、1.6 M ブチルリチウムのヘキサン溶液(0.844 mL, 1.35 mmol)、THF(2 mL)から調整した混合物に-78℃で加え、1時間撹拌した。反応液にヨードメタン(0.084 mL, 1.35 mmol)を-78℃で加えた後、室温で1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル 100:0−50:50)により分画した。主生成物を含有する分画液を濃縮し、標題化合物109 mg (収率 51％) を非晶質固体として得た。
1H-NMR (CDCl3):δ1.35 (6H, s), 2.95-3.02 (8H, m), 3.03 (2H, s), 3.65-3.75 (2H, m), 3.77 (3H, s), 3.95 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.76 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.80-6.87 (2H, m), 6.94-7.02 (2H, m), 7.44 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.87-7.96 (2H, m)。

実施例118
1-{2-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-6-メトキシピリジン-3-イル}-4-(4-メトキシフェニル)-6-メチル-1,4-ジアゼパン-5-オン

実施例117にて、副生成物を含有する分画液を濃縮し、標題化合物24.8 mg (収率 12％) を非晶質固体として得た。
1H-NMR (CDCl3):δ1.05 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.80-3.26 (11H, m), 3.53 (1H, dd, J = 15.3, 5.1 Hz), 3.79 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.14 (1H, dd, J = 15.4, 10.2 Hz), 6.58 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.78 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.83-6.93 (2H, m), 7.04-7.14 (2H, m), 7.35 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.05 (2H, d, J = 9.0 Hz)。

実施例119
4-{6-メトキシ-3-[4-(4-メトキシフェニル)-6,6-ジメチル-1,4-ジアゼパン-1-イル]ピリジン-2-イル}-N,N-ジメチルアニリン

実施例117で合成した1-{2-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-6-メトキシピリジン-3-イル}-4-(4-メトキシフェニル)-6,6-ジメチル-1,4-ジアゼパン-5-オン(80 mg, 0.17 mmol)のTHF(1.5 mL)溶液に水素化リチウムアルミニウム(12.9 mg, 0.34 mmol)を氷冷下で加えた後、5時間還流した。室温まで放冷後、反応液に水(0.0129 mL)、15%水酸化ナトリウム水溶液(0.0129 mL)、水(0.0387 mL)を順に滴下し、得られた懸濁液をセライトろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル 100:0−90:10)により精製し、標題化合物70 mg (収率 89％) を非晶質固体として得た。
1H-NMR (CDCl3):δ0.93 (6H, s), 2.80 (2H, s), 2.96 (6H, s), 3.06-3.13 (2H, m), 3.13-3.21 (2H, m), 3.25 (2H, s), 3.76 (3H, s), 3.94 (3H, s), 6.56 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.68 (4H, dd, J = 9.1, 2.3 Hz), 6.75-6.84 (2H, m), 7.42 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.90-7.97 (2H, m)。

実施例120
1-{2-[4-(1-メチルエチル)フェニル]ピリジン-3-イル}-4-(4-メチルフェニル)ピペラジン

参考例58で合成した3-ブロモ-2-[4-(1-メチルエチル)フェニル]ピリジン(1.00 g, 3.62 mmol)と1-(4-メチルフェニル)ピペラジン(770 mg, 4.35 mmol)を用い、実施例1と同様にして、標題化合物を得た。 収率45％ 非晶質固体。
1H-NMR (CDCl3):δ1.27 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.27 (3H, s), 2.93 (1H, septet, 6.8 Hz), 3.02-3.13 (8H, m), 6.83-6.85 (2H, m), 7.07-7.09 (2H, m), 7.17 (1H, dd, J = 8.0, 4.4 Hz), 7.25-7.27 (2H, m), 7.36 (1H, dd, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.89-7.92 (2H, m), 8.35 (1H, dd, J = 4.4, 1.2 Hz)。
実施例121
1-{6-ブロモ-2-[4-(1-メチルエチル)フェニル]ピリジン-3-イル}-4-(4-メチルフェニル)ピペラジン

実施例120で合成した1-{2-[4-(1-メチルエチル)フェニル]ピリジン-3-イル}-4-(4-メチルフェニル)ピペラジン(5.00 g, 13.5 mmol)を用い、実施例36と同様にして、標題化合物を得た。 収率40％ 非晶質固体。
1H-NMR (CDCl3):δ1.26 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.27 (3H, s), 2.94 (1H, septet, J = 6.8 Hz), 2.98-3.13 (8H, m), 6.82-6.84 (2H, m), 7.07-7.09 (2H, m), 7.22-7.26 (4H, m), 7.33 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.4 Hz)。

実施例122
4-{3-[4-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-1,4-ジアゼパン-1-イル]-6-メトキシピリジン-2-イル}-N,N-ジメチルアニリン 二塩酸塩

参考例38で合成した4-[3-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-6-メトキシピリジン-2-イル]-N,N-ジメチルアニリン(200 mg, 0.61 mmol)、4-ブロモ-2-フルオロ-1-メチルベンゼン(0.116 mL, 0.92 mmol)、酢酸パラジウム(6.96 mg, 0.031 mmol)、BINAP (57.3 mg, 0.092 mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(176 mg, 1.83 mmol)、およびトルエン(2 mL)の混合物を、マイクロウエーブ照射下、150℃で1時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を混合し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル 100:0−90:10)により精製した。得られた化合物を4規定塩酸／酢酸エチルを用いて塩酸塩とし、標題化合物88.5 mg (収率 29％) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ1.60-1.78 (2H, m), 2.09 (3H, s), 2.87 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.08 (8H, s), 3.39-3.54 (4H, m), 3.83 (3H, s), 6.40-6.58 (2H, m), 6.72 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.04 (1H, t, J = 9.3 Hz), 7.38 (2H, brs), 7.63 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.96 (2H, d, J = 8.7 Hz)。

実施例123
1-{6-メトキシ-2-[4-(1-メチルエチル)フェニル]ピリジン-3-イル}-5-(4-メトキシフェニル)-4-メチル-1,4-ジアゼパン

参考例59で合成した1-{6-メトキシ-2-[4-(1-メチルエチル)フェニル]ピリジン-3-イル}-4-メチル-1,4-ジアゼパン-5-オン(300 mg, 0.85 mmol) と0.5 M ブロモ(4-メトキシフェニル)マグネシウムのTHF溶液(5.10 mL, 2.55 mmol)を用い、実施例99と同様にして、標題化合物を得た。 収率16％ 油状物。
1H-NMR (CDCl3):δ1.29 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.84-1.96 (1H, m), 2.04 (1H, brs), 2.16 (3H, s), 2.80-3.20 (6H, m), 3.25 (1H, d, J = 9.4 Hz), 3.32-3.42 (1H, m), 3.79 (3H, s), 3.93 (3H, s), 6.62 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.79-6.89 (2H, m), 7.20-7.32 (4H, m), 7.45 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.96 (2H, d, J = 8.3 Hz)。

実施例124
1-[6-メトキシ-2-(4-メトキシフェニル)ピリジン-3-イル]-5-(4-メトキシフェニル)-4-メチル-1,4-ジアゼパン

参考例61で合成した1-[6-メトキシ-2-(4-メトキシフェニル)ピリジン-3-イル]-4-メチル-1,4-ジアゼパン-5-オン(300 mg, 0.88 mmol) と0.5 M ブロモ(4-メトキシフェニル)マグネシウムのTHF溶液(5.28 mL, 2.64 mmol)を用い、実施例99と同様にして、標題化合物を得た。 収率22％ 油状物。
1H-NMR (CDCl3):δ1.85-2.11 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.82-3.19 (5H, m), 3.19-3.31 (1H, m), 3.36 (1H, dd, J = 7.5, 4.1 Hz), 3.79 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.93 (3H, s), 6.60 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.80-6.89 (2H, m), 6.90-7.00 (2H, m), 7.21-7.31 (2H, m), 7.44 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.00-8.08 (2H, m)。

実施例125
4-{3-[4-(2-フルオロ-4-メチルフェニル)-1,4-ジアゼパン-1-イル]-6-メトキシピリジン-2-イル}-N,N-ジメチルアニリン

参考例38で合成した4-[3-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-6-メトキシピリジン-2-イル]-N,N-ジメチルアニリン(200 mg, 0.61 mmol)と1-ブロモ-2-フルオロ-4-メチルベンゼン(0.116 mL, 0.92 mmol)を用い、実施例83と同様にして、標題化合物を得た。 収率42％ 油状物。
1H-NMR (CDCl3):δ1.87-2.00 (2H, m), 2.25 (3H, s), 2.99 (6H, s), 3.06-3.14 (2H, m), 3.15-3.23 (2H, m), 3.31-3.37 (2H, m), 3.39 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.94 (3H, s), 6.54 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.69-6.88 (5H, m), 7.43 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.06 (2H, d, J = 9.1 Hz)。
実施例126
1-[2-(4-エトキシフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-4-(4-メトキシフェニル)-1,4-ジアゼパン

参考例62で合成した1-[2-(4-エトキシフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-1,4-ジアゼパン(200 mg, 0.61 mmol)と1-ブロモ-4-メトキシベンゼン(0.115 mL, 0.92 mmol)を用い、実施例83と同様にして、標題化合物を得た。 収率20％ 非晶質固体。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.44 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.77-1.90 (2H, m), 2.92-2.99 (2H, m), 3.05-3.15 (2H, m), 3.42-3.54 (4H, m), 3.75 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.07 (2H, q, J = 6.8 Hz), 6.57 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.60-6.69 (2H, m), 6.77-6.84 (2H, m), 6.84-6.92 (2H, m), 7.37 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.90-8.00 (2H, m)。

実施例127
1-{6-メトキシ-2-[4-(1-メチルエチル)フェニル]ピリジン-3-イル}-4-(4-メチルフェニル)ピペラジン

参考例11で合成した3-ブロモ-6-メトキシ-2-[4-(1-メチルエチル)フェニル]ピリジン(459 mg, 1.50 mmol)と1-(4-メチルフェニル)ピペラジン(487 mg, 3.00 mmol)を用い、実施例1と同様にして、標題化合物を得た。 収率52％ 融点 128-129 ℃ （ヘプタン）。
1H-NMR (CDCl3):δ1.27 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.27 (3H, s), 2.87-3.03 (5H, m), 3.10-3.20 (4H, m), 3.96 (3H, s), 6.65 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.80-6.89 (2H, m), 7.04-7.13 (2H, m), 7.21-7.29 (2H, m), 7.43 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.06-8.13 (2H, m)。

実施例128
1-(4-メトキシフェニル)-4-[6-メトキシ-2-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル]ピペラジン

参考例21で合成した1-(2-ブロモ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン(200 mg, 0.529 mmol)と1,3,5-トリメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(250 mg, 1.06 mmol)を用い、実施例48と同様にして、標題化合物を得た。 収率63％ 融点 125-128 ℃ （ヘプタン−酢酸エチル）。
1H-NMR (CDCl3):δ2.22-2.26 (3H, m), 2.26-2.31 (3H, m), 2.87-2.97 (4H, m), 2.97-3.07 (4H, m), 3.76 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.91 (3H, s), 6.66 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.78-6.92 (4H, m), 7.42 (1H, d, J = 8.7 Hz)。

実施例129
4-{6-エトキシ-3-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}-N,N-ジメチルアニリン

参考例64で合成した1-(2-ブロモ-6-エトキシピリジン-3-イル)-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン(156 mg, 0.400 mmol)と[4-(ジメチルアミノ)フェニル]ボロン酸(132 mg, 0.800 mmol)を用い、実施例48と同様にして、標題化合物を得た。 収率87％ 融点 160-163 ℃ （ヘプタン−酢酸エチル）。
1H-NMR (CDCl3):δ1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.95-3.04 (10H, m), 3.10-3.18 (4H, m), 3.77 (3H, s), 4.40 (2H, q, J = 6.9 Hz), 6.56 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.74 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.82-6.95 (4H, m), 7.39 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.16 (2H, d, J = 9.0 Hz)。

実施例130
1-[6-エトキシ-2-(4-エトキシフェニル)ピリジン-3-イル]-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン

参考例64で合成した1-(2-ブロモ-6-エトキシピリジン-3-イル)-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン(156 mg, 0.400 mmol)と(4-エトキシフェニル)ボロン酸(133 mg, 0.800 mmol)を用い、実施例48と同様にして、標題化合物を得た。 収率90％ 融点 131-134 ℃ （ヘプタン−酢酸エチル）。
1H-NMR (CDCl3):δ1.33-1.49 (6H, m), 2.93-3.04 (4H, m), 3.05-3.15 (4H, m), 3.77 (3H, s), 4.08 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.39 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.61 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.80-6.96 (6H, m), 7.41 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.12 (2H, d, J = 8.7 Hz)。
実施例131
4-{6-メトキシ-3-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}フェノール

参考例21で合成した1-(2-ブロモ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン(1.00 g, 2.64 mmol)と(4-ヒドロキシフェニル)ボロン酸(729 mg, 5.29 mmol)を用い、実施例48と同様にして、標題化合物を得た。 収率100％ 融点 211-213 ℃ （ヘプタン−酢酸エチル）。
1H-NMR (CDCl3):δ2.93-3.04 (4H, m), 3.06-3.16 (4H, m), 3.77 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.84 (1H, s), 6.64 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.80-6.98 (6H, m), 7.43 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.10 (2H, d, J = 8.7 Hz)。

実施例132
4-{6-メトキシ-3-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}ベンゾニトリル

参考例21で合成した1-(2-ブロモ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン(150 mg, 0.400 mmol)と(4-シアノフェニル)ボロン酸(120 mg, 0.800 mmol)を用い、実施例48と同様にして、標題化合物を得た。 収率86％ 融点 159-161 ℃ （ヘプタン−酢酸エチル）。
1H-NMR (CDCl3):δ2.90-3.03 (4H, m), 3.04-3.16 (4H, m), 3.78 (3H, s), 3.95 (3H, s), 6.76 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.81-6.96 (4H, m), 7.51 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.29 (2H, d, J = 8.7 Hz)。

実施例133
1-[2-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン

参考例21で合成した1-(2-ブロモ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン(150 mg, 0.400 mmol)と3,5-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソオキサゾール(179 mg, 0.800 mmol)を用い、実施例48と同様にして、標題化合物を得た。 収率71％ 融点 179-181 ℃ （ヘプタン−酢酸エチル）。
1H-NMR (CDCl3):δ2.34 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.89-2.98 (4H, m), 3.02-3.10 (4H, m), 3.77 (3H, s), 3.90 (3H, s), 6.73 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.81-6.93 (4H, m), 7.49 (1H, d, J = 8.7 Hz)。

実施例134
4-{6-メトキシ-3-[4-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル]ピリジン-2-イル}-N,N-ジメチルアニリン

実施例92で合成した1-{2-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-6-メトキシピリジン-3-イル}-4-(4-メトキシフェニル)-1,4-ジアゼパン-5-オン(200 mg, 0.45 mmol) と1 M 臭化メチルマグネシウムのTHF溶液(1.35 mL, 1.35 mmol)を用い、実施例99と同様にして、標題化合物を得た。 収率18％ 非晶質固体。
1H-NMR (CDCl3):δ1.17 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.85-2.20 (2H, m), 2.77-3.15 (4H, m), 3.02 (6H, s), 3.34-3.60 (2H, m), 3.69-3.82 (4H, m), 3.94 (3H, s), 6.51 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.56-6.64 (2H, m), 6.75-6.80 (2H, m), 6.80-6.86 (2H, m), 7.34 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.11-8.20 (2H, m)。

実施例135
4-{3-[4-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1,4-ジアゼパン-1-イル]-6-メトキシピリジン-2-イル}-N,N-ジメチルアニリン

参考例38で合成した4-[3-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-6-メトキシピリジン-2-イル]-N,N-ジメチルアニリン(200 mg, 0.61 mmol)と4-ブロモ-2-フルオロ-1-メトキシベンゼン(0.122 mL, 0.92 mmol)を用い、実施例83と同様にして、標題化合物を得た。 収率23％ 融点 130-138 ℃ （酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3):δ1.81-1.93 (2H, m), 2.93-3.02 (8H, m), 3.06-3.15 (2H, m), 3.41-3.55 (4H, m), 3.82 (3H, s), 3.93 (3H, s), 6.29-6.37 (1H, m), 6.45 (1H, dd, J = 14.8, 3.0 Hz), 6.52 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.69 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.86 (1H, t, J = 9.3 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.91-8.03 (2H, m)。
実施例136
1-[2-(4-エトキシフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-4-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-1,4-ジアゼパン

参考例62で合成した1-[2-(4-エトキシフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-1,4-ジアゼパン(200 mg, 0.61 mmol)と4-ブロモ-2-フルオロ-1-メチルベンゼン(0.116 mL, 0.92 mmol)を用い、実施例83と同様にして、標題化合物を得た。 収率48％ 油状物。
1H-NMR (CDCl3):δ1.44 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.75-1.88 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.89-2.99 (2H, m), 3.05-3.13 (2H, m), 3.41-3.46 (2H, m), 3.49 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.92 (3H, s), 4.07 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.31 (1H, dd, J = 7.7, 2.1 Hz), 6.33-6.37 (1H, m), 6.57 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.83-6.89 (2H, m), 6.92-7.02 (1H, m), 7.36 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.88-7.95 (2H, m)。

実施例137
1-[2-(4-エトキシ-3-フルオロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-4-(4-メトキシフェニル)-1,4-ジアゼパン

参考例66で合成した1-[2-(4-エトキシ-3-フルオロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-1,4-ジアゼパン(200 mg, 0.58 mmol)と1-ブロモ-4-メトキシベンゼン(0.109 mL, 0.87 mmol)を用い、実施例83と同様にして、標題化合物を得た。 収率13％ 融点 101-102 ℃ （酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3):δ1.48 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.82-1.95 (2H, m), 2.93-3.02 (2H, m), 3.06-3.16 (2H, m), 3.45-3.55 (4H, m), 3.76 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.14 (2H, q, J = 6.8 Hz), 6.59 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.62-6.68 (2H, m), 6.78-6.85 (2H, m), 6.88 (1H, t, J = 8.7 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.78-7.84 (1H, m), 7.89 (1H, dd, J = 13.2, 1.9 Hz)。

実施例138
1-[2-(4-エトキシ-3-メチルフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-4-(4-メトキシフェニル)-1,4-ジアゼパン

参考例68で合成した1-[2-(4-エトキシ-3-メチルフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-1,4-ジアゼパン(200 mg, 0.59 mmol)と1-ブロモ-4-メトキシベンゼン(0.112 mL, 0.89 mmol)を用い、実施例83と同様にして、標題化合物を得た。 収率18％ 油状物。
1H-NMR (CDCl3):δ1.45 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.76-1.88 (2H, m), 2.24 (3H, s), 2.91-2.98 (2H, m), 3.07-3.14 (2H, m), 3.41-3.47 (2H, m), 3.50 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.75 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.07 (2H, q, J = 6.8 Hz), 6.56 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.60-6.66 (2H, m), 6.75-6.84 (3H, m), 7.36 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.77-7.82 (1H, m), 7.83 (1H, s)。

実施例139
1-(4-メトキシフェニル)-4-{6-メトキシ-2-[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]ピリジン-3-イル}ピペラジン

実施例131で合成した4-{6-メトキシ-3-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}フェノール(150 mg, 0.383 mmol)、炭酸カリウム(79.4 mg, 0.575 mmol)のDMF(5 mL)混合溶液に、1,1,1-トリフルオロ-2-ヨードエタン(161 mg, 0.766 mmol)を加え、90℃で12時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を混合し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル 100:0−75:25)により精製し、標題化合物30.6 mg（収率 17％）を得た。融点 104-107 ℃ （ヘプタン−酢酸エチル）。
1H-NMR (CDCl3):δ2.92-3.03 (4H, m), 3.05-3.16 (4H, m), 3.78 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.33-4.46 (2H, m), 6.67 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.81-6.94 (4H, m), 6.97 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.18 (2H, d, J = 9.1 Hz)。

実施例140
1-(4-メトキシフェニル)-4-(6-メトキシ-2-フェニルピリジン-3-イル)ピペラジン

参考例21で合成した1-(2-ブロモ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン(150 mg, 0.400 mmol)とフェニルボロン酸(97.5 mg, 0.800 mmol)を用い、実施例48と同様にして、標題化合物を得た。 収率77％ 融点 141-144 ℃ （ヘプタン−酢酸エチル）。
1H-NMR (CDCl3):δ2.93-3.01 (4H, m), 3.03-3.14 (4H, m), 3.77 (3H, s), 3.96 (3H, s), 6.69 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.80-6.94 (4H, m), 7.29-7.49 (4H, m), 8.08-8.17 (2H, m)。
実施例141
1-(4-メトキシフェニル)-4-(6-メトキシ-2-チオフェン-3-イルピリジン-3-イル)ピペラジン

参考例21で合成した1-(2-ブロモ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン(150 mg, 0.400 mmol)とチオフェン-3-イルボロン酸(102 mg, 0.800 mmol)を用い、実施例48と同様にして、標題化合物を得た。 収率89％ 融点 150-152 ℃ （ヘプタン−酢酸エチル）。
1H-NMR (CDCl3):δ3.01-3.10 (4H, m), 3.16-3.28 (4H, m), 3.79 (3H, s), 3.97 (3H, s), 6.65 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.83-6.91 (2H, m), 6.92-7.00 (2H, m), 7.28-7.34 (1H, m), 7.52 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.05-8.10 (1H, m), 8.40-8.45 (1H, m)。

実施例142
1-[6-メトキシ-2-(2-メチルチオフェン-3-イル)ピリジン-3-イル]-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン

参考例21で合成した1-(2-ブロモ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン(150 mg, 0.400 mmol)と4,4,5,5-テトラメチル-2-(2-メチルチオフェン-3-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(179 mg, 0.800 mmol)を用い、実施例48と同様にして、標題化合物を得た。 収率71％ 融点 141-144 ℃ （ヘプタン−酢酸エチル）。
1H-NMR (CDCl3):δ2.56 (3H, s), 2.89-2.99 (4H, m), 3.00-3.10 (4H, m), 3.77 (3H, s), 3.92 (3H, s), 6.67 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.80-6.93 (4H, m), 7.04 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.38- 7.44 (2H, m)。

実施例143
1-[2-(2,5-ジメチルチオフェン-3-イル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン

参考例21で合成した1-(2-ブロモ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン(150 mg, 0.400 mmol)と(2,5-ジメチルチオフェン-3-イル)ボロン酸(125 mg, 0.800 mmol)を用い、実施例48と同様にして、標題化合物を得た。 収率74％ 融点 128-131 ℃ （ヘプタン−酢酸エチル）。
1H-NMR (CDCl3):δ2.42 (3H, s), 2.47 (3H, s), 2.88-3.00 (4H, m), 3.02-3.12 (4H, m), 3.77 (3H, s), 3.91 (3H, s), 6.65 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.80-6.95 (4H, m), 7.02-7.07 (1H, m), 7.38 (1H, d, J = 8.7 Hz)。

実施例144
6'-エトキシ-6-メトキシ-3-[4-(4-メトキシフェニル)-1,4-ジアゼパン-1-イル]-2,3'-ビピリジン

参考例69で合成した1-(6'-エトキシ-6-メトキシ-2,3'-ビピリジン-3-イル)-1,4-ジアゼパン-5-オン(312 mg, 0.91 mmol)のTHF (6 mL)懸濁液に、水素化リチウムアルミニウム(69.1 mg, 1.82 mmol)を氷冷下で注意深く加えた後、14時間還流した。室温まで冷却後、反応液に水(0.0691 mL)、15%水酸化ナトリウム水溶液(0.0691 mL)、水(0.207 mL)を順に滴下し、得られた懸濁液をセライトろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残さを塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル 70:30−0:100)により精製し、3-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-6'-エトキシ-6-メトキシ-2,3'-ビピリジンを粗生成物として得た。得られた粗生成物(116 mg)、1-ブロモ-4-メトキシベンゼン(0.0663 mL, 0.53 mmol)、酢酸パラジウム(4.04 mg, 0.018 mmol)、BINAP (33.0 mg, 0.053 mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(101 mg, 1.05 mmol)、およびトルエン(1 mL)の混合物を、マイクロウエーブ照射下、150℃で1時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を混合し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル 100:0−90:10)により精製し、標題化合物18 mg (収率 4.6％) を得た。油状物。
1H-NMR (CDCl3):δ1.43 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.81-1.95 (2H, m), 2.92-3.01 (2H, m), 3.05-3.16 (2H, m), 3.44-3.56 (4H, m), 3.76 (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.40 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.61 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.64 (2H, d, J = 7.6 Hz), 6.70 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.76-6.86 (2H, m), 7.41 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.26 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 8.83 (1H, d, J = 2.3 Hz)。

実施例145
1-[2-(4-エトキシフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-4-(4-フルオロフェニル)-1,4-ジアゼパン

参考例62で合成した1-[2-(4-エトキシフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-1,4-ジアゼパン(200 mg, 0.61 mmol)と1-ブロモ-4-フルオロベンゼン(0.101 mL, 0.92 mmol)を用い、実施例83と同様にして、標題化合物を得た。 収率24％ 融点 115-130 ℃ （酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3):δ1.44 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.76-1.90 (2H, m), 2.90-3.00 (2H, m), 3.05-3.14 (2H, m), 3.40-3.55 (4H, m), 3.93 (3H, s), 4.07 (2H, q, J = 6.8 Hz), 6.53-6.62 (3H, m), 6.83-6.88 (2H, m), 6.88-6.96 (2H, m), 7.37 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.88-7.98 (2H, m)。
実施例146
1-[2-(4-エトキシフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-4-(2-フルオロ-4-メチルフェニル)-1,4-ジアゼパン-5-オン

参考例37で合成した1-[2-(4-エトキシフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-1,4-ジアゼパン-5-オン(500 mg, 1.46 mmol)と1-ブロモ-2-フルオロ-4-メチルベンゼン(0.277 mL, 2.19 mmol)を用い、実施例94と同様にして、標題化合物を得た。 収率14％ 融点 141-142 ℃ （酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3):δ1.45 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.33 (3H, s), 2.82-2.93 (2H, m), 3.06-3.12 (2H, m), 3.12-3.19 (2H, m), 3.64-3.76 (2H, m), 3.95 (3H, s), 4.10 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.64 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.89-7.00 (4H, m), 7.06 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.03 (2H, d, J = 8.7 Hz)。

実施例147
6'-エトキシ-6-メトキシ-3-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2,3'-ビピリジン

参考例21で合成した1-(2-ブロモ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン(150 mg, 0.400 mmol)と(6-エトキシピリジン-3-イル)ボロン酸(134 mg, 0.800 mmol)を用い、実施例48と同様にして、標題化合物を得た。 収率80％ 融点 116-118 ℃ （ヘプタン−酢酸エチル）。
1H-NMR (CDCl3):δ1.42 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.94-3.04 (4H, m), 3.08-3.20 (4H, m), 3.77 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.41 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.68 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.75 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.80-6.95 (4H, m), 7.48 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.44 (1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 8.97 (1H, d, J = 1.9 Hz)。

実施例148
6,6'-ジエトキシ-3-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2,3'-ビピリジン

参考例64で合成した1-(2-ブロモ-6-エトキシピリジン-3-イル)-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン(156 mg, 0.400 mmol)と(6-エトキシピリジン-3-イル)ボロン酸(134 mg, 0.800 mmol)を用い、実施例48と同様にして、標題化合物を得た。 収率55％ 融点 93-95 ℃ （ヘプタン−酢酸エチル）。
1H-NMR (CDCl3):δ1.34-1.47 (6H, m), 2.95-3.05 (4H, m), 3.08-3.17 (4H, m), 3.77 (3H, s), 4.32-4.46 (4H, m), 6.66 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.74 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.80-6.94 (4H, m), 7.47 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.42 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 8.95 (1H, d, J = 1.9 Hz)。

実施例149
1-[2-(4-エトキシフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-4-(2-フルオロ-4-メチルフェニル)-1,4-ジアゼパン

参考例62で合成した1-[2-(4-エトキシフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-1,4-ジアゼパン(200 mg, 0.61 mmol)と1-ブロモ-2-フルオロ-4-メチルベンゼン(0.116 mL, 0.92 mmol)を用い、実施例83と同様にして、標題化合物を得た。 収率13％ 融点 76-77 ℃ （酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.43 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.83-1.96 (2H, m), 2.25 (3H, s), 3.03-3.12 (2H, m), 3.13-3.21 (2H, m), 3.27-3.33 (2H, m), 3.36 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.93 (3H, s), 4.06 (2H, q, J = 6.9 Hz), 6.59 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.70-6.86 (3H, m), 6.85-6.95 (2H, m), 7.46 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.95-8.06 (2H, m)。

実施例150
1-[2-(4-エトキシフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-4-(2-フルオロ-4-メチルフェニル)-5-メチル-1,4-ジアゼパン

実施例146で合成した1-[2-(4-エトキシフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-4-(2-フルオロ-4-メチルフェニル)-1,4-ジアゼパン-5-オン(254 mg, 0.57 mmol) と1 M 臭化メチルマグネシウムのTHF溶液(1.71 mL, 1.71 mmol)を用い、実施例99と同様にして、標題化合物を得た。 収率16％ 油状物。
1H-NMR (CDCl3):δ1.04 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.45 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.71-1.87 (1H, m), 1.98-2.15 (1H, m), 2.25 (3H, s), 2.95-3.02 (2H, m), 3.02-3.16 (2H, m), 3.32-3.41 (2H, m), 3.67-3.82 (1H, m), 3.94 (3H, s), 4.10 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.59 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.75-6.88 (3H, m), 6.89-6.98 (2H, m), 7.43 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.03-8.12 (2H, m)。
実施例151
1-[2-(4-エトキシ-3-メチルフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-4-(4-メチルフェニル)-1,4-ジアゼパン

参考例68で合成した1-[2-(4-エトキシ-3-メチルフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-1,4-ジアゼパン(200 mg, 0.59 mmol)と1-ブロモ-4-メチルベンゼン(152 mg, 0.89 mmol)を用い、実施例83と同様にして、標題化合物を得た。 収率20％ 油状物。
1H-NMR (CDCl3):δ1.45 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.76-1.89 (2H, m), 2.24 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.87-2.98 (2H, m), 3.04-3.14 (2H, m), 3.43-3.50 (2H, m), 3.52 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.93 (3H, s), 4.07 (2H, q, J = 6.8 Hz), 6.56 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.57-6.62 (2H, m), 6.78 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.76-7.82 (1H, m), 7.83 (1H, d, J = 1.5 Hz)。

実施例152
1-[2-(4-エトキシ-3-メチルフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-4-(4-メトキシフェニル)-1,4-ジアゼパン-5-オン

参考例67で合成した1-[2-(4-エトキシ-3-メチルフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-1,4-ジアゼパン-5-オン(500 mg, 1.41 mmol)、1-ヨード-4-メトキシベンゼン(496 mg, 2.12 mmol) 、ヨウ化銅(53.3 mg, 0.28 mmol)、炭酸カリウム(585 mg, 4.23 mmol)、1,10-フェナントロリン(50.5 mg, 0.28 mmol)、およびDMSO(2 mL)の混合物を、窒素雰囲気下130℃で20時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル 90:10−50:50)により精製し、ヘキサン−酢酸エチルから再結晶し、標題化合物120 mg (収率 18％) を得た。 融点 136-138 ℃。
1H-NMR (CDCl3):δ1.46 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.29 (3H, s), 2.81-2.90 (2H, m), 3.04-3.11 (2H, m), 3.11-3.20 (2H, m), 3.72-3.78 (2H, m), 3.79 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.09 (2H, q, J = 6.8 Hz), 6.63 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.82-6.91 (3H, m), 7.05-7.12 (2H, m), 7.40 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.83-7.92 (2H, m)。

実施例153
4-[6-メトキシ-3-(4-フェニルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]-N,N-ジメチルアニリン

参考例5で合成した4-(6-メトキシ-3-ピペラジン-1-イルピリジン-2-イル)-N,N-ジメチルアニリン(150 mg, 0.480 mmol)とブロモベンゼン(151 mg, 0.960 mmol)を用い、参考例31と同様にして、標題化合物を得た。 収率74％ 融点 145-147 ℃ （ヘプタン−酢酸エチル）。
1H-NMR (CDCl3):δ2.94-3.06 (10H, m), 3.20-3.31 (4H, m), 3.96 (3H, s), 6.58 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.74 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.83-6.91 (1H, m), 6.91-7.00 (2H, m), 7.24-7.34 (2H, m), 7.39 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.18 (2H, d, J = 9.1 Hz)。

実施例154
2-{6-[4-(1-メチルエチル)フェニル]-5-[4-(4-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}プロパン-2-オール

実施例121で合成した1-{6-ブロモ-2-[4-(1-メチルエチル)フェニル]ピリジン-3-イル}-4-(4-メチルフェニル)ピペラジン(150 mg, 0.480 mmol) のTHF(10 mL)溶液に、-78℃で1.6 Mブチルリチウムのヘキサン溶液(0.500 mL, 0.799 mmol)を滴下し、-78℃で30分間撹拌した。この溶液に、アセトン (193 mg, 3.33 mmol)を-78℃で加え、室温で12時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル 100:0−80:20)により精製し、標題化合物23.4 mg (収率 8.2％)を得た。 融点 130-133 ℃ （ヘプタン−酢酸エチル）。
1H-NMR (CDCl3):δ1.28 (6H, d, J = 7.2 Hz), 1.55 (6H, s), 2.27 (3H, s), 2.88-3.09 (5H, m), 3.09-3.20 (4H, m), 5.40 (1H, s), 6.84 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.24-7.32 (2H, m), 7.41 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.99 (2H, d, J = 8.3 Hz)。

実施例155
4-{3-[4-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-6-メトキシピリジン-2-イル}-N,N-ジメチルアニリン

参考例5で合成した4-(6-メトキシ-3-ピペラジン-1-イルピリジン-2-イル)-N,N-ジメチルアニリン(150 mg, 0.480 mmol)と4-ブロモ-2-フルオロ-1-メトキシベンゼン(197 mg, 0.960 mmol)を用い、参考例31と同様にして、標題化合物を得た。 収率75％ 融点 173-175 ℃ （ヘプタン−酢酸エチル）。
1H-NMR (CDCl3):δ2.95-3.04 (10H, m), 3.10-3.18 (4H, m), 3.85 (3H, s), 3.96 (3H, s) ,6.54-6.66 (2H, m), 6.69-6.79 (3H, m), 6.85-6.94 (1H, m), 7.39 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.17 (2H, d, J = 9.1 Hz)。
実施例156
1-[2-(4-エトキシフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-4-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-1,4-ジアゼパン

実施例95で合成した1-[2-(4-エトキシフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-4-(4-メトキシフェニル)-1,4-ジアゼパン-5-オン(300 mg, 0.67 mmol) と1 M 臭化メチルマグネシウムのTHF溶液(2.01 mL, 2.01 mmol)を用い、実施例99と同様にして、標題化合物を得た。 収率10％ 非晶質固体。
1H-NMR (CDCl3):δ1.15 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.45 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.79-1.96 (1H, m), 2.00-2.15 (1H, m), 2.82 (1H, dd, J = 12.8, 9.4 Hz), 2.91-2.99 (2H, m), 3.04 (1H, dd, J = 12.8, 7.6 Hz), 3.34-3.55 (2H, m), 3.68-3.81 (4H, m), 3.93 (3H, s), 4.11 (2H, q, J = 6.8 Hz), 6.53-6.64 (3H, m), 6.78-6.86 (2H, m), 6.91-7.00 (2H, m), 7.36 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.04-8.14 (2H, m)。

実施例157
1-[2-(4-エトキシ-3-メチルフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-4-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-1,4-ジアゼパン

実施例152で合成した1-[2-(4-エトキシ-3-メチルフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-4-(4-メトキシフェニル)-1,4-ジアゼパン-5-オン(300 mg, 0.65 mmol)のTHF (3 mL)懸濁液に、1 M 臭化メチルマグネシウムのTHF溶液(1.95 mL, 1.95 mmol)を滴下し、室温で15時間撹拌した。反応液にシアノトリヒドロホウ酸ナトリウム(163 mg, 2.60 mmol)と酢酸(3 mL)を加え、室温で24時間撹拌した。反応液に水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を混合し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル 100:0−92:8)により分画した。目的物を含有する画分を減圧下濃縮し、得られた残さを逆相高速液体クロマトグラフィー (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系)) にて分取し、得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、標題化合物76 mg (収率 25％) を非晶質固体として得た。
1H-NMR (CDCl3):δ1.15 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.46 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.78-1.97 (1H, m), 2.00-2.18 (1H, m), 2.30 (3H, s), 2.82 (1H, dd, J = 13.0, 9.3 Hz), 2.90-3.01 (2H, m), 3.06 (1H, dd, J = 12.8, 7.9 Hz), 3.33-3.57 (2H, m), 3.67-3.82 (4H, m), 3.94 (3H, s), 4.10 (2H, q, J = 6.8 Hz), 6.55 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.57-6.64 (2H, m), 6.78-6.84 (2H, m), 6.86 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.89-8.00 (2H, m)。

実施例158
1-[2-(4-エトキシフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-4-(4-メトキシフェニル)-5,5-ジメチル-1,4-ジアゼパン

実施例95で合成した1-[2-(4-エトキシフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-4-(4-メトキシフェニル)-1,4-ジアゼパン-5-オン(200 mg, 0.45 mmol)のTHF(2 mL)溶液に四塩化チタン(0.0493 mL, 0.45 mmol)を-10℃で加えた。反応液を-10℃で30分間撹拌した後、1 M 臭化メチルマグネシウムのTHF溶液(2.70 mL, 2.70 mmol)を注意深く滴下し、室温で16時間撹拌した。反応液に8規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を混合し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル 100:0−50:50)により精製し、標題化合物65 mg（収率 31％）を非晶質固体として得た。
1H-NMR (CDCl3):δ0.99 (6H, s), 1.45 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.83-1.94 (2H, m), 2.86-2.96 (2H, m), 3.07-3.16 (2H, m), 3.19-3.28 (2H, m), 3.77 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.11 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.60 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.78 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.94 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.97-7.04 (2H, m), 7.48 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.11 (2H, d, J = 8.7 Hz)。

実施例159
4-{6-メトキシ-3-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-4-メチルピリジン-2-イル}-N,N-ジメチルアニリン

参考例71で合成した1-(2-ブロモ-6-メトキシ-4-メチルピリジン-3-イル)-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン(211 mg, 0.539 mmol)と[4-(ジメチルアミノ)フェニル]ボロン酸(178 mg, 1.08 mmol)を用い、実施例48と同様にして、標題化合物を得た。 収率88％ 融点 185-187 ℃ （ヘプタン−酢酸エチル）。
1H-NMR (CDCl3):δ2.36 (3H, s), 2.92-3.09 (14H, m), 3.76 (3H, s), 3.90 (3H, s), 6.50 (1H, s), 6.73-6.92 (6H, m), 7.49 (2H, d, J = 9.1 Hz)。

実施例160
1-(2-フラン-3-イル-6-メトキシピリジン-3-イル)-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン

参考例21で合成した1-(2-ブロモ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン(150 mg, 0.400 mmol)とフラン-3-イルボロン酸(89.5 mg, 0.800 mmol)を用い、実施例48と同様にして、標題化合物を得た。 収率85％ 融点 153-155 ℃ （ヘプタン−酢酸エチル）。
1H-NMR (CDCl3):δ3.01-3.13 (4H, m), 3.20-3.31 (4H, m), 3.79 (3H, s), 3.97 (3H, s), 6.63 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.83-6.91 (2H, m), 6.93-7.00 (2H, m), 7.22-7.29 (1H, m), 7.43-7.47 (1H, m), 7.55 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.50-8.55 (1H, m)。
実施例161
1-(4-メトキシフェニル)-4-(6-メトキシ-2-チオフェン-2-イルピリジン-3-イル)ピペラジン

参考例21で合成した1-(2-ブロモ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン(150 mg, 0.400 mmol)とチオフェン-2-イルボロン酸(102 mg, 0.800 mmol)を用い、実施例48と同様にして、標題化合物を得た。 収率85％ 融点 160-162 ℃ （ヘプタン−酢酸エチル）。
1H-NMR (CDCl3):δ3.04-3.15 (4H, m), 3.26-3.40 (4H, m), 3.79 (3H, s), 4.00 (3H, s), 6.64 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.84-6.92 (2H, m), 6.94-7.03 (2H, m), 7.06-7.14 (1H, m), 7.33-7.37 (1H, m), 7.60 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.18-8.26 (1H, m)。

実施例162
4-{3-[4-(4-フルオロフェニル)-3,3-ジメチルピペラジン-1-イル]-6-メトキシピリジン-2-イル}-N,N-ジメチルアニリン

実施例83で合成した4-{2-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-6-メトキシピリジン-3-イル}-1-(4-フルオロフェニル)ピペラジン-2-オン(60 mg, 0.14 mmol) と1 M 臭化メチルマグネシウムのTHF溶液(0.84 mL, 0.84 mmol)を用い、実施例158と同様にして、標題化合物を得た。 収率6.6％ 油状物。
1H-NMR (CDCl3):δ1.06 (6H, s), 2.79 (2H, s), 2.81-2.88 (2H, m), 3.03 (8H, s), 3.95 (3H, s), 6.59 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.80 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.89-7.00 (2H, m), 7.04-7.14 (2H, m), 7.43 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.08 (2H, d, J = 9.1 Hz)。

実施例163
4-[2-(4-エトキシフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-1-(4-メトキシフェニル)-3-メチル-1,4-ジアゼパン-2,5-ジオン

参考例74で合成した3-[(2-ブロモプロパノイル)(4-メトキシフェニル)アミノ]-N-[2-(4-エトキシフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]プロパンアミド(350 mg, 0.63 mmol)を用い、実施例78と同様にして、標題化合物を得た。 収率50％ 融点 198-200 ℃ （THF−ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3):δ1.27 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.46 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.00-3.12 (1H, m), 3.15-3.30 (1H, m), 3.69 (1H, dt, J = 14.4, 6.1 Hz), 3.81 (3H, s), 3.97 (3H, s), 4.02-4.15 (3H, m), 4.52 (1H, q, J = 6.9 Hz), 6.72 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.87-7.06 (6H, m), 7.33-7.41 (1H, m), 7.52-7.63 (2H, m)。

実施例164
1-[2-(4-エトキシフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-4-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-1,4-ジアゼパン

実施例163で合成した4-[2-(4-エトキシフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-1-(4-メトキシフェニル)-3-メチル-1,4-ジアゼパン-2,5-ジオン(195 mg, 0.41 mmol)を用い、実施例80と同様にして、標題化合物を得た。 収率11％ 非晶質固体。
1H-NMR (CDCl3):δ0.87 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.44 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.73-1.89 (1H, m), 1.89-2.08 (1H, m), 2.90-3.02 (1H, m), 3.02-3.14 (1H, m), 3.15-3.32 (2H, m), 3.38-3.55 (2H, m), 3.55-3.64 (1H, m), 3.77 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.07 (2H, q, J = 6.8 Hz), 6.54 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.60-6.70 (2H, m), 6.78-6.93 (4H, m), 7.30 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.97-8.12 (2H, m)。

実施例165
1-[2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン

参考例21で合成した1-(2-ブロモ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン(150 mg, 0.400 mmol)と3,5-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(178 mg, 0.800 mmol)を用い、実施例48と同様にして、標題化合物を得た。 収率18％ 融点 166-168 ℃ （ヘプタン−酢酸エチル）。
1H-NMR (CDCl3):δ2.32 (6H, s), 2.86-2.97 (4H, m), 2.98-3.08 (4H, m), 3.77 (3H, s), 3.91 (3H, s), 6.68 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.79-6.93 (4H, m), 7.44 (1H, d, J = 8.7 Hz)。
実施例166
1-[2-(5-クロロチオフェン-2-イル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン

参考例21で合成した1-(2-ブロモ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン(150 mg, 0.400 mmol)と1-[2-(5-クロロチオフェン-2-イル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン(130 mg, 0.800 mmol)を用い、実施例48と同様にして、標題化合物を得た。 収率12％ 融点 173-175 ℃ （ヘプタン−酢酸エチル）。
1H-NMR (CDCl3):δ3.02-3.12 (4H, m), 3.29-3.42 (4H, m), 3.80 (3H, s), 3.98 (3H, s), 6.61-6.69 (1H, m), 6.83-6.95 (3H, m), 6.95-7.04 (2H, m), 7.61 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.95 (1H, d, J = 4.2 Hz)。

実施例167
1-[6-メトキシ-2-(5-メチルチオフェン-3-イル)ピリジン-3-イル]-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン

参考例21で合成した1-(2-ブロモ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン(150 mg, 0.400 mmol)と4,4,5,5-テトラメチル-2-(5-メチルチオフェン-3-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(179 mg, 0.800 mmol)を用い、実施例48と同様にして、標題化合物を得た。 収率65％ 融点 136-138 ℃ （ヘプタン−酢酸エチル）。
1H-NMR (CDCl3):δ2.48-2.54 (3H, m), 3.01-3.10 (4H, m), 3.17-3.27 (4H, m), 3.79 (3H, s), 3.97 (3H, s), 6.63 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.83-6.91 (2H, m), 6.92-7.01 (2H, m), 7.49 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.67-7.71 (1H, m), 8.17-8.24 (1H, m)。

実施例168
6'-エトキシ-6-メトキシ-3-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-4-メチル-2,3'-ビピリジン

参考例71で合成した1-(2-ブロモ-6-メトキシ-4-メチルピリジン-3-イル)-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン(140 mg, 0.357 mmol)と(6-エトキシピリジン-3-イル)ボロン酸(119 mg, 0.714 mmol)を用い、実施例48と同様にして、標題化合物を得た。 収率72％ 融点 103-105 ℃ （ヘプタン−酢酸エチル）。
1H-NMR (CDCl3):δ1.42 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.39 (3H, s), 2.79-3.31 (8H, m), 3.77 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.40 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.54 (1H, s), 6.76 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.79-6.93 (4H, m), 7.85 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 8.41 (1H, d, J = 1.9 Hz)。

実施例169
1-[6-メトキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル]-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン

参考例21で合成した1-(2-ブロモ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン(150 mg, 0.400 mmol)と1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(167 mg, 0.800 mmol)を用い、実施例48と同様にして、標題化合物を得た。 収率59％ 融点 203-205 ℃ （ヘプタン−酢酸エチル）。
1H-NMR (CDCl3):δ3.00-3.12 (4H, m), 3.19-3.32 (4H, m), 3.79 (3H, s), 3.95 (3H, s), 3.96 (3H, s), 6.59 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.84-6.91 (2H, m), 6.92-7.02 (2H, m), 7.53 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.26 (1H, s), 8.40 (1H, s)。

実施例170
1-[2-(4-エトキシ-3-メチルフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-4-(4-フルオロフェニル)-1,4-ジアゼパン

参考例68で合成した1-[2-(4-エトキシ-3-メチルフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-1,4-ジアゼパン(200 mg, 0.59 mmol)と1-ブロモ-4-フルオロベンゼン(0.0978 mL, 0.89 mmol)を用い、実施例83と同様にして、標題化合物を得た。 収率43％ 油状物。
1H-NMR (CDCl3):δ1.45 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.75-1.89 (2H, m), 2.23 (3H, s), 2.90-3.01 (2H, m), 3.04-3.15 (2H, m), 3.39-3.46 (2H, m), 3.50 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.93 (3H, s), 4.06 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.51-6.64 (3H, m), 6.76 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.85-6.97 (2H, m), 7.35 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.71-7.85 (2H, m)。
実施例171
5-{6-メトキシ-3-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}-1-メチル-1H-インダゾール

参考例21で合成した1-(2-ブロモ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン(150 mg, 0.400 mmol)と(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)ボロン酸(141 mg, 0.800 mmol)を用い、実施例48と同様にして、標題化合物を得た。 収率85％ 融点 136-139 ℃ （ヘプタン−酢酸エチル）。
1H-NMR (CDCl3):δ2.92-3.13 (8H, m), 3.77 (3H, s), 3.98 (3H, s), 4.10 (3H, s), 6.69 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.79-6.94 (4H, m), 7.36-7.43 (1H, m), 7.47 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.97-8.05 (1H, m), 8.23-8.32 (1H, m), 8.46-8.58 (1H, m)。

実施例172
6-{6-メトキシ-3-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール

参考例21で合成した1-(2-ブロモ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン(150 mg, 0.400 mmol)と(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ボロン酸(141 mg, 0.800 mmol)を用い、実施例48と同様にして、標題化合物を得た。 収率78％ 融点 170-174 ℃ （ヘプタン−酢酸エチル）。
1H-NMR (CDCl3):δ2.93-3.17 (8H, m), 3.77 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.99 (3H, s), 6.70 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.77-6.93 (4H, m), 7.48 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.74-7.98 (2H, m), 8.10-8.20 (1H, m), 8.21-8.36 (1H, m)。

実施例173
N,N-ジエチル-4-{6-メトキシ-3-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}アニリン

参考例21で合成した1-(2-ブロモ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン(150 mg, 0.400 mmol)とN,N-ジエチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(220 mg, 0.800 mmol)を用い、実施例48と同様にして、標題化合物を得た。 収率84％ 融点 153-156 ℃ （ヘプタン−酢酸エチル）。
1H-NMR (CDCl3):δ1.19 (6H, t, J = 7.2 Hz), 2.98-3.09 (4H, m), 3.10-3.23 (4H, m), 3.40 (4H, q, J = 6.9 Hz), 3.78 (3H, s), 3.96 (3H, s), 6.56 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.69 (2H, d, J = 9.4 Hz), 6.81-6.97 (4H, m), 7.39 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.14-8.26 (2H, m)。

実施例174
4-(4-{6-メトキシ-3-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}フェニル)モルホリン

参考例21で合成した1-(2-ブロモ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン(150 mg, 0.400 mmol)と(4-モルホリン-4-イルフェニル)ボロン酸(166 mg, 0.800 mmol)を用い、実施例48と同様にして、標題化合物を得た。 収率92％ 融点 193-196 ℃ （ヘプタン−酢酸エチル）。
1H-NMR (CDCl3):δ2.95-3.05 (4H, m), 3.07-3.17 (4H, m), 3.19-3.28 (4H, m), 3.78 (3H, s), 3.83-3.92 (4H, m), 3.95 (3H, s), 6.62 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.75-7.00 (6H, m), 7.42 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.17 (2H, d, J = 9.1 Hz)。

実施例175
1-[2-(4-エトキシフェニル)-6-メトキシ-4-メチルピリジン-3-イル]-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン

参考例71で合成した1-(2-ブロモ-6-メトキシ-4-メチルピリジン-3-イル)-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン(229 mg, 0.584 mmol)と(4-エトキシフェニル)ボロン酸(194 mg, 1.17 mmol)を用い、実施例48と同様にして、標題化合物を得た。 収率89％ 融点 128-132 ℃ （ヘプタン−酢酸エチル）。
1H-NMR (CDCl3):δ1.43 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.37 (3H, s), 2.82-3.10 (8H, m), 3.76 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.07 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.51-6.56 (1H, m), 6.77-6.90 (4H, m), 6.93 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.48 (2H, d, J = 9.1 Hz)。
実施例176
1-[2-(4-エトキシフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-4-(4-メトキシフェニル)(5,5-D2)-1,4-ジアゼパン

重水素化リチウムアルミニウム(317 mg, 7.55 mmol)のTHF(15 mL)懸濁液に、実施例95で合成した1-[2-(4-エトキシフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-4-(4-メトキシフェニル)-1,4-ジアゼパン-5-オン(657 mg, 1.51 mmol)を0 ℃で添加した後、12時間還流した。室温まで冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を混合し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル 100:0−90:10)により精製し、標題化合物543 mg (収率 83％) を得た。 融点 88-91 ℃ (ヘプタン−酢酸エチル)。
1H-NMR (CDCl3):δ1.44 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.75-1.88 (2H, m), 2.88-3.01 (2H, m), 3.05-3.16 (2H, m), 3.40-3.53 (2H, m), 3.76 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.07 (2H, q, J = 6.8 Hz), 6.57 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.62 (2H, d, J = 9.4 Hz), 6.82 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.95 (2H, d, J = 9.1 Hz)。

実施例177
1-(4-メトキシフェニル)-4-[6-メトキシ-2-(4-ピロリジン-1-イルフェニル)ピリジン-3-イル]ピペラジン

参考例21で合成した1-(2-ブロモ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン(150 mg, 0.400 mmol)と1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]ピロリジン(219 mg, 0.800 mmol)を用い、実施例48と同様にして、標題化合物を得た。 収率94％ 融点 178-181 ℃ （ヘプタン−酢酸エチル）。
1H-NMR (CDCl3):δ1.95-2.09 (4H, m), 2.96-3.07 (4H, m), 3.10-3.20 (4H, m), 3.30-3.41 (4H, m), 3.78 (3H, s), 3.96 (3H, s), 6.51-6.66 (3H, m), 6.80-6.98 (4H, m), 7.39 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.19 (2H, d, J = 9.0 Hz)。

実施例178
1-(4-ブロモフェニル)-4-[2-(4-エトキシフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-1,4-ジアゼパン

参考例62で合成した1-[2-(4-エトキシフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-1,4-ジアゼパン(1.00 g, 3.05 mmol)と1,4-ジブロモベンゼン(1.08 g, 4.58 mmol)を用い、実施例83と同様にして、標題化合物を得た。 収率19％。
1H-NMR (CDCl3):δ1.45 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.73-1.88 (2H, m), 2.89-2.99 (2H, m), 3.04-3.14 (2H, m), 3.40-3.47 (2H, m), 3.50 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.92 (3H, s), 4.06 (2H, q, J = 6.8 Hz), 6.48-6.55 (2H, m), 6.58 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.84 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.21-7.31 (2H, m), 7.36 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.86-7.97 (2H, m)。

実施例179
1-[2-(4-エトキシフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-4-(6-メチルピリジン-3-イル)-1,4-ジアゼパン

参考例62で合成した1-[2-(4-エトキシフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-1,4-ジアゼパン(200 mg, 0.61 mmol)と5-ブロモ-2-メチルピリジン(158 mg, 0.92 mmol)を用い、実施例83と同様にして、標題化合物を得た。 収率35％ 油状物。
1H-NMR (CDCl3):δ1.44 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.76-1.88 (2H, m), 2.43 (3H, s), 2.91-2.99 (2H, m), 3.06-3.14 (2H, m), 3.44-3.50 (2H, m), 3.53 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.92 (3H, s), 4.07 (2H, q, J = 6.8 Hz), 6.58 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.81-6.90 (3H, m), 6.92-7.00 (1H, m), 7.36 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.85-7.95 (2H, m), 7.99 (1H, d, J = 3.0 Hz)。

実験例１
ラット混合グリア培養における神経新生促進作用
実験方法：
生後3日齢のSDラットから海馬および大脳皮質を摘出し神経細胞分散液キット（住友ベークライト株式会社, MB-X9901）を用いて細胞懸濁液を調製し、コラーゲンタイプIコート96ウエルプレート（旭テクノグラス株式会社, 4860-010）に105 cells /wellで播種した。37℃, 5%CO2条件下増殖培地（10%FBS含有D-MEM/F12, PS含有）で4日間培養した。
培養後に分化培地（D-MEM/F12, PS含有）に交換し、rhIGF-1（R&D Systems, 291-G1-250, 最終濃度100 ng/ml）および化合物を1μMとなるように添加し、さらに3日間培養した。培養した細胞は4% Paraformaldehyde-PBS（武藤化学株式会社）で固定し、0.1%Triton X-100 PBSで膜透過処理し、Block Ace溶液（ＤＳファーマバイオメディカル株式会社, UK-B80）でブロッキングを行った。1次抗体には、Anti-neuron-specific class III beta-tubulin Antibody（R&D Systems, MAB1195, clone Tuj-1）を1000倍希釈で用い、2次抗体にはAnti-Mouse Ig, HRP-Linked F (ab’)2 Fragment Sheep（GE Healthcare, NA9310）を10000倍希釈で用いた。洗浄操作にはプレートウォッシャー（BIO-TEK INSTRUMENTS ELX405）を使用した。発色反応にはTMB Microwell Peroxidase Substrate System（Kirkegaard & Perry Laboratories, 50-76-00）を用いて10分間反応させ1M Phosphoric acidを加えて反応停止し、プレートリーダー（Labsystems Multiskan BICHROMATIC）にて450 nmの吸光度を測定した。
化合物非添加時（コントロール、rhIGF-1のみ）吸光度を１００％とし、コントロールに対する化合物添加時（化合物＋rhIGF-1）の吸光度の増加率を%コントロールで求めた。上記の方法で測定した各化合物の神経分化促進作用を表１に示す。


実験例２
ラット混合グリア培養におけるAkt蛋白の分解抑制作用
実験方法：
実験例１で用いた混合グリア細胞を、コラーゲンタイプIコート6ウエルプレート（旭テクノグラス株式会社）に4X106 cells /wellで播種した。37℃, 5%CO2条件下増殖培地（10%FBS含有D-MEM/F12, PS含有）で4日間培養した後、無血清培地（D-MEM/F12, PS含有）に交換し、37℃, 5%CO2条件下4時間血清を除去した。
次にrhIGF-1（R&D Systems, 291-G1-250, 最終濃度100 ng/ml）および化合物を1μMとなるように添加し、37℃に設定した恒温水層にて10分間反応させた後培養上清を吸引し、RIPA buffer (50 mM Tris-HCl pH7.5, 5 mM EDTA, 100 mM NaCl, 30 mM NaF, 5mM sodium diphosphate, 137 mg/l pepstatin A, 2.5 KIU/l aprotinin, 1% NP-40, 6 mM sodium deoxycholate, 1 μM microcystinLR, 1 μM Z-Leu-Leu-Nva-H(aldehyde), 48 μM leupeptin, 96 μM 4-(2-aminoethyl) benzenesulfonyl fluoride-HCl, 1 mM sodium orthovanadate)を150μL加えて反応を停止した。反応停止後は氷上にてセルスクレイパーを用いて細胞溶解液を回収した。最終的に細胞溶解液を１５０００ｒｐｍ、３０分遠心して、その上清を細胞抽出液とした。
細胞抽出液をトリクロロ酢酸にて蛋白質を回収し、Lowry法に従って蛋白質量を定量し
た。標準曲線は牛血清アルブミンにて作成した。測定値をもとに各細胞抽出液の蛋白質量が一定になるようにRIPAで希釈した(10μg/lane)。ＳＤＳ−ＰＡＧＥは、10％アクリルアミドで還元条件下にて行った(45mA,1.5時間)。次にPVDF膜に転写し(0.13A,1時間)、抗体と反応させた。一次抗体は、Akt (Cell Signaling,9272)、ERK (Santa cruz,sc-94) を使用し、その希釈率は1000倍で行った。二次抗体は、HRP標識抗ラビット抗体(GE Healthcare, NA9340V)を用い、希釈率は12500倍で行い、イムノスター試薬(和光純薬、291-55203)を用いX-ray filmにて検出した。結果の定量は、BioRad社製GS-800 Calibrated Densitometerを用いて、Akt、ERK-1&2のバンド由来の吸光度に面積を掛けることによってバンド強度を数値化した。AktはERKで補正して数値化した。
Aktの分解抑制作用を、化合物およびrhIGF-1共に添加しなかった時(無添加)の数値を100%、rhIGF-1のみを添加した時の数値を0％ととし、化合物＋rhIGF-1の時の数値を抑制率として表記した。
抑制率(%) ＝ [(化合物＋rhIGF-1)−（rhIGF-1)]÷[(無添加)−（rhIGF-1)]×100
上記の方法で測定した各化合物のAkt蛋白分解抑制作用を表３に示す。

実験例３
新規物体認知試験における認知機能改善作用
実験方法：
Tg2576マウスは8-9ヶ月齢、雌性を使用し、対照マウスとして野生型同腹仔を用いた。全てのマウスは気温23±3℃、12時間明暗期(午前7時から午後7時まで明期)の室内にて飼育し、餌(オリエンタル酵母)・水はいつでも摂取可能とした。
Tg2576マウスの体重・血糖値を測定し、群間で差がないように分けた(n=11-15)。化合物10 mg/kg/dayまたはvehicle (0.5%メチルセルロース液、和光純薬)を3週間連続経口投与し、以下のように新規物体認知試験を実施した(獲得試行と保持試験はブラインド下にて実施した)。1ケージ中のマウス4-5匹を30×30×30 cmの箱に入れ、物体の非存在下で30分間馴化した。翌日、同じ2個の物体を箱の対角に設置してマウスを入れ、5分間における物体の探索時間を記録した(獲得試行)。24時間後、今度は物体の片方を新規物体に交換して獲得試行と同試験を行った(保持試験)。試験中、2物体の場所を適宜入れ替え、環境的・行動感情的要因を極力除外した。認知機能を示す指標として新規物体探索時間の全探索時間に対する割合を算出しpreference index (PI)とした。さらに、以下式に従い改善率recovery ratioを算出した。
[recovery ratio] = [[PI of Tg2576 mice treated by each compound] - [PI of Tg2576 mice treated by vehicle]] / [[PI of wild type mice] - [PI of Tg2576 mice treated by vehicle]]. × 100 (%)
なお、獲得試行・保持試験において両方の物体を探索しなかった個体を除外した。結果を表４示す。
製剤例：
（1）実施例１記載の化合物 ５０ｍｇ
（2）ラクトース ３４ｍｇ
（3）トウモロコシ澱粉 １０.６ｍｇ
（4）トウモロコシ澱粉（のり状） ５ｍｇ
（5）ステアリン酸マグネシウム ０.４ｍｇ
（6）カルボキシメチルセルロースカルシウム ２０ｍｇ
計 １２０ｍｇ
常法に従い前記（1）〜（6）を混合し、打錠機により打錠し、錠剤を得ることができる。
本発明の化合物またはその塩は、優れた神経細胞新生促進作用及び神経細胞新生促進作用を示し、例えば、ＩＧＦ−１シグナル調節剤、プロテインキナーゼＢ活性化剤、中枢神経系疾患（例えば、アルツハイマー病等）の予防又は治療剤として有用である。

Claims (19)

  1. 式（Ｉ）：

    〔式中、
    環Ａは、それぞれ置換基を有していてもよい、単環式芳香族炭化水素環または単環式芳香族複素環；
    環Ｂは、さらに置換基を有していてもよい；
    環Ｄは、それぞれ置換基を有していてもよい、単環式芳香族炭化水素環または単環式芳香族複素環；
    Ｌは、結合、またはそれぞれ置換基を有していてもよいメチレン基若しくはエチレン基；
    Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲａ−、または置換基を有していてもよいメチレン基； Ｒａは、水素原子または置換基；
    ｎは、１または２；
    Ｒ１〜Ｒ３は、同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アシル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ3−６シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ3−６シクロアルコキシ基または置換基を有していてもよいアミノ基。
    なお、環Ａおよび環Ｄは、さらに縮合して、置換基を有していてもよい縮合環を形成していてもよく、式（Ｉ）中の環Ａ−Ｌ−はＸに結合していてもよい。
    但し、環Ａが置換されてもよいピラゾールかつ環Ｄが置換されてもよいベンゼンのときは、Ｌは結合である。〕で表される化合物またはその塩。
  2. 式（Ｉ）において、下記部分構造式

    が、

    である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  3. 式中、環Ａは、置換基を有するベンゼン、または置換基を有するピリジン；
    環Ｂは、さらに置換基を有していてもよい；
    ｎは、１または２；
    である請求項２記載の化合物またはその塩。
  4. 式中、環Ａは、置換基を有するベンゼン、または置換基を有するピリジン；
    環Ｂは、さらに置換基を有していてもよい；
    環Ｄは、置換基を有するベンゼン、置換基を有するピラゾール、フラン、置換基を有するピリジン、または置換基を有するインダゾール；
    Ｌは、結合またはメチレン；
    Ｘは、
    （１）−Ｏ−、
    （２）−ＮＲａ−、または、
    （３）置換基を有するメチレン；
    Ｒａは、水素原子または置換基；
    ｎは、１または２；
    Ｒ１は、Ｃ１−６アルコキシ基、または置換基を有するＣ１−６アルキル基；
    Ｒ２は、水素原子；
    Ｒ３は、水素原子、またはＣ１−６アルキル基；
    なお、環Ｄ上の置換基が、さらに環Ｄ上に結合して、置換基を有していてもよいジヒドロベンゾフランを形成してもよく、式（Ｉ）中の環Ａ−Ｌ−はＸに結合していてもよい；
    である請求項１記載の化合物またはその塩。
  5. 式中、環Ａは、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから選ばれる置換基を有するベンゼン、または、Ｃ１−６アルキルで置換されたピリジン；
    環Ｂは、さらにオキソおよびＣ１−６アルキルから選ばれる置換基を有していてもよい；
    環Ｄは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、モルホリニル、およびジ−Ｃ１−６アルキルアミノから選ばれる置換基を有するベンゼン、Ｃ１−６アルキルで置換されたピラゾール、フラン、Ｃ１−６アルコキシで置換されたピリジン、またはＣ１−６アルコキシで置換されたインダゾール；
    Ｌは、結合またはメチレン；
    Ｘは、
    （１）−Ｏ−、
    （２）−ＮＲａ−、または、
    （３）式（Ｉ）中の環Ａ−Ｌ−が結合し、さらにヒドロキシで置換されたメチレン；
    Ｒａは、水素原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、または式（Ｉ）中の環Ａ−Ｌ−；
    ｎは、１または２；
    Ｒ１は、Ｃ１−６アルコキシ基、またはヒドロキシを有するＣ１−６アルキル；
    Ｒ２は、水素原子；
    Ｒ３は、水素原子、またはＣ１−６アルキル；なお、環Ｄ上の置換基が、環Ｄと一体となって、Ｃ１−６アルキルで置換されたジヒドロベンゾフランを形成してもよい；
    である請求項１記載の化合物またはその塩。
  6. 式中、環Ａは、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから選ばれる置換基を有するベンゼン；
    環Ｄは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、モルホリニル、およびジ−Ｃ１−６アルキルアミノから選ばれる置換基を有するベンゼン；
    である請求項５記載の化合物またはその塩。
  7. 式中、環Ａは、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから選ばれる置換基を有するベンゼン；
    環Ｂは、さらにＣ１−６アルキルで置換基されていてもよい；
    環Ｄは、Ｃ１−６アルコキシ、およびジ−Ｃ１−６アルキルアミノから選ばれる置換基を有するベンゼン；
    Ｌは、結合；
    Ｘは、−Ｏ−、または−ＮＲａ−；
    Ｒａは、式（Ｉ）中の環Ａ−Ｌ−；
    ｎは、１または２；
    Ｒ１は、Ｃ１−６アルコキシ基；
    Ｒ２およびＲ３は、共に水素原子；
    である請求項１記載の化合物またはその塩。
  8. 4-{3-[4-(4-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]-6-メトキシピリジン-2-イル}-N,N-ジメチルアニリンまたはその塩。
  9. 4-{6-メトキシ-3-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}-N,N-ジメチルアニリンまたはその塩。
  10. 4-{6-メトキシ-3-[4-(4-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}-N,N-ジメチルアニリンまたはその塩。
  11. 1-[2-(4-エトキシフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジンまたはその塩。
  12. 請求項１記載の化合物またはその塩を含有する医薬。
  13. 神経分化促進薬、ＩＧＦ−１シグナル調節薬、またはプロテインキナーゼＢ活性化薬である請求項１２記載の医薬。
  14. 式（Ｉ０）：

    〔式中、
    環Ａは、それぞれ置換基を有していてもよい、単環式芳香族炭化水素環または単環式芳香族複素環；
    環Ｂは、さらに置換基を有していてもよい；
    環Ｄは、それぞれ置換基を有していてもよい、単環式芳香族炭化水素環または単環式芳香族複素環；
    Ｌは、結合、またはそれぞれ置換基を有していてもよいメチレン基若しくはエチレン基；
    Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲａ−、または置換基を有していてもよいメチレン基；
    Ｒａは、水素原子または置換基；
    ｎは、１または２；
    Ｒ１〜Ｒ３は、同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アシル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ3−６シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ3−６シクロアルコキシ基または置換基を有していてもよいアミノ基。
    なお、環Ａおよび環Ｄは、さらに縮合して、置換基を有していてもよい縮合環を形成していてもよく、式（Ｉ０）中の環Ａ−Ｌ−はＸに結合していてもよい。〕
    で表される化合物またはその塩を含有するアルツハイマー病の予防または治療薬。
  15. 哺乳動物に対して、請求項１２記載の医薬を有効量投与することを特徴とする、神経分化促進方法、ＩＧＦ−１シグナル調節方法、またはプロテインキナーゼＢ活性化方法。
  16. 哺乳動物に対して、
    式（Ｉ０）：

    〔式中、
    環Ａは、それぞれ置換基を有していてもよい、単環式芳香族炭化水素環または単環式芳香族複素環；
    環Ｂは、さらに置換基を有していてもよい；
    環Ｄは、それぞれ置換基を有していてもよい、単環式芳香族炭化水素環または単環式芳香族複素環；
    Ｌは、結合、またはそれぞれ置換基を有していてもよいメチレン基若しくはエチレン基；
    Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲａ−、または置換基を有していてもよいメチレン基；
    Ｒａは、水素原子または置換基；
    ｎは、１または２；
    Ｒ１〜Ｒ３は、同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アシル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ3−６シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ3−６シクロアルコキシ基または置換基を有していてもよいアミノ基。
    なお、環Ａおよび環Ｄは、さらに縮合して、置換基を有していてもよい縮合環を形成していてもよく、式（Ｉ０）中の環Ａ−Ｌ−はＸに結合していてもよい。〕
    で表される化合物またはその塩を有効量投与することを特徴とする、アルツハイマー病の予防または治療方法。
  17. 神経分化促進薬、ＩＧＦ−１シグナル調節薬、またはプロテインキナーゼＢ活性化薬を製造するための、請求項１記載の化合物またはその塩の使用。
  18. アルツハイマー病の予防または治療薬を製造するための、
    式（Ｉ０）：

    〔式中、
    環Ａは、それぞれ置換基を有していてもよい、単環式芳香族炭化水素環または単環式芳香族複素環；
    環Ｂは、さらに置換基を有していてもよい；
    環Ｄは、それぞれ置換基を有していてもよい、単環式芳香族炭化水素環または単環式芳香族複素環；
    Ｌは、結合、またはそれぞれ置換基を有していてもよいメチレン基若しくはエチレン基；
    Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲａ−、または置換基を有していてもよいメチレン基；
    Ｒａは、水素原子または置換基；
    ｎは、１または２；
    Ｒ１〜Ｒ３は、同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アシル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ3−６シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ3−６シクロアルコキシ基または置換基を有していてもよいアミノ基。
    なお、環Ａおよび環Ｄは、さらに縮合して、置換基を有していてもよい縮合環を形成していてもよく、式（Ｉ０）中の環Ａ−Ｌ−はＸに結合していてもよい。〕
    で表される化合物またはその塩の使用。
  19. アルツハイマー病の予防または治療における使用のための、
    式（Ｉ０）：

    〔式中、
    環Ａは、それぞれ置換基を有していてもよい、単環式芳香族炭化水素環または単環式芳香族複素環；
    環Ｂは、さらに置換基を有していてもよい；
    環Ｄは、それぞれ置換基を有していてもよい、単環式芳香族炭化水素環または単環式芳香族複素環；
    Ｌは、結合、またはそれぞれ置換基を有していてもよいメチレン基若しくはエチレン基；
    Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲａ−、または置換基を有していてもよいメチレン基；
    Ｒａは、水素原子または置換基；
    ｎは、１または２；
    Ｒ１〜Ｒ３は、同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アシル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ3−６シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ3−６シクロアルコキシ基または置換基を有していてもよいアミノ基。
    なお、環Ａおよび環Ｄは、さらに縮合して、置換基を有していてもよい縮合環を形成していてもよく、式（Ｉ０）中の環Ａ−Ｌ−はＸに結合していてもよい。〕
    で表される化合物またはその塩。
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