[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

JPWO2011010456A1 - NSAIDs含有外用剤及び当該外用剤の製造方法 - Google Patents

NSAIDs含有外用剤及び当該外用剤の製造方法 Download PDF

Info

Publication number
JPWO2011010456A1
JPWO2011010456A1 JP2011523554A JP2011523554A JPWO2011010456A1 JP WO2011010456 A1 JPWO2011010456 A1 JP WO2011010456A1 JP 2011523554 A JP2011523554 A JP 2011523554A JP 2011523554 A JP2011523554 A JP 2011523554A JP WO2011010456 A1 JPWO2011010456 A1 JP WO2011010456A1
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
nsaids
trehalose
external preparation
peak
dsc
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2011523554A
Other languages
English (en)
Inventor
鄭雄一
佐々木伸雄
鈴木茂樹
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Next21 KK
University of Tokyo NUC
Original Assignee
Next21 KK
University of Tokyo NUC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Next21 KK, University of Tokyo NUC filed Critical Next21 KK
Publication of JPWO2011010456A1 publication Critical patent/JPWO2011010456A1/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/5415Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A61K31/612Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid
    • A61K31/616Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid by carboxylic acids, e.g. acetylsalicylic acid
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/549Sugars, nucleosides, nucleotides or nucleic acids
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Abstract

【課題】 本発明は,NSAIDsによって誘発される細胞障害を抑制したNSAIDs含有外用剤や当該外用剤を製造するための製造方法を提供することを目的とする。【解決手段】 本発明は,2糖類の一例であるトレハロースと非ステロイド系消炎鎮痛剤(NSAIDs)とが分子間化合物を形成することで,NSAIDs誘発性皮膚障害を抑制することができるという知見に基づくものである。2糖類としては,トレハロース以外のものを用いてもよい。【選択図】図7

Description

本発明は,非ステロイド系消炎鎮痛剤(NSAIDs)と2糖類との分子間化合物を含む外用剤及び当該外用剤の製造方法などに関する。
従来,NSAIDsは,消炎鎮痛作用を有する外用剤として広く使用されている。しかし,NSAIDsは,副作用として細胞障害を誘発する。そのため,NSAIDsを含む外用剤は,皮膚障害を惹起するという問題がある。
特開平8−208459号公報(特許文献1)には,トレハロース及びトレハロース誘導体を配合した経皮投与用テープ剤が開示されている。そして,同公報には,テープ剤に含まれる薬剤の例としてNSAIDsが記載されている。そして,テープ剤がNSAIDsを含む場合,そのNSAIDsによって皮膚障害が発生する可能性がある。なお,同公報におけるトレハロースは,テープ剤の基剤によるカブレを防止するために用いられているにすぎない。
特開平8−208459号公報
本発明は,NSAIDsによって誘発される皮膚障害作用を効果的に抑制できる外用剤を提供することを目的とする。
本発明は,2糖類(例えば,トレハロース)とNSAIDsとが分子間化合物を形成することで,NSAIDsによって誘発される皮膚障害作用を効果的に抑制できるという知見に基づくものである。
本発明の第1の側面は,非ステロイド系消炎鎮痛剤(NSAIDs)と2糖類との分子間化合物を含み,これにより,NSAIDs誘発性皮膚障害を抑制することができる外用剤に関する。後述する実施例に示されたとおり,NSAIDsと2糖類とが分子間化合物を形成すると,NSAIDsによって誘発される皮膚への障害が効果的に抑制される。よって,本発明の外用剤は,NSAIDs誘発性皮膚障害を抑制する作用を有する外用剤として好適に用いることができる。もっとも,本発明の外用剤は,NSAIDsによる消炎鎮痛作用をも有するものである。
本発明の第1の側面の好ましい態様は,分子間化合物がNSAIDsと2糖類とを含む混合溶液を乾燥させて得られたものである。後述する実施例に示されたとおり,本発明のNSAIDsとトレハロースを共溶解した混合溶液を乾燥させることで,分子間化合物を得ることができる。そして,このようにして得られた分子間化合物を含むことで,効果的にNSAIDsによって誘発される皮膚細胞への障害が抑制される。ここで,2糖類としては,トレハロース,マルトース,ショ糖,及びラクトースから選択された1つ以上を用いることが可能である。
本発明の第1の側面の好ましい態様は,上記2糖類がトレハロースであり,分子間化合物は,NSAIDsとトレハロースとを10:1〜1:50の重量比で含む。後述する実施例で示されたとおり,このような重量比であれば,NSAIDsとトレハロースとが分子間化合物を形成する。そして,このような分子間化合物を含む外用剤は,NSAIDsによって誘発される皮膚障害を効果的に抑制することができる。
本発明の第1の側面の好ましい態様は,NSAIDsが酸性NSAIDsのものである。さらに,本発明のNSAIDsは,酸性NSAIDsとして,インドメタシン,イブプロフェン,アスピリン,ジクロフェナクナトリウム,メフェナム酸,ピロキシカム,フェルビナク,ロキソプロフェン,ケトプロフェン,フルルビブロフェン,サリチル酸グリコール,グリチルレチン酸,ロキソニン,スプロフェン,ブフェキサマク,ウフェナマート,5−アミノサルチル酸及びナプロキセンのいずれか1つ又は2つ以上を含むことが好ましい。後述する実施例で示されたとおり,酸性NSAIDsとトレハロースとの分子間化合物を含む外用剤を用いることで,効果的にNSAIDsによって誘発される皮膚障害を抑制することができる。
本発明の第1の側面の好ましい態様は,油脂性基剤をさらに含む外用剤である。すなわち,この態様は,NSAIDsと2糖類との分子間化合物を含む疎水性軟膏に関する。後述する実施例により実証されたとおり,NSAIDsによる細胞障害を抑制する効果は,疎水性軟膏を含む場合に著しく高まった。よって,本発明の外用剤は,油脂性基剤を含むものが好ましい。
本発明の第1の側面の好ましい態様は,共溶媒をさらに含む。後述するように,共溶媒は,NSAIDsと2糖類との分子間化合物を安定化する。よって,外用剤が共溶媒をさらに含むことで,上記分子間化合物を含む外用剤は,NSAIDs誘発性皮膚障害を抑制する作用を有する外用剤として好適に用いることができる。
本発明の第1の側面の好ましい態様は,局所麻酔剤をさらに含む外用剤である。局所麻酔剤の例は,リドカイン,テトラカイン,プロカイン,ジブカイン,ベンゾカイン,ブピバカイン,メピバカイン,アミノ安息香酸エチル,パラブチルアミノ安息香酸ジエチルアミノエチル,メプリルカイン,オキシポリエトキシドデカン,ロートエキス,又はその塩のいずれかの1種又は2種以上である。
本発明の第1の側面の好ましい態様は,NSAIDsがインドメタシンである。この態様では,分子間化合物は,示差走査熱量測定法(DSC)による測定で得られたDSC曲線の第1のピークと第2のピークの頂点が,それぞれ80〜95℃と260〜270℃に存在するものであることが好ましい。
本発明の第1の側面の好ましい態様は,NSAIDsは,イブプロフェンである。この態様では,分子間化合物は,示差走査熱量測定法(DSC)による測定で得られたDSC曲線の第3のピークと第4のピークの頂点が,それぞれ175〜190℃と130〜145℃に存在するものであることが好ましい。なお,分子間化合物の第1のピーク及び第2のピークは,それぞれ95〜105℃及び70〜80℃の領域に存在するものが好ましい。さらに,分子間化合物のDSC曲線が,110〜130℃の領域及び200〜210℃の領域にピークが存在しないものが好ましい。
本発明の第1の側面の好ましい態様は,NSAIDsは,アスピリンである。この態様では,分子間化合物は,示差走査熱量測定法(DSC)による測定で得られたDSC曲線の第1のピークと第2のピークの頂点が,それぞれ110〜120℃と135〜145℃に存在するものであることが好ましい。
本発明の第1の側面の好ましい態様は,NSAIDsは,ジクロフェナクナトリウムである。この態様では,分子間化合物は,示差走査熱量測定法(DSC)による測定で得られたDSC曲線の第1のピークと第2のピークの頂点が,それぞれ90〜100℃と130〜145℃に存在するものであることが好ましい。
本発明の第1の側面の好ましい態様は,NSAIDsは,メフェナム酸である。この態様では,分子間化合物は,示差走査熱量測定法(DSC)による測定で得られたDSC曲線の第1のピークと第2のピークの頂点が,それぞれ225〜235℃と90〜110℃に存在する。さらに,分子間化合物は,180〜190℃及び250〜265℃にもピークが存在する。さらに,第1のピーク及び第2のピークの頂点の絶対値(DSC測定値)は,DSCによる測定で得られた前記メフェナム酸のDSC曲線の90〜110℃及び225〜235℃に存在するピークの頂点の絶対値よりも大きいものであることが好ましい。
本発明の第1の側面の好ましい態様は,NSAIDsは,ピロキシカムである。この態様では,分子間化合物は,示差走査熱量測定法(DSC)による測定で得られたDSC曲線の第1のピークと第2のピークの頂点が,90〜105℃と195〜205℃に存在する。195〜205℃における第2のピークは,190〜220℃におけるメインピーク(その領域における最も強度の強いピーク)である。さらに,第1のピーク及び第2のピークの頂点の絶対値は,DSCによる測定で得られたピロキシカムのDSC曲線の90〜105℃及び195〜205℃に存在するピークの頂点の絶対値よりも小さいものであることが好ましい。
本発明の第1の側面の好ましい態様は,NSAIDsは,5−アミノサルチル酸である。この態様では,分子間化合物は,示差走査熱量測定法(DSC)による測定で得られたDSC曲線が207〜215℃にピークが存在し,95〜105℃にピークが存在しない曲線である。
本発明の第1の側面の好ましい態様は,NSAIDsは,ケトプロフェンである。そして,この態様では,分子間化合物は,示差走査熱量測定法(DSC)による測定で得られたDSC曲線が90〜95℃及び230〜235℃にピークが存在し,180〜220℃にピークが存在しない曲線である。
本発明の第1の側面の好ましい態様は,NSAIDsは,ナプロキセンである。そして,この態様では,分子間化合物は,示差走査熱量測定法(DSC)による測定で得られたDSC曲線が90〜95℃及び234〜237℃にピークが存在し,225〜233℃にピークが存在しない曲線である。
本発明の第2の側面は,非ステロイド系消炎鎮痛剤(NSAIDs)とトレハロースとを含む混合溶液を調製する工程と,混合溶液を乾燥させる工程とを含む,外用剤の製造方法である。そして,混合溶液を乾燥させる工程は,乾燥させた混合溶液と基剤とを混合する工程を含む。後述する実施例で示されたとおり,このような製造方法を用いることで,NSAIDsとトレハロースとが分子間相互作用して分子間化合物を形成し,NSAIDs誘発性皮膚障害を抑制する外用剤を製造することができる。
本発明の外用剤は,2糖類とNSAIDsとの分子間化合物を含むので,NSAIDsによって誘発される皮膚障害を抑制したNSAIDs含有外用剤を提供することができる。
図1は,トレハロース単独,インドメタシン単独,インドメタシン・トレハロース混合,あるいはインドメタシン・トレハロース凍結乾燥のDSC結果を示す図面に替わるグラフである。 図2は,トレハロース単独,イブプロフェン単独,イブプロフェン・トレハロース混合,あるいはイブプロフェン・トレハロース凍結乾燥のDSC結果を示す図面に替わるグラフである。 図3は,トレハロース単独,アスピリン単独,アスピリン・トレハロース混合,あるいはアスピリン・トレハロース凍結乾燥のDSC結果を示す図面に替わるグラフである。 図4は,トレハロース単独,ジクロフェナク単独,ジクロフェナクナトリウム・トレハロース混合,あるいはジクロフェナクナトリウム・トレハロース凍結乾燥のDSC結果を示す図面に替わるグラフである。 図5は,トレハロース単独,ピロキシカム単独,ピロキシカム・トレハロース混合,あるいはピロキシカム・トレハロース凍結乾燥のDSC結果を示す図面に替わるグラフである。 図6は,トレハロース単独,メフェナム酸単独,メフェナム酸・トレハロース混合,あるいはメフェナム酸・トレハロース凍結乾燥のDSC結果を示す図面に替わるグラフである。 図7は,NSAIDsとトレハロースの分子間化合物を含む軟膏製剤が,NSAIDsによって誘発される細胞障害を抑制することを示す図面に替わるグラフである。 図8は,本発明の実施例3における対照実験の細胞毒性試験結果を示す,図面に替わるグラフである。 図9は,実施例3において,外用剤に含ませるNSAIDsとして,インドメタシンを用いたときの細胞毒性試験結果を示す,図面に替わるグラフである。 図10は,実施例3において,外用剤に含ませるNSAIDsとして,ジクロフェナクを用いたときの細胞毒性試験結果を示す,図面に替わるグラフである。 図11は,実施例3において,外用剤に含ませるNSAIDsとして,イブプロフェンを用いたときの細胞毒性試験結果を示す,図面に替わるグラフである。 図12は,実施例3において,外用剤に含ませるNSAIDsとして,ピロキシカムを用いたときの細胞毒性試験結果を示す,図面に替わるグラフである。 図13は,実施例3において,外用剤に含ませるNSAIDsとして,フェルビナクを用いたときの細胞毒性試験結果を示す,図面に替わるグラフである。 図14は,本発明の実施例4において,マルトースを用いてNSAIDsとの間で分子間化合物を形成したときの細胞毒性試験結果を,他の結果とともに示す,図面に替わるグラフである。 図15は,トレハロース単独,5−ASA単独,5−ASA・トレハロース混合,あるいは5−ASA・トレハロース凍結乾燥のDSC結果を示す図面に替わるグラフである。 図16は,トレハロース単独,ケトプロフェン単独,ケトプロフェン・トレハロース混合,あるいはケトプロフェン・トレハロース凍結乾燥物のDSC結果を示す図面に替わるグラフである。 図17は,トレハロース単独,ナプロキセン単独,ナプロキセン・トレハロース混合,あるいはナプロキセン・トレハロース凍結乾燥物のDSC結果を示す図面に替わるグラフである。 図18は,アスピリン単独,トレハロース,アスピリン及びトレハロースの混合物,及びアスピリン及びトレハロースの凍結乾燥物のFT−IRスペクトルを示す。 図19は,5−ASA単独,トレハロース,5−ASA及びトレハロースの混合物,及び5−ASA及びトレハロースの凍結乾燥物のFT−IRスペクトルを示す。 図20は,ジクロフェナク単独,トレハロース,ジクロフェナク及びトレハロースの混合物,及びジクロフェナク及びトレハロースの凍結乾燥物のFT−IRスペクトルを示す。図20(a)は,650〜4000cm−1の領域におけるスペクトルである。図20(b)は,図20(a)の部分拡大図20である。 図21は,インドメタシン単独,トレハロース,インドメタシン及びトレハロースの混合物,及びインドメタシン及びトレハロースの凍結乾燥物のFT−IRスペクトルを示す。図21(a)は,650〜4000cm−1の領域におけるスペクトルである。図21(b)は,図21(a)の部分拡大図21である。 図22は,イブプロフェン単独,トレハロース,イブプロフェン及びトレハロースの混合物,及びイブプロフェン及びトレハロースの凍結乾燥物のFT−IRスペクトルを示す。図22(a)は,650〜4000cm−1の領域におけるスペクトルである。図22(b)は,図22(a)の部分拡大図22である。 図23は,ケトプロフェン単独,トレハロース,ケトプロフェン及びトレハロースの混合物,及びケトプロフェン及びトレハロースの凍結乾燥物のFT−IRスペクトルを示す。図23(a)は,650〜4000cm−1の領域におけるスペクトルである。図23(b)は,図23(a)の部分拡大図23である。 図24は,ナプロキセン単独,トレハロース,ナプロキセン及びトレハロースの混合物,及びナプロキセン及びトレハロースの凍結乾燥物のFT−IRスペクトルを示す。図24(a)は,650〜4000cm−1の領域におけるスペクトルである。図24(b)は,図24(a)の部分拡大図24である。 図25は,ピロキシカム単独,トレハロース,ピロキシカム及びトレハロースの混合物,及びピロキシカム及びトレハロースの凍結乾燥物のFT−IRスペクトルを示す。図25(a)は,650〜4000cm−1の領域におけるスペクトルである。図25(b)は,図25(a)の部分拡大図25である。 図26は,メフェナム酸単独,トレハロース,メフェナム酸及びトレハロースの混合物,及びメフェナム酸及びトレハロースの凍結乾燥物のFT−IRスペクトルを示す。図26(a)は,650〜4000cm−1の領域におけるスペクトルである。図26(b)は,図26(a)の部分拡大図26である。
本発明の第1の側面は,非ステロイド系消炎鎮痛剤(NSAIDs)とトレハロースとの分子間化合物(本発明による化合物)を含み,これにより,NSAIDs誘発性皮膚障害を抑制することができる外用剤に関する。すなわち,本発明の外用剤は,NSAIDsの有する鎮痛消炎作用を発揮しつつ,NSAIDsが誘発する皮膚障害を抑制することができる。
本発明において,NSAIDsは特に限定されず,公知のNSAIDsを用いることができる。NSAIDsの例は,酸性NSAIDsと塩基性NSAIDsである。酸性NSAIDsには,カルボン酸系NSAIDsとエノール酸系NSAIDsがある。カルボン酸系NSAIDsの例は,アスピリン及びサリチル酸ナトリウムのサリチル酸系NSAIDs,インドメタシン及びエトドラクのアリール酢酸系NSAIDs,イブプロフェン,ナプロキセン,ケトプロフェン及びロキソプロフェンのプロピオン酸系NSAIDs,メフェナム酸及びトルフェナム酸のフェナム酸系NSAIDs,ジクロフェナクナトリウム及びフェルビナクのフェニル酢酸系NSAIDsである。エノール酸系の例は,ケトフェニルブタゾン,及びクロフェゾンのピラゾロン系NSAIDs,ピロキシカム,ロルノキシカム,テノキシカム,メロキシカム及びアンピロキシカムのオキシカム系NSAIDsである。塩基性NSAIDsの例は,エピリゾール,チアラミド,及びエルモファゾンである。また,NSAIDsの例としては,酸性のものや塩基性のものとは別のNSAIDs,すなわち,その他に分類されるNSAIDsを用いることも可能である。その他に分類されるNSAIDsとしては,ジメチルイソプロピルアズレンを挙げることができる。本発明の外用剤は,酸性NSAIDs,塩基性NSAIDs,及びその他に分類されるNSAIDsのいずれをも使用することができる。本発明のNSAIDsは,好ましくは,酸性NSAIDsである。後述する実施例で示されたとおり,本発明の外用剤は,酸性NSAIDsを含むため,効果的に細胞障害を抑制することができる。本発明の分子間化合物は,1種または2種以上のNSAIDsを含んでもよい。酸性NSAIDsの中では,インドメタシン,イブプロフェン,アスピリン,ジクロフェナクナトリウム,メフェナム酸,ピロキシカム,フェルビナク,ロキソプロフェン,ケトプロフェン,フルルビブロフェン,サリチル酸グリコール,グリチルレチン酸,ロキソニン,スプロフェン,ブフェキサマク及びウフェナマートのいずれか1つ又は2つ以上を含むことが好ましい。NSAIDsを2種以上の含む場合は,同分類(例えば,サリチル酸系NSAIDs同士)のものを2種以上含んでもよいし,他分類(例えば,サリチル酸系NSAIDsとアリール酢酸系NSAIDs)のものを2種以上含んでもよい。このようなNSAIDsは公知の方法で作製してもよいし,市販のものを適宜利用してもよい。
NSAIDsは,化合物単体であってもよいし,化合物の塩,化合物の溶媒和物(水和物など)であってもよい。
本発明において,トレハロースとは,2分子のD−グルコースが結合した二糖である。トレハロースには,互いに結合様式が相違するα,α体(α−D−グルコピラノシル=α−D−グルコミラノシド(α−D−glucopyranosyl α−D−glucopyranoside),α,β(β−D−グルコピラノシル=α−D−グルコピラノシド(β−D−glucopyranosyl α−D−glucopyranoside))体及びβ,β体(β−D−グルコピラノシル=β−D−グルノピラノシド(β−D−glucopyranoyl β−D−glucopyranoside))とよばれる3種類の異性体が存在する。本発明においては,これらの異性体の1又は複数が全体として有効量含まれてさえいれば,その調製方法,純度及び性状は問わない。トレハロースは,市販のものを適宜利用することができる。
本明細書において,NSAIDsとトレハロースとの分子間化合物は,NSAIDsとトレハロースとからなる化合物のほか,他の物質がさらに加わった化合物であってもよい。また,NSAIDsとトレハロースとの分子間化合物は,塩,水和物,又は溶媒和物であってもよい。NSAIDsとトレハロースとの混合物と,分子間化合物とを区別する方法の例は,DSC(示差走査熱量測定)法,FTIR(フーリエ変換赤外分光)法,XPS(X線光電子分光分析)法,及びNMR(核磁気共鳴)法である。分子間化合物は,2以上の物質が分子間相互作用により結合した化合物を意味する。分子間相互作用とは,2以上の分子同士が結合力を介して相互作用することをいう。このような分子間相互作用の例は,イオン結合,錯体結合,疎水結合,水素結合,及びファンデルワールス結合である。NSAIDsとトレハロースとが分子間化合物を形成していることは,公知の方法を用いて調べることができる。
本発明において,外用剤に含まれるNSAIDsの量は,外用剤の全量を100重量部としたときに,0.01〜10重量部があげられる。外用剤に含まれるNSAIDsの量は,当業者であれば,用いるNSADIsの種類,外用剤の用途及び外用剤の剤形に応じて適宜決定することができる。外用剤に含まれるトレハロースの量は,外用剤の全量を100重量部したときに,0.001〜50重量部があげられる。
本発明の外用剤において,NSAIDsとトレハロースの混合比は,10:1〜1:50があげられる。NSAIDsの割合が多すぎると,分子間化合物が十分に形成されなくなるので好ましくない。一方,トレハロースの割合が多すぎると,NSAIDsの薬理効果が弱くなるので好ましくない。よって,NSAIDsとトレハロースの混合比は,5:1〜1:45が好ましく,2:1〜1:40がより好ましく,1:1〜1:30がさらに好ましい。
本発明の第1の側面の好ましい態様は,本発明の外用剤は,さらに共溶媒を含む。本発明において,外用剤に含ませる共溶媒の量は,外用剤の全量を100重量部としたときに,1〜50重量部であればよい。本発明において,共溶媒は,親水性及び油脂性の両方の性質をもつ溶媒である。本発明のNSAIDsは油脂性を示すものが多い。それに対して,トレハロースは親水性である。このようにNSAIDsとトレハロースとは異なる性質を有するため,NSAIDsとトレハロースとを含む外用剤は,製剤中又は製剤後に,両化合物の間で形成されている分子間相互作用が消滅する場合がある。この結果,NSAIDsとトレハロースとは,分子間化合物ではなく,それぞれ個別の化合物となる。このように,本発明の外用剤において,NSAIDsとトレハロースとの分子間化合物は,必ずしも製剤中及び製剤後に安定であるとはいえない。そこで,外用剤中に,NSAIDs及びトレハロースの両方と親和性が高い共溶媒が含まれると,NSAIDsとトレハロースとの間の分子間相互作用を安定に保つことができる。よって,本発明の外用剤に共溶媒を含むことで,NSAIDsとトレハロースとが分子間相互作用した分子間化合物が製剤中及び製剤後に外用剤中に安定して存在することができる。よって,本発明の外用剤が共溶媒を含むことで,トレハロースによるNSAIDs誘発性皮膚障害抑制作用が効果的に得らえる。
本発明の外用剤において,共溶媒の例は,アルコール系溶媒,エーテル系溶媒,グリセリン,プロピレングリコール,及びそれらの混合物である。アルコール系溶媒の例は,メタノール,エタノ−ル,イソプロパノール,液状フェノール,及びベンジルアルコールである。エーテル系溶媒の例は,テトラヒドロフラン,及びジオキサンである。本発明において,好ましい共溶媒は,アルコール系溶媒であり,さらに好ましくはエタノール,又は液状フェノールである。アルコール系溶媒は細胞膜透過性が高い。本発明の外用剤が,細胞膜透過性の高いアルコール系溶媒を含むことで,NSAIDsとトレハロースとの分子間化合物の細胞膜透過性もあがる。このように,本発明の外用剤は共溶媒としてアルコール系溶媒を含むことで,NSAIDsの細胞膜透過性があがるので,細胞内におけるNSAIDsの薬理効果を高めることができる。そして,アルコール系溶媒の中でも,エタノール及び液状フェノールは細胞障害作用が小さい。よって,本発明の外用剤は,共溶媒としてエタノール又は液状フェノールを用いることで,共溶媒による細胞障害を抑えつつ,効果的にNSAIDsの薬理効果を得ることもできる。
本発明の第1の側面の好ましい態様は,NSAIDsとトレハロースとの分子間化合物として,NSAIDsとトレハロースとを含む混合溶液を乾燥させて得られたものを用いるものである。後述する実施例で示されたとおり,NSAIDsとトレハロースを共溶解した後に乾燥させて得られた分子間化合物を含むことで,外用剤は細胞障害を好適に抑制することができる。
本発明の外用剤は,外用剤用基剤を含んでもよい。外用剤用基剤の例は,油脂性基剤(疎水性基材),親水性基剤,及び懸濁性基剤である。
本発明の油脂性基剤の例は,脂肪酸エステル,芳香族カルボン酸エステル,リン酸エステル,高級脂肪酸トリグリセライド,界面活性剤,テルペン類,ワセリン,流動パラフィン,プラスチベース,シリコン,天然ゴム,合成ゴム,樹脂,ラノリン,ミツロウ,サラシミツロウ,カカオ脂,ラウリン脂,単軟膏及びウイテプゾールである。油脂性基剤は,一種又は二種以上を混合して使用できる。本発明の分子間化合物は,油脂性基剤と直接混合することもできるが,溶解補助剤を用いて油脂性基剤中に均一に分散させてもよい。
本発明において,油脂性基剤として使用する脂肪酸エステルは,そのアルコール成分が一価又は多価アルコールであり,脂肪酸成分が一価又は多価脂肪酸であり,これらのアルコール及び脂肪酸は,不飽和結合を有してもよい。脂肪酸エステルの例は,ステアリン酸メチル,ステアリン酸ステアリル,ソルビタンモノステアレート,ポリオキシエチレンソルビタントリステアレート,ステアリン酸モノグリセライド,パルミチン酸モノグリセライド,オレイン酸モノグリセライド,及びセバシン酸ジオクチルである。芳香族カルボン酸エステルの例は,フタル酸ジステアリル,フタル酸ジオクチル,フタル酸ジデシル,フタル酸ジシクロヘキシル,フタル酸ジフェニル,及びフタル酸ジベヘニルである。リン酸エステルの例は,ラウリルリン酸,ステアリルリン酸,及びリン酸トリオレイル,リン酸トリデシルである。高級脂肪酸トリグリセライドの例は,植物性油脂や動物性油脂である。植物性油脂の例は,ホホバ油,オリーブ油,ひまし油,ハッカ油,及びサフラワー油である。動物性油脂の例は,牛脂脂肪酸トリグリセライド,豚脂,及びスクワランである。
本発明の親水性基剤の例は,親水軟膏,バニシングクリーム,親水ワセリン,精製ラノリン,吸水軟膏,加水ラノリン,親水プラスチベース,コールドクリーム,及びマクロゴール類(ポリエチレングリコール)軟膏,グリセリン,及び流動パラフィンである。懸濁性基剤の例は,無脂肪性軟膏及びFAPG基剤である。
本発明の外用剤は,薬学的に許容される担体又は媒体をさらに含んでもよい。本発明の外用剤に含まれる薬学的に許容される担体又は媒体の例は,安定化剤,抗酸化剤,保存剤,乳化剤,及び基剤である。安定化剤の例は,アルブミン,ゼラチン,ソルビトール,マンニトール,乳糖,ショ糖,マルトース,及びグルコースである。抗酸化剤の例は,亜硫酸ナトリウム,アスコルビン酸,トコフェノール,塩酸システイン,チオグリコール酸,及びカテコールである。保存剤の例は,フェノール性物質,安息香酸,ソルビン酸,ホウ砂,チメロサール,及び塩化ベンザルコニウムである。乳化剤の例は,オレイン酸カルシウム,ラウリル硫酸ナトリウム,ポリソルベート,アラビアゴム,アルギン酸ナトリウム,ペクチン,及びセネガサポニンである。なお,本発明の外用剤に含まれる薬学的に許容される担体又は媒体は,当業者であれば,公知の薬学的に許容される担体又は媒体から適宜選択して利用することができる。
本発明の外用剤は,さらに局所麻酔剤を含んでもよい。「局所麻酔剤」は,従来医療用局所麻酔剤として使用されているものであれば特に限定はされない。局所麻酔剤の例は,リドカイン,テトラカイン,プロカイン,ジブカイン,ベンゾカイン,ブピバカイン,メピバカイン,アミノ安息香酸エチル,パラブチルアミノ安息香酸ジエチルアミノエチル,メプリルカイン,オキシポリエトキシドデカン,ロートエキスおよびこれらの塩であり,これらより1種または2種以上を選択して使用することが好ましい。これら局所麻酔剤のうち,リドカイン,テトラカイン,プロカイン,ジブカイン,ベンゾカイン,ブピバカイン,メピバカイン,又はその塩が好ましく,リドカインが特に好ましい。局所麻酔剤を構成する化合物の塩として,塩酸塩,炭酸塩,又は硫酸塩があげられる。
また,使用される「局所麻酔剤」は,アミノ基,カルボニル基などの陽イオン基を有するものが好ましい。陽イオン基とNSAIDsのカルボキシル基がイオン結合することによって,それぞれのイオン基部分を疎水性部分により被覆して薬物動態を改善し,皮膚刺激性が改善されると考えられるからである。たとえば,アミノ安息香酸エチルは,カルボニル基及び1級アミノ基を有し,テトラカインは,カルボニル基及び1級・3級アミノ基を有し,プロカインは,カルボニル基及び1級・3級アミノ基を有し,リドカインは,カルボニル基及び2級・3級アミノ基を有し,メピバカインは,カルボニル基及び2級・3級アミノ基を有し,ブピバカインは,カルボニル基及び2級・3級アミノ基を有する。このため,NSAIDsと相互作用し皮膚刺激性が改善されると考えられる。
本発明の分子間化合物と局所麻酔剤の配合割合は,特に制限されないが,本発明の分子間化合物1重量部に対する局所麻酔剤の割合を0.1〜1.5重量部とするのが好ましい。同様に,両者のモル比も特に制限されないが,本発明の分子間化合物に対する局所麻酔剤のモル比が0.1〜1.8となる様に配合するのが好ましい。
本発明の第2の側面は,非ステロイド系消炎鎮痛剤(NSAIDs)とトレハロースとが分子間相互作用して分子間化合物を形成し,NSAIDs誘発性皮膚障害を抑制する外用剤の製造方法に関する。本発明の製造方法は,NSAIDsとトレハロースとを含む混合溶液を調製する工程(ステップ1)と;混合溶液を乾燥させる工程(ステップ2)と;乾燥させる工程で乾燥させた分子間化合物と基剤とを混合する工程(ステップ3)とを含む。通常,外用剤を製造する場合,外用剤に含ませる物質は,そのまま外用剤用の基剤に加えて混合される。しかし,この通常の方法では,NSAIDsとトレハロースとが分子間化合物を形成しない。そのため,通常の方法で製造された外用剤では,NSAIDsによって細胞障害が引き起こされる可能性がある。一方,本発明の製造方法は,NSAIDsとトレハロースを共溶解して混合溶液をつくり,その混合溶液を乾燥させる工程をあえて含む。後述する実施例に示されたとおり,本発明の製造方法で製造した分子間化合物は,トレハロースがNSAIDsと分子間化合物を形成する。トレハロースがNSAIDsと分子間化合物を形成することで,NSAIDsによる細胞障害作用は抑制される。よって,本発明の製造方法を用いれば,NSAIDs誘発性細胞障害が効果的に抑制される外用剤を製造することができる。
本発明において,混合溶液を調製する工程(ステップ1)は,NSAIDsとトレハロースを共溶解した混合溶液を調製する工程である。NSAIDs及びトレハロースを共溶解させる溶液としては,水,蒸留水,イオン交換水,ミリQ(MiliQ)水,生理食塩水など製剤に用いられる公知の溶液を用いることができる。混合溶液は,あらかじめ別々に溶解させたトレハロース溶液とNSAIDs溶液を混合して調製してもよいし,トレハロース又はNSAIDsの一方を溶解させた溶液に,粉末状の他方を混合・溶解させて調製してもよく,溶液に粉末状のトレハロース及びNSAIDsを加え混合・溶解させて調製させてもよい。また,溶けにくいNSAIDsを溶解させるために,エタノールなどで一度溶解した後,共溶解させる溶液に混合させてもよい。本工程において,NSAIDsとトレハロースを共溶解させる溶液の量は,NSAIDsとトレハロースが溶解できる量であれば特に限定されない。共溶解させる溶液の具体的な量は,NSAIDsとトレハロースの全量に対して1倍〜100倍の量である。本工程において,NSAIDsとトレハロースとの混合は,攪拌混合,又は振とう混合で混合することができる。撹拌混合時の攪拌速度は0.5回転/分〜100回転/分とすればよい。振とう混合時の振とう速度は5〜200回/分とすればよい。当業者であれば,NSAIDs,トレハロース,及び共溶解させる溶液の量に応じて適宜攪拌速度又は振とう速度を設定することができる。本工程において混合溶液を調製するときの温度は,NSAIDsとトレハロースが溶解できる温度であれば特に限定されない。具体的な温度は,5〜50℃である。
本発明おいて,乾燥工程(ステップ2)は,共溶解した混合溶液を乾燥させて分子間化合物を得る工程である。本発明の乾燥工程の例は,凍結乾燥工程,流動層造粒乾燥工程,スプレードライ工程,又は乾燥粉砕造粒工程である。
[凍結乾燥工程]
本発明において,凍結乾燥工程は,減圧下で凍結状態の試料から水を昇華させる工程である。凍結乾燥工程は,以下の工程で行われる。(1)試料(混合溶液)を室温4℃,常圧下に2〜3時間置き,冷却する(冷却工程)。(2)室温−50℃,常圧下に12〜15時間置き,凍結させる(凍結工程)。(3)室温−20℃,常圧下に4〜6時間置き結晶化させる。(結晶化工程)。(4)室温−50℃,常圧下に14〜16時間置き,再凍結させる(再凍結工程)。(5)室温−13℃,圧力10〜20kPa下(高真空下)に24〜26時間置く(第1乾燥工程)。(6)室温24℃,圧力10〜20kPa下(高真空下)に10〜121時間置く(第2乾燥工程)。(7)室温24℃,常圧下に置く。このように凍結乾燥法では,低温で凍結させ,高真空下で水分(氷)を昇華させて除いていく。本発明の凍結乾燥物は,上記の方法で製造できる。しかし,上記工程に限定されるものではなく,当業者であれば,適宜各工程の温度,圧力,時間などのパラメータに変更を加えることができる。
[流動層造粒乾燥工程]
本発明において,流動層造粒乾燥工程は,水分を含む試料に温風を当てて流動させながら,造粒乾燥する工程である。流動層造粒乾燥工程は,公知の流動層造粒乾燥機を用いて以下の工程で行われる。(1)試料(混合溶液)を撹拌しながら,温度50〜100℃,風速1〜2m/sの温風を10〜30分あてる(略乾燥工程)。(2)試料に温度20〜50℃,風速2〜3m/sの温風30分〜1時間あてる(造粒工程)。(3)試料に温度50〜100℃,風速1〜2m/sの温風を30分〜2時間あてる(乾燥工程)。(4)試料に温度5〜20℃,風速1〜2m/sの冷風を10〜60分あてる(冷却工程)。このように流動造粒乾燥工程では,試料に温風をあて,試料を空中で流動させながら,乾燥させることで造粒していく。本発明の分子間化合物は,上記工程で製造することができる。しかし,上記工程に限定されるものではなく,当業者であれば,試料の水分量などに応じて,適宜各工程の温度,風速等のパラメータを変更することができる。
[スプレードライ工程]
本発明において,スプレードライ(噴霧乾燥)工程は,試料溶液を熱風とともに細い孔径のノズルから噴霧し,チャンバー内で微小な液滴とし,短時間で乾燥させる工程である。スプレードライ工程は,公知のスプレードライヤー(噴霧乾燥機)を用いて,以下の工程で行われる。(1)試料(混合溶液)を孔径0.5〜1mmのノズルから,100〜300℃の熱風とともに,チャンバー内に,空気圧0.5〜2.5kg/m,流量25〜50L/minで噴霧する(噴霧工程)。(2)噴霧した試料に温度150〜300℃,速度0.5〜1m/sの熱風をあて,30秒〜5分乾燥させる(乾燥工程)。このようにスプレードライ工程では,試料を高温チャンバー内にスプレーしてできた微小な液滴に熱風をあてることで,分子間化合物が造粒される。本発明の分子間化合物は,上記工程で製造することができる。しかし,本発明は,上記工程に限定されるものではなく,当業者であれば,適宜各工程の温度,時間等のパラメータを変更することができる。
[乾燥粉砕造粒工程]
本発明において,乾燥粉砕造粒工程は,水分を含む試料を乾燥させた後,粉砕することで造粒物を得る工程である。乾燥粉砕造粒工程は,以下の工程で行われる。(1)試料(混合溶液)に50〜80℃の温風をあてながら,撹拌速度10〜100回転/分で1〜5時間撹拌する(乾燥工程)。(2)乾燥した試料に5〜15℃の冷風をあて,冷却させる(冷却工程)。(3)冷却させた試料を粉砕機で粉砕する(粉砕工程)。(4)粉砕した試料を所定サイズのふるい機でふるいにかける(ふるい工程)。このように乾燥粉砕造粒工程では,一度大きな塊として製造した試料を粉砕することで所望サイズの粒が製造される。本発明の分子間化合物は,上記工程で製造することができる。しかし,上記工程に限定されるものではなく,当業者であれば,適宜各工程の温度,時間等のパラメータを変更することができる。
なお,本発明の乾燥工程において,得られる分子間化合物の含水率(質量%)は0.01〜50%が好ましい。分子間化合物の含水率が高すぎると,製剤後,分子間化合物と基剤とが分離しやすくなる。そのため,本発明の分子間化合物の含水率は,30%以下が好ましく,20%以下がより好ましく,10%以下がさらに好ましい。
本発明において,混合工程(ステップ3)は,乾燥工程で得られる分子間化合物と基剤とを混合する工程である。混合工程(ステップ3)では,まず基剤をその基剤の融点以上に加温して溶解させる。溶解後,基剤に,分子間化合物を加えて均一に混ざるまで撹拌する。なお,分子間化合物は,一度溶解した基剤を,その融点付近まで冷却した後に加えてもよい。本発明の混合工程において,基剤と分子間化合物とを撹拌するには,ニーダーなど公知の撹拌機を用いることができる。撹拌速度が速すぎると分子間化合物の分子間相互作用が壊れてしまう。そして,回転速度が遅すぎると,基剤と分子間化合物が均一に混ざりあうまでに時間がかかりすぎてしまう。そのため,本発明の混合工程における撹拌速度は,1〜100回転/分があげられ,2〜50回転/分が好ましく,5〜20回転/分がより好ましい。なお,本発明の製造方法の混合工程において,基剤に加える分子間化合物は,分子間化合物の大きさが大きすぎると基剤と均一に混ざりにくい。
本発明の製造方法で使用する分子間化合物と基剤の混合比は,2:1〜1:100があげられる。当業者であれば,分子間化合物と基剤の混合比は,乾燥させた分子間化合物中に含まれるNSAIDsの種類及び量に応じて適宜変更することができる。なお,本発明の製造方法では,分子間化合物及び基剤に薬学的に許容される担体又は媒体を加えてもよい。本発明の製造方法に用いられる薬学的に許容される担体又は媒体の例は,安定化剤,抗酸化剤,保存剤,及び乳化剤である。安定化剤の例は,アルブミン,ゼラチン,ソルビトール,マンニトール,乳糖,ショ糖,マルトース,及びグルコースである。抗酸化剤の例は,亜硫酸ナトリウム,アスコルビン酸,トコフェノール,塩酸システイン,チオグリコール酸,及びカテコールである。保存剤の例は,フェノール性物質,安息香酸,ソルビン酸,ホウ砂,チメロサール,及び塩化ベンザルコニウムである。乳化剤の例は,オレイン酸カルシウム,ラウリル硫酸ナトリウム,ポリソルベート,アラビアゴム,アルギン酸ナトリウム,ペクチン,及びセネガサポニンである。当業者であれば,上記薬学的に許容される担体又は媒体を適宜選択し,本発明の製造工程に適量を加えることができる。
本発明の外用剤の製造方法によれば,トレハロースがNSAIDsと分子間化合物を形成するので,NSAIDsによる細胞障害が効果的に抑制される外用剤を製造することができる。なお,当業者であれば,NSAIDsの種類や特性,外用剤の剤形や用途に応じて,適宜各工程のパラメータを変更することができる。
本発明は,混合溶液を調製する工程(ステップ1)において,混合溶液に共溶媒を含ませても良い。または,本発明は,分子間化合物と基剤とを混合する工程(ステップ3)において,分子間化合物と基剤に加えて共溶媒を含ませてもよい。
混合溶液を調製する工程(ステップ1)で共溶媒を添加する場合,共溶媒を添加した混合溶液の全量を100重量部としたとき,共溶媒の量は,1〜50重量部であればよい。
本発明は,混合溶液を調製する工程(ステップ1)において,混合溶液に共溶媒を含ませてもよい。本発明において,分子間化合物と基剤とを混合する工程(ステップ3)で,共溶媒を加える場合,添加する共溶媒の量は,外用剤全量を100重量部とすると0.1〜10重量部であればよい。なお,本発明において,製剤化した後に外用剤中に共溶媒が存在している方が,NSAIDsとトレハロースの分子間化合物を安定化するので好ましい。ステップ1で混合溶液に共溶媒を加えると,乾燥する工程(ステップ2)で共溶媒の一部が蒸発してしまう。そのため,共溶媒は,分子間化合物と基剤とを混合する工程(ステップ3)において加えられる方が好ましい。
本発明の外用剤の剤形の例は,油性軟膏剤,親水軟膏剤,坐剤,パップ剤,スプレー剤,ゲル剤,ローション剤,点眼剤,及びクリーム剤である。当業者であれば,公知の方法を用いて,使用方法に応じて,適宜所望の剤形で外用剤を製造することができる。
外用剤としてのパップ剤では,グリセリン,プロピレングリコール等の多価アルコール,ゼラチン等の天然高分子,カルボキシビニルポリマー等の合成高分子,ポリブデン等の粘着性付与剤,カオリン等の保形剤,その他防腐剤,ゲル化剤等を基剤成分として用いることが多いが,この発明でもこれらの公知の成分を用いることができ,また必要に応じて,本発明の分子間化合物以外の有効成分を添加することもできる。
この発明の外用剤を製造する方法は特に限定されない。例えば本発明の分子間化合物と親油性アミンを予め油性溶剤中に溶解してから,この油性溶液を外用剤の基剤中に添加することで外用剤を製造してもよく,また本発明の分子間化合物と親油性アミンと油性溶剤とをそれぞれ別個に基剤中に投入して,投入後本発明の分子間化合物が親油性アミンと共に油性溶剤に溶解させることで外用剤を製造してもよい。
あるいは,軟膏剤のような剤型の外用剤の場合には,熱時液化するが室温では固化して適度な粘稠度をもつ油性溶剤を用い,この油性溶剤中に温時,本発明の分子間化合物と親油性アミンを加えて溶解することにより,外用剤を製造してもよい。これにより,他の基剤成分を用いないで外用剤を製造することができる。
坐剤は,たとえば,特開2000−212065号公報に開示された方法を用いて製造できる。この場合,坐剤に関する基剤および薬物は,特に限定されるものではなく,たとえばハードファット,カカオ脂,グリセロゼラチン,水素添加植物油,種々の分子量を持つポリエチレングリコール混合物,ポリエチレングリコール脂肪酸エステルなど安全性等を考慮してせいぞうすればよい。たとえば坐剤基剤を溶融し,これに薬物および必要な他の成分を均一に分散または溶解して,一定の温度条件下で坐剤の鋳型に充填し,室温付近で固化させることにより坐剤を製造することができる。
外用液剤の場合は,界面活性剤の使い方いかんによって乳液タイプのものから透明な可溶化タイプのものまで調製でき,エアゾール剤は基剤の組成成分を適宜選択することにより飛散型のものからムース型のものまで調製することができる。
軟膏剤の場合は,本発明の分子間化合物と親油性アミンを油性溶剤に溶解した油性溶液を,例えば他の油性基剤中に練り込むことによって油性軟膏とすることができるが,適当量の水を加え,かつ界面活性剤を巧妙に使えばO/W型あるいはW/O型の軟膏剤を調製することもできる。また,坐剤は軟膏剤の延長線上にあるものとして,基剤の硬さをやや硬めとし,その融点を体温によって溶解するように調節すればよい。
さらに,貼付剤としては,例えば本発明の分子間化合物の溶解した前記油性溶液を含水パップ剤の基剤と混練することによって,含水パップ剤を調製することができる。また,ゴム又はプラスチック系の基剤と混練することによってプラスター剤等を調製することができる。
本発明のNSAIDsとトレハロースとが分子間相互作用して形成される分子間化合物を含む外用剤は,NSAIDsが有する抗炎症作用,鎮痛作用,及び解熱作用を有する。本発明のNSAIDsとトレハロースとが分子間相互作用して形成される分子間化合物を含む外用剤は,NSAIDsによる細胞障害が抑制されるので,NSAIDsが治療及び予防に有効な疾患の患者に,本発明の外用剤を有効量投与する治療方法又は予防方法として好適に利用することができる。すなわち,本発明は,NSAIDsとトレハロースとの分子間化合物を含む外用剤を対象に投与する治療方法又は予防方法をも提供する。
また,本発明は,NSAIDs誘発性皮膚障害を抑制する外用剤を製造するための,NSAIDsとトレハロースとの分子間化合物の使用をも提供する。この使用においては,先に説明したすべての態様を組み合わせて用いることができる。
また,上述した説明では,NSAIDsとの間で分子間化合物を形成する化合物として,トレハロースを例に挙げて説明した。しかし,本発明においては,トレハロースに代えて,マルトース,ショ糖,又はラクトースを用いて,NSAIDsとの間で分子間化合物を形成してもよい。又は,トレハロース,マルトース,ショ糖,及びラクトースから成る2糖類の群から選択された2つ以上の2糖類を用いて,NSAIDsとの間で分子間化合物を形成してもよい。なお,2糖類に限られることはなく,NSAIDsとの間で分子間化合物を形成可能な化合物であればいかなるものであっても用いることができる。このように,分子間化合物を形成することにより,NSAIDsによる皮膚障害作用の発生を抑制することができる。さらには,外用剤がマルトース,ショ糖,及びラクトースのいずれかを含む場合,外用剤の安定化剤としても機能させることができる。
以下,本発明の実施例について記載するが,本発明は実施例に限定されるものではない。
トレハロース・NSAIDsの分子間相互作用の検討
1.被験物質
NSAIDsとして,アスピリン,インドメタシン,イブプロフェン,ジクロフェナクナトリウムを使用した。アスピリン,インドメタシン,イブプロフェンは和光純薬工業株式会社から,ジクロフェナクナトリウムはカイマン(Cayman)化学株式会社から購入した。トレハロースは株式会社林原生物化学研究所製,カルボキシメチルセルロース・ナトリウム(CMC・Na)は第一工業製薬株式会社製のものを使用した。
2.トレハロース・NSAIDs凍結乾燥物の調製
トレハロースは精製水(ミリQグレード(milliQ水))にて30%(w/v)溶液を調製した。各種NSAIDsは,エチルアルコール(99.5%)にて適量を溶解し,トレハロース溶液と望ましい比率にて混合し,十分に撹拌した後,凍結乾燥機(東京理化器機株式会社製,EYELA 凍結乾燥機,FDU−1100)を用いて48時間以上乾燥させた。
具体的には,以下の手順で行った。
(1)トレハロースをミリQ(milliQ)水に溶解し,30w/v%トレハロース溶液を作製した。
(2)1.0gNSAIDsを2.0mLエチルアルコールに溶解した。
(3)必要量のトレハロース溶液を各NSAIDs溶解エチルアルコール溶液に添加した。インドメタシン及びイブプロフェンは,この段階で必要量のトレハロース溶液を全量加えると沈殿する。そのため,沈殿しない最大量のトレハロース溶液を添加したのち,10〜20分程度撹拌した。
(4)最終エチルアルコール濃度が10%以下(より好ましくは5%以下)になるように,milliQ水を適量加えた。アスピリン及びジクロフェナクナトリウムは,沈殿がほぼ見られないので,この段階で10〜20分程度撹拌した。
(5)凍結乾燥機(東京理化器機株式会社製,EYELA 凍結乾燥機,FDU−1100)にかけ,48時間以上乾燥させた。
トレハロース・NSAIDsの分子間相互作用の検討
NSAIDs(インドメタシン,イブプロフェン,アスピリン,ジクロフェナク,ピロキシカム,及びメフェナム酸)とトレハロースの分子間相互作用を検討するために示差走査熱量測定法(DSC)を用いて測定を行った。それぞれ,トレハロース単独,NSAIDs単独,トレハロースとNSAIDsの混合物,トレハロースとNSAIDsとの凍結乾燥物に対してDSCを用いて測定を行った。トレハロースとNSAIDsの重量比は下記表5に示した。
Figure 2011010456
DSC測定結果を図1〜図6に示した。図1はインドメタシン,図2はイブプロフェン,図3はアスピリン,図4はジクロフェナク,図5はピロキシカム,図6はメフェナム酸のDSC結果を示す。図1〜図6中,「混合」はトレハロースとNSAIDsの混合品のDSC測定結果を示す。図1〜図6中,「凍結乾燥」はトレハロースとNSAIDsの凍結乾燥物のDSC測定結果を示す。図1〜図6中,縦軸は,トレハロース単独又はNSAIDs単独ではそれぞれの単位モルあたりの熱流(W/mol)を示し,混合又は凍結乾燥はトレハロース量の単位モルあたりの熱流(W/mol)を示す。図1〜図6中,横軸は温度(セ氏温度)を示す。
図1〜図6の結果,NSAIDsとトレハロースを混合しただけのピークは,NSAIDs単独及びトレハロース単独のピークを足し合わせたピークに近い。それに対し,凍結乾燥したものは,トレハロース由来の120℃のピークが消滅又は120℃より低温又は高温側にシフトしている。このことから,NSAIDsとトレハロースの間に相互作用があることが示された。
さらに,図1に示した結果から,インドメタシンとトレハロースの混合物には,98〜102℃に第1のピーク,190〜210℃に第2のピーク,及び115〜125℃に第3のピークが存在することが明らかになった。なお,第1のピークは,DSC曲線において最も高いピーク(DSC測定値の絶対値が大きいピーク)をさす。この混合物の結果は,トレハロース単独のDSC曲線のピークとほぼ一致する。それに対し,インドメタシンとトレハロースの凍結乾燥物では,80〜95℃に第1のピーク,及び260℃〜270℃(特に264℃〜266℃)に第2のピークが存在することが明らかになった。また,インドメタシンとトレハロースの凍結乾燥物は,270℃〜280℃にも第3のピークが観測された。さらに,インドメタシンとトレハロースの凍結乾燥物では,インドメタシンとトレハロースの混合物にみられる190〜210℃のトレハロース由来のピークが見られない。このように混合物と凍結乾燥物とでDSCの結果が異なることから,インドメタシンとトレハロースを共溶解後,凍結乾燥することで,インドメタシンとトレハロースの分子間化合物が形成されたことが明らかになった。
図2に示した結果から,イブプロフェンとトレハロースの混合物には,98〜102℃に第1のピーク,70〜80℃に第2のピーク,190〜210℃に第3のピーク及び115〜125℃に第4のピークが存在することが明らかになった。この混合物の結果は,トレハロース単独及びイブプロフェン単独のDSC曲線のピークとほぼ一致する。それに対し,インドメタシンとトレハロースの凍結乾燥物には,98〜102℃に第1のピーク,70〜80℃に第2のピーク,175〜190℃に第3ピーク,及び130〜145℃に第4のピークが存在することが明らかになった。インドメタシンとトレハロースの凍結乾燥物のDSC曲線のうち175〜190℃のピークと130〜145℃のピークは,イブプロフェンとトレハロースの混合物には存在しないことが明らかになった。このように混合物と凍結乾燥物とでDSCの結果が異なることから,イブプロフェンとトレハロースを共溶解後,凍結乾燥することで,イブプロフェンとトレハロースの分子間化合物が形成されたことが明らかになった。
図3に示した結果から,アスピリンとトレハロースの混合物には,145〜150℃に第1のピーク,及び98〜102℃に第2のピークが存在することが明らかになった。それに対して,アスピリンとトレハロースの凍結乾燥物には,110〜120℃(特に118〜119℃)に第1のピーク,及び135〜145℃に第2のピークが存在することが明らかになった。アスピリンとトレハロースの凍結乾燥物には,98〜102℃においてアスピリン由来のピークが見られない。さらに,アスピリンとトレハロースの凍結乾燥物には,190〜220℃におけるアスピリン由来のピークも見られない。一方,アスピリンとトレハロースの混合物には,110〜120℃において強度の強いピークは見られない。このように混合物と凍結乾燥物とでDSCの結果が異なることから,アスピリンとトレハロースを共溶解後,凍結乾燥することで,アスピリンとトレハロースの分子間化合物が形成されたことが明らかになった。
図4に示した結果から,ジクロフェナクナトリウムとトレハロースの混合物には,95〜110℃に第1のピーク,及び190〜220℃に第2のピークが存在することが明らかになった。それに対して,ジクロフェナクナトリウムとトレハロースの凍結乾燥物には,90〜100℃に第1のピーク,及び135〜145℃に第2のピークが存在することが明らかになった。ジクロフェナクナトリウムとトレハロースの混合物には135〜145℃にピークが見られない。一方,ジクロフェナクナトリウムとトレハロースの凍結乾燥物には190〜220℃にピークが見られない。ジクロフェナクナトリウムとトレハロースの混合物には110〜120℃(特に119℃付近)にピークが見られるものの,ジクロフェナクナトリウムとトレハロースの凍結乾燥物には,110〜120℃にピークが見られない。このように混合物と凍結乾燥物とでDSCの結果が異なることから,ジクロフェナクとトレハロースを共溶解後,凍結乾燥することで,ジクロフェナクとトレハロースの分子間化合物が形成されたことが明らかになった。
図5に示した結果から,メフェナム酸とトレハロースの混合物には,98〜102℃に第1のピーク,225〜235℃に第2のピーク,及び190〜210℃に第3のピークが存在することが明らかになった。また,メフェナム酸とトレハロースの混合物には,115〜125℃に第4のピークが存在する。それに対して,メフェナム酸とトレハロースの凍結乾燥物には,225〜235℃に第1のピーク,及び90〜110℃に第2のピークが存在することが明らかになった。さらに,メフェナム酸とトレハロースの凍結乾燥物には,180〜190℃(185℃〜187℃)にもピークが存在した。さらに,メフェナム酸とトレハロースの凍結乾燥物には,250〜265℃(255℃〜260℃)にもピークが存在した。メフェナム酸とトレハロースの凍結乾燥物には,115〜125℃にピークがみられない。そして,凍結乾燥物の第1のピーク及び第2のピークの頂点の絶対値(DSC測定値の絶対値)は,メフェナム酸単独のDSC曲線における225〜235℃及び90〜110℃のピーク頂点の絶対値よりも大きい。このように混合物と凍結乾燥物とでDSCの結果が異なり,さらにメフェナム酸単独と凍結乾燥物のDSCの結果も異なることから,メフェナム酸とトレハロースを共溶解後,凍結乾燥することで,メフェナム酸とトレハロースの分子間化合物が形成されたことが明らかになった。
図6に示した結果から,ピロキシカムとトレハロースの混合物には,98〜102℃に第1のピーク,225〜235℃に第2のピーク,及び205〜215℃に第3のピークが存在することが明らかになった。ピロキシカムとトレハロースの混合物には,120〜130℃においてもピークが存在する。それに対して,ピロキシカムとトレハロースの凍結乾燥物には,90〜105℃に第1のピーク,及び195〜205℃(特に198〜200℃)に第2のピークが存在することが明らかになった。一方,ピロキシカムとトレハロースの凍結乾燥物には,205〜215℃にピークが存在しない。または,少なくとも,ピロキシカムとトレハロースの凍結乾燥物は,190〜220℃において,195〜205℃(特に198〜200℃)に主なピークが存在する。
そして,凍結乾燥物の第1のピーク及び第2のピークの頂点の絶対値は,ピロキシカム単独のDSC曲線における90〜105℃及び195〜205℃のピーク頂点の絶対値よりも大きい。このように混合物と凍結乾燥物とでDSCの結果が異なり,さらにピロキシカム単独と凍結乾燥物のDSCの結果も異なることから,ピロキシカムとトレハロースを共溶解後,凍結乾燥することで,ピロキシカムとトレハロースの分子間化合物が形成されたことが明らかになった。
NSAIDs含有軟膏製剤の細胞生存率への影響
NSAIDs含有軟膏製剤の細胞生存率への影響について,ヒト皮膚再構築モデルであるテストスキン(TEST SKIN)(TOYOBO社製)を用いて検討した。表2に示したNSAIDsとトレハロースを含む分子間化合物製剤は,NSAIDsとトレハロースを含む混合溶液を凍結乾燥させることで得られた。各NSAIDs含有軟膏剤は,各NSAIDsが下記表2の右側に示した最終濃度(w/v%)となるように,各分子間化合物製剤と親水軟膏とを混合することで得られた。シリコンリングでシーリングしたテストスキン表面に各NSAIDs含有軟膏剤100mgを塗布した。その後,テストスキンを37℃インキュベータ内で20時間培養した。組織を傷つけないように,表面に塗布した軟膏を洗浄した。MTT溶解アッセイ培地でさらに3時間培養後,MTT発色を確認し,培養皮膚をパンチで切断した。切断した組織片を0.04Mの塩酸−イソプロピルアルコール(HCl−IPA)溶液300μLに浸漬し,室温,遮光下にて青色ホルマザンを16時間抽出した。抽出溶液を分光光度計にて測定した。570nmの吸光度より細胞の生存率を算出した。その結果を図7に示した。図7において,符号treはトレハロースを示し,indoはインドメタシンを示し,(lyo)は凍結乾燥を示し,dicはジクロフェナクを示し,ibuはイブプロフェンを示し,piroはピロキシカムを示し,felはフェルビナクを示す。また,図7における「コントロール」は,軟膏を添加せずに培養皮膚単体で20時間培養し,その後,上記と同様の手順でMTTアッセイを行った場合を示しており,対照実験に相当する。したがって,図7における「コントロール」は,細胞生存率100%の基準となっている。
Figure 2011010456
図7の結果,いずれのNSAIDsにおいても,NSAIDs単独投与に比べて,トレハロースと分子間相互作用させたものの方が細胞の生存率が高いことが明らかになった。よって,トレハロースとNSAIDsを分子間相互作用させることで,NSAIDsによる細胞障害を抑制することができることが示された。
培養皮膚でのNSAIDsの細胞毒性試験
NSAIDsとトレハロースとの混合物と,NSAIDsとトレハロースとの分子間化合物との細胞毒性を検証する実験(細胞毒性試験)を行った。
実施例3における細胞毒性試験の結果として得られる,実施例2と同様の細胞生存率を図8〜図13に示す。各図中,Hphi−Oは,親水軟膏を示し,Hpho−Oは,疎水性軟膏を示す。図8は,NSAIDsを含有しない場合の対照実験の細胞生存率を示している。具体的には,図8は,左から(1)コントロール,(2)親水軟膏,(3)トレハロース・親水軟膏,(4)疎水性軟膏,及び(5)トレハロース・疎水性軟膏の細胞毒性試験結果を示している。図9〜図13は,NSAIDsを含有する場合の細胞毒性試験結果を示している。具体的には,図9〜図13は,左から(1)コントロール,(2)NSAIDs・親水軟膏,(3)NSAIDs・トレハロース(混合物)・親水軟膏,(4)NSAIDs・トレハロース(分子間化合物:凍結乾燥)・親水軟膏,(5)NSAIDs・疎水性軟膏,(6)NSAIDs・トレハロース(混合物)・疎水性軟膏,及び(7)NSAIDs・トレハロース(分子間化合物:凍結乾燥)・疎水性軟膏を示す。ここで,図9〜図13における「コントロール」とは,培養皮膚単体で培養したものである。「混合物」とは,トレハロースと,NSAIDsとを別々に乳鉢ですりつぶした後,トレハロース及びNSAIDsを所定量,軟膏に配合することで得られたものである。「分子間化合物:凍結乾燥」とは,トレハロースと,NSAIDsとの混合物を凍結乾燥させることで得られる化合物を,NSAIDsが所定量となるように軟膏に配合することで得られたものである。NSAIDsとして,インドメタシン(図9),ジクロフェナク(図10),イブプロフェン(図11),ピロキシカム(図12),及びフェルビナク(図13)を用いた。
図8から,NDAIDsを含まない対照実験では,細胞毒性がほとんど観測されなかった。一方,図9〜図13から,NSAIDsを含む場合,NSAIDsとトレハロースとの混合物に比べて,NSAIDsとトレハロースとの分子間化合物は,NSAIDsに由来する細胞毒性を著しく抑制できることがわかった。特に分子間化合物による細胞毒性の抑制は,疎水性軟膏を用いた場合に顕著であった。よって,本発明の外用剤は,疎水性軟膏を用いた場合により有効に用いることが示された。
実施例4では,実施例2と同様の実験を,トレハロースに代えて,マルトースを用いて行った。すなわち,マルトースとNSAIDsとで分子間化合物を形成した。
具体的には,重量比が1:20のジクロフェナク−マルトース(Dic−Mal)凍結乾燥物を,ジクロフェナクの最終濃度が1mMとなるようにDMEM培地(シグマ社製)に添加し,完全に溶解させた。この培地を上皮細胞Ca9−22細胞に加え,16時間培養した。その後,細胞の生存率を測定した。細胞生存率の測定には,インビトロジェン社製,Molecular Probes(登録商標)のLIVE/DEAD生存率毒性キットを用いた。
NSAIDsとして,ジクロフェナクを用いた場合の細胞生存率測定結果を図14に示す。なお,図14には,ジクロフェナクを用いていない場合(コントロール),ジクロフェナクのみを用い分子間化合物を形成しなかった場合(Dic),及びトレハロースを用いた場合(Tre)についての結果も示されている。なお,ジクロフェナク−トレハロース凍結乾燥物(Dic−Tre)は,ジクロフェナクとトレハロースの重量比を1:20とした。
図14から分かるように,マルトースを用いて,NSAIDsとの間で分子間化合物を形成させても,トレハロースの場合と同等又はそれ以上の細胞保護効果(すなわち,細胞障害作用抑制効果)を発揮することが分かった。ここで,マルトースもトレハロースも同じ2糖類である。したがって,2糖類であれば,NSAIDsとの間で分子間化合物を形成させることで,NSAIDsによる細胞障害作用を抑制することが示唆される。2糖類としては,マルトース及びトレハロースの他に,ショ糖やラクトースを挙げることができる。
5−アミノサルチル酸(5−ASA)のDSC測定
実施例1と同様にして5−ASAについてもDSC実験を行った。図15は,トレハロース単独,5−ASA単独,5−ASA・トレハロース混合,あるいは5−ASA・トレハロース凍結乾燥物のDSC結果を示す図面に替わるグラフである。
図15に示されるように,5−ASA・トレハロース混合では,95〜105℃に第1のピークが見られ,200〜205℃に第2のピークがみられた。5−ASA・トレハロース凍結乾燥物では,207〜215℃にピークがみられた。一方,5−ASA・トレハロース凍結乾燥物では,95〜105℃にピークが見られなかった。
ケトプロフェンのDSC測定
実施例1と同様にしてケトプロフェンについてもDSC実験を行った。図16は,トレハロース単独,ケトプロフェン単独,ケトプロフェン・トレハロース混合,あるいはケトプロフェン・トレハロース凍結乾燥物のDSC結果を示す図面に替わるグラフである。
図16に示されるように,ケトプロフェン・トレハロース凍結乾燥物では,示差走査熱量測定法(DSC)による測定で得られたDSC曲線が90〜95℃及び230〜235℃にピークが存在し,180〜220℃にピークが存在しない曲線であった。
ナプロキセンのDSC測定
実施例1と同様にしてナプロキセンについてもDSC実験を行った。図17は,トレハロース単独,ナプロキセン単独,ナプロキセン・トレハロース混合,あるいはナプロキセン・トレハロース凍結乾燥物のDSC結果を示す図面に替わるグラフである。
図17に示されるように,ナプロキセン・トレハロース凍結乾燥物では,示差走査熱量測定法(DSC)による測定で得られたDSC曲線が90〜95℃及び234〜237℃にピークが存在し,225〜233℃にピークが存在しない曲線であった。
本実施例8では,NSAIDs−トレハロース分子間化合物(凍結乾燥物)のFT−IRスペクトルを,NSAIDs及びトレハロース混合物のFT−IRスペクトルとを比較することで,分子間化合物が存在することを確認した。
NSAIDs−トレハロース分子間化合物のデータを,サリチル酸系NSAIDs,アリール酢酸系NSAIDs,プロピオン酸系NSAIDs,オキシカム系NSAIDs,及びフェナム酸系NSAIDsに区分し,FT−IRデータを測定した。
FT−IR(KBr法)にて,測定するサンプルはNSAIDsとトレハロースが1:1のモル比になるようにした。その理由は,FT−IRでは微量分析のため,トレハロースの量が多いと,分子間化合物のスペクトルが埋もれてしまうためである。なおアスピリンについては,アスピリン:トレハロースのモル比が2:1で測定した。
FT−IRの測定は以下のようにして行った。KBrを薬サジで適量取り,乳鉢ですり潰した。KBrを均一に細かくすり潰した後,測定するサンプルを薬さじで適量を入れて同様にすり潰した。KBrとサンプルが均一に混ざった後に,鋳型に入れ,圧力(20kPa)を加えながら,KBrの薄膜のプレートを作製した。プレートを,FT−IR(FT−IR615JASCO)にセットし,650〜4000cm−1の条件にて,測定した。
サリチル酸系NSAIDsの代表としてアスピリン及び5−ASAにおいて分子間化合物が形成されているか否かにつきFT−IRスペクトルを測定した。
図18は,アスピリン単独,トレハロース,アスピリン及びトレハロースの混合物,及びアスピリン及びトレハロースの凍結乾燥物のFT−IRスペクトルを示す。図中符号1は,CH基のピークトップを示す。混合物は,2907cm−1にピークトップが存在した。凍結乾燥物は2931cm−1にピークトップが存在した。図中符号2は,OH基のピークトップを示す。混合物は3500cm−1にピークトップが存在した。凍結乾燥物ではピークがブロード化した。
トレハロース,アスピリン,混合物,凍結乾燥物をそれぞれ測定した結果,混合物と凍結乾燥物のスペクトル形状を比較すると,OH基とCH基付近において変化が見られた。特に,凍結乾燥物のスペクトルは,OH基,CH基の両方においてブロード化し,CH基のトップピークが変化していた。このことからトレハロースとアスピリンが相互作用していることが考えられた。
図19は,5−ASA単独,トレハロース,5−ASA及びトレハロースの混合物,及び5−ASA及びトレハロースの凍結乾燥物のFT−IRスペクトルを示す。図中符号1は,CH基のピークトップを示す。混合物では2907cm−1付近にピークトップが存在した。凍結乾燥物は2927cm−1にピークトップが存在した。図中符号2は,OH基のピークトップを示す。混合物は3500cm−1付近にピークトップが存在した。凍結乾燥物ではピークがブロード化した。トレハロース,5−ASA,混合物,凍結乾燥物それぞれを測定した結果,混合物と凍結乾燥物の比較においては,OH基とCH基のスペクトルの形状が変化していた。OH基のピークが凍結乾燥物でブロード化し,CH基のピークトップも変化した。このことから,トレハロースと5−ASAが相互作用していることが考えられた。
アリール酸系NSAIDsの代表としてジクロフェナク及びインドメタシンにおいて分子間化合物が形成されているか否かにつきFT−IRスペクトルを測定した。
図20は,ジクロフェナク単独,トレハロース,ジクロフェナク及びトレハロースの混合物,及びジクロフェナク及びトレハロースの凍結乾燥物のFT−IRスペクトルを示す。図中符号1は,CH基のピークトップを示す。混合物は2907cm−1にピークトップが存在した。凍結乾燥物は2933cm−1付近にCH基のピークトップが存在した。図中符号2は,OH基のピークトップを示す。混合物は3500cm−1付近にピークトップが存在した。凍結乾燥物ではピークがブロード化した。トレハロース,ジクロフェナク,混合物,凍結乾燥物それぞれを測定した結果,混合物と凍結乾燥物の比較においては,OH基とCH基のスペクトルの形状が変化していた。OH基のスペクトルの形状とCH基ピークトップの位置が変化した。この結果から,トレハロースとジクロフェナクが相互作用していることが考えられた。
図21は,インドメタシン単独,トレハロース,インドメタシン及びトレハロースの混合物,及びインドメタシン及びトレハロースの凍結乾燥物のFT−IRスペクトルを示す。図中符号1は,CH基のピークトップを示す。混合物は2907cm−1にピークトップが存在した。凍結乾燥物は2927cm−1付近にCH基のピークトップが存在した。図中符号2は,OH基のピークトップを示す。混合物は3500cm−1付近にピークトップが存在した。凍結乾燥物ではピークがブロード化した。トレハロース,インドメタシン,混合物,凍結乾燥物それぞれを測定した結果,混合物と凍結乾燥物の比較においては,OH基とCH基のスペクトルの形状が変化していた。凍結乾燥物において,OH基のスペクトルの形状とCH基のピークトップの位置が変化した。トレハロースとインドメタシンが相互作用していることが考えられた。
プロピオン酸系NSAIDsの代表としてイブプロフェン,ケトプロフェン及びナプロキセンにおいて分子間化合物が形成されているか否かにつきFT−IRスペクトルを測定した。
図22は,イブプロフェン単独,トレハロース,イブプロフェン及びトレハロースの混合物,及びイブプロフェン及びトレハロースの凍結乾燥物のFT−IRスペクトルを示す。図中符号1は,CH基のピークトップを示す。混合物は2907cm−1にピークトップが存在した。凍結乾燥物は2922cm−1付近にCH基のピークトップが存在した。図中符号2は,OH基のピークトップを示す。混合物は3500cm−1付近にピークトップが存在した。凍結乾燥物ではピークがブロード化した。トレハロース,イブプロフェン,混合物,凍結乾燥物それぞれを測定した結果,混合物と凍結乾燥物の比較においては,OH基とCH基のスペクトルの形状が変化していた。凍結乾燥物のOH基とCH基がブロード化し,CH基ではピークトップの位置が変化した。この結果から,トレハロースとイブプロフェンが相互作用していることが考えられた。
図23は,ケトプロフェン単独,トレハロース,ケトプロフェン及びトレハロースの混合物,及びケトプロフェン及びトレハロースの凍結乾燥物のFT−IRスペクトルを示す。図中符号1は,CH基のピークトップを示す。混合物は2907cm−1にピークトップが存在した。凍結乾燥物は2922cm−1付近にCH基のピークトップが存在した。図中符号2は,OH基のピークトップを示す。混合物は3500cm−1付近にピークトップが存在した。凍結乾燥物ではピークがブロード化した。トレハロース,ケトプロフェン,混合物,凍結乾燥物それぞれを測定した結果,混合物と凍結乾燥物の比較においては,OH基とCH基のスペクトルの形状が変化していた。凍結乾燥物のOH基とCH基がブロード化し,CH基のピークトップの位置が変化した。この結果から,トレハロースとケトプロフェンが相互作用していることが考えられた。
図24は,ナプロキセン単独,トレハロース,ナプロキセン及びトレハロースの混合物,及びナプロキセン及びトレハロースの凍結乾燥物のFT−IRスペクトルを示す。図中符号1は,CH基のピークトップを示す。混合物は2907cm−1にピークトップが存在した。凍結乾燥物は2938cm−1付近にCH基のピークトップが存在した。図中符号2は,OH基のピークトップを示す。混合物は3500cm−1付近にピークトップが存在した。凍結乾燥物ではピークがブロード化した。トレハロース,ナプロキセン,混合物,凍結乾燥物それぞれを測定した結果,混合物と凍結乾燥物においては,OH基とCH基のスペクトルの形状が変化していた。凍結乾燥物のOH基とCH基がブロード化し,CH基のピークトップの位置も変化した。この結果から,トレハロースとナプロキセンが相互作用していることが考えられた。
オキシカム系NSAIDsの代表としてピロキシカムにおいて分子間化合物が形成されているか否かにつきFT−IRスペクトルを測定した。
図25は,ピロキシカム単独,トレハロース,ピロキシカム及びトレハロースの混合物,及びピロキシカム及びトレハロースの凍結乾燥物のFT−IRスペクトルを示す。図中符号1は,CH基のピークトップを示す。混合物は2907cm−1にピークトップが存在した。凍結乾燥物は2932cm−1付近にCH基のピークトップが存在した。図中符号2は,OH基のピークトップを示す。混合物は3500cm−1付近にピークトップが存在した。凍結乾燥物ではピークがブロード化した。トレハロース,ピロキシカム,混合物,凍結乾燥物それぞれを測定した結果,混合物と凍結乾燥物の比較においては,OH基とCH基のスペクトルの形状が変化していた。凍結乾燥物のOH基がブロード化し,CH基のピークトップの位置が変化した。この結果から,トレハロースとピロキシカムが相互作用していることが考えられた。
フェナム系NSAIDsの代表としてメフェナム酸において分子間化合物が形成されているか否かにつきFT−IRスペクトルを測定した。
図26は,メフェナム酸単独,トレハロース,メフェナム酸及びトレハロースの混合物,及びメフェナム酸及びトレハロースの凍結乾燥物のFT−IRスペクトルを示す。図中符号1は,CH基のピークトップを示す。CH基のピークトップは混合物と凍結乾燥物とで変化が見られなかった。図中符号2は,OH基のピークトップを示す。混合物3500cm−1付近にピークトップが存在した。凍結乾燥物ではピークがブロード化した。トレハロース,メフェナム酸,混合物,凍結乾燥物それぞれを測定した結果,混合物と凍結乾燥物においては,OH基とCH基のスペクトルの形状が変化していた。CH基のピークトップの波数は変化していないものの,スペクトルの形状はブロード化した。このことから,トレハロースとメフェナム酸が相互作用していることが考えられた。
本発明は,医薬産業において用いることができる。

Claims (24)

  1. 非ステロイド系消炎鎮痛剤(NSAIDs)と2糖類との分子間化合物を含み,これにより,NSAIDs誘発性皮膚障害を抑制する外用剤。
  2. 前記分子間化合物は,
    前記NSAIDsと前記2糖類とを含む混合溶液を乾燥させて得られたものである,
    請求項1に記載の外用剤。
  3. 前記2糖類は,トレハロースであり,
    前記分子間化合物は,
    前記NSAIDsと前記トレハロースとを10:1〜1:50の重量比で含む,
    請求項1に記載の外用剤。
  4. 前記NSAIDsは,酸性NSAIDsである,請求項1に記載の外用剤。
  5. 前記NSAIDsは,
    インドメタシン,イブプロフェン,アスピリン,ジクロフェナクナトリウム,メフェナム酸,ピロキシカム,ロキソプロフェン,ケトプロフェン,フルルビブロフェン,サリチル酸グリコール,グリチルレチン酸,ロキソニン,スプロフェン,ブフェキサマク,ウフェナマート,ジメチルイソプロピルアズレン,5−アミノサルチル酸及びナプロキセンのいずれか1つ又は2つ以上を含む,
    請求項1に記載の外用剤。
  6. 前記NSAIDsは,フェルビナクである,
    請求項1に記載の外用剤。
  7. 油脂性基剤をさらに含む,請求項1に記載の外用剤。
  8. 共溶媒をさらに含む,請求項1に記載の外用剤。
  9. 局所麻酔剤をさらに含む,請求項1に記載の外用剤。
  10. リドカイン,テトラカイン,プロカイン,ジブカイン,ベンゾカイン,ブピバカイン,メピバカイン,アミノ安息香酸エチル,パラブチルアミノ安息香酸ジエチルアミノエチル,メプリルカイン,オキシポリエトキシドデカン,ロートエキス,又はその塩のいずれかの1種又は2種以上をさらに含む,請求項1に記載の外用剤。
  11. 前記NSAIDsは,インドメタシンであり,
    前記分子間化合物は,
    示差走査熱量測定法(DSC)による測定で得られたDSC曲線の第1のピークと第2のピークの頂点が,それぞれ80〜95℃と260〜270℃に存在する,
    請求項1に記載の外用剤。
  12. 前記NSAIDsは,イブプロフェンであり,
    前記分子間化合物は,
    示差走査熱量測定法(DSC)による測定で得られたDSC曲線の第3のピークと第4のピークの頂点が,それぞれ175〜190℃と130〜145℃に存在する,
    請求項1に記載の外用剤。
  13. 前記NSAIDsは,アスピリンであり,
    前記分子間化合物は,
    示差走査熱量測定法(DSC)による測定で得られたDSC曲線の第1のピークと第2のピークの頂点が,それぞれ110〜120℃と135〜145℃に存在する,
    請求項1に記載の外用剤。
  14. 前記NSAIDsは,ジクロフェナクナトリウムであり,
    前記分子間化合物は,
    示差走査熱量測定法(DSC)による測定で得られたDSC曲線の第1のピークと第2のピークの頂点が,それぞれ90〜100℃と130〜145℃に存在する,
    請求項1に記載の外用剤。
  15. 前記NSAIDsは,メフェナム酸であり,
    前記分子間化合物は,
    示差走査熱量測定法(DSC)による測定で得られたDSC曲線の第1のピークと第2のピークの頂点が,それぞれ225〜235℃と90〜110℃に存在し,さらに,180〜190℃及び250〜265℃にもピークが存在する,
    請求項1に記載の外用剤。
  16. 前記NSAIDsは,ピロキシカムであり,
    前記分子間化合物は,
    示差走査熱量測定法(DSC)による測定で得られたDSC曲線の第1のピークと第2のピークの頂点が,90〜105℃と195〜205℃に存在し,前記195〜205℃における第2のピークは,190〜220℃におけるメインピークである,
    請求項1に記載の外用剤。
  17. 前記NSAIDsは,5−アミノサルチル酸であり,
    前記分子間化合物は,
    示差走査熱量測定法(DSC)による測定で得られたDSC曲線が207〜215℃にピークが存在し,95〜105℃にピークが存在しない曲線である,
    請求項1に記載の外用剤。
  18. 前記NSAIDsは,ケトプロフェンであり,
    前記分子間化合物は,
    示差走査熱量測定法(DSC)による測定で得られたDSC曲線が90〜95℃及び230〜235℃にピークが存在し,180〜220℃にピークが存在しない曲線である,
    請求項1に記載の外用剤。
  19. 前記NSAIDsは,ナプロキセンであり,
    前記分子間化合物は,
    示差走査熱量測定法(DSC)による測定で得られたDSC曲線が90〜95℃及び234〜237℃にピークが存在し,225〜233℃にピークが存在しない曲線である,
    請求項1に記載の外用剤。
  20. 前記2糖類は,マルトースである,
    請求項1に記載の外用剤。
  21. 前記2糖類は,トレハロース,マルトース,ショ糖,及びラクトースから選択された1つ以上を含む,
    請求項1に記載の外用剤。
  22. 非ステロイド系消炎鎮痛剤(NSAIDs)と2糖類とを含む混合溶液を調製する工程と,
    前記混合溶液を乾燥させる工程と,
    を含み,
    前記乾燥させる工程は,乾燥させた混合溶液と基剤とを混合する工程を含み,
    これにより,前記NSAIDsと前記2糖類とが分子間化合物を形成することでNSAIDs誘発性皮膚障害を抑制することが可能な外用剤を製造する,
    外用剤の製造方法。
  23. 非ステロイド系消炎鎮痛剤(NSAIDs)と2糖類とを含む混合溶液を調製する工程と,
    前記混合溶液を乾燥させる工程と,
    乾燥させた前記混合溶液と,基剤と,共溶媒とを混合する工程と,
    を含み,
    これにより,前記混合溶液の乾燥により得られる分子間化合物と,前記共溶媒と,前記基剤との混合物である外用剤を製造する,
    外用剤の製造方法。
  24. 前記2糖類は,トレハロース,マルトース,ショ糖,及びラクトースから選択された1つ以上を含む,
    請求項23又は請求項24に記載の外用剤の製造方法。

JP2011523554A 2009-07-24 2010-07-21 NSAIDs含有外用剤及び当該外用剤の製造方法 Pending JPWO2011010456A1 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2009173609 2009-07-24
JP2009173609 2009-07-24
PCT/JP2010/004669 WO2011010456A1 (ja) 2009-07-24 2010-07-21 NSAIDs含有外用剤及び当該外用剤の製造方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPWO2011010456A1 true JPWO2011010456A1 (ja) 2012-12-27

Family

ID=43498938

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2011523554A Pending JPWO2011010456A1 (ja) 2009-07-24 2010-07-21 NSAIDs含有外用剤及び当該外用剤の製造方法

Country Status (5)

Country Link
US (2) US20120135955A1 (ja)
EP (1) EP2457566A4 (ja)
JP (1) JPWO2011010456A1 (ja)
CN (1) CN102470118B (ja)
WO (1) WO2011010456A1 (ja)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102238964B (zh) * 2008-12-04 2014-08-06 21世纪国际新技术株式会社 NSAIDs诱因消化道粘膜损伤抑制剂及其制造方法
JP6908448B2 (ja) * 2017-06-28 2021-07-28 小林製薬株式会社 医薬組成物
JP6908449B2 (ja) * 2017-06-28 2021-07-28 小林製薬株式会社 医薬組成物

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH08208459A (ja) * 1995-02-01 1996-08-13 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc 経皮投与用テープ剤
JP2006511549A (ja) * 2002-12-13 2006-04-06 リイクスウニヴェルシタイト グロニンゲン 親油性化合物の高速溶解のための製剤

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06104624B2 (ja) * 1986-05-07 1994-12-21 太郎 小木曽 経皮吸収剤
JP2000212065A (ja) 1999-01-14 2000-08-02 Tendou Seiyaku Kk 肛門用坐剤
KR100764699B1 (ko) * 2000-09-08 2007-10-08 알자 코포레이션 경로 폐쇄 저해에 의한 경피 약물 플럭스 감소 저해방법
DE10153934A1 (de) * 2001-11-06 2003-05-22 Basf Ag Verfahren zur Kristallisation von Profenen
JP4585220B2 (ja) * 2003-04-09 2010-11-24 第一三共株式会社 ロキソプロフェン含有経口用組成物
ES2372959T3 (es) * 2004-01-29 2012-01-30 Medrx Co., Ltd. Analgésico anti-inflamatorio para uso externo.
ITMI20062344A1 (it) * 2006-12-06 2008-06-07 Ibsa Inst Biochimique Sa Capsule di gelatina molli comprendenti acido acetilsalicilico
KR100912351B1 (ko) * 2007-02-14 2009-08-14 한미약품 주식회사 경구투여용 속용 제제의 제조 방법 및 그 제조를 위한약제포장장치
CN101686942B (zh) * 2007-06-27 2012-09-26 韩美药品株式会社 用于快速制备用于口服的崩解剂的方法及其产品
CN102238964B (zh) * 2008-12-04 2014-08-06 21世纪国际新技术株式会社 NSAIDs诱因消化道粘膜损伤抑制剂及其制造方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH08208459A (ja) * 1995-02-01 1996-08-13 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc 経皮投与用テープ剤
JP2006511549A (ja) * 2002-12-13 2006-04-06 リイクスウニヴェルシタイト グロニンゲン 親油性化合物の高速溶解のための製剤

Also Published As

Publication number Publication date
EP2457566A4 (en) 2013-05-22
CN102470118B (zh) 2014-12-17
CN102470118A (zh) 2012-05-23
US20140336144A1 (en) 2014-11-13
WO2011010456A1 (ja) 2011-01-27
US20120135955A1 (en) 2012-05-31
EP2457566A1 (en) 2012-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Rapalli et al. Curcumin loaded nanostructured lipid carriers for enhanced skin retained topical delivery: optimization, scale-up, in-vitro characterization and assessment of ex-vivo skin deposition
Wang et al. Preparation of an anhydrous reverse micelle delivery system to enhance oral bioavailability and anti-diabetic efficacy of berberine
Liu et al. In vitro and in vivo studies on mucoadhesive microspheres of amoxicillin
Khurana et al. Preparation and evaluation of solid lipid nanoparticles based nanogel for dermal delivery of meloxicam
Yokota et al. Influence of nanoparticle size on the skin penetration, skin retention and anti-inflammatory activity of non-steroidal anti-inflammatory drugs
US9192644B2 (en) Bioavailable curcuminoid formulations for treating Alzheimer's disease and other age-related disorders
RU2680801C2 (ru) Композиции и способы для лечения хронического воспаления и воспалительных заболеваний
Parra et al. Design and elaboration of freeze-dried PLGA nanoparticles for the transcorneal permeation of carprofen: Ocular anti-inflammatory applications
BR122019024319B1 (pt) Uso de composições de alcano semifluorado na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma condição associada com queratoconjuntivite seca
JP2002544155A (ja) 流体および固体脂質の混合物を基礎とする脂質粒子、およびそれらを製造するための方法
BR112014028431B1 (pt) Nanopó de composto orgânico, método para produzir o mesmo e suspensão
CN102579341A (zh) 一种多西他赛固体脂质纳米粒及其制备方法
Eltobshi et al. Self-nanoemulsifying drug-delivery systems for potentiated anti-inflammatory activity of diacerein
BR112012015433B1 (pt) Composição farmacêutica substancialmente anidra para aplicação cutânea
BR112020025884A2 (pt) composição para aplicação tópica, embalagem, e, método para a fabricação de uma composição
BR112016010358B1 (pt) Formulação de suspensão aquosa que compreende nanopartículas de antibióticos macrolídeos
WO2011010456A1 (ja) NSAIDs含有外用剤及び当該外用剤の製造方法
Loo et al. Pulmonary delivery of curcumin and quercetin nanoparticles for lung cancer–Part 1: aerosol performance characterization
JP2018508479A (ja) 虚血性脳卒中を予防・治療するための薬物の調製におけるビフェノールの使用
JP5497336B2 (ja) 薬物を保持した脂肪粒子を含む非水系組成物およびその製造方法
US9452180B2 (en) NSAIDs-induced gastrointestinal mucosal disorder alleviator and manufacturing method thereof
López-Cano et al. Development of an osmoprotective microemulsion as a therapeutic platform for ocular surface protection
Pandya et al. Intranasal delivery of mitochondria targeted neuroprotective compounds for traumatic brain injury: Screening based on pharmacological and physiological properties
Jatav et al. Formulation and evaluation of lecithin organogel for treatment of arthritis
PT2306999T (pt) Composições para o tratamento de rosácea que compreendem quitosano e uma amida de ácido dicarboxílico

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20130722

A711 Notification of change in applicant

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711

Effective date: 20130722

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20130724

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20131009

RD02 Notification of acceptance of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422

Effective date: 20131009

RD13 Notification of appointment of power of sub attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7433

Effective date: 20140207

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20140304

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20140909

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20141110

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20150526

RD15 Notification of revocation of power of sub attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7435

Effective date: 20150807