JPWO2010101246A1 - Npyy5受容体拮抗作用を有するピペリジンおよびピロリジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
[1]式(I):
Aは置換若しくは非置換のアリールまたは置換若しくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Xは単結合またはC(=O)であり、
Yは単結合、CR5R6NR7またはC(=O)NR7(ここでR5、R6およびR7は各々独立して水素または置換若しくは非置換のアルキルである)であり、
R1およびR2は各々独立して水素または置換若しくは非置換のアルキルであり、
R3は置換若しくは非置換のアリールまたは置換若しくは非置換のヘテロサイクリルであり、
R4は各々独立して以下からなる群:
ハロゲン、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、オキソ、
置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル;
ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換若しくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルオキシ;
メルカプト、置換若しくは非置換のアルキルチオ、置換若しくは非置換のアルケニルチオ、置換若しくは非置換のシクロアルキルチオ、置換若しくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換若しくは非置換のアリールチオ、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルチオ;
カルボキシ、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル;
ホルミル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアリールカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル;
スルフィノ、スルホ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアリールスルホニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアリールスルフィニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルスルフィニル、置換されていてもよいスルファモイル;および
置換若しくは非置換のアミノ
から選択される基であり、
pは0〜2の整数であり(但し、Xが単結合の場合、pは0でない)、
qは0または1であり、
mは0または1であり、
nは0〜5の整数であり、
Bは芳香族炭素環、単環ヘテロ環または2環の縮合ヘテロ環である。]
で示される化合物(但し、Aが置換ジヒドロベンゾチアゾリルである化合物、及びBがキナゾリンである化合物は除く。)、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[2]
XがC(=O)であり、
Yが単結合またはC(=O)NHである、上記[1]記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[3]
XがC(=O)であり、
YがC(=O)NHであり、
pが0である、上記[2]記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[4]
XがC(=O)であり、
YがC(=O)NHであり、
pが1である、上記[2]記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[5]
XがC(=O)であり、
Yが単結合であり、
pが0である、上記[2]記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[6]
XがC(=O)であり、
Yが単結合であり、
pが1である、
上記[2]記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[7]
Aが置換若しくは非置換の単環アリールまたは置換若しくは非置換の単環ヘテロサイクリルである、上記[1]〜[6]のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[8]
Aが置換若しくは非置換のフェニル、置換若しくは非置換のピリジル、置換若しくは非置換のピロリジル、置換若しくは非置換のテトラヒドロフリル、置換若しくは非置換のピロリル、置換若しくは非置換のイソオキサゾリルまたは置換若しくは非置換のオキサジアゾリルである、上記[7]記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[9]
Aが置換基を有するものである、上記[7]または[8]に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[10]
Aが結合手の隣接位の少なくとも一方に置換基を有するものである、上記[9]記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[11]
該置換基がアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、フェノキシ、ハロフェノキシおよびオキソから選ばれる1または2以上の置換基である、上記[10]記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[12]
Bがベンゼン、ピラゾール、チアゾール、イミダゾール、ピリジン、ベンゾイミダゾール、インドール、ピロロピリジン、インダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾールまたはインドリンである、上記[1]〜[11]のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[13]
mが1である、上記[1]〜[12]のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[14]
R3が置換若しくは非置換のフェニル、置換若しくは非置換のチアゾリル、置換若しくは非置換のピリジル、置換若しくは非置換のピリミジルまたは置換若しくは非置換のモルホリノである、上記[13]記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[15]
mが0であり、nが1である、上記[1]〜[12]のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[16]
Yが単結合である、上記[15]記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[17]
R4がハロゲン、オキソ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換若しくは非置換のアリールチオまたはアリールスルフィニルである、上記[15]または[16]に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[18]
上記[1]〜[17]のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。
[19]
上記[1]〜[17]のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有するNPY Y5受容体拮抗剤。
[20]
式(I):
Aは置換若しくは非置換の単環アリールまたは置換若しくは非置換の単環ヘテロサイクリルであり、
Xは単結合またはC(=O)であり、
式:
R1およびR2は各々独立して水素または置換若しくは非置換のアルキルであり、
R3は置換若しくは非置換のアリールまたは置換若しくは非置換のヘテロサイクリルであり、
R4は各々独立して以下からなる群:
ハロゲン、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、オキソ、
置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル;
ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換若しくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルオキシ;
メルカプト、置換若しくは非置換のアルキルチオ、置換若しくは非置換のアルケニルチオ、置換若しくは非置換のシクロアルキルチオ、置換若しくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換若しくは非置換のアリールチオ、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルチオ;
カルボキシ、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル;
ホルミル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアリールカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル;
スルフィノ、スルホ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアリールスルホニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアリールスルフィニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルスルフィニル、置換若しくは非置換のスルファモイル;および
置換若しくは非置換のアミノ
から選択される基であり、
pは0〜2の整数であり(但し、Xが単結合の場合、pは0でない)、
qは0または1であり、
mは0または1であり、
nは0〜5の整数であり、
Bは芳香族炭素環、単環ヘテロ環または2環の縮合ヘテロ環である。]
で示される化合物(但し、Bがキナゾリンである化合物は除く。)、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有するNPY Y5受容体拮抗作用を有する医薬組成物。
[21]
XがC(=O)であり、
式:
[22]
XがC(=O)であり、
式:
[23]
XがC(=O)であり、
式:
[24]
XがC(=O)であり、
式:
[25]
Aが置換若しくは非置換のフェニル、置換若しくは非置換のピリジル、置換若しくは非置換のピロリジル、置換若しくは非置換のテトラヒドロフリル、置換若しくは非置換のピロリル、置換若しくは非置換のイソオキサゾリルまたは置換若しくは非置換のオキサジアゾリルである、上記[20]記載のNPY Y5受容体拮抗作用を有する医薬組成物。
[26]
Aが置換基を有するものである、上記[25]記載のNPY Y5受容体拮抗作用を有する医薬組成物。
[27]
Aの結合手の隣接位の少なくとも一方に置換基を有する、上記[26]記載のNPY Y5受容体拮抗作用を有する医薬組成物。
[28]
該置換基がシアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、フェノキシ、ハロフェノキシおよびオキソから選ばれる1または2以上の置換基である、上記[27]記載のNPY Y5受容体拮抗作用を有する医薬組成物。
[29]
Bがベンゼン、ピラゾール、チアゾール、イミダゾール、ピリジン、ベンゾイミダゾール、インドール、ピロロピリジン、インダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾールまたはインドリンである、上記[20]〜[28]のいずれかに記載のNPY Y5受容体拮抗作用を有する医薬組成物。
[30]
mが1である、上記[20]〜[28]のいずれかに記載のNPY Y5受容体拮抗作用を有する医薬組成物。
[31]
R3が置換若しくは非置換のフェニル、置換若しくは非置換のチアゾリル、置換若しくは非置換のピリジル、置換若しくは非置換のピリミジルまたは置換若しくは非置換のモルホリノである、上記[30]記載のNPY Y5受容体拮抗作用を有する医薬組成物。
[32]
mが0であり、nが1である、上記[20]〜[29]のいずれかに記載のNPY Y5受容体拮抗作用を有する医薬組成物。
[33]
式:
[34]
R4がハロゲン、オキソ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換若しくは非置換のアリールチオまたはアリールスルフィニルである、上記[32]または[33]に記載のNPY Y5受容体拮抗作用を有する医薬組成物。
[35]
肥満若しくは肥満関連疾患の予防若しくは治療又は肥満症における体重管理に用いられる医薬組成物である、上記[20]〜[34]のいずれかに記載のNPY Y5受容体拮抗作用を有する医薬組成物。
[36]
式(II):
Aはフェニル、ピリジル、ピロリジル、テトラヒドロフリル、ピロリルまたはイソオキサゾリルであり、
R5は各々独立してハロゲン、シアノ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルおよびアルキルカルボニルから選択される基であり、
R3は置換若しくは非置換のフェニル、置換若しくは非置換のチアゾリル、置換若しくは非置換のピリジル、置換若しくは非置換のピリミジルまたは置換若しくは非置換のモルホリノであり、
R4がハロゲン、オキソ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換若しくは非置換のアリールチオまたはアリールスルフィニルであり、
qは0または1であり、
mは0または1であり、
nは0〜5の整数であり、
rは0〜3の整数であり、
Bがベンゼン、ピラゾール、チアゾール、ピリジン、インドール、インダゾールまたはジヒドロベンゾオキサゾールである。]
である化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[37]
式(III):
Aはフェニルまたはピロリジルであり、
R5は各々独立してハロゲン、シアノ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルおよびアルキルカルボニルから選択される基であり、
R3は置換若しくは非置換のフェニル、置換若しくは非置換のピリジル、置換若しくは非置換のモルホリノであり、
R4がハロゲン、オキソ、置換若しくは非置換のアルキルまたは置換若しくは非置換のアルコキシであり、
qは0または1であり、
mは0または1であり、
nは0〜5の整数であり、
rは0〜3の整数であり、
Bがピラゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、インドール、ピロロピリジン、インダゾールまたはインドリンである。]
である化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[38]
上記[36]または[37]に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
[39]
NPY Y5受容体拮抗剤を製造するための、上記[1]〜[38]のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
[40]
肥満若しくは肥満関連疾患の予防若しくは治療又は肥満症における体重管理に用いられる医薬組成物を製造するための、上記[1]〜[38]のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
[41]
摂食抑制薬を製造するための、上記[1]〜[38]のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
[42]
NPY Y5受容体が関与する疾患の予防または治療方法において使用するための、上記[1]〜[38]のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[43]
肥満若しくは肥満関連疾患の予防若しくは治療又は肥満症における体重管理において使用するための、上記[1]〜[38]のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
を提供するものである。
[44]
上記[1]〜[38]のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与する工程を含む、NPY Y5受容体が関与する疾患の予防または治療方法。
[45]
上記[1]〜[38]のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与する工程を含む、肥満若しくは肥満関連疾患の予防若しくは治療又は肥満症における体重管理方法。
a)高い脳移行性等の良好な薬物動態を示す。
b)高いY5受容体選択性を有している。
c)代謝安定性が高い。
d)CYP酵素(例えば、CYP1A2、CYP2C9、CYP3A4等)に対する阻害作用が弱い。
e)薬物代謝酵素の誘導を起こしにくい。
f)貧血誘発作用等の毒性が低い。
g)高いバイオアベイラビリティー、適度なクリアランス等良好な薬物動態を示す。
h)水溶性が高い。
本発明化合物は他のNPY Y5拮抗作用を有する誘導体と比較して特に脳移行性が高い。さらに、上記式中XがC(=O)でありpが0である本発明化合物は特に代謝安定性が高い。
式(I)において
(A1)Aが置換若しくは非置換のフェニルである(以下、AがA1であるとする)、
(A2)Aが置換若しくは非置換のピリジル、置換若しくは非置換のピロリジル、置換若しくは非置換のテトラヒドロフリル、置換若しくは非置換のピロリル、置換若しくは非置換のイソオキサゾリルまたは置換若しくは非置換のオキサジアゾリルである(以下、AがA2であるとする)、
(B1)Bがベンゼンである(以下、BがB1であるとする)、
(B2)Bが、ピラゾール、チアゾール、イミダゾールまたはピリジンである(以下、BがB2であるとする)、
(B3)Bが、ベンゾイミダゾール、インドール、ピロロピリジン、インダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾールまたはインドリンである(以下、BがB3であるとする)、
(M2)mが1である(以下、mがM2であるとする)、
(N1)nが0である(以下、nがN1であるとする)、
(N2)nが1である(以下、nがN2であるとする)、
(P1)pが0である(以下、pがP1であるとする)、
(P2)pが1である(以下、pがP2であるとする)、
(Q1)qが0である(以下、qがQ1であるとする)、
(Q2)qが1である(以下、qがQ2であるとする)、
(R3b)R3が置換若しくは非置換のチアゾリル、置換若しくは非置換のピリジル、置換若しくは非置換のピリミジルまたは置換若しくは非置換のモルホリノである(以下、R3がR3bであるとする)、
(R4a)R4がハロゲン、オキソ、置換若しくは非置換のアルキル(以下、R4がR4aであるとする)、
(R4b)R4が置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルオキシ(以下、R4がR4bであるとする)、
(R4c)R4が置換若しくは非置換のアリールチオまたはアリールスルフィニルである(以下、R4がR4cであるとする)、
(X2)XはC(=O)である(以下、XがX2であるとする)、
(Y1)Yは単結合である(以下、YがY1であるとする)、
(Y2)YはC(=O)NHである(以下、YがY2であるとする)、
(Y3)YはCH2NHである(以下、YがY3であるとする)、
(A1, B1, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4a, X1, Y1)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4a, X1, Y2)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4a, X1, Y3)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4a, X2, Y1)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4a, X2, Y2)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4a, X2, Y3)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4b, X1, Y1)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4b, X1, Y2)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4b, X1, Y3)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4b, X2, Y1)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4b, X2, Y2)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4b, X2, Y3)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4c, X1, Y1)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4c, X1, Y2)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4c, X1, Y3)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4c, X2, Y1)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4c, X2, Y2)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4c, X2, Y3)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4a, X1, Y1)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4a, X1, Y2)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4a, X1, Y3)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4a, X2, Y1)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4a, X2, Y2)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4a, X2, Y3)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4b, X1, Y1)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4b, X1, Y2)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4b, X1, Y3)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4b, X2, Y1)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4b, X2, Y2)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4b, X2, Y3)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4c, X1, Y1)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4c, X1, Y2)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4c, X1, Y3)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4c, X2, Y1)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4c, X2, Y2)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4c, X2, Y3)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4a, X1, Y1)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4a, X1, Y2)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4a, X1, Y3)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4a, X2, Y1)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4a, X2, Y2)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4a, X2, Y3)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4b, X1, Y1)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4b, X1, Y2)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4b, X1, Y3)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4b, X2, Y1)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4b, X2, Y2)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4b, X2, Y3)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4c, X1, Y1)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4c, X1, Y2)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4c, X1, Y3)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4c, X2, Y1)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4c, X2, Y2)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4c, X2, Y3)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4a, X1, Y1)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4a, X1, Y2)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4a, X1, Y3)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4a, X2, Y1)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4a, X2, Y2)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4a, X2, Y3)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4b, X1, Y1)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4b, X1, Y2)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4b, X1, Y3)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4b, X2, Y1)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4b, X2, Y2)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4b, X2, Y3)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4c, X1, Y1)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4c, X1, Y2)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4c, X1, Y3)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4c, X2, Y1)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4c, X2, Y2)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4c, X2, Y3)、(A1, B1, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4a, X1, Y1)、(A1, B1, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4a, X1, Y2)、(A1, B1, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4a, X1, Y3)、(A1, B1, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4a, X2, Y1)、(A1, B1, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4a, X2, Y2)、(A1, B1, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4a, X2, Y3)、(A1, B1, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4b, X1, Y1)、(A1, B1, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4b, X1, Y2)、
[Y=CR5R6NR7またはC(=O)NR7]
化合物1と目的化合物に対応する置換基Zを有するアミノ化合物とを、適当な溶媒中、0℃〜50℃で数分〜数時間反応させる。溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリルおよびそれらの混合溶媒等が使用可能であり、必要であれば塩化チオニル、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性化エステル等の活性化剤を用いてもよい。
工程Aで得られた化合物2を常法により脱保護反応に付すことにより、化合物3が得られる。
工程Bで得られた化合物3と、目的化合物に対応する置換基G−W−を有するハライドとを、適当な溶媒中、0℃〜50℃で数分〜数時間反応させる。溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、水およびそれらの混合溶媒等が使用可能である。
工程Cで得られた化合物4を、適当な溶媒中、0℃〜100℃で数分〜数十時間、還元剤で処理することにより、化合物5が得られる。還元剤としては水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化リチウムアルミニウム、ジボラン等を用いることができる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、プロパノールおよびそれらの混合溶媒等が使用可能である。必要であれば、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性化エステル等の中間体を経由してもよい。
化合物6と、目的化合物に対応する置換基P、Q、T、Uを有するハライド化合物7とを、適当な溶媒中、塩基存在下で0℃〜100℃にて数分〜数時間反応させる。塩基としては、トリエチルアミン、DBU(ジアザビシクロウンデセン)、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化バリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を用いることができる。好ましくは、トリエチルアミン、炭酸カリウム等である。反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、メタノール、エタノール、プロパノール、アセトニトリル、水およびそれらの混合溶媒等が使用可能である。好ましくは、ジメチルホルムアミドである。触媒としては、Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、Pd(DBA)(ビスジベンジリデンアセトンパラジウム)、ヨウ化銅、DABCO等が挙げられる。好ましくは、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウムおよび/またはヨウ化銅である。
工程Eで得られた化合物8を、適当な溶媒中、0℃〜100℃で数分〜数時間、塩基で処理する。塩基としては、テトラブチルアンモニウムフルオリド、トリエチルアミン、ピリジン、N−メチルホルホリン、ジメチルアニリン、水酸化バリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ヒドラジン、プロパンチオールリチウム塩等を用いることができる。好ましくはテトラブチルアンモニウムフルオリドである。反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、メタノール、エタノール、アセトニトリル、水およびそれらの混合溶媒等が使用可能である。好ましくは、テトラヒドロフランである。
工程Fで得られた化合物9を常法により脱保護反応に付すことにより、化合物10が得られる。
工程Gで得られた化合物10と、目的化合物に対応する置換基G−W−を有するハライドとを、適当な溶媒中、0℃〜50℃で数分〜数時間反応させることにより、化合物11が得られる。溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、水およびそれらの混合溶媒等が使用可能である。
化合物1と、目的化合物に対応する置換基EおよびJを有するアミノ化合物12とを、適当な溶媒中、0℃〜50℃で数分〜数時間反応させる。溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリルおよびそれらの混合溶媒等が使用可能であり、必要であれば塩化チオニル、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性化エステル等の活性化剤を用いてもよい。
工程Iで得られた化合物13を、適当な溶媒中、酢酸アンモニウムと室温〜150℃で数分〜数時間反応させる。反応溶媒としては、酢酸、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミド、N−メチルピロリドン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、1,2−ジクロロエタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、メタノール、エタノール、プロパノール、アセトニトリル、水およびそれらの混合溶媒等が使用可能である。好ましくは、酢酸である。
工程Jで得られた化合物14を常法により脱保護反応に付すことにより、化合物15が得られる。
工程Kで得られた化合物15と、目的化合物に対応する置換基GおよびWを有するハライドとを、適当な溶媒中、0℃〜50℃で数分〜数時間反応させることにより、化合物16が得られる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、水およびそれらの混合溶媒等が使用可能である。
化合物1と、目的化合物に対応する置換基Lを有するアミノ化合物17とを、適当な溶媒中、0℃〜50℃で数分〜数時間反応させる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリルおよびそれらの混合溶媒等が使用可能であり、必要であれば塩化チオニル、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性化エステル等の活性化剤を用いてもよい。
工程Mで得られた化合物18を、適当な溶媒中、酢酸と室温〜150℃で数分〜数時間反応させる。反応溶媒としては、酢酸、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミド、N−メチルピロリドン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、1,2−ジクロロエタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、メタノール、エタノール、プロパノール、アセトニトリル、水およびそれらの混合溶媒等が使用可能である。好ましくは、酢酸である。
工程Nで得られた化合物19を常法により脱保護反応に付すことにより、化合物20が得られる。
工程Oで得られた化合物20と、目的化合物に対応する置換基GおよびWを有するハライドとを、適当な溶媒中、0℃〜50℃で数分〜数時間反応させることにより、化合物21が得られる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、水およびそれらの混合溶媒等が使用可能である。
化合物1を、適当な溶媒中、塩素原子を含む脱水剤で処理し、0℃〜50℃で数分〜数時間反応させ、酸ハロゲン化物を得る。脱水剤としては、オキザリルクロリド、チオニルクロリド、五塩化リン、オキシ塩化リン、無水酢酸、メタンスルホニルクロリド、クロロ炭酸エチル等が挙げられる。好ましくはオキザリルクロリドである。化合物1に対して、1〜5等量の脱水剤を用いるのが好ましい。また、触媒としてジメチルホルムアミドを加えても良い。反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミド、N−メチルピロリドン、ジエチルエーテル、1,2−ジクロロエタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、メタノール、エタノール、アセトニトリルおよびそれらの混合溶媒等が使用可能である。好ましくは、塩化メチレンおよび/またはジメチルホルムアミドである。
得られた酸ハロゲン化物と酢酸エチルとを適当な溶媒中、ルイス酸とN−アルキルイミダゾール存在下、−100℃〜0℃で数分〜数時間反応させた後、塩基を加えると、化合物22が得られる。ルイス酸としては、四塩化チタン、四塩化すず、三塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素エーテル錯体、三塩化ホウ素、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート(TMSOTf)、二塩化亜鉛等を用いることができる。好ましくは、四塩化チタンである。N−アルキルイミダゾールとしては、N−メチルイミダゾール、N−エチルイミダゾール等を用いることができる。好ましくは、N−メチルイミダゾールである。塩基としては、N,N’−ジイソプロピルエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、N−メチルモルホリン、ジメチルアニリン、水酸化バリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を用いることができる。好ましくは、N,N’−ジイソプロピルエチルアミンである。反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、メタノール、エタノール、アセトニトリル、水およびそれらの混合溶媒等が使用可能である。好ましくは、塩化メチレンおよび/または酢酸エチルである。
工程Qで得られた化合物22を、適切な溶媒中、ヒドラジン(例えば、ヒドラジンモノハイドレート)と0℃〜100℃で数分〜数時間反応させる。反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、メタノール、エタノール、アセトニトリル、水およびそれらの混合溶媒等が使用可能である。好ましくは、メタノールである。
所望により、ヒドラジンの代わりに、式NH2NHR5(R5は、R3、R4、または、R3またはR4に誘導できる基)を用いて、B(ピラゾール)に、ヒドロキシ基と同時にR5を導入することができる。
工程Rで得られた化合物23に対し、常法により、目的化合物に対応する置換基Mを付加することにより、化合物24が得られる。
工程Sで得られた化合物24を、常法により、脱保護反応に付すことにより、化合物25が得られる。
工程Tで得られた化合物25と、目的化合物に対応する置換基GおよびWを有するハライドとを、適当な溶媒中、0℃〜50℃で数分〜数時間反応させることにより、化合物26が得られる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、水およびそれらの混合溶媒等が使用可能である。
なお、Y=単結合であり、Bが上記例示の環でない化合物についても、当業者であれば、適宜製造することができる。
EDC:1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
HOBt:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Boc:tert-ブトキシカルボニル
WSCD:1−エチル−3−(3−ジメチルアミノ)カーボジイミド
TBAF:フッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
第1工程
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 1.76-1.91 (m, 2H), 1.91-2.03 (m, 2H), 2.69 (m, 1H), 2.81-2.97 (m, 2H), 3.22-3.36 (m, 2H), 7.13 (d, 2H, J = 9.3 Hz), 7.14 (t, 1H, J = 74.1 Hz), 7.67 (d, 2H, J = 9.3 Hz), 8.34 (br.s, 1H), 9.19 (br.s, 1H), 10.3 (br.s, 1H).
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 1.23-1.61 (m, 12H), 1.61-1.90 (m, 5H), 2.20 (m, 1H), 2.53-2.74 (m, 2H), 3.04 (m, 1H), 3.29-3.40 (m, 2H), 4.01 (m, 1H), 4.29-4.47 (m, 1H), 4.55-4.69 (m, 1H), 7.13 (t, 1H, J = 74.1 Hz), 7.19 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.57-7.67 (m, 2H), 9.99-10.0 (m, 1H).
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: (2種のRotamerの1:1の混合物として観測された。)1.45-1.71 (m, 2H), 1.71-2.02 (m, 5H), 2.40 (m, 1H), 2.65-2.87 (m, 2H), 3.07-3.32 (m, 3H), 3.86-3.97 (m, 1H), 4.33-4.43 (m, 1H), 4.54 (m, 0.5H), 4.62 (m, 0.5H), 7.12 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.14 (t, 1H, J = 74.5 Hz), 7.67 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 8.44 (br.s, 1H), 10.0 (br.s, 0.5H), 10.2 (br.s, 0.5H), 10.30 (s, 0.5H), 10.31 (s, 0.5H).
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 1.35-2.03 (m, 11H), 2.04-2.36 (m, 1H), 2.54-2.70 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 4.28-4.48 (m, 1H), 4.71-4.99 (m, 1H), 7.12 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.13 (t, 1H, J = 74.4 Hz), 7.64 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 9.99-10.01 (m, 1H).
第1工程
1H-NMR (d6-DMSO) δppm: 1.21 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 4.15 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 4.66 (s, 2H), 6.47 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 7.55 (dd, 1H, J = 3.0 Hz and 9.9Hz ), 7.98 (d, 1H, J = 3.0 Hz).
1H-NMR (d6-DMSO) δppm: 4.58 (s, 2H), 6.46 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 7.53 (dd, 1H, J = 3.0 Hz and 9.9Hz ), 7.97 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 13.13 (brs, 1H).
1H-NMR (d6-DMSO) δppm: 1.49 (m, 1H), 1.62-1.94 (m, 3H), 2.56-2.76 (m, 2H), 3.14 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 4.81 (dd, 2H, J = 15.9 Hz and 21.9Hz), 6.43 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 7.13 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.14 (t, 1H, J = 74Hz), 7.51 (dd, 1H, J = 9.9 Hz and 3.0Hz ),7.64 (d, 2H, J = 9.0Hz), 7.88 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 10.05 (s, 1H).
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 1.62-1.97 (m, 4H), 2.61-2.68 (m, 1H), 2.94 (t, 1H, J = 9.9 Hz), 3.18 (t, 1H, J = 11.1 Hz), 3.40 (d, 1H, J = 12.9 Hz), 4.56 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 7.13 (d, 1H, J = 75.0 Hz), 7.12 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.38-7.67 (m, 4H), 7.80 (td, 1H, J = 7.8, 1.2 Hz), 7.96 (d, 1H, J = 7.8, 0.6 Hz), 10.03 (s, 1H).
第1工程
1H-NMR (d6-DMSO) δppm: 1.26 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 4.15 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 7.68 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.75(dd, 1H, J = 2.4 Hz and 6.3Hz ), 8.16 (s, 1H), 9.00 (s, 1H).
1H-NMR (d6-DMSO) δppm: 1.25 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.40 (s, 9H), 1.42-1.65 (m, 2H), 1.76-1.88 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 3.16-3.28 (m, 2H), 3.55-3.67 (m, 2H), 4.16 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 7.65-7.75 (m, 2H ), 7.91 (d, 2H, J = 8.4Hz), 8.87 (s, 1H).
1H-NMR (d6-DMSO) δppm: 1.42 (s, 9H), 1.46-1.64 (m, 2H), 1.92-2.03 (m, 2H), 2.75-3.02 (m, 3H), 3.98-4.13 (m, 2H), 6.34 (s, 1H), 7.30 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.46 (d, 1H, J = 8.4 Hz ), 7.81 (s, 1H), 11.44 (s, 1H).
1H-NMR (d6-DMSO) δppm: 1.78-1.95 (m, 2H), 2.17-2.29 (m, 2H), 2.98-3.17 (m, 4H), 3.38 (m, 1H), 6.36 (s, 1H), 7.32 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.50 (d, 1H, J = 8.4 Hz ), 7.85 (s, 1H), 8.90(brs, 2H), 11.59 (s, 1H).
1H-NMR (d6-DMSO) δppm: 1.59-1.80 (m, 2H), 1.99 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 2.98-3.20 (m, 2H), 3.22-3.50 (m, 2H), 4.64 (m, 1H), 6.36 (s, 1H), 7.31 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.48 (d, 1H, J = 8.4 Hz ), 7.62 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.67 (d, 1H, J = 7.8Hz), 7.78-7.86 (m, 2H), 7.97(d, 1H, J = 7.8 Hz), 11.48 (s, 1H).
化合物Ia−2
7.60 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.66 (d, 1H, J = 7.8Hz), 7.80 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.96 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 12.68 (brs, 1H).
マウスNPY Y5受容体をコードするcDNA配列(Biochim. Biophys. Acta 1328:83-89, 1997参照)を、発現ベクター pME18S(Takebe et al. Mol. Cell. Biol. 8, 466-472)にクローニングした。得られた発現ベクターを、Lipofectamine試薬(商標、Gibco BRL社)を用い、使用説明書にしたがって宿主細胞CHOにトランスフェクションし、NPY Y5受容体安定発現細胞を得た。
NPY Y5受容体を発現させたCHO細胞から調製した膜標品を、本発明に係る化合物および30,000cpmの[125I]ペプタイドYY(終濃度60pM:アマーシャム社製)とともに、アッセイ緩衝液(0.1%牛血清アルブミンを含む20mM HEPES-Hanks緩衝液、pH 7.4)中で、25℃、2時間インキュベーションした後、1%ポリエチレンイミン処理したグラスフィルターGF/Cにて濾過した。50mM Tris-HCl緩衝液(pH7.4)にて洗浄後、ガンマカウンターにてグラスフィルター上の放射活性を求めた。非特異的結合は、200nMペプタイドYY存在下で測定し、特異的ペプタイドYY結合に対する被検化合物の50%阻害濃度(IC50値)を求めた[Inui, A. et al. Endocrinology 131, 2090-2096 (1992) 参照]。結果を表1に示す。
本発明に係る化合物は、NPY Y5受容体に対するペプタイドYY(NPYと同属物質)の結合を阻害した。即ち、本化合物はNPY Y5受容体に対して親和性を示した。
ヒトNPY Y5受容体をコードするcDNA配列(WO96/16542号参照)を、発現ベクター pME18S(Takebe et al. Mol. Cell. Biol. 8, 466-472)にクローニングした。得られた発現ベクターを、Lipofectamine試薬(商標、Gibco BRL社)を用い、使用説明書にしたがって宿主細胞CHOにトランスフェクションし、NPY Y5受容体安定発現細胞を得た。
NPY Y5受容体を発現させたCHO細胞から調製した膜標品を、本発明に係る化合物および30,000cpmの[125I]ペプタイドYY(終濃度60pM:アマーシャム社製)とともに、アッセイ緩衝液(0.1%牛血清アルブミンを含む20mM HEPES-Hanks緩衝液、pH 7.4)中で、25℃、2時間インキュベーションした後、1%ポリエチレンイミン処理したグラスフィルターGF/Cにて濾過した。50mM Tris-HCl緩衝液(pH7.4)にて洗浄後、ガンマカウンターにてグラスフィルター上の放射活性を求めた。非特異的結合は、200nMペプタイドYY存在下で測定し、特異的ペプタイドYY結合に対する被検化合物の50%阻害濃度(IC50値)を求めた[Inui, A. et al. Endocrinology 131, 2090-2096 (1992) 参照]。
本発明に係る化合物は、NPY Y5受容体に対するペプタイドYY(NPYと同属物質)の結合を阻害した。即ち、本化合物はNPY Y5受容体に対して親和性を示した(データ示さず)。
本発明化合物の脳移行性(脳/血漿分配係数;Kp)について、マウス(Jcl;C57BL/6Jマウス、雄性、7週齢)を用いて、静脈内投与(0.5 mg/2 mL/kg)後の血漿および脳内濃度を評価した(データ示さず)。その結果、本発明化合物は高い脳移行性を示した。
P−gpを介した薬物間相互作用を in vivo で検討するため、P−gp阻害剤であるシクロスポリンA 20mg/kg共存下での脳Kp値(KpCSA)を測定し、コントロール群(KpCont)と比較した(データ示さず)。その結果、本発明化合物について、P−gpを介した薬物間相互作用は認められなかった。
Y1発現細胞(human neuroblastoma, SK-N-MC)膜標品およびY2発現細胞(human neuroblastoma, SMS-KAN)膜標品を使用して試験例1−2と同様の方法で試験を行い、本発明化合物のNPY Y1受容体およびNPY Y2受容体に対する親和性を測定した(データ示さず)。その結果、本発明化合物はNPY Y5受容体に選択的であることが確認された。
本発明化合物 15mg
デンプン 15mg
乳糖 15mg
結晶性セルロース 19mg
ポリビニルアルコール 3mg
蒸留水 30ml
ステアリン酸カルシウム 3mg
ステアリン酸カルシウム以外の成分を均一に混合し、破砕造粒して乾燥し、適当な大きさの顆粒剤とする。次にステアリン酸カルシウムを添加して圧縮成形して錠剤とする。
本発明化合物 10mg
ステアリン酸マグネシウム 10mg
乳糖 80mg
上記成分を均一に混合して粉末または細粒状として散剤をつくる。それをカプセル容器に充填してカプセル剤とする。
本発明化合物 30g
乳糖 265g
ステアリン酸マグネシウム 5g
上記成分を均一に混合し、圧縮成型した後、粉砕、整粒し、篩別して適当な大きさの顆粒剤とする。
Claims (16)
- 式(I):
Aは置換若しくは非置換の単環アリールまたは置換若しくは非置換の単環ヘテロサイクリルであり、
Xは単結合またはC(=O)であり、
式:
R1およびR2は各々独立して水素または置換若しくは非置換のアルキルであり、
R3は置換若しくは非置換のアリールまたは置換若しくは非置換のヘテロサイクリルであり、
R4は各々独立して以下からなる群:
ハロゲン、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、オキソ、
置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル;
ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換若しくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルオキシ;
メルカプト、置換若しくは非置換のアルキルチオ、置換若しくは非置換のアルケニルチオ、置換若しくは非置換のシクロアルキルチオ、置換若しくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換若しくは非置換のアリールチオ、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルチオ;
カルボキシ、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル;
ホルミル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアリールカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル;
スルフィノ、スルホ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアリールスルホニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアリールスルフィニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルスルフィニル、置換若しくは非置換のスルファモイル;および
置換若しくは非置換のアミノ
から選択される基であり、
pは0〜2の整数であり(但し、Xが単結合の場合、pは0でない)、
qは0または1であり、
mは0または1であり、
nは0〜5の整数であり、
Bは芳香族炭素環、単環ヘテロ環または2環の縮合ヘテロ環である。]
である化合物(但し、Bがキナゾリンである化合物は除く。)、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有するNPY Y5受容体拮抗作用を有する医薬組成物。 - Aが置換若しくは非置換のフェニル、置換若しくは非置換のピリジル、置換若しくは非置換のピロリジル、置換若しくは非置換のテトラヒドロフリル、置換若しくは非置換のピロリル、置換若しくは非置換のイソオキサゾリルまたは置換若しくは非置換のオキサジアゾリルである、請求項1記載のNPY Y5受容体拮抗作用を有する医薬組成物。
- Aが置換基を有するものである、請求項6記載のNPY Y5受容体拮抗作用を有する医薬組成物。
- Aの結合手の隣接位の少なくとも一方に置換基を有する、請求項7記載のNPY Y5受容体拮抗作用を有する医薬組成物。
- 該置換基がシアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、フェノキシ、ハロフェノキシおよびオキソから選ばれる1または2以上の置換基である、請求項8記載のNPY Y5受容体拮抗作用を有する医薬組成物。
- Bがベンゼン、ピラゾール、チアゾール、イミダゾール、ピリジン、ベンゾイミダゾール、インドール、ピロロピリジン、インダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾールまたはインドリンである、請求項1〜9のいずれかに記載のNPY Y5受容体拮抗作用を有する医薬組成物。
- mが1である、請求項1〜10のいずれかに記載のNPY Y5受容体拮抗作用を有する医薬組成物。
- R3が置換若しくは非置換のフェニル、置換若しくは非置換のチアゾリル、置換若しくは非置換のピリジル、置換若しくは非置換のピリミジルまたは置換若しくは非置換のモルホリノである、請求項11記載のNPY Y5受容体拮抗作用を有する医薬組成物。
- mが0であり、nが1である、請求項1〜10のいずれかに記載のNPY Y5受容体拮抗作用を有する医薬組成物。
- R4がハロゲン、オキソ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換若しくは非置換のアリールチオまたはアリールスルフィニルである、請求項13または14に記載のNPY Y5受容体拮抗作用を有する医薬組成物。
- 肥満若しくは肥満関連疾患の予防若しくは治療又は肥満症における体重管理に用いられる医薬組成物である、請求項1〜15のいずれかに記載のNPY Y5受容体拮抗作用を有する医薬組成物。
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