[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

JPWO2019235553A1 - アゼチジン誘導体及びそのプロドラッグ - Google Patents

アゼチジン誘導体及びそのプロドラッグ Download PDF

Info

Publication number
JPWO2019235553A1
JPWO2019235553A1 JP2020523164A JP2020523164A JPWO2019235553A1 JP WO2019235553 A1 JPWO2019235553 A1 JP WO2019235553A1 JP 2020523164 A JP2020523164 A JP 2020523164A JP 2020523164 A JP2020523164 A JP 2020523164A JP WO2019235553 A1 JPWO2019235553 A1 JP WO2019235553A1
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
compound
phenyl
amino
fluorophenoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2020523164A
Other languages
English (en)
Other versions
JPWO2019235553A5 (ja
JP7312745B2 (ja
Inventor
博 丸岡
博 丸岡
寿治 野地
寿治 野地
秀宣 村藤
秀宣 村藤
智之 常深
智之 常深
純子 高橋
純子 高橋
修平 上杉
修平 上杉
麗 富田
麗 富田
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Daiichi Sankyo Co Ltd
Original Assignee
Daiichi Sankyo Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daiichi Sankyo Co Ltd filed Critical Daiichi Sankyo Co Ltd
Publication of JPWO2019235553A1 publication Critical patent/JPWO2019235553A1/ja
Publication of JPWO2019235553A5 publication Critical patent/JPWO2019235553A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7312745B2 publication Critical patent/JP7312745B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02Immunomodulators
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02Immunomodulators
    • A61P37/06Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本発明は、活性化T細胞の増殖を抑制する、または活性化したplasmacytoid dendritic cell(pDC)によるインターフェロンアルファ(IFN−α)の産生を抑制することにより免疫細胞の機能を抑制することで免疫系が関わる疾患、特に全身性エリテマトーデス(SLE)およびSLE患者におけるループス腎炎などの自己免疫疾患の治療または予防薬として有用な化合物を提供することを課題とする。本発明は、一般式(I):[式中、X、R1、R2、R3、R4、R5及びR6は明細書に記載の通りである]で表される化合物またはその薬学上許容される塩を提供する。

Description

本発明は、活性化T細胞の増殖を抑制する、または活性化したplasmacytoid dendritic cell(本明細書中ではpDCと略すことがある)によるインターフェロンアルファ(本明細書中ではIFN−α又はIFNaと略すことがある)の産生を抑制することにより免疫細胞の機能を抑制することで免疫系が関わる疾患、特に全身性エリテマトーデス(本明細書中ではSLEと略すことがある)およびSLE患者におけるループス腎炎などの自己免疫疾患の治療または予防薬として有用な化合物又はその薬学上許容される塩に関する。
SLEは、全身性の自己免疫疾患であり世界中で約140万人の患者がいると言われる。その中でもアジア人やヒスパニック系の有色人種で頻度が高く、日本では10万人に50人程度の有病率である。男女比は1対9で女性が圧倒的に多い。発症時の年齢は20歳台から30歳台がピークであり若くして発症するという特徴がある。一卵性双生児でのSLEの一致率は30%程度であることから、何らかの遺伝的素因を背景として、紫外線、ウイルス感染、ストレス、性ホルモンなどの環境要因が加わって発症すると考えられる。
SLEは、2012年にアメリカリウマチ学会より発表されたSLICC分類基準(The systemic lupus international collaborating clinics classification criteria for systemic lupus erythematosus)によって分類され、臨床11項目と免疫6項目からそれぞれ1項目以上、合計4項目を満たした場合SLEと診断される。主な臨床症状は急性及び慢性の皮膚ループス、滑膜炎(関節腫脹や関節痛及びこわばり)、神経症状、腎症などである。主な免疫項目は血中の自己抗体(抗核抗体、抗dsDNA抗体、抗Sm抗体に代表される)の上昇や低補体などである。
SLEの発症機序は血中で産生された自己抗体と自己抗原から成る免疫複合体が、血管壁に沈着することで惹起される。自己抗体産生にはB細胞の活性化やこれを補助するT細胞の働きが必須であり、また、plasmacytoid dendritic cell(本明細書中ではpDCと略すことがある)から産生されるインターフェロンアルファ(本明細書中ではIFN−α又はIFNaと略すことがある)もSLE病態に重要な働きを担うことが知られており、各種免疫細胞の複雑なネットワークによりSLEが発症すると考えられる。
SLE患者における重要臓器障害は、腎臓、中枢神経、肺の障害であり、生命及び機能予後が不良となる可能性が高い。中でも腎症はSLE患者の50%以上に出現し、未だ腎不全及び死亡に至る可能性が高く、アンメット・メディカルニーズが非常に高い臓器障害である。腎症のある患者は、国際腎臓学会による組織分類に従ってループス腎炎と診断される。SLEの分類基準を満たし、持続的尿蛋白>0.5 g/dayまたは3+以上、and/or細胞性円柱でループス腎炎と定義する。ループス腎炎は病理診断に基づきI型からVI型に分類されるが、III型、IV型、V型の活動性ループス腎炎においては大量ステロイドと免疫抑制薬の併用による強力な治療が必要とされ、早期に寛解状態に至らせることが重要である。ループス腎炎の寛解導入の第一選択薬はミコフェノール酸モフェチル(本明細書中ではMMFと略すことがある)であり約7割の患者に用いられる。残りの2から3割の患者にはシクロフォスファミドパルス療法が用いられる。MMFはイノシン一燐酸脱水素酵素の阻害薬であり、プリン合成を本酵素に依存するT細胞及びB細胞のリンパ球において作用し、これらの標的細胞におけるプリン合成を抑制することを主たる作用機序としている。シクロフォスファミドも同様にリンパ球のDNA合成を阻害する機序を有する。しかしながら、これらの薬剤は核酸合成阻害を機序としているため副作用の問題が重篤であり、MMFは催奇形性(妊婦に禁忌)、胃腸障害、易感染性などの重篤な副作用が、シクロフォスファミドは発がん性、骨髄障害、吐き気や嘔吐、生殖機能障害などの副作用が出現する。このように既存薬では、副作用による用量制限や使用制限によって必ずしも十分な治療が行えていない現状である。またこれらの薬剤による十分な治療を行うことが出来た場合にも奏功率は必ずしも高くなく、新規作用機序を持つ薬剤やより安全性の高い薬剤が患者及び医療現場で求められている。
SLEを対象に開発が進められた薬剤のひとつに抗IFN−α受容体抗体があり、本薬剤はフェーズII試験において治療反応率において良好な結果が取得された(非特許文献1)。IFN−αはSLEの患者で特徴的に亢進しているサイトカインでもあり治療標的として重要な因子と考えられ、より効果的にIFN−αを抑制する薬剤が求められている。また、ループス腎炎患者を対象としたフェーズII臨床試験ではカルシニューリンinhibitor(CNI)でありT細胞抑制薬であるボクロスポリンが対照群に対し有意な寛解導入率を示した。このことはT細胞を治療標的とすることの妥当性を改めて示している(非特許文献2)。
Arthritis Rheumatol. 2017 Feb;69(2):376-386 Dobronravov V, Dooley M, Haq S, et al. LB0002 48 week complete remission of active lupus nephritis with voclosporin. Annals of the Rheumatic Diseases 2017;76:153.
本発明者らは、活性化T細胞の増殖抑制とIFN−α産生抑制を併せ持つ化合物を見出し、このプロファイルは、免疫系が関わる疾患、特にSLE及びSLE患者におけるループス腎炎などの自己免疫疾患の治療薬として非常に理想的なプロファイルと考えた。鋭意研究した結果、特定の化学構造を持つアゼチジン誘導体が優れた活性化T細胞の増殖抑制とIFN−α産生抑制を示し、免疫系が関わる疾患、特にSLE及びSLE患者におけるループス腎炎などの自己免疫疾患の治療に有効であることを見出して、本発明を完成した。
本発明は以下のものに関する。
[1]一般式(I):
Figure 2019235553
[式中、
Xは、C−Cアルキレン基、酸素原子、硫黄原子、式−NH−で表される基、式−N(C−Cアルキル)−で表される基、または単結合を示し;
は、C3−Cシクロアルキル基、フェニル基、または、芳香族複素環基を示し
(ここで、該芳香族複素環は、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から独立に選ばれる1〜4個のヘテロ原子を環内に有する5〜6員の芳香族複素環であり、
該フェニル基または芳香族複素環基は、下記置換基群aから独立に選ばれる1〜5個の置換基を有していてもよく);
は、水素原子、C−Cアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換されたC−Cアルキル基、C3−Cシクロアルキル基、フェニル基、または、芳香族複素環基を示し
(ここで、該芳香族複素環は、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から独立に選ばれる1〜4個のヘテロ原子を環内に有する5〜6員の芳香族複素環であり、
該フェニル基または芳香族複素環基は、下記置換基群bから独立に選ばれる1〜5個の置換基を有していてもよく);
は、水素原子、またはハロゲン原子を示し;
は、水素原子、C−Cアルキル基、C−Cシクロアルキル基を示すか、または、RもしくはRと一緒になってC−Cアルキレン基を示し
(ここで、該C−Cアルキル基、C−Cシクロアルキル基、及びC−Cアルキレン基は、下記置換基群cから独立に選ばれる置換基を1〜3個有していてもよく);
及びRはそれぞれ独立に、水素原子、または、式A:
Figure 2019235553
で表される基を示し、ここで、
7及びR8はそれぞれ独立に、水素原子、または、C−Cアルキル基を示し;
は、C−Cアルキル基、C−Cシクロアルキル基、フェニル基または複素環基を示し
(ここで、該複素環は、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を環内に有する飽和もしくは不飽和の5〜6員の複素環を示し、
該C−Cアルキル基、C−Cシクロアルキル基、フェニル基または複素環基は、下記置換基群cから独立に選ばれる置換基を1〜3個有していてもよい);
置換基群a:ハロゲン原子、C−Cアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換されたC−Cアルキル基、シアノ基、カルバモイル基、重水素原子、フェニル基(該フェニル基は、C−Cアルキル基およびハロゲン原子からなる群から独立に選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい);
置換基群b:ハロゲン原子、および重水素原子;
置換基群c:ハロゲン原子、C−Cアルキルオキシ基、C3−Cシクロアルキルオキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換されたC−Cアルキルオキシ基、水酸基、C−Cアシル基、アミノ基、モノ−C−Cアルキルアミノ基、ジ−(C−Cアルキル)アミノ基、モルホリノ基、シアノ基、カルバモイル基、モノ−C−Cアルキルカルバモイル基、ジ−(C−Cアルキル)カルバモイル基、フェニル基、および、メドキソミル基(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル基)]で表される化合物またはその薬学上許容される塩。
[2]前記一般式(I)において、Xが、C−Cアルキレン基、酸素原子または単結合を示す、[1]に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
[3] 前記一般式(I)において、Rが、C3−Cシクロアルキル基、フェニル基またはピリジル基を示す(ここで、該フェニル基及びピリジル基は、置換基群aから独立に選ばれる1〜5個の置換基を有していてもよい) [1]または[2]に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
[4]前記一般式(I)において、Rが、水素原子、C−Cアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換されたC−Cアルキル基、C3−Cシクロアルキル基、置換基群bから独立に選ばれる1〜5個の置換基を有していてもよいフェニル基、非置換のピリジル基、または非置換のチアゾリル基を示す、[1]〜[3]のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
[5]前記一般式(I)において、Rが、水素原子を示す、[1]〜[4]のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
[6]前記一般式(I)において、Rが、水素原子または下記置換基群c1から独立に選ばれる置換基を1〜3個有していてもよいC−Cアルキル基を示すか、または、RもしくはRと一緒になってメチレン、メチルメチレン、ジメチルメチレンもしくはイソプロピルメチレン基を示す、[1]〜[5]のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
置換基群c1:水酸基、モノ−C−Cアルキルアミノ基、ジ−(C−Cアルキル)アミノ基、モルホリノ基、および、メドキソミル基(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル基)
[7]前記一般式(I)において、R及びRのいずれか一方が水素原子であって他方が式Aであるか、またはR及びRの両方が水素原子である [1]〜[6]のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
[8]前記一般式(I)において、R及びRのいずれか一方が水素原子であって他方が式Aであるか、またはR及びRの両方が水素原子であって、該式A中のR及びRのいずれか一方が水素原子であり、他方がC−Cアルキル基である [1]〜[7]のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
[9]前記一般式(I)において、R及びRのいずれか一方が水素原子であって他方が式Aであるか、またはR及びRの両方が水素原子であって、該式A中のRがC−Cアルキル基、C−Cシクロアルキル基、4−オキサニル基、または3−オキサニル基を示す [1]〜[8]のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
[10] 前記一般式(I)において、
Xが、酸素原子を示し;
が、置換基群a1から独立に選ばれる1〜2個の置換基を有していてもよいフェニル基を示し;
置換基群a1:ハロゲン原子、C−Cアルキル基および1〜3個のハロゲン原子で置換されたC−Cアルキル基;
が、1〜2個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を示し;
が、水素原子を示し;
が、水素原子を示し;
及びRのいずれか一方が水素原子であって他方が式Aであるか、またはR及びRの両方が水素原子である
(ここで、該式A中のR及びRのいずれか一方が水素原子を示し、他方がC−C3アルキル基を示し、RがC−Cアルキル基を示す)
[1]に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
[11]前記一般式(I)において、
Xが、酸素原子を示し;
が、3−フルオロフェニル基を示し;
が、非置換のフェニル基を示し;
が、水素原子を示し;
が、水素原子または下記置換基群c1から独立に選ばれる置換基を1〜3個有していてもよいC−Cアルキル基を示すか、または、RもしくはRと一緒になってメチレン、メチルメチレン、ジメチルメチレンもしくはイソプロピルメチレン基を示し;
置換基群c1:水酸基、モノ−C−Cアルキルアミノ基、ジ−(C−Cアルキル)アミノ基、モルホリノ基、および、メドキソミル基(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル基);
及びRのいずれか一方が水素原子であって他方が式Aであるか、またはR及びRの両方が水素原子である
(ここで、該式A中のR及びRのいずれか一方が水素原子を示し、他方がC−Cアルキル基を示し、RがC−Cアルキル基、C−Cシクロアルキル基、4−オキサニル基、または3−オキサニル基を示す)
[1]に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
[12]化合物が下記群から選ばれるいずれかである[1]に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
(S)−2−アミノ−3−(3−((3−(3−フルオロフェノキシ)−3−(4−フルオロフェニル)アゼチジン−1−イル)スルホニル)フェニル)プロパン酸;
(S)−2−アミノ−3−(3−((3−(4−フルオロフェノキシ)−3−フェニルアゼチジン−1−イル)スルホニル)フェニル)プロパン酸;
(S)−2−アミノ−3−(3−((3−(3−フルオロフェノキシ)−3−フェニルアゼチジン−1−イル)スルホニル)フェニル)プロパン酸;
(2S)−3−(3−((3−(4−フルオロフェノキシ)−3−フェニルアゼチジン−1−イル)スルホニル)フェニル)−2−(((1−(ピバロイルオキシ)エトキシ)カルボニル)アミノ)プロパン酸;
(S)−2−((((R)−1−アセトキシエトキシ)カルボニル)アミノ)−3−(3−((3−(3−フルオロフェノキシ)−3−フェニルアゼチジン−1−イル)スルホニル)フェニル)プロパン酸;
(S)−2−((((R)−1−アセトキシエトキシ)カルボニル)アミノ)−3−(3−((3−(4−フルオロフェノキシ)−3−フェニルアゼチジン−1−イル)スルホニル)フェニル)プロパン酸;
(S)−2−((((S)−1−アセトキシエトキシ)カルボニル)アミノ)−3−(3−((3−(4−フルオロフェノキシ)−3−フェニルアゼチジン−1−イル)スルホニル)フェニル)プロパン酸;
(S)−3−(3−((3−(3−フルオロフェノキシ)−3−フェニルアゼチジン−1−イル)スルホニル)フェニル)−2−((((R)−1−(ピバロイルオキシ)エトキシ)カルボニル)アミノ)プロパン酸;
(S)−3−(3−((3−(3−フルオロフェノキシ)−3−フェニルアゼチジン−1−イル)スルホニル)フェニル)−2−((((S)−1−(ピバロイルオキシ)エトキシ)カルボニル)アミノ)プロパン酸;
(S)−3−(3−((3−(3−フルオロフェノキシ)−3−(4−フルオロフェニル)アゼチジン−1−イル)スルホニル)フェニル)−2−((((R)−1−(ピバロイルオキシ)エトキシ)カルボニル)アミノ)プロパン酸;
(S)−2−((((S)−1−アセトキシエトキシ)カルボニル)アミノ)−3−(3−((3−(3−フルオロフェノキシ)−3−フェニルアゼチジン−1−イル)スルホニル)フェニル)プロパン酸;
(S)−3−(3−((3−(4−フルオロフェノキシ)−3−フェニルアゼチジン−1−イル)スルホニル)フェニル)−2−((((S)−1−(イソブチリルオキシ)エトキシ)カルボニル)アミノ)プロパン酸;
(S)−3−(3−((3−(4−フルオロフェノキシ)−3−フェニルアゼチジン−1−イル)スルホニル)フェニル)−2−((((R)−1−(イソブチリルオキシ)エトキシ)カルボニル)アミノ)プロパン酸;
(S)−3−(3−((3−(3−フルオロフェノキシ)−3−フェニルアゼチジン−1−イル)スルホニル)フェニル)−2−((((R)−1−(イソブチリルオキシ)エトキシ)カルボニル)アミノ)プロパン酸;及び
(S)−3−(3−((3−(3−フルオロフェノキシ)−3−フェニルアゼチジン−1−イル)スルホニル)フェニル)−2−((((S)−1−(イソブチルオキシ)エトキシ)カルボニル)アミノ)プロパン酸。
[13]化合物が(S)−2−アミノ−3−(3−((3−(4−フルオロフェノキシ)−3−フェニルアゼチジン−1−イル)スルホニル)フェニル)プロパン酸である[1]に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
[14]化合物が(S)−2−アミノ−3−(3−((3−(3−フルオロフェノキシ)−3−フェニルアゼチジン−1−イル)スルホニル)フェニル)プロパン酸である[1]に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
[15]化合物が(2S)−3−(3−((3−(4−フルオロフェノキシ)−3−フェニルアゼチジン−1−イル)スルホニル)フェニル)−2−(((1−(ピバロイルオキシ)エトキシ)カルボニル)アミノ)プロパン酸である[1]に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
[16]化合物が(S)−2−((((R)−1−アセトキシエトキシ)カルボニル)アミノ)−3−(3−((3−(3−フルオロフェノキシ)−3−フェニルアゼチジン−1−イル)スルホニル)フェニル)プロパン酸である[1]に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
[17]化合物が(S)−3−(3−((3−(3−フルオロフェノキシ)−3−フェニルアゼチジン−1−イル)スルホニル)フェニル)−2−((((S)−1−(ピバロイルオキシ)エトキシ)カルボニル)アミノ)プロパン酸である[1]に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
[18]化合物が(S)−3−(3−((3−(4−フルオロフェノキシ)−3−フェニルアゼチジン−1−イル)スルホニル)フェニル)−2−((((S)−1−(イソブチリルオキシ)エトキシ)カルボニル)アミノ)プロパン酸である[1]に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
[19]化合物が(S)−3−(3−((3−(4−フルオロフェノキシ)−3−フェニルアゼチジン−1−イル)スルホニル)フェニル)−2−((((R)−1−(イソブチリルオキシ)エトキシ)カルボニル)アミノ)プロパン酸である[1]に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
[20][1]〜[19]のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩を含む医薬。
[21][1]〜[19]のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩を含む活性化T細胞の増殖抑制剤。
[22][1]〜[19]のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩を含むインターフェロンα産生抑制剤。
[23][1]〜[19]のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩を含む、活性化T細胞の増殖を抑制する、または活性化したpDC(plasmacytoid dendritic cell)によるインターフェロンαの産生を抑制することで症状が予防、改善または軽減される疾患の治療または予防剤。
[24][1]〜[19]のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩を患者に投与することからなる活性化T細胞の増殖を抑制する、または活性化したpDC(plasmacytoid dendritic cell)によるインターフェロンαの産生を抑制することで症状が予防、改善または軽減される疾患の治療または予防方法。
[25]活性化T細胞の増殖を抑制する、または活性化したpDC(plasmacytoid dendritic cell)によるインターフェロンαの産生を抑制することで症状が予防、改善または軽減される疾患の治療または予防に用いるための[1]〜[19]のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
[26]前記疾患が自己免疫疾患である[23]に記載の治療または予防剤。
[27]前記疾患が自己免疫疾患である[24]に記載の治療または予防方法。
[28]前記疾患が自己免疫疾患である[25]に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
[29][1]〜[19]のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩を含む全身性エリテマトーデス;全身性エリテマトーデスによる腎病変、中枢神経の障害、肺の障害もしくは血管炎;多発性筋炎;潰瘍性大腸炎;シェーグレン症候群;移植片対宿主病(GVHD)または乾癬の治療または予防剤。
[30][1]〜[19]のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩を患者に投与することからなる全身性エリテマトーデス;全身性エリテマトーデスによる腎病変、中枢神経の障害、肺の障害もしくは血管炎;多発性筋炎;潰瘍性大腸炎;シェーグレン症候群;移植片対宿主病(GVHD)または乾癬の治療または予防方法。
[31]全身性エリテマトーデス;全身性エリテマトーデスによる腎病変、中枢神経の障害、肺の障害もしくは血管炎;多発性筋炎;潰瘍性大腸炎;シェーグレン症候群;移植片対宿主病(GVHD)または乾癬の治療または予防に用いられる[1]〜[19]のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
本発明において、「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又は沃素原子である。好適には、フッ素原子又は塩素原子である。
本発明において、「C−Cアルキル基」は、炭素数1乃至6個の直鎖又は分枝鎖アルキル基である。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、s−ブチル、t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、2−メチルブチル、ネオペンチル、1−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、4−メチルペンチル、3−メチルペンチル、2−メチルペンチル、1−メチルペンチル、3,3−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、1,1−ジメチルブチル又は1,2−ジメチルブチル基である。好適には、炭素数1乃至4個の直鎖又は分枝鎖アルキル基(C−Cアルキル基)であり、より好適には、メチル基又はエチル基(C−Cアルキル基)であり、更により好適には、メチル基(Cアルキル基)である。
本発明において、「C−Cアルキル基」は、炭素数1乃至3個の直鎖又は分枝鎖アルキル基である。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル基である。好適には、メチル基又はエチル基(C−Cアルキル基)であり、更により好適には、メチル基(Cアルキル基)である。
本発明において、「C−Cシクロアルキル基」は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基である。好適には、シクロプロピル基、または、シクロヘキシル基である。
本発明において、「1〜3個のハロゲン原子で置換されたC−Cアルキル基」は同一又は異なる1〜3個の前記「ハロゲン原子」が前記「C−Cアルキル基」に結合した基である。例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、3,3,3−トリフルオロプロピル、2,2,2−トリクロロエチル基などである。好適には、同一又は異なる3個の「ハロゲン原子」が「C−Cアルキル基」に結合した基(トリハロC−Cアルキル基)であり、より好適にはトリハロメチル基(トリハロCアルキル基)であり、更に好適にはトリフルオロメチル基である。
本発明において、「C−Cアルキレン基」は、炭素数1乃至3個の直鎖又は分枝鎖アルキレン基である。例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン基である。好適には、メチレン基又はエチレン基(C−Cアルキレン基)であり、更により好適には、メチレン基(Cアルキレン基)である。
本発明において、「C−Cアルキレン基」は、炭素数1乃至6個の直鎖又は分枝鎖アルキレン基である。例えば、メチレン、エチレン、メチルメチレン、プロピレン、ジメチルメチレン(イソプロピレン)、ブチレン、イソプロピルメチレン(イソブチレン)、s−ブチレン、t−ブチレン、ペンチレン、イソペンチレン、2−メチルブチレン、ネオペンチレン、1−エチルプロピレン、ヘキシレン、イソヘキシレン、4−メチルペンチレン、3−メチルペンチレン、2−メチルペンチレン、1−メチルペンチレン、3,3−ジメチルブチレン、2,2−ジメチルブチレン、1,1−ジメチルブチレン又は1,2−ジメチルブチレン基である。好適には、C−Cアルキレン基、例えばメチレン、エチレン、メチルメチレン、ジメチルメチレン(イソプロピレン)又はイソプロピルメチレン(イソブチレン)基などであり、更により好適には、メチレン基(Cアルキレン基)である。
本発明において、「Rが、RもしくはRと一緒になってC−Cアルキレン基を示す」とは、Rが結合している酸素原子とRもしくはRが結合している窒素原子をC−Cアルキレン基で架橋して環を形成することを意味する。この環は好適には5〜7員であり、より好適には5員である。より具体的には、5−オキソオキサゾリジン、2−メチル−5−オキサゾリジン、2−イソプロピル−5−オキサゾリジン又は2,2−ジメチル−5−オキサゾリジンなどの環が好適である。
本発明において、「C−Cアルキルオキシ基」は、前記「C−Cアルキル基」が酸素原子に結合した基である例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、s−ブトキシ、t−ブトキシ、ペントキシ、2−メチルブトキシ、3−エチルプロポキシ、ネオペントキシ、ヘキシルオキシ又は2,3−ジメチルブトキシ基である。好適には、炭素数1乃至4個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基(C−Cアルコキシ基)であり、より好適には、メトキシ基又はエトキシ基(C−Cアルコキシ基)であり、更により好適には、メトキシ基(Cアルコキシ基)である。
本発明において、「1〜3個のハロゲン原子で置換されたC−Cアルキルオキシ基」は、同一又は異なる1〜3個の前記「ハロゲン原子」が前記「C−Cアルキルオキシ基」に結合した基である。例えば、フルオロメチルオキシ、ジフルオロメチルオキシ、トリフルオロメチルオキシ、トリクロロメチルオキシ、2,2,2−トリフルオロエチルオキシ、3,3,3−トリフルオロプロピルオキシ、2,2,2−トリクロロエチルオキシ基などである。好適には、同一又は異なる3個の「ハロゲン原子」が「C−Cアルキルオキシ基」に結合した基(トリハロC−Cアルキルオキシ基)であり、より好適にはトリハロメチルオキシ基(トリハロCアルキルオキシ基)であり、更に好適にはトリフルオロメチルオキシ基である。
本発明において、「C−Cシクロアルキルオキシ基」は、前記「C−Cシクロアルキル基」が酸素原子に結合した基であり、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基又はシクロヘキシルオキシ基である。好適には、シクロプロピルオキシ基又はシクロヘキシルオキシ基である。
本発明において、「C−Cアシル基」は、水素原子または前記「C−Cアルキル基」がカルボニル基に結合した基である。例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル基であり、好適には、アセチル基又はプロピオニル基(C−Cアシル基)である。
本発明において、「モノ−C−Cアルキルアミノ基」は、1個の前記「C−Cアルキル基」が結合したアミノ基である。例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ又はブチルアミノ基である。好適には、1個の「C−Cアルキル基」が結合したアミノ基(モノ−C−Cアルキルアミノ基)であり、より好適には、メチルアミノ基又はエチルアミノ基(モノ−C−Cアルキルアミノ基)である。
本発明において、「ジ−(C−Cアルキル)アミノ基」は、同一又は異なる2個の前記「C−Cアルキル基」が結合したアミノ基である。例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、N−エチル−N−メチルアミノ、N−メチル−N−プロピルアミノ又はN−ブチル−N−メチルアミノ基である。好適には、同一又は異なる2個の「C−Cアルキル基」が結合したアミノ基(ジ−(C−Cアルキル)アミノ基)であり、より好適には、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基又はN−エチル−N−メチルアミノ基(ジ−(C−Cアルキル)アミノ基)であり、更により好適には、ジメチルアミノ基である。
本発明において、「モノ−C−Cアルキルカルバモイル基」は、1個の前記「C−Cアルキル基」が結合したカルバモイル基である。例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル又はブチルカルバモイル基である。好適には、1個の「C−Cアルキル基」が結合したカルバモイル基(モノ−C−Cアルキルカルバモイル基)であり、より好適には、メチルカルバモイル基又はエチルカルバモイル基(モノ−C−Cアルキルカルバモイル基)である。
本発明において、「ジ−(C−Cアルキル)カルバモイル基」は、同一又は異なる2個の前記「C−Cアルキル基」が結合したカルバモイル基である。例えば、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、ジプロピルカルバモイル、N−エチル−N−メチルカルバモイル、N−メチル−N−プロピルカルバモイル又はN−ブチル−N−メチルカルバモイル基である。好適には、同一又は異なる2個の「C−Cアルキル基」が結合したカルバモイル基(ジ−(C−Cアルキル)カルバモイル基)であり、より好適には、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基又はN−エチル−N−メチルカルバモイル基(ジ−(C−Cアルキル)カルバモイル基)であり、更により好適には、ジメチルカルバモイル基である。
本発明において、「酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から独立に選ばれる1〜4個のヘテロ原子を環内に有する5〜6員の芳香族複素環」は、環の構成原子に炭素原子以外に1乃至4個のヘテロ原子(窒素原子、酸素原子、または硫黄原子)を含む5員もしくは6員の単環の芳香族化合物を示す。例えば、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、ピラン、1,2−オキサジン、1,3−オキサジン、1,4−オキサジン、1,2−チアジン、1,3−チアジン、1,4−チアジン等を挙げることができる。好適には、環内に1乃至2個のヘテロ原子(窒素原子、酸素原子、または硫黄原子)を含む5員もしくは6員の単環の芳香族化合物であり、より好適には、ピリジン又はチアゾールである。
本発明において、「酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を環内に有する飽和もしくは不飽和の5〜6員の複素環」は、環の構成原子に炭素原子以外に1乃至4個のヘテロ原子(窒素原子、酸素原子、または硫黄原子)を含む5員もしくは6員の単環の化合物を示す。例えば、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、オキソラン、ジオキソラン、オキサン、ジオキサン、モルホリン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、ピラン、1,2−オキサジン、1,3−オキサジン、1,4−オキサジン、1,2−チアジン、1,3−チアジン、1,4−チアジン等を挙げることができる。好適には環内に1乃至2個のヘテロ原子(窒素原子、酸素原子、または硫黄原子)を含む飽和の5員もしくは6員の単環化合物であり、より好適には、オキサンである。
本発明において、好適なXは、C−Cアルキレン基、酸素原子または単結合である。
本発明において、好適なRは、C−Cシクロアルキル基または置換基群aから独立に選ばれる1〜5個の置換基を有していてもよいフェニル基もしくはピリジル基である。
ここで、置換基群aの好適な例は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、シアノ基、カルバモイル基、フェニル基(該フェニル基は、メチル基、フッ素原子および塩素原子からなる群から独立に選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい)から独立に選ばれる基である。
より好適なRは、下記置換基群a1から独立に選ばれる1〜2個の置換基を有していてもよいフェニル基である。
置換基群a1:ハロゲン原子(好適にはフッ素原子、塩素原子、臭素原子)、C−Cアルキル基(好適にはメチル基)および1〜3個のハロゲン原子で置換されたC−Cアルキル基(好適にはトリフルオロメチル基)。
更により好適なRは、非置換のフェニル基または1個のフッ素原子で置換されたフェニル基である。
本発明において、好適なRは、水素原子、C−Cアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換されたC−Cアルキル基、C−Cシクロアルキル基、置換基群bから独立に選ばれる1〜5個の置換基を有していてもよいフェニル基、非置換のピリジル基、または非置換のチアゾリル基である。
ここで、置換基群bの好適な例は、フッ素原子、塩素原子または重水素原子である。
より好適なRは、1〜2個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基である。更により好適なRは、非置換のフェニル基または1個のフッ素原子で置換されたフェニル基である。
本発明において、好適なRは、水素原子、フッ素原子または塩素原子であり、より好適には水素原子である。
本発明において、好適なRは、水素原子または下記置換基群c1から独立に選ばれる置換基を1〜3個有していてもよいC−Cアルキル基であるか、または、RもしくはRと一緒になってメチレン、メチルメチレン、ジメチルメチレン(イソプロピレン)もしくはイソプロピルメチレン(イソブチレン)基を示す基である。
置換基群c1:水酸基、モノ−C−Cアルキルアミノ基(好適にはメチルアミノ基)、ジ−(C−Cアルキル)アミノ基(好適にはジメチルアミノ基)、モルホリノ基、および、メドキソミル基(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル基)。
より好適なRは、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、モルホリノメチル基、モルホリノエチル基、ジメチルアミノメチル基、ジメチルアミノエチル基、メドキソミルメチル基、メドキソミルエチル基であるか、または、RもしくはRと一緒になってメチレン、メチルメチレン、ジメチルメチレン(イソプロピレン)もしくはイソプロピルメチレン(イソブチレン)基を示す基である。
更に好適なRは、水素原子である。
本発明において、R及びRのいずれか一方または両方が水素原子であることが好ましい。
本発明において、R及びRのいずれか一方が式Aを示す場合、R及びRのいずれか一方が水素原子であり、他方がC−Cアルキル基であることが好ましい。より好適には、R及びRのいずれか一方が水素原子であり、他方がメチル基である。
本発明において、R及びRのいずれか一方が式Aを示す場合、RはC−Cアルキル基、C−Cシクロアルキル基、4−オキサニル基、または3−オキサニル基であることが好ましい。より好適なRは、C−Cアルキル基であり、更に好適には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、s−ブチル基またはt−ブチル基(C−Cアルキル基)である。
本発明において、前記式(I)の好ましい置換基の組み合わせとしては以下の態様A及びBが例示される。
態様A:
Xが、酸素原子を示し;
が、置換基群a1から独立に選ばれる1〜2個の置換基を有していてもよいフェニル基を示し
置換基群a1:ハロゲン原子、C−Cアルキル基および1〜3個のハロゲン原子で置換されたC−Cアルキル基;
が、1〜2個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を示し;
が、水素原子を示し;
が、水素原子を示し;
及びRのいずれか一方が水素原子であって他方が式Aであるか、またはR及びRの両方が水素原子である
(ここで、該式A中のR及びRのいずれか一方が水素原子を示し、他方がC−Cアルキル基を示し、RがC−Cアルキル基を示す)。
態様B:
Xが、酸素原子を示し;
が、3−フルオロフェニル基を示し;
が、非置換のフェニル基を示し;
が、水素原子を示し;
が、水素原子または下記置換基群c1から独立に選ばれる置換基を1〜3個有していてもよいC−Cアルキル基を示すか、または、RもしくはRと一緒になってメチレン、メチルメチレン、ジメチルメチレンもしくはイソプロピルメチレン基を示し
置換基群c1:水酸基、モノ−C−Cアルキルアミノ基、ジ−(C−Cアルキル)アミノ基、モルホリノ基、および、メドキソミル基(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル基);
及びRのいずれか一方が水素原子であって他方が式Aであるか、またはR及びRの両方が水素原子である
(ここで、該式A中のR及びRのいずれか一方が水素原子を示し、他方がC−Cアルキル基を示し、RがC−Cアルキル基、C−Cシクロアルキル基、4−オキサニル基、または3−オキサニル基を示す)。
前記一般式(I)において、R、R及びRのいずれかが水素原子ではない化合物(本明細書においてプロドラッグ体ということがある)はプロドラッグであり、生体内で代謝されてR、R及びRの全てが水素原子である化合物(本明細書において活性本体ということがある)に変換されて薬効を示す(試験例6参照)。
本発明の一般式(I)で表される化合物又はその薬学上許容される塩は、全ての異性体(ケト−エノール異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体、回転異性体等)を有し得る。
本発明の一般式(I)で表される化合物又はその薬学上許容される塩は、その分子内に不斉炭素原子が存在する場合、種々の異性体を有し得る。本発明の化合物においては、これらの異性体およびこれらの異性体の混合物がすべて単一の式、即ち一般式(I)で示されている。従って、本発明はこれらの異性体およびこれらの異性体の任意の割合の混合物をもすべて含むものである。但し、一般式(I)中、R−O−C(=O)−が結合する炭素原子は式が示す通りの立体構造を示す。
上記のような立体異性体は、光学活性な原料化合物を用いるか、又は不斉合成もしくは不斉誘導の手法を用いて本発明に係る化合物を合成するか、或いは合成した本発明に係る化合物を所望により通常の光学分割法又は分離法を用いて単離することにより得ることができる。
本発明の一般式(I)で表される化合物又はその薬学上許容される塩は、このような化合物を構成する原子の1以上に、原子同位体の非天然割合も含有し得る。原子同位体としては、例えば、重水素(H)、トリチウム(H)、ヨウ素−125(125I)又は炭素−14(14C)などが挙げられる。また、前記化合物は、例えば、トリチウム(H)、ヨウ素−125(125I)又は炭素−14(14C)などの放射性同位体で放射性標識され得る。放射性標識された化合物は、治療又は予防剤、研究試薬、例えば、アッセイ試薬、及び診断剤、例えば、インビボ画像診断剤として有用である。本発明の化合物の全ての同位体変異種は、放射性であると否とを問わず、本発明の範囲に包含されるものとする。
「その薬学上許容される塩」とは、著しい毒性を有さず、医薬として使用され得る塩をいう。本発明の一般式(I)で表される化合物は、塩基性の基を有する場合には酸と反応させることにより、又、酸性の基を有する場合には塩基と反応させることにより、塩にすることができる。
塩基性基に基づく塩としては、例えば、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩;メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のようなC−Cアルキルスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩のようなアリ−ルスルホン酸塩、酢酸塩、りんご酸塩、フマ−ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩;及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができるが、これらに限定されない。
一方、酸性基に基づく塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩;アルミニウム塩、鉄塩等の金属塩;アンモニウム塩のような無機塩;tert−ブチルアミン塩、tert−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、N−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、N−ベンジルフェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩のような有機アミン塩;及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができるが、これらに限定されない。
本発明の一般式(I)で表される化合物又はその薬学上許容される塩は、大気中に放置したり、または、再結晶したりすることにより、吸着水が付いたり、水分子を取り込んで、水和物となる場合があり、そのような水和物も本発明の薬学上許容される塩に包含される。
本発明の一般式(I)で表される化合物又はその薬学上許容される塩は、溶媒中に放置したり、または、溶媒中で再結晶したりすることにより、ある種の溶媒を吸収し、溶媒和物とすることができる場合があり、そのような溶媒和物も本発明の塩に包含される。
溶媒和物を形成しうる溶媒としては、著しい毒性を有さず、医薬として使用され得るものであれば特に限定されないが、例えば、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、1−ブタノール、2−ブタノール、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジメチルスルホキシド、ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ギ酸、酢酸、ペンタン、ヘプタン、クメン、アニソール等が挙げられる。
本発明の一般式(I)で表される化合物又はその薬学上許容される塩は、活性化T細胞の増殖を抑制する。また、pDC活性化因子によるIFN−αの産生を抑制する。従って、本発明の化合物又はその薬理上許容される塩は、活性化T細胞の増殖を抑制する、または活性化したpDCによるIFN−αの産生を抑制することで症状が予防、改善または軽減される疾患の治療または予防剤として有用である。このような疾患としては、免疫系が関わる疾患、特に自己免疫疾患が挙げられる。また、このような免疫系が関わる疾患の具体例としては、全身性エリテマトーデス(SLE);SLEによる腎病変、中枢神経の障害、肺の障害もしくは血管炎;多発性筋炎;潰瘍性大腸炎;シェーグレン症候群;臓器移植に伴う拒絶反応;移植片対宿主病(GVHD);ドライアイ;関節リウマチ;クローン病;乾癬;皮膚筋炎;アトピー性皮膚炎;全身性強皮症;I型糖尿病;等が挙げられる。好ましい疾患としては、SLE;SLEによる腎病変、中枢神経の障害、肺の障害もしくは血管炎;多発性筋炎;潰瘍性大腸炎;シェーグレン症候群;移植片対宿主病(GVHD)または乾癬である。特に好ましくは、SLE及びSLEによる腎病変(ループス腎炎ともいう)などである。本発明の一般式(I)で表される化合物又はその薬学上許容される塩は、活性化T細胞の増殖を抑制する、または活性化したpDCによるIFN−αの産生を抑制することにより免疫細胞の機能を抑制し、上記の免疫系が関わる疾患の治療及び予防に効果を発揮する。
図1は、マウス脾臓細胞をToll−like receptor9(TLR9)のリガンドであるCpG−ODN D35で刺激した際のIFN−α(図中ではIFNaと表記)の産生に対する被験物質(実施例41及び42の化合物)の効果を示す。被験物質は1nMから300nMの濃度で添加した。グラフは、被験物質非添加群のIFN−α産生量を100%、非刺激群の量を0%としたときの各被験物質の濃度反応曲線でありN=3の平均値と標準偏差を表している。 図2は、マウス急性GVHDモデルにおける実施例89の化合物の効果を示したグラフである。実施例89の化合物は1.5、5、15、50 mg/kg, BIDにて経口投与した。縦軸は本モデル惹起後7日目の血中のインターフェロンガンマ(本明細書中ではIFN−γ又はIFN−gと略すことがある)の濃度であり、棒グラフは各群N=8の平均値を、プロットは各個体の値を示している。Vehicle群とのDunnettの多重比較検定を行い、p値が0.001以下の群を***で示している。###は、非惹起群(Normal群)とVehicle群のStudentのt検定によるp値が0.001以下であることを示している。 図3は、マウス慢性GVHモデルの腎障害に対する実施例89の化合物の効果を示した箱ひげグラフである。実施例89の化合物は1.5、5、15、50 mg/kg, BIDにて、MMFは30mg/kg,BIDにて経口投与した。縦軸は本モデルの惹起後32日目の尿中の尿蛋白/クレアチニン(Cre)比を示している。グラフの箱は各群N=12の中央値と四分位範囲の箱ひげ図を表す。プロットは各個体の値を示す。非惹起群(Normal群)とVehicle群、Vehicle群とMMF群は、いずれもWilcoxon検定 (ノンパラメトリック、2群間比較)で比較した。#はp値が0.05以下であること、$$はp値が0.01以下であることをそれぞれ意味している。Vehicle群と実施例89の化合物群についてはShirley−Williams検定 (ノンパラメトリック、用量反応ありの多重比較)で解析した。p値が0.01以下及び0.001以下の群を**及び***で示している。 図4はSLE様症状及び腎炎を自然発症するNZB/W F1マウスにおける実施例44の化合物の効果を示したグラフである。NZB/W F1マウスに12週齢より実施例44の化合物を30、100mg/kg, BIDにて、MMFを60mg/kg, QDにて経口投与した。縦軸は生存率を、横軸は期間を示す。Vehicle群及び実施例44の化合物の投与群はいずれもN=20でMMF投与群はN=15である。カプラン・マイヤー法により生存日数を解析し、ログランク検定によりVehicle群に比べてp値が0.001以下の群を***で示している。
次に、一般式(I)で表される化合物の代表的な製造法について説明する。本発明の化合物は種々の製造法により製造することができ、以下に示す製造法は一例であり、本発明はこれらに限定して解釈されるべきではない。一般式(I)で表される化合物及びその製造中間体は、以下に述べる種々の公知の反応を利用して製造することができる。その際、原料又は中間体の段階で官能基を適当な保護基で保護する場合がある。このような官能基としては、例えば水酸基、カルボキシ基、アミノ基等を挙げることができ、保護基の種類、並びにそれらの保護基の導入と除去の条件は、例えばGreen’s Protective Groups in Organic Synthesis,Fourth Edition(P.G.M.Wuts and T.W.Green,John Wiley & Sons,Inc.,New York)に記載のものを参考にすることができる。
[製造法1]
式(I)で表される化合物のうち、以下に示す化合物1aは、例えば下記反応式によって製造することが出来る。
[式中、X、R、Rは前記と同義である。Yはハロゲン基を示し、Arはアリール基を示し、P、Pは保護基を示す。]
Figure 2019235553
(1A)化合物2aから化合物3aへの変換
化合物2aから化合物3aへの変換は、Pの種類によって反応条件が異なる。例えばPが一般的な縮合反応条件で導入できる保護基である場合、反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒(例えばベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド等、又はそれらの混合溶媒)中で、−10℃から反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは0℃から50℃において適当な縮合剤(例えば1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDC)、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリスジメチルアミノホスホニウム塩(BOP)、1H−ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート(PyBOP)、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム−3−オキシドヘキサフルオロホスファート(HATU)、ジフェニルリン酸アジド(DPPA)、4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド(DMT−MM)等)及び必要に応じて適当な補助剤や塩基(1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−オール(HOAt)、4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン等)を反応させることにより実施できる。反応時間は5分から72時間が好ましく、30分から24時間がより好ましい。
製造原料である化合物2aに関しては、市販であるか、もしくは公知の方法に従って合成できる。
(1B)化合物2aから化合物3aへの変換
化合物2aから化合物3aへの変換は、Pがtert−ブチル基である場合、反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒(例えばベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド等、又はそれらの混合溶媒)中で、−10℃から反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは20℃から溶媒の沸点までにおいて適当な試薬(例えばtert−ブタノール、イソブテン、O−tert−ブチル−N,N’−ジイソプロピルイソ尿素等)及び必要に応じて適当な試薬(例えばN,N−ジメチルホルムアミドジネオペンチルアセタール、硫酸、塩酸等)を反応させることにより実施することもできる。反応時間は30分から72時間が好ましく、2時間から24時間がより好ましい。
(2)化合物3aから化合物4aへの変換
化合物3aから化合物4aへの変換は、反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒(例えばシクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド等、又はそれらの混合溶媒)中で、−20℃から反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは20℃から反応に用いる溶媒の沸点までにおいて適当な金属触媒(例えばヨウ化銅(I)、臭化銅(I)、酸化銅(I)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)等)、必要に応じて適当なホスフィン試薬(例えばキサントフォス、1,10−フェナントロリン等)及び塩基(例えば炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、リン酸カリウム、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン等)の存在下、適当なメルカプタン試薬(例えばベンジルメルカプタン、4−tert−ブチルベンジルメルカプタン、4−(トリメチルシリル)ベンジルメルカプタン等)を反応させることにより実施できる。反応時間は30分から72時間が好ましく、2時間から24時間がより好ましい。
(3)化合物4aから化合物5aへの変換
化合物4aから化合物5aへの変換は、反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒(例えばシクロペンチルメチルエーテル、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、酢酸、水、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド等、又はそれらの混合溶媒)中で、−50℃から反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは−30℃から50℃において適当な試薬(例えば1,3−ジクロロ−5,5−ジメチルヒダントイン、N−クロロスクシンイミド、トリクロロイソシアヌル酸等)を反応させることにより実施できる。反応時間は5分から72時間が好ましく、10分から6時間がより好ましい。
(4)化合物5aから化合物7aへの変換
化合物5a及び化合物6aから化合物7aへの変換は、反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒(例えばジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド等、又はそれらの混合溶媒)中で、−50℃から反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは−20℃から50℃において適当な塩基(例えばトリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン等)の存在下、反応させることにより実施できる。反応時間は5分から72時間が好ましく、10分から6時間がより好ましい。
製造原料である化合物6aに関しては、市販であるか、もしくは例えば下記製造法2〜5に従って合成できる。
(5A)化合物7aから化合物1aへの変換
化合物7aから化合物1aへの変換は、P及びPの種類によって脱保護の反応条件が異なる。例えばP及びPが同じ酸性条件で脱保護できる場合、反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒(例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、酢酸エチル、酢酸、N,N−ジメチルホルムアミド等、又はそれらの混合溶媒)中で、−80℃から反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは−30℃から50℃において酸(例えば塩酸、トリフルオロ酢酸等)を反応させることにより実施できる。反応時間は各々5分から72時間が好ましく、5分から6時間がより好ましい。
(5B)化合物7aから化合物1aへの変換
化合物7aから化合物1aへの変換は、P及びPの種類によって脱保護の反応条件が異なる。P及びPをそれぞれ異なる反応条件で脱保護する場合、例えば、反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒(例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ジエチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、水、N,N−ジメチルホルムアミド等、又はそれらの混合溶媒)中で、−80℃から反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは−30℃から50℃において塩基(例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等)を反応させることにより、まず一方の保護基を脱保護し、続いて上記[製造法1]の(5A)に記載した方法と同様の一般的な反応条件でもう一方の保護基を脱保護することにより、順次P及びPの脱保護を実施できる。反応時間は各々5分から72時間が好ましく、5分から6時間がより好ましい。
[製造法2]
上記[製造法1]の原料6aのうち、以下に示す化合物6aaは、例えば下記反応式によって製造することが出来る。
[式中、Rは前記と同義である。Pは保護基を示し、Arはアリール基を示す。]
Figure 2019235553
(1)化合物8aaから化合物9aaへの変換
化合物8aaから化合物9aaへの変換は、反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒(例えばベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド等、又はそれらの混合溶媒)中で、−80℃から反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは−80℃から50℃において適当な求核剤(例えばグリニャール試薬、有機リチウム試薬等)を反応させることにより実施できる。なお上記求核剤は反応系内で調製したものをそのまま用いることもできる。反応時間は5分から72時間が好ましく、1時間から24時間がより好ましい。
製造原料である化合物8aaに関しては、市販であるか、もしくは公知の方法に従って合成できる。
(2A)化合物9aaから化合物10aaへの変換
化合物9aaから化合物10aaへの変換は、反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒(例えばベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド等、又はそれらの混合溶媒)中で、−80℃から反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは−30℃から50℃においてアリールアルコール、適当なホスフィン試薬(例えばトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、PS−TPP等)の存在下、適当な光延試薬(例えばアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル、(アゾジカルボニル)ジピペリジン、アゾビス(N,N−ジメチルホルムアミド)等)を反応させることにより実施できる。反応時間は5分から72時間が好ましく、10分から6時間がより好ましい。上記反応は封管中又はマイクロウェーブ照射下で処理することによっても行うことができる。
化合物9aaから化合物10aaへの変換は、以下に示す別法2Bあるいは別法2Cによっても実施できる。
(2B)
反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒(例えばベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン等、又はそれらの混合溶媒)中で、−80℃から反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは−30℃から50℃において適当な金属試薬(例えば酢酸銅(II)、塩化銅(I)、塩化銅(II)、銅(粉末)等)及び塩基(例えばトリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等)の存在下、適当なビスマス試薬(例えばトリフェニルビスマスジアセテート、トリフェニルビスマスジクロリド、トリフェニルビスムチン、トリス(3−フルオロフェニル)ビスムチン、トリス(4−フルオロフェニル)ビスムチン等)を反応させることにより実施できる。本反応は必要に応じて酸素雰囲気下で実施することもできる。反応時間は1時間から72時間が好ましく、2時間から24時間がより好ましい。
(2C)
反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒(例えばベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド等、又はそれらの混合溶媒)中で、−80℃から反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは−30℃から50℃において適当な塩基(例えば水素化ナトリウム、カリウム tert−ブトキシド等)と反応させ、続いて適当な求電子化合物(例えば4−フルオロベンゾニトリル等)を反応させることにより実施できる。反応時間は5分から72時間が好ましく、10分から6時間がより好ましい。
(3)化合物10aaから化合物6aaへの変換
化合物10aaから化合物6aaへの変換は、Pの種類によって脱保護の反応条件が異なる。例えばPが酸性条件で脱保護できる場合、上記[製造法1]の(5A)に記載した方法と同様の一般的な脱保護反応により行うことができる。
[製造法3]
上記[製造法1]の原料6aのうち、以下に示す化合物6abは、例えば下記反応式によって製造することが出来る。
[式中、Pは保護基を示し、Yはハロゲン基を示し、Arはアリール基を示す。]
Figure 2019235553
(1)化合物11abから化合物13abへの変換
化合物11abから化合物13abへの変換は、反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒(例えばベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド等、又はそれらの混合溶媒)中で、亜鉛末と1,2−ジブロモエタン及びクロロトリメチルシランを反応させたところに11abを加え、続いて適当な金属試薬(例えばトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)等)及び適当なリガンド(例えばトリ(2−フリル)ホスフィン等)を反応させた後、さらに化合物12abを反応させることにより実施できる。反応温度は−80℃から反応に用いる溶媒の沸点までが好ましく、−30℃から70℃がより好ましい。反応時間は1時間から72時間が好ましく、2時間から24時間がより好ましい。なお本カップリング反応後、必要に応じてArの芳香環上の置換基変換等、構造変換を行うこともできる。
(2)化合物13abから化合物6abへの変換
化合物13abから化合物6abへの変換は、Pの種類によって脱保護の反応条件が異なる。例えばPが酸性条件で脱保護できる場合、上記[製造法1]の(5A)に記載した方法と同様の一般的な脱保護反応により行うことができる。
[製造法4]
上記[製造法1]の原料6aのうち、以下に示す化合物6acは、例えば下記反応式によって製造することが出来る。
[式中、Pは保護基を示し、Arはアリール基を示す。]
Figure 2019235553
(1)化合物14acから化合物15acへの変換
化合物14acから化合物15acへの変換は、反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒(例えばN,N−ジメチルホルムアミド、アセトン等、又はそれらの混合溶媒中)で、室温から反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは50℃から100℃において適当な塩基(例えば炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、カリウム tert−ブトキシド等)の存在下、対応するフェノール誘導体を反応させることにより実施できる。反応時間は1時間から72時間が好ましく、8時間から24時間がより好ましい。なお本カップリング反応後、必要に応じてArの芳香環上の置換基変換等、構造変換を行うこともできる。
(2)化合物15acから化合物6acへの変換
化合物15acから化合物6acへの変換は、Pの種類によって脱保護の反応条件が異なる。例えばPが酸性条件で脱保護できる場合、上記[製造法1]の(5A)に記載した方法と同様の一般的な脱保護反応により行うことができる。
[製造法5]
上記[製造法1]の原料6aのうち、以下に示す化合物6adは、例えば下記反応式によって製造することが出来る。
[式中、Rは前記と同義である。Pは保護基を示し、R1aはC−Cアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換されたC−Cアルキル基、C−Cシクロアルキル基を示す。]
Figure 2019235553
(1)化合物16adから化合物17adへの変換
化合物16adから化合物17adへの変換は、上記[製造法2]の(2A)に記載した方法と同様のカップリング反応により行うことができる。なお本カップリング反応後、必要に応じてR1aの構造変換を行うこともできる。
(2)化合物17adから化合物6adへの変換
化合物17adから化合物6adへの変換は、Pの種類によって脱保護の反応条件が異なる。例えばPが酸性条件で脱保護できる場合、上記[製造法1]の(5A)に記載した方法と同様の一般的な脱保護反応により行うことができる。
[製造法6]
式(I)で表される化合物のうち、以下に示す化合物1bは、例えば下記反応式によって製造することが出来る。
[式中、X、R、R、R、R、Rは前記と同義である。R10は、例えば4−ニトロフェノキシ基、スクシンイミジルオキシ基等、適当な脱離基を示す。]
Figure 2019235553
(1)化合物1aから化合物1bへの変換
化合物1aから化合物1bへの変換は、反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒(例えばジエチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、N,N−ジメチルホルムアミド等、又はそれらの混合溶媒)中で、−20℃から反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは0℃から50℃までにおいて適当な塩基(例えばトリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等)の存在下で反応させることにより実施できる。反応時間は10分から72時間が好ましく、30分から24時間がより好ましい。なお原料の化合物18bは、市販であるか、もしくは公知の方法に準じて合成できる。また、化合物18bは、キラルカラムを用い分離して光学活性体とした後に反応に用いることもできる。
[製造法7]
式(I)で表される化合物のうち、以下に示す化合物1cは、例えば下記反応式によって製造することが出来る。
[式中、X、R、R、Rは前記と同義である。]
Figure 2019235553
(1)化合物7aから化合物19cへの変換
化合物7aから化合物19cへの変換は、Pの種類によって脱保護の反応条件が異なる。例えばPがアルカリ加水分解条件で脱保護でき、かつ同条件でPが安定である場合、反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒(例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ジエチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、水、N,N−ジメチルホルムアミド等、又はそれらの混合溶媒)中で、−80℃から反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは−30℃から50℃において塩基(例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等)を反応させることにより実施できる。反応時間は5分から72時間が好ましく、5分から6時間がより好ましい。
(2)化合物19cから化合物20cへの変換
化合物19cから化合物20cへの変換は、上記[製造法1]の(1A)に記載した方法と同様のエステル化反応により行うことができる。なお化合物20cのRが保護基を有している場合は、本反応後、脱保護を実施することもできる。
(3)化合物20cから化合物1cへの変換
化合物20cから化合物1cへの変換は、Pの種類によって脱保護の反応条件が異なる。例えばPが酸性条件で脱保護できる場合、上記[製造法1]の(5A)に記載した方法と同様の一般的な脱保護反応により行うことができる。
[製造法8]
式(I)で表される化合物のうち、以下に示す化合物1dは、例えば下記反応式によって製造することが出来る。
[式中、X、R、R、R、R、R、Rは前記と同義である。]
Figure 2019235553
(1)化合物1bから化合物1dへの変換
化合物1bから化合物1dへの変換は、上記[製造法1]の(1A)に記載した方法と同様のエステル化反応により行うことができる。なお化合物1dのRが保護基を有している場合は、本反応後、脱保護を実施することもできる。
[製造法9]
式(I)で表される化合物のうち、以下に示す化合物1dは、例えば下記反応式によっても製造することが出来る。
[式中、X、R、R、R、R、R、Rは前記と同義である。]
Figure 2019235553
(1)化合物1cから化合物1dへの変換
化合物1cから化合物1dへの変換は、上記[製造法6]の(1)に記載した方法と同様のプロドラッグ化反応により行うことができる。なお化合物1dのRが保護基を有している場合は、本反応後、脱保護を実施することもできる。
[製造法10]
式(I)で表される化合物のうち、以下に示す化合物1eは、例えば下記反応式によって製造することが出来る。
[式中、X、R、R、R、R、Rは前記と同義である。R11、R12は水素原子またはC−Cアルキル基を示す。]
Figure 2019235553
(1)化合物1bから化合物1eへの変換
化合物1bから化合物1eへの変換は、反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒(例えばベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド等、又はそれらの混合溶媒)中で、−50℃から反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは−20℃から50℃において適当なアルデヒド、ケトン、あるいは相当するアセタール(パラホルムアルデヒド、メタアルデヒド、イソブチルアルデヒド、アセトン等)及び酸(p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル等)を反応させることにより実施できる。反応時間は5分から72時間が好ましく、1時間から24時間がより好ましい。
本発明の一般式(I)で表される化合物またはその薬学上許容される塩には水和物の状態のものが包含されるが、大気中に放置したり、または、再結晶したりすることにより、水分子を取り込んで、水和物とすることができる場合がある。
本発明の一般式(I)で表される化合物またはその塩には溶媒和物の状態のものが包含されるが、溶媒中に放置したり、または、溶媒中で再結晶したりすることにより、ある種の溶媒を吸収し、溶媒和物とすることができる場合がある。
本発明の化合物又はその薬理上許容される塩は、種々の形態で投与することができる。その投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、乳剤、丸剤、散剤、シロップ剤(液剤)等による経口投与、または注射剤(静脈内、筋肉内、皮下または腹腔内投与)、点滴剤、坐剤(直腸投与)等による非経口投与を挙げることができる。これらの各種製剤は、常法に従って主薬に賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味矯臭剤、溶解補助剤、懸濁剤、コーティング剤等の医薬の製剤技術分野において通常使用し得る補助剤を用いて製剤化することができる。
錠剤として使用する場合、担体として、例えば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、グルコース、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤;水、エタノール、プロパノール、単シロップ、グルコース液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤;乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、寒天末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤;白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤;第4級アンモニウム塩類、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤;グリセリン、デンプン等の保湿剤;デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤;精製タルク、ステアリン酸塩、硼酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を使用することができる。また、必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二層錠、多層錠とすることができる。
丸剤として使用する場合、担体として、例えば、グルコース、乳糖、カカオバター、デンプン、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤;アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤;ラミナラン、寒天等の崩壊剤等を使用することができる。
坐剤として使用する場合、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えばポリエチレングリコール、カカオバター、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセリド等を挙げることができる。
注射剤として使用する場合、液剤、乳剤または懸濁剤として使用することができる。これらの液剤、乳剤または懸濁剤は、殺菌され、血液と等張であることが好ましい。これら液剤、乳剤または懸濁剤の製造に用いる溶媒は、医療用の希釈剤として使用できるものであれば特に限定はなく、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を挙げることができる。なお、この場合、等張性の溶液を調製するのに充分な量の食塩、グルコースまたはグリセリンを製剤中に含んでいてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を含んでいてもよい。
また、上記の製剤には、必要に応じて、着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等を含めることもでき、更に、他の医薬品を含めることもできる。
上記製剤に含まれる有効成分化合物の量は、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通常、全組成物中0.5乃至70重量%、好ましくは1乃至30重量%含む。
その使用量は患者(温血動物、特に人間)の症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合には、1回当り、下限として0.01mg/kg体重(好ましくは、0.1mg/kg体重)、上限として、500mg/kg体重(好ましくは、100mg/kg体重)を、静脈内投与の場合には、1回当り、下限として0.002mg/kg体重(好ましくは、0.02mg/kg体重)、上限として、100mg/kg体重(好ましくは、20mg/kg体重)を1日当り1乃至数回症状に応じて投与することが望ましい。
以下、実施例および試験例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
参考例および実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出はTLC(Thin Layer Chromatography,薄層クロマトグラフィー)による観察下に行われた。TLC観察においては、TLCプレートとしてメルク(Merck)社製のシリカゲル60F254を、展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法としてUV検出器を採用した。カラムクロマトグラフィーには、山善社の自動精製装置もしくは昭光サイエンス社の自動精製装置を適宜使用した。溶出溶媒は各参考例および実施例で指定した溶媒を用いた。なお、参考例および実施例で用いる略号は、次のような意義を有する。
mg:ミリグラム,g:グラム,μl:マイクロリットル,ml:ミリリットル,L:リットル,M:モル濃度,MHz:メガヘルツ,Me:メチル、Et:エチル、tBu:tert−ブチル,Boc:tert−ブトキシカルボニル,Fmoc:9−フルオレニルメトキシカルボニル,TFA:トリフルオロ酢酸。
以下の実施例において、核磁気共鳴(以下、H−NMR:400 MHz)スペクトルは、テトラメチルシランを標準物質として、ケミカルシフト値をδ値(ppm)にて記載した。分裂パターンは一重線をs、二重線をd、三重線をt、四重線をq、多重線をm、ブロードをbrで示した。
[実施例1]
(S)−2−アミノ−3−(3−((3−(3−フルオロフェノキシ)−3−(4−フルオロフェニル)アゼチジン−1−イル)スルホニル)フェニル)プロパン酸
Figure 2019235553
[工程1]
tert−ブチル 3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル 3−オキソアゼチジン−1−カルボキシレート(1 g、WaKo社)のテトラヒドロフラン(18 ml)溶液に、氷冷下で4−フルオロフェニルマグネシウムブロミド(2.0M/ジエチルエーテル溶液,4.26 ml)を滴下した後、氷冷下にて15分間攪拌、室温にて24時間攪拌した。反応溶液を水で希釈し、1N塩酸で酸性とした後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、硫酸ナトリウムを濾別し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製することで、標記化合物(1.53 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 2.47 (1H, s), 4.16 (1H, d, J = 9.3 Hz), 4.16 (1H, d, J = 9.3 Hz), 4.24 (2H, d, J = 9.3 Hz), 7.05-7.12 (2H, m), 7.45-7.51 (2H, m).
MS (m/z) : 290 (M+Na)+.
[工程2]
tert−ブチル 3−(3−フルオロフェノキシ)−3−(4−フルオロフェニル)アゼチジン−1−カルボキシレート
工程1の方法で得た化合物(1.00 g)、3−フルオロフェノール(0.678 ml)及びトリフェニルホスフィン(1.08 g)のトルエン(10 ml)溶液に、氷冷下でアゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.800 ml)を加え、室温にて3時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)で精製することで、標記化合物(730 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 4.25 (1H, d, J = 9.3 Hz), 4.25 (1H, d, J= 9.3 Hz), 4.36 (2H, d, J = 9.5 Hz), 6.27-6.32 (2H, m), 6.59-6.66 (1H, m), 7.03-7.15 (3H, m), 7.39-7.45 (2H, m).
MS (m/z) : 384 (M+Na)+.
[工程3]
3−(3−フルオロフェノキシ)−3−(4−フルオロフェニル)アゼチジン トリフルオロ酢酸塩
工程2の方法で得た化合物(364 mg)のジクロロメタン(3 ml)溶液に、トリフルオロ酢酸(0.8 ml)を加え、室温にて1時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮することで標記化合物(378 mg)を取得し、精製することなく工程7に用いた。
MS (m/z) : 262 (M+H)+.
[工程4]
(S)−tert−ブチル 3−(3−ブロモフェニル)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロパノエート
N−tert−ブトキシカルボニル−L−3−ブロモフェニルアラニン(9.5 g、Amatek社)のトルエン(120 ml)溶液に、tert−ブタノール(60 ml)を加え、15分間加熱還流した。加熱還流しながら、N,N−ジメチルホルムアミドジネオペンチルアセタール(35 ml)を3回に分け、3時間かけてゆっくりと滴下した後、さらに1時間攪拌した。反応溶液を室温まで放冷した後、酢酸エチルで希釈した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)で精製することで、標記化合物(10.2 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.41 (9H, s), 1.43 (9H, s), 2.96-3.09 (2H, m), 4.38-4.47 (1H, m), 5.03 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.09-7.13 (1H, m), 7.16 (1H, t, J= 7.8 Hz), 7.31-7.34 (1H, m), 7.34-7.39 (1H, m).
MS (m/z) : 422 (M+Na)+.
[工程5]
(S)−tert−ブチル 2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−(3−((4−(tert−ブチル)ベンジル)チオ)フェニル)プロパノエート
工程4の方法で得た化合物(5.2 g)の1,4−ジオキサン(50 ml)溶液に、4−tert−ブチルベンジルメルカプタン(3.78 ml)、9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(0.785 g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.622 g)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.53 ml)を加えた後、アルゴン雰囲気下で、110℃にて3時間攪拌した。反応溶液を室温まで放冷した後、酢酸エチルで希釈した。0.5N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)で精製することで、標記化合物(6.13 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.30 (9H, s), 1.40 (9H, s), 1.43 (9H, s), 2.81-3.07 (2H, m), 4.09 (2H, s), 4.42 (1H, dd, J= 13.6, 6.5 Hz), 4.98 (1H, d, J= 7.5 Hz), 6.96-7.02 (1H, m), 7.11-7.14 (1H, m), 7.16-7.20 (2H, m), 7.21-7.25 (2H, m), 7.29-7.34 (2H, m).
MS (m/z) : 522 (M+Na)+.
[工程6]
(S)−tert−ブチル 2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−(3−(クロロスルホニル)フェニル)プロパノエート
工程5の方法で得た化合物(6.13 g)のアセトニトリル(90 ml)溶液に、水(2.21 ml)を加えた後、氷冷下で酢酸(2.81 ml)と1,3−ジクロロ−5,5−ジメチルヒダントイン(5.08 g)を加え、15分間攪拌した。反応溶液を飽和食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)で精製することで、標記化合物(4.6 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.43 (9H, s), 1.43 (9H, s), 3.15 (1H, dd, J = 13.8, 5.3 Hz), 3.26 (1H, dd, J = 13.9, 6.1 Hz), 4.44-4.54 (1H, m), 5.05-5.16 (1H, m), 7.51-7.60 (2H, m), 7.82-7.85 (1H, m), 7.90-7.95 (1H, m).
MS (m/z) : 442 (M+Na)+.
[工程7]
(S)−tert−ブチル 2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−(3−((3−(3−フルオロフェノキシ)−3−(4−フルオロフェニル)アゼチジン−1−イル)スルホニル)フェニル)プロパノエート
工程3の方法で得た化合物(378 mg)のジクロロメタン(8 ml)溶液に、工程6の方法で得た化合物(423 mg)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.880 ml)を加え、室温にて1時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、1N塩酸、飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)で精製することで、標記化合物(488 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.43 (9H, s), 1.44 (9H, s), 3.12 (1H, dd, J = 13.7, 5.4 Hz), 3.25 (1H, dd, J = 13.4, 6.4 Hz), 4.13-4.21 (4H, m), 4.42-4.52 (1H, m), 5.00 (1H, d, J= 6.3 Hz), 6.11-6.17 (2H, m), 6.58-6.64 (1H, m), 6.99-7.09 (3H, m), 7.25-7.32 (2H, m), 7.50 (2H, d, J = 5.0 Hz), 7.67 (1H, s), 7.70-7.76 (1H, m).
MS (m/z) : 667 (M+Na)+.
[工程8]
(S)−2−アミノ−3−(3−((3−(3−フルオロフェノキシ)−3−(4−フルオロフェニル)アゼチジン−1−イル)スルホニル)フェニル)プロパン酸
工程7の方法で得た化合物(1.21 g)を1N塩酸/酢酸溶液(13 ml)に溶解し、45℃にて2.5時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣にn−ヘキサン/ジクロロメタン(2/1)を加えて懸濁液とし、沈殿物を濾取することで、少量の不純物を含む標記化合物(935 mg)を得た。固体の一部(100 mg)を加熱下で少量の酢酸に溶解した後、室温まで放冷した。水(1.6 ml)を加え、析出物を濾取した。得られた固体を再度、加熱下で少量の酢酸に溶解した後、室温まで放冷した。析出物を濾取することで、標記化合物(69 mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.97 (1H, dd, J= 14.2, 7.4 Hz), 3.20 (1H, dd, J= 14.2, 5.1 Hz), 3.46 (1H, dd, J= 7.3, 5.3 Hz), 4.11 (1H, d, J= 9.8 Hz), 4.12 (1H, d, J = 9.5 Hz), 4.35 (1H, d, J = 9.5 Hz), 4.36 (1H, d, J = 9.7 Hz), 6.25-6.30 (1H, m), 6.32 (1H, dt, J= 10.8, 2.3 Hz), 6.69-6.76 (1H, m), 7.12-7.20 (3H, m), 7.28-7.35 (2H, m), 7.57 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.66-7.72 (2H, m), 7.77-7.80 (1H, m).
MS (m/z) : 489 (M+H)+.
実施例1と同様の操作を行うことにより、下記の化合物を得た。なお実施例16については、市販の3−ベンジル−3−フェニルアゼチジン塩酸塩を用いて、工程7以降を実施した。
Figure 2019235553
Figure 2019235553
Figure 2019235553
Figure 2019235553
Figure 2019235553
[実施例17]
(S)−2−アミノ−3−(3−((3−(4−カルバモイルフェノキシ)−3−フェニルアゼチジン−1−イル)スルホニル)フェニル)プロパン酸 塩酸塩
実施例1と同様の操作を行うことにより、実施例17の化合物を得た。ただし工程8については以下のように操作を行った。
Figure 2019235553
[工程9]
(S)−tert−ブチル 2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−(3−((3−(4−カルバモイルフェノキシ)−3−フェニルアゼチジン−1−イル)スルホニル)フェニル)プロパノエート(58 mg)を1N塩酸/酢酸溶液(2 ml)に溶解し、室温にて6時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣に酢酸を加え溶解した後、酢酸エチルを加え懸濁液とした。沈殿物を濾取することで、標記化合物(42 mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.16 (1H, dd, J= 14.6, 6.8 Hz), 3.23 (1H, dd, J= 14.3, 6.8 Hz), 4.10 (1H, d, J= 9.3 Hz), 4.12 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.20 (1H, br s), 4.35 (1H, d, J= 8.5 Hz), 4.38 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.45-6.50 (2H, m), 7.17 (1H, s), 7.24-7.36 (5H, m), 7.61-7.67 (3H, m), 7.68-7.73 (1H, m), 7.73-7.83 (3H, m), 7.95-8.48 (3H, br m).
MS (m/z) : 496 (M+H)+.
[実施例18]
(S)−2−アミノ−3−(3−((3−(2−シアノフェノキシ)−3−フェニルアゼチジン−1−イル)スルホニル)フェニル)プロパン酸
実施例1と同様の操作を行うことにより、実施例18の化合物を得た。ただし工程3については以下のように操作を行った。
Figure 2019235553
[工程10]
2−((3−フェニルアゼチジン−3−イル)オキシ)ベンゾニトリル塩酸塩
tert−ブチル 3−(2−シアノフェノキシ)−3−フェニルアゼチジン−1−カルボキシレート(515 mg)に、4N塩酸/酢酸エチル溶液(1.8 ml)を加え、室温で1時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣に酢酸エチル/n−ヘキサンを加え、析出物を濾取することにより、標記化合物(383 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.49 (2H, d, J = 12.8 Hz), 4.68 (2H, d, J = 12.8 Hz), 6.49 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.07-7.12 (1H, m), 7.36-7.42 (1H, m), 7.43-7.49 (3H, m), 7.56-7.61 (2H, m), 7.81 (1H, dd, J = 7.7, 1.6 Hz).
MS (m/z) : 251 (M+H)+.
Figure 2019235553
上記実施例18と同様の操作を行うことにより、下記の化合物を得た。
Figure 2019235553
実施例1と同様の操作を行うことにより、下記の化合物を得た。ただし工程3、8については各々工程10、9と同様の操作を行った。
Figure 2019235553
[実施例24]
実施例1と同様の操作を行うことにより、実施例24の化合物を得た。ただし工程2については以下のような操作を行った。
Figure 2019235553
[工程11]
tert−ブチル 3−フェノキシ−3−フェニルアゼチジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル 3−ヒドロキシ−3−フェニルアゼチジン−1−カルボキシレート(200 mg)のジクロロメタン(4.0 ml)溶液に、N,N−ジシクロヘキシルメチルアミン(0.341 ml)、酢酸銅(II)(29.5 mg)及びトリフェニルビスマス(V)ジアセタート(900 mg)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、1N塩酸、水及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、硫酸ナトリウムを濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、標記化合物(227 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 4.28 (2H, d, J = 8.5 Hz), 4.37 (2H, d, J= 10.0 Hz), 6.56 (2H, dt, J = 7.4, 1.3 Hz), 6.88-6.92 (1H, m), 7.15-7.19 (2H, m), 7.30 (1H, dt, J = 7.4, 1.8 Hz), 7.34-7.38 (2H, m), 7.44-7.49 (2H, m).
MS (m/z) : 226 (M-99)+.
Figure 2019235553
上記実施例24と同様の操作を行うことにより、下記の化合物を得た。なお、実施例28の工程11については、工程2と同様の操作を行った。また、実施例29については、市販のtert−ブチル 3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)アゼチジン−1−カルボキシレートを原料として用いて、工程3以降を実施した。
Figure 2019235553
Figure 2019235553
実施例1と同様の操作を行うことにより、下記の化合物を得た。ただし工程2、8については各々工程11、9と同様の操作を行った。
Figure 2019235553
実施例1と同様の操作を行うことにより、下記の化合物を得た。ただし工程2、3については各々工程11、10と同様の操作を行った。
Figure 2019235553
[実施例32]
実施例1と同様の操作を行うことにより、実施例32の化合物を得た。ただし工程1については以下のような操作を行った。また工程2、3については各々工程11、10と同様の操作を行った。
Figure 2019235553
[工程12]
tert−ブチル 3−ヒドロキシ−3−(チアゾール−2−イル)アゼチジン−1−カルボキシレート
アルゴン雰囲気下、n−ブチルリチウム(1.55M/ヘキサン溶液,1.73 ml)のジエチルエーテル(6 ml)溶液に、−78℃にて2−ブロモチアゾール(0.24 ml)を加えた。同温にて15分間攪拌した後、1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−アゼチジノン(400 mg)のジエチルエーテル(4 ml)溶液をゆっくりと加えた。反応溶液を室温まで昇温し、さらに24時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルと水で希釈した。有機層を1N塩酸、飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製することで、標記化合物(468 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 3.88 (1H, s), 4.22-4.26 (2H, m), 4.34 (1H, d, J = 9.3 Hz), 4.34 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.39 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.76 (1H, d, J = 3.3 Hz).
MS (m/z) : 279 (M+Na)+.
Figure 2019235553
上記実施例32と同様の操作を行うことにより、下記の化合物を得た。ただし、工程8については、工程9と同様の操作を行った。
Figure 2019235553
実施例1と同様の操作を行うことにより、下記の化合物を得た。ただし工程1、3および8については各々工程12、10及び9のような操作を行った。
Figure 2019235553
[実施例36]
実施例1と同様の操作を行うことにより、実施例36の化合物を得た。ただし工程1、2の代わりに以下のような操作を行った。
Figure 2019235553
[工程13]
tert−ブチル 3−([1,1’−ビフェニル]−2−イル)アゼチジン−1−カルボキシレート
窒素雰囲気下、1,2−ジブロモエタン(59 μl)を亜鉛末(0.381 g)のN,N−ジメチルホルムアミド(10 ml)懸濁液に加えた後、70℃で3分、室温で30分間攪拌した。反応液にクロロトリメチルシラン(88 μl)を加えた。15分間攪拌後、1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−(ヨード)アゼチジン(1.5 g)のN,N−ジメチルホルムアミド(10 ml)をゆっくり加えた後、反応液を60分間攪拌した。反応液にトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(97 mg)、トリ(2−フリル)ホスフィン(74 mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(2 ml)溶液を加えて10分間攪拌し、2−ヨードビフェニル(1.48 g)のN,N−ジメチルホルムアミド(10 ml)溶液を加えた後、混合物を65℃で4時間、室温で終夜攪拌した。反応液をジエチルエーテルで希釈した後、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、標記化合物(583 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.43 (9H, s), 3.88-3.95 (3H, m), 4.00-4.09 (2H, m), 7.18-7.22 (2H, m), 7.24 (1H, dd, J= 7.5, 1.3 Hz), 7.31 (1H, td, J= 7.4, 1.3 Hz), 7.33-7.46 (4H, m), 7.57 (1H, dd, J = 7.8, 1.0 Hz).
MS (m/z) : 254 (M-55)+.
Figure 2019235553
[実施例37]
実施例1と同様の操作を行うことにより、実施例37の化合物を得た。ただし工程1、2の代わりに以下のような操作を行った。
Figure 2019235553
[工程14]
tert−ブチル 3−(2−ブロモフェニル)アゼチジン−1−カルボキシレート
窒素雰囲気下、1,2−ジブロモエタン(59 μl)を亜鉛末(0.450 g)のN,N−ジメチルホルムアミド(10 ml)懸濁液に加えた後、70℃で3分、室温で30分間攪拌した。反応液にクロロトリメチルシラン(88 μl)を加えた。15分間攪拌後、1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−(ヨード)アゼチジン(1.5 g)のN,N−ジメチルホルムアミド(10 ml)をゆっくり加えた後、反応液を60分間攪拌した。反応液にトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.291 g)、トリ(2−フリル)ホスフィン(0.221 g)のN,N−ジメチルホルムアミド(2 ml)溶液を加えて10分間攪拌し、1−ブロモ−2−ヨードベンゼン(0.795 ml)のN,N−ジメチルホルムアミド(10 ml)溶液を加えた後、混合物を65℃で4時間、室温で終夜攪拌した。反応液をジエチルエーテルで希釈した後、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、標記化合物(1.01 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (9H, s), 3.95-4.14 (3H, m), 4.36 (2H, dd, J = 8.3, 8.3 Hz), 7.13 (1H, td, J = 7.5, 1.8 Hz), 7.35 (1H, td, J = 7.5, 1.1 Hz), 7.39-7.43 (1H, m), 7.56 (1H, dd, J = 8.0, 1.3 Hz).
MS (m/z) : 256 (M-55)++.
[工程15]
tert−ブチル 3−(2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−2−イル)アゼチジン−1−カルボキシレート
工程14の方法で得た化合物(355 mg)、o−トリルボロン酸(186 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(131 mg)、炭酸セシウム(741 mg)、1,4−ジオキサン(1.5 ml)、及び水(0.4 ml)の混合液をマイクロウェーブ照射下、120℃で40分間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、標記化合物(304 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (9H, s), 2.00 (3H, s), 3.57 (1H, tt, J = 8.8, 6.5 Hz), 3.83-4.04 (4H, m), 7.02 (1H, br d, J = 7.3 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 7.5, 1.0 Hz), 7.17-7.32 (4H, m), 7.42 (1H, td, J= 7.5, 1.3 Hz), 7.56-7.61 (1H, m).
MS (m/z) : 346 (M+Na)+.
Figure 2019235553
実施例1と同様の操作を行うことにより、実施例38の化合物を得た。ただし工程1、2の代わりに以下のような操作を行った。
Figure 2019235553
[工程16]
2−クロロ−[1,1’−ビフェニル]−2−オール
2−ブロモフェノール(200 mg)の1,4−ジオキサン(3 ml)と水(840 μl)の混合溶液に、室温でテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(134 mg)、炭酸セシウム(753 mg)、2−クロロフェニルボロン酸(271 mg)を加え、120℃で3時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、標記化合物(206 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.77 (1H, s), 6.98-7.04 (2H, m), 7.17 (1H, dd, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.29-7.39 (4H, m), 7.51-7.56 (1H, m).
MS (m/z): 205 (M+H)+.
[工程17]
tert−ブチル 3−((メチルスルホニル)オキシ)アゼチジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル 3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボキシレート(500 mg)とトリエチルアミン(805 μl)のジクロロメタン(5 ml)溶液に、0℃でメタンスルホニルクロライド(247 μl)を加え、室温で3日間攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈した後、有機層を1N塩酸で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製することにより、標記化合物(774 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (9H, s), 3.06 (3H, s), 4.10 (2H, ddd, J = 10.4, 4.1, 1.1 Hz), 4.27 (2H, ddd, J = 10.4, 6.6, 1.2 Hz), 5.15-5.23 (1H, m).
MS (m/z): 274 (M+Na)+.
[工程18]
tert−ブチル 3−((2’−クロロ−[1,1’−ビフェニル]−2−イル)オキシ)アゼチジン−1−カルボキシレート
工程17の方法で得た化合物(108 mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(2 ml)溶液に、室温で工程16の方法で得た化合物(73 mg)と炭酸セシウム(128 mg)を加え、120℃で2日間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、標記化合物(100 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (9H, s), 3.88-3.94 (2H, m), 4.19-4.26 (2H, m), 4.83-4.90 (1H, m), 6.61 (1H, dd, J= 8.3, 1.0 Hz), 7.07 (1H, td, J= 7.5, 1.1 Hz), 7.23 (1H, dd, J= 7.5, 1.8 Hz), 7.28-7.36 (4H, m), 7.43-7.48 (1H, m).
MS (m/z): 382 (M+Na)+.
Figure 2019235553
実施例1と同様の操作を行うことにより、実施例39の化合物を得た。ただし工程2については以下のような操作を行った。
Figure 2019235553
[工程19]
tert−ブチル 3−フェニル−3−(ビニルオキシ)アゼチジン−1−カルボキシレート
クロロ(1,5−シクロオクタジエン)イリジウム(I)ダイマー(10.8 mg)と炭酸ナトリウム(102 mg)のトルエン(2 ml)溶液に、室温でtert−ブチル 3−ヒドロキシ−3−フェニルアゼチジン−1−カルボキシレート(400 mg)と酢酸ビニル(297 μl)を加え、混合物を100℃で5.5時間攪拌した。反応液に水を加えた後、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、標記化合物(324 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 4.14 (1H, dd, J = 6.5, 1.8 Hz), 4.19-4.23 (3H, m), 4.29 (2H, dd, J = 9.4, 0.9 Hz), 6.14 (1H, dd, J = 14.1, 6.5 Hz), 7.30-7.36 (1H, m), 7.37-7.45 (4H, m).
MS (m/z): 298 (M+Na)+.
[工程20]
tert−ブチル 3−シクロプロポキシ−3−フェニルアゼチジン−1−カルボキシレート
窒素雰囲気下、工程19の方法で得た化合物(324 mg)とクロロヨードメタン(273 μl)の1,2−ジクロロエタン(3.5 ml)溶液に、0℃でジエチル亜鉛(1.0M/ヘキサン溶液,1.88 ml)を加え、0℃で10分間攪拌した。反応液を室温へ昇温した後、4時間攪拌した。さらにクロロヨードメタン(137 μl)とジエチル亜鉛(1.0M/ヘキサン溶液、941 μl)を反応液に室温で加え、3時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、標記化合物(59.2 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.33-0.40 (2H, m), 0.50-0.59 (2H, m), 1.45 (9H, s), 2.96-3.01 (1H, m), 4.23 (2H, d, J= 8.5 Hz), 4.31 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.31-7.36 (1H, m), 7.38-7.45 (4H, m).
MS (m/z): 312 (M+Na)+.
Figure 2019235553
実施例1と同様の操作を行うことにより、実施例40の化合物を得た。ただし工程2については以下のような操作を行った。
Figure 2019235553
[工程21]
tert−ブチル 3−(4−シアノフェノキシ)−3−フェニルアゼチジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル 3−ヒドロキシ−3−フェニルアゼチジン−1−カルボキシレート(502 mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(4 ml)溶液に、0℃で水素化ナトリウム(48.3 mg)を加え、0℃で20分間攪拌した。反応液に4−フルオロベンゾニトリル(296 mg)を加えた後、60℃で2時間攪拌した。反応物に水と飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、標記化合物(497 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 4.32 (2H, d, J = 9.5 Hz), 4.36 (2H, d, J= 9.5 Hz), 6.63 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.30-7.35 (1H, m), 7.36-7.43 (4H, m), 7.47 (2H, d, J = 9.0 Hz).
MS (m/z) : 373 (M+Na)+.
Figure 2019235553
[実施例41]
(S)−2−アミノ−3−(3−((3−(4−フルオロフェノキシ)−3−フェニルアゼチジン−1−イル)スルホニル)フェニル)プロパン酸
Figure 2019235553
[工程22]
tert−ブチル 3−ヒドロキシ−3−フェニルアゼチジン−1−カルボキシレート
1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−アゼチジノン(5.2 g、PharmaBlock社)のテトラヒドロフラン(75ml)溶液に、氷冷下フェニルマグネシウムブロミド(1.0M/テトラヒドロフラン溶液,45.6 ml)を加え、室温にて終夜攪拌した。氷冷下、1N塩酸を加えて中和し、酢酸エチルにて抽出した。併せた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、標記化合物(7.0 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 2.38 (1H, s), 4.17 (2H, d, J = 9.3 Hz), 4.29 (2H, d, J = 9.3 Hz), 7.30-7.36 (1H, m), 7.38-7.44 (2H, m), 7.48-7.52 (2H, m).
MS (m/z) : 272 (M+Na)+.
[工程23]
tert−ブチル 3−(4−フルオロフェノキシ)−3−フェニルアゼチジン−1−カルボキシレート
工程22の方法で得た化合物(1.20 g)にトリフェニルホスフィン(1.39 g)、4−フルオロフェノール(1.08 g)、シクロペンチルメチルエーテル(12 ml)を加え、室温で攪拌し均一溶液とした。氷冷攪拌下にてアゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.07 g)を加え、室温で1.5時間攪拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、標記化合物(890 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (9H, s), 4.27 (2H, d, J = 9.8 Hz), 4.34 (2H, d, J = 10.0 Hz), 6.46-6.52 (2H, m), 6.81-6.89 (2H, m), 7.28-7.33 (1H, m), 7.34-7.40 (2H, m), 7.42-7.46 (2H, m).
MS (m/z) : 244 (M-99)+.
[工程24]
3−(4−フルオロフェノキシ)−3−フェニルアゼチジン塩酸塩
工程23の方法で得た化合物(463 mg)にイソプロピルアルコール(4 ml)、4N塩酸/酢酸エチル溶液(2.8 ml)溶液を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチル(5 ml)を加え、室温で攪拌し生成した固体を濾取することにより標記化合物(220 mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.38 (2H, d, J = 12.8 Hz), 4.56 (2H, d, J = 12.5 Hz), 6.62-6.68 (2H, m), 7.00-7.08 (2H, m), 7.34-7.40 (1H, m), 7.40-7.46 (2H, m), 7.53-7.58 (2H, m), 9.81 (2H, br s).
MS (m/z) : 244 (M+H)+.
[工程25]
(S)−メチル 3−(3−ブロモフェニル)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロパノエート
N−tert−ブトキシカルボニル−L−3−ブロモフェニルアラニン(59 g、Amatek社)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(49.3 g)、N,N−ジメチルアミノピリジン(2.09 g)、メタノール(69.4 ml)、ジクロロメタン(590 ml)を混合し、室温で1.5時間攪拌した。反応液に0.5N塩酸(1000 ml)を加え分液した後、水層をジクロロメタン(200 ml)で再抽出した。ジクロロメタン層を混合し、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別し、濾液を減圧濃縮することで、標記化合物(55 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.43 (9H, s), 3.00 (1H, dd, J = 13.9, 5.9 Hz), 3.11 (1H, dd, J = 13.3, 5.5 Hz), 3.73 (3H, s), 4.52-4.62 (1H, m), 4.93-5.04 (1H, m), 7.06 (1H, br d, J = 7.5 Hz), 7.16 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.28 (1H, br s), 7.38 (1H, br d, J = 8.0 Hz).
MS (m/z) : 380 (M+Na)+.
[工程26]
(S)−メチル 2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−(3−((4−(tert−ブチル)ベンジル)チオ)フェニル)プロパノエート
工程25の方法で得た粗体(55 g)の1,4−ジオキサン(500 ml)溶液に、4−tert−ブチルベンジルメルカプタン(40.1 ml)、9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(8.88 g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(7.03 g)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(53.6 ml)を加えた後、アルゴン雰囲気下で、110℃にて3時間攪拌した。反応溶液を室温まで放冷した後、n−ヘキサン/酢酸エチルで希釈した。水、飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)で精製することで、標記化合物(68.9 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.30 (9H, s), 1.43 (9H, s), 2.98 (2H, dd, J = 13.4, 6.1 Hz), 3.07 (2H, dd, J = 13.8, 6.0 Hz), 3.69 (3H, s), 4.09 (2H, s), 4.50-4.61 (1H, m), 4.90-4.99 (1H, m), 6.92-6.96 (1H, m), 7.07 (1H, br s), 7.17-7.21 (2H, m), 7.21-7.25 (2H, m), 7.30-7.34 (2H, m).
MS (m/z) : 458 (M+H)+.
[工程27]
(S)−メチル 2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−(3−(クロロスルホニル)フェニル)プロパノエート
工程26の方法で得た化合物(62.6 g)のアセトニトリル(600 ml)溶液に、水(24.6 ml)を加えた後、氷冷下で酢酸(31.3 ml)と1,3−ジクロロ−5,5−ジメチルヒダントイン(37.6 g)を加え、15分間攪拌した。反応溶液に水を加えた後、減圧下溶媒を留去した。残渣に酢酸エチル(200 ml)、n−ヘキサン(500 ml)を加え、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別した後、減圧下溶媒を留去することで、標記化合物の粗体(66 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (9H, s), 3.10-3.20 (1H, m), 3.26-3.36 (1H, m), 3.76 (3H, s), 4.57-4.70 (1H, m), 5.02-5.12 (1H, m), 7.51-7.59 (2H, m), 7.79 (1H, br s), 7.91-7.95 (1H, m).
MS (m/z) : 400 (M+Na)+.
[工程28]
(S)−メチル 2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−(3−((3−(4−フルオロフェノキシ)−3−フェニルアゼチジン−1−イル)スルホニル)フェニル)プロパノエート
工程24の方法で得た化合物(30 g)のN−メチル−2−ピロリドン(75 ml)溶液に1−メチルイミダゾール(29.5 ml)を加え、この中に工程27の方法で得た粗体(51.3 g)のN−メチル−2−ピロリドン(75 ml)溶液を滴下し室温にて1時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水、硫酸水素カリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)で精製することで、標記化合物(44.5 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (9H, s), 3.14 (1H, dd, J = 13.4, 5.4 Hz), 3.26 (1H, dd, J = 13.8, 5.8 Hz), 3.72 (3H, s), 4.12-4.22 (4H, m), 4.56-4.67 (1H, m), 4.93-5.06 (1H, m), 6.31-6.35 (2H, m), 6.76-6.83 (2H, m), 7.28-7.36 (5H, m), 7.44-7.48 (1H, m), 7.51 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.62 (1H, br s), 7.73-7.77 (1H, m).
MS (m/z) : 607 (M+Na)+.
[工程29]
(S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−(3−((3−(4−フルオロフェノキシ)−3−フェニルアゼチジン−1−イル)スルホニル)フェニル)プロパン酸
工程28の方法で得た化合物(44.5 g)にテトラヒドロフラン(150 ml)、メタノール(150 ml)を加え溶解した後、氷冷下2N水酸化ナトリウム水溶液(76 ml)を滴下し、引き続き氷冷で30分間攪拌した。反応液に0℃で2N塩酸を加え中和した後、減圧下溶媒を留去した。残渣に酢酸エチル(500 ml)を加え、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別し、濾液を減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル(50 ml)、n−ヘキサン(50 ml)を加え、この中に(R)−(+)−1−フェネチルアミン(9.67 ml)を加え室温攪拌した後、析出した固体を濾取し、標記化合物の(R)−(+)−1−フェネチルアミン塩(50.1 g)を得た。得られた固体の一部(43.5 g)を酢酸エチルに懸濁攪拌し、硫酸水素カリウム水溶液を加え固体が完溶した後、分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別し、濾液を減圧濃縮することで、標記化合物(38.4 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40 (9H, s), 3.11-3.20 (1H, m), 3.24-3.33 (1H, m), 4.13 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.14 (1H, d, J = 9.5 Hz), 4.20 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.21 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.51-4.61 (1H, m), 5.01-5.10 (1H, m), 6.28-6.34 (2H, m), 6.75-6.82 (2H, m), 7.27-7.34 (5H, m), 7.48-7.54 (2H, m), 7.68-7.76 (2H, m).
MS (m/z) : 593 (M+Na)+.
[工程30]
(S)−2−アミノ−3−(3−((3−(4−フルオロフェノキシ)−3−フェニルアゼチジン−1−イル)スルホニル)フェニル)プロパン酸
工程29の方法で得た化合物(130 mg)にジクロロメタン(1.3 ml)、トリフルオロ酢酸(1.3 ml)を加え室温で1時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、テトラヒドロフラン(2 ml)、水(2 ml)を加え溶解した後、1N水酸化ナトリウム水溶液で中和し、析出した固体を濾取することで、標記化合物(88 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.98 (1H, dd, J = 14.2, 7.4 Hz), 3.22 (1H, dd, J = 14.3, 5.3 Hz), 3.49 (1H, dd, J = 7.3, 5.5 Hz), 4.08 (1H, d, J = 9.5 Hz), 4.09 (1H, d, J = 9.5 Hz), 4.30 (2H, d, J = 9.8 Hz), 6.42-6.48 (2H, m), 6.92-7.00 (2H, m), 7.23-7.36 (5H, m), 7.58 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.67-7.73 (2H, m), 7.77-7.80 (1H, m).
MS (m/z) : 493 (M+Na)+.
[実施例42]
(S)−2−アミノ−3−(3−((3−(3−フルオロフェノキシ)−3−フェニルアゼチジン−1−イル)スルホニル)フェニル)プロパン酸
Figure 2019235553
[工程31]
tert−ブチル 3−(3−フルオロフェノキシ)−3−フェニルアゼチジン−1−カルボキシレート
工程22の方法で得た化合物(6.55 g)にトリフェニルホスフィン(7.63 g)、3−フルオロフェノール(5.89 g)、トルエン(58 ml)を加え、室温で攪拌し均一溶液とした。室温攪拌下にてアゾジカルボン酸ジイソプロピル(5.84 g)を加え、さらに40分攪拌した後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、標記化合物(3.10 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 4.29 (2H, d, J = 10.0 Hz), 4.36 (2H, d, J = 9.8 Hz), 6.29-6.34 (2H, m), 6.58-6.64 (1H, m), 7.06-7.13 (1H, m), 7.28-7.33 (1H, m), 7.34-7.40 (2H, m), 7.42-7.47 (2H, m).
MS (m/z) : 366 (M+Na)+.
[工程32]
3−(3−フルオロフェノキシ)−3−フェニルアゼチジン塩酸塩
工程31の方法で得た化合物(3.00 g)に4N塩酸/酢酸エチル溶液(20 ml)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に酢酸エチル(20 ml)を加え、室温で攪拌し生成した固体を濾取することにより標記化合物(2.22 g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.40 (2H, d, J = 12.5 Hz), 4.61 (2H, d, J = 12.5 Hz), 6.44-6.48 (1H, m), 6.50-6.54 (1H, m), 6.75-6.81 (1H, m), 7.20-7.27 (1H, m), 7.35-7.40 (1H, m), 7.42-7.48 (2H, m), 7.56-7.61 (2H, m), 9.79 (1H, br s).
MS (m/z) : 244 (M+H)+.
[工程33]
(S)−エチル 2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−(3−ヨードフェニル)プロパノエート
N−tert−ブトキシカルボニル−L−3−ヨードフェニルアラニン(200 g、Coolpharm社)のジクロロメタン(2 L)溶液に、エタノール(149 ml)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(147 g)及びN,N−ジメチルアミノピリジン(6.25 g)を加え、室温にて3時間攪拌した。反応液に0.5N塩酸(1 L)を加え、分液した。水層をジクロロメタン(200 ml)で抽出し、併せた有機層を飽和食塩水(1 L)で洗浄し、硫酸ナトリウム(250 g)で乾燥した後、硫酸ナトリウムを濾別し、濾液を減圧濃縮した。残渣にn−ヘキサン(800 ml)を加え、析出した固体を濾取することにより標記化合物(195 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.44 (9H, s), 2.99 (1H, dd, J = 13.9, 5.6 Hz), 3.07 (1H, dd, J = 13.7, 6.1 Hz), 4.13-4.22 (2H, m), 4.48-4.57 (1H, m), 5.01 (1H, d, J = 6.3 Hz), 7.03 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.12 (1H, br d, J = 7.8 Hz), 7.50 (1H, br s), 7.55-7.60 (1H, m).
MS (m/z) : 364 (M-55)+.
[工程34]
(S)−エチル 2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−(3−((4−(tert−ブチル)ベンジル)チオ)フェニル)プロパノエート
工程33の方法で得た化合物(125 g)及び4−tert−ブチルベンジルメルカプタン(100 ml)のN−メチルピロリドン(1.25 L)溶液に、ヨウ化銅(I)(28.4 g)及び炭酸カリウム(82 g)を加え、アルゴン雰囲気下で100℃にて終夜攪拌した。反応溶液を室温まで放冷した後、n−ヘキサン/酢酸エチルで希釈し、水を加えた。不溶物をセライトろ過により除去し、濾液を分液した。水層をn−ヘキサン/酢酸エチルで抽出し、併せた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)で粗精製することで、標記化合物の粗体(144 g)を得た。
[工程35]
(S)−エチル 2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−(3−(クロロスルホニル)フェニル)プロパノエート
工程34の方法で得た粗体(141 g)のアセトニトリル(1 L)溶液に、氷冷下で酢酸(68.5 ml)及び1,3−ジクロロ−5,5−ジメチルヒダントイン(124 g)を加え、30分間攪拌した。反応液に水を加え濃縮した後、n−ヘキサン/酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、硫酸ナトリウムを濾別し、濾液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、標記化合物(63 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.27 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.43 (9H, s), 3.16 (1H, dd, J = 13.7, 5.9 Hz), 3.30 (1H, dd, J = 13.8, 5.8 Hz), 4.20 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.56-4.65 (1H, m), 5.06-5.14 (1H, m), 7.53-7.57 (2H, m), 7.80 (1H, br s), 7.90-7.96 (1H, m).
MS (m/z) : 336 (M-55)+.
[工程36]
(S)−エチル 2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−(3−((3−(3−フルオロフェノキシ)−3−フェニルアゼチジン−1−イル)スルホニル)フェニル)プロパノエート
工程35の方法で得た化合物(12.9 g)のジクロロメタン(100 ml)溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(10.7 ml)、工程32の方法で得た化合物(5.71 g)を加え、室温にて1.5時間攪拌した。反応液に飽和硫酸水素カリウム水溶液を加え分液した後、水層をジクロロメタンで再抽出した。ジクロロメタン層を混合し、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)で精製することで、標記化合物(8.66 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.42 (9H, s), 3.14 (1H, dd, J = 13.7, 5.4 Hz), 3.26 (1H, dd, J = 13.6, 5.5 Hz), 4.13-4.25 (6H, m), 4.54-4.62 (1H, m), 5.02 (1H, d, J = 6.5 Hz), 6.12-6.17 (2H, m), 6.56-6.62 (1H, m), 7.01-7.08 (1H, m), 7.26-7.36 (5H, m), 7.46-7.54 (2H, m), 7.64 (1H, br s), 7.73-7.77 (1H, m).
MS (m/z) : 621 (M+Na)+.
[工程37]
(S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−(3−((3−(3−フルオロフェノキシ)−3−フェニルアゼチジン−1−イル)スルホニル)フェニル)プロパン酸
工程36の方法で得た化合物(8.66 g)にテトラヒドロフラン(60 ml)、メタノール(30 ml)を加え溶解した後、−40から−23℃に冷却下2N水酸化ナトリウム水溶液(14.5 ml)を滴下し、徐々に昇温し−3℃以下で4.5時間攪拌した。2N塩酸(13.5 ml)を滴下した後、減圧下有機溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別し、濾液を減圧濃縮することで標記化合物の粗体(8.55 g)を得た。このものにテトラヒドロフラン(140 ml)、n−ヘキサン(70 ml)及び(R)−(+)−1−フェネチルアミン(1.72 ml)を加え70℃で加熱攪拌した。室温で4時間攪拌した後、析出した固体を濾取し、標記化合物の(R)−(+)−1−フェネチルアミン塩(5.93 g)を得た。得られた固体の一部(5.90 g)に酢酸エチル(70 ml)を加え懸濁攪拌し、この中に0.1N塩酸を加え溶解した。分液した後、得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別し、濾液を減圧濃縮することで、標記化合物(5.11 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.41 (9H, s), 3.17 (1H, dd, J = 13.7, 5.4 Hz), 3.31 (1H, dd, J = 13.6, 5.3 Hz), 4.15 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.16 (1H, d, J = 9.3 Hz), 4.23 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.23 (1H, d, J = 9.3 Hz), 4.56-4.66 (1H, m), 5.00 (1H, d, J = 7.0 Hz), 6.10-6.15 (2H, m), 6.56-6.62 (1H, m), 7.00-7.07 (1H, m), 7.27-7.35 (5H, m), 7.51-7.55 (2H, m), 7.70-7.77 (2H, m).
MS (m/z) : 593 (M+Na)+.
[工程38]
(S)−2−アミノ−3−(3−((3−(3−フルオロフェノキシ)−3−フェニルアゼチジン−1−イル)スルホニル)フェニル)プロパン酸
工程37の方法で得た化合物(5.11 g)に1,4−ジオキサン(10 ml)、4N塩酸/1,4−ジオキサン溶液(17 ml)を加え、室温で2時間攪拌した。減圧下溶媒留去した後、酢酸エチル(25 ml)を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。室温で攪拌し生成した固体を濾取することにより標記化合物(3.97 g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.86 (1H, dd, J = 13.6, 7.3 Hz), 3.16 (1H, dd, J = 13.7, 4.9 Hz), 4.09 (1H, d, J = 9.5 Hz), 4.11 (1H, d, J = 9.8 Hz), 4.33 (1H, d, J = 9.5 Hz), 4.34 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.24-6.34 (2H, m), 6.67-6.73 (1H, m), 7.11-7.19 (1H, m), 7.20-7.35 (5H, m), 7.55 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.64-7.70 (2H, m), 7.77 (1H, br s), signal of one proton was overlapped with H2O signal.
MS (m/z) : 471 (M+H)+.
実施例42と同様の操作を行うことにより、下記の化合物を得た。ただし工程32については工程3と同様に操作を行った。
Figure 2019235553
[実施例44]
(2S)−3−(3−((3−(4−フルオロフェノキシ)−3−フェニルアゼチジン−1−イル)スルホニル)フェニル)−2−(((1−(ピバロイルオキシ)エトキシ)カルボニル)アミノ)プロパン酸
Figure 2019235553
[工程39]
ピバル酸水銀(II)
酸化水銀(II)(黄色)(32 g)とピバル酸(30.2 g)の四塩化炭素(500 ml)懸濁液を、終夜加熱還流した後、室温に放冷した。反応液を濾過しクロロホルムにて洗浄した後、濾液を濃縮した。得られた残渣にn−ヘキサンを加えて懸濁し、析出物を濾取することにより標記化合物(43.0 g)を得た。
[工程40]
1−クロロエチル(4−ニトロフェニル)カーボネート
4−ニトロフェノール(80 g)のピリジン(55.8 ml)及びジクロロメタン(160 ml)溶液に1−クロロエチル クロロホルメート(75 ml)を0℃にて滴下し、室温にて2時間攪拌した。反応液をn−ヘキサン/酢酸エチルの混合液にて希釈し、硫酸水素カリウム水溶液にて洗浄した。水層をn−ヘキサン/酢酸エチルの混合液にて抽出し、併せた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた残渣にn−ヘキサン/酢酸エチルを加え、析出物を濾取することにより標記化合物(124 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.93 (3H, d, J = 5.8 Hz), 6.51 (1H, q, J = 5.9 Hz), 7.40-7.45 (2H, m), 8.28-8.33 (2H, m).
MS (m/z) : 246 (M+H)+.
[工程41]
1−(((4−ニトロフェノキシ)カルボニル)オキシ)エチル ピバレート
ピバル酸(83 ml)中に80℃加熱下、工程39の方法で得た化合物(43 g)と工程40の方法で得た化合物(35.0 g)を少しずつ加え、終夜攪拌した。反応液中の析出物を濾別し、濾液をn−ヘキサン/酢酸エチルの混合液にて希釈し、0℃にて10%炭酸ナトリウム水溶液をゆっくり加え洗浄した。有機層をさらに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水にて順次洗浄し、濃縮した。残渣にn−ヘキサンを加え、析出物を濾取することにより標記化合物(29.2 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24 (9H, s), 1.62 (3H, d, J = 5.5 Hz), 6.82 (1H, q, J = 5.4 Hz), 7.37-7.42 (2H, m), 8.26-8.31 (2H, m).
[工程42]
(2S)−3−(3−((3−(4−フルオロフェノキシ)−3−フェニルアゼチジン−1−イル)スルホニル)フェニル)−2−(((1−(ピバロイルオキシ)エトキシ)カルボニル)アミノ)プロパン酸
実施例41の化合物(52.3 g)と工程41の方法で得た化合物(36.4 g)のテトラヒドロフラン(524 ml)と水(262 ml)の混合溶液に、室温にてトリエチルアミン(62 ml)を加え、室温で30分攪拌した。反応液を減圧濃縮し残渣に酢酸エチル、水、飽和硫酸水素カリウム水溶液を加え分液した。得られた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾別し、濾液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチルからクロロホルム/メタノールに置換)により精製し黄色アモルファス(62.8 g)を得た。得られたアモルファスに酢酸エチル、飽和硫酸水素カリウム水溶液、水を加え室温で攪拌した後、分液した。有機層を飽和食塩水、水を加え洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾別し、濾液を減圧下溶媒留去することにより、標記化合物(60.0 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.17 (4.5H, s), 1.22 (4.5H, s), 1.43 (1.5H, d, J = 5.4 Hz), 1.45 (1.5H, d, J = 5.4 Hz), 3.22 (1H, td, J = 14.2, 5.5 Hz), 3.29-3.38 (1H, m), 4.09-4.17 (2H, m), 4.20 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.21 (1H, d, J = 9.3 Hz), 4.63-4.71 (1H, m), 5.26 (1H, t, J = 7.4 Hz), 6.28-6.35 (2H, m), 6.74-6.83 (3H, m), 7.27-7.35 (5H, m), 7.49-7.57 (2H, m), 7.65-7.70 (1H, m), 7.73-7.78 (1H, m).
MS (m/z) : 643 (M+H)+.
実施例44と同様の操作を行うことにより、下記の化合物を得た。なお工程42の原料については、相当する下表右の実施例化合物を用いた。
Figure 2019235553
Figure 2019235553
Figure 2019235553
Figure 2019235553
Figure 2019235553
Figure 2019235553
Figure 2019235553
Figure 2019235553
Figure 2019235553
Figure 2019235553
Figure 2019235553
Figure 2019235553
Figure 2019235553
Figure 2019235553
[実施例84]
(2S)−2−(((1−アセトキシエトキシ)カルボニル)アミノ)−3−(3−((3−(4−フルオロフェノキシ)−3−フェニルアゼチジン−1−イル)スルホニル)フェニル)プロパン酸
Figure 2019235553
[工程43]
1−(((4−ニトロフェノキシ)カルボニル)オキシ)エチルアセテート
工程40の方法で得た化合物(150 g)と酢酸水銀(II)(233 g)の酢酸(1 l)懸濁液を、室温にて71時間攪拌した後、酢酸を減圧留去した。残渣をジエチルエーテルと水に懸濁し、攪拌しながら炭酸水素ナトリウム(180 g)をゆっくりと加えた。水層をジエチルエーテルで抽出し、抽出液を0.5N水酸化ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル(30 ml)を加え、70℃にて攪拌し溶解した。n−ヘキサン(250 ml)を加え、室温にて15時間攪拌した。生じた析出物を濾取することで、標記化合物(149 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.62 (3H, d, J= 5.5 Hz), 2.14 (3H, s), 6.84 (1H, q, J= 5.5 Hz), 7.38-7.43 (2H, m), 8.26-8.31 (2H, m).
[工程44]
(2S)−2−(((1−アセトキシエトキシ)カルボニル)アミノ)−3−(3−((3−(4−フルオロフェノキシ)−3−フェニルアゼチジン−1−イル)スルホニル)フェニル)プロパン酸
実施例41の化合物(136 mg)と工程43の方法で得た化合物(93 mg)のテトラヒドロフラン(1.4 ml)と水(0.7 ml)の混合溶液に、室温にてトリエチルアミン(161 μl)を加え、室温で5時間攪拌した。反応液に10%硫酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)で精製することで、標記化合物(178 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.41-1.48 (3H, m), 2.05 (3H, s), 3.18-3.41 (2H, m), 4.09-4.17 (2H, m), 4.21 (1H, d, J= 8.5 Hz), 4.21 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.63-4.73 (1H, m), 5.27 (1H, dd, J= 14.8, 7.3 Hz), 6.28-6.35 (2H, m), 6.76-6.84 (3H, m), 7.27-7.37 (5H, m), 7.49-7.56 (2H, m), 7.68 (1H, br s), 7.73-7.80 (1H, m).
MS (m/z) : 601 (M+H)+.
実施例84と同様の操作を行うことにより、下記の化合物を得た。なお工程44の原料については、相当する下表右の実施例化合物を用いた。
Figure 2019235553
Figure 2019235553
[実施例89]
(S)−2−((((R)−1−アセトキシエトキシ)カルボニル)アミノ)−3−(3−((3−(3−フルオロフェノキシ)−3−フェニルアゼチジン−1−イル)スルホニル)フェニル)プロパン酸
Figure 2019235553
[工程45]
(R)−1−(((4−ニトロフェノキシ)カルボニル)オキシ)エチルアセテート
(S)−1−(((4−ニトロフェノキシ)カルボニル)オキシ)エチルアセテート
工程43の方法で得たラセミ体化合物(1.5 g)をキラルカラムクロマトグラフィー(CHIRALFLASH IC、粒子径:20 μm、サイズ:30 mmφ × 100 mm、移動層:n−ヘキサン/酢酸エチル/酢酸=94/6/0.1、流速:12 ml/min、温度:室温、波長:254 nm)で数回に分けて精製することにより、標記化合物(R体:502 mg、S体:550 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.62 (3H, d, J= 5.5 Hz), 2.14 (3H, s), 6.84 (1H, q, J= 5.5 Hz), 7.38-7.43 (2H, m), 8.26-8.31 (2H, m).
CHIRALPAK ID、サイズ:0.46 cmφ × 25 cm、移動層:n−ヘキサン/酢酸エチル=94/6、流速:1.0 ml/min、温度:35℃、波長:254 nm、保持時間:19.5 min(R体)、17.4 min(S体)
[工程46]
(S)−2−((((R)−1−アセトキシエトキシ)カルボニル)アミノ)−3−(3−((3−(3−フルオロフェノキシ)−3−フェニルアゼチジン−1−イル)スルホニル)フェニル)プロパン酸
実施例42の化合物(600 mg)と工程45の方法で得た化合物(R体:354 mg)のテトラヒドロフラン(5 ml)と水(1 ml)の混合溶液に、室温にてトリエチルアミン(0.36 ml)を加え、室温で4時間攪拌した。反応液に10%硫酸水素カリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル及びクロロホルム/メタノール)で精製し、ヘキサン/酢酸エチルに懸濁してろ取することで、標記化合物(737 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (3H, d, J = 5.5 Hz), 2.04 (3H, s), 3.21 (1H, dd, J = 13.8, 5.8 Hz), 3.32 (1H, dd, J = 14.1, 5.5 Hz), 4.13 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.16 (1H, d, J = 9.3 Hz), 4.22 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.24 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.62-4.70 (1H, m), 5.32 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.09-6.16 (2H, m), 6.57-6.62 (1H, m), 6.79 (1H, q, J= 5.4 Hz), 7.01-7.08 (1H, m), 7.27-7.37 (5H, m), 7.49-7.57 (2H, m), 7.68 (1H, br s), 7.74-7.79 (1H, m).
MS (m/z) : 601 (M+H)+.
実施例89と同様の操作を行うことにより、下記の化合物を得た。なお工程46の原料については、相当する下表右の実施例化合物を用いた。
Figure 2019235553
Figure 2019235553
[実施例96]
(S)−3−(3−((3−(3−フルオロフェノキシ)−3−(4−フルオロフェニル)アゼチジン−1−イル)スルホニル)フェニル)−2−((((S)−1−(ピバロイルオキシ)エトキシ)カルボニル)アミノ)プロパン酸 1/2ピペラジン塩
Figure 2019235553
[工程47]
(S)−1−(((4−ニトロフェノキシ)カルボニル)オキシ)エチル ピバレート
(R)−1−(((4−ニトロフェノキシ)カルボニル)オキシ)エチル ピバレート
工程41の方法で得たラセミ体(500 mg)をキラルカラムクロマトグラフィー(CHIRALFLASH IC、粒子径:20 μm、サイズ:30 mmφ × 100 mm、移動層:n−ヘキサン/酢酸エチル = 95/5、流速:12 ml/min、温度:室温、波長:254 nm)で4回に分けて精製することにより、標記化合物(S体:232 mg、R体:242 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24 (9H, s), 1.62 (3H, d, J = 5.5 Hz), 6.82 (1H, q, J = 5.4 Hz), 7.37-7.42 (2H, m), 8.26-8.31 (2H, m).
CHIRALPAK IC、サイズ:0.46 cmφ × 25 cm、移動層:n−ヘキサン/酢酸エチル=95/5、流速:1.0 ml/min、温度:35℃、波長:254 nm、保持時間:14.4 min(S体)、12.2 min(R体)
[工程48]
(S)−3−(3−((3−(3−フルオロフェノキシ)−3−(4−フルオロフェニル)アゼチジン−1−イル)スルホニル)フェニル)−2−((((S)−1−(ピバロイルオキシ)エトキシ)カルボニル)アミノ)プロパン酸
実施例1の化合物(0.5 g)と工程47の方法で得た化合物(S体:0.350 g)のテトラヒドロフラン(5 ml)と水(1 ml)の混合溶液に、室温にてトリエチルアミン(0.571 ml)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水を加えn−ヘキサン/酢酸エチルで抽出した後、併せた有機層を硫酸水素カリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別し、濾液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチルからクロロホルム/メタノールに置換)により精製し標記化合物(618 mg)を得た。
MS (m/z) : 683 (M+Na)+.
[工程49]
(S)−3−(3−((3−(3−フルオロフェノキシ)−3−(4−フルオロフェニル)アゼチジン−1−イル)スルホニル)フェニル)−2−((((S)−1−(ピバロイルオキシ)エトキシ)カルボニル)アミノ)プロパン酸 1/2ピペラジン塩
工程48の方法で得た化合物(618 mg)の酢酸エチル(6.2 ml)溶液に5%ピペラジン/酢酸エチル溶液(0.806 ml)を加え、析出した固体を濾取することにより標記化合物(529 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23 (9H, s), 1.44 (3H, d, J = 5.5 Hz), 3.07-3.14 (4H, m), 3.24 (1H, dd, J = 13.6, 3.8 Hz), 3.36 (1H, dd, J = 13.4, 5.4 Hz), 4.11-4.19 (4H, m), 4.39-4.46 (1H, m), 5.50 (1H, d, J = 6.0 Hz), 6.07-6.13 (2H, m), 6.57-6.64 (1H, m), 6.81 (1H, q, J = 5.4 Hz), 6.97-7.09 (3H, m), 7.20-7.26 (2H, m), 7.48 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.52-7.57 (1H, m), 7.65-7.71 (2H, m).
MS (m/z) : 683 (M+Na)+.
実施例96と同様の操作を行うことにより、下記の化合物を得た。なお工程48の原料については、相当する下表右の実施例化合物を用いた。
Figure 2019235553
[実施例100]
(S)−3−(3−((3−(4−フルオロフェノキシ)−3−フェニルアゼチジン−1−イル)スルホニル)フェニル)−2−((((R)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニル)オキシ)エトキシ)カルボニル)アミノ)プロパン酸
Figure 2019235553
[工程50]
1−(((シクロヘキシルチオ)カルボニル)オキシ)エチル テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキシレート
公知の化合物O−(1−クロロエチル) S−シクロヘキシル カーボチオエート(8.28 g)とテトラヒドロピラン−4−カルボン酸(14.5 g)のトルエン(8 ml)溶液に、ゆっくりとN,N−ジイソプロピルエチルアミン(9.74 ml)を加えた後、75℃にて19時間攪拌した。反応溶液を水で希釈し、水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)で精製することで、標記化合物(8.39 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20-1.48 (4H, m), 1.50 (3H, d, J = 5.5 Hz), 1.55-1.65 (2H, m), 1.67-1.89 (6H, m), 1.94-2.05 (2H, m), 2.51-2.61 (1H, m), 3.30-3.39 (1H, m), 3.39-3.47 (2H, m), 3.91-3.99 (2H, m), 6.93 (1H, q, J = 5.4 Hz).
MS (m/z) : 339 (M+Na)+.
[工程51]
(3S,4S)−2,5−ジオキソ−1−((((R)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニル)オキシ)エトキシ)カルボニル)オキシ)ピロリジン−3,4−ジイル ジベンゾエート
アルゴン雰囲気下、工程50の方法で得た化合物(4.53 g)のテトラヒドロフラン(8 ml)溶液に、氷冷下で塩化スルフリル(1.70 ml)を滴下した。同温にて1時間攪拌した後、公知の化合物(3S,4S)−1−ヒドロキシ−2,5−ジオキソピロリジン−3,4−ジイル ジベンゾエート(4.58 g)のテトラヒドロフラン(8 ml)溶液を加え、続いてN−メチルモルホリン(3.15 ml)を滴下した。反応液を氷冷下で2.5時間攪拌した後、不溶物を濾別した。濾液を酢酸エチルで希釈し、水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を減圧濃縮した。残渣をメタノールに懸濁し、沈殿物を濾取することで、ジアステレオマー混合物(3.43 g)を得た。
得られたジアステレオマー混合物(3.43 g)を酢酸エチル(10 ml)に懸濁し、50℃で攪拌することで溶解した。n−ヘキサン(6 ml)を加え、室温にて4時間攪拌し、析出物を濾取した。得られた固体を酢酸エチル(4 ml)に懸濁し、50℃で攪拌することで溶解した。n−ヘキサン(4 ml)を加え、室温にて3時間攪拌し、析出物を濾取することで、標記化合物(129 mg, 96.0% d.e.)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.65 (3H, d, J= 5.3 Hz), 1.74-1.92 (4H, m), 2.57-2.67 (1H, m), 3.38-3.48 (2H, m), 3.94 (2H, tt, J = 12.2, 3.8 Hz), 6.00 (2H, br s), 6.91 (1H, q, J = 5.5 Hz), 7.46-7.52 (4H, m), 7.62-7.67 (2H, m), 8.07-8.11 (4H, m).
MS (m/z) : 578 (M+Na)+.
CHIRALPAK ID、サイズ:0.46 cmφ × 25 cm、移動層:n−ヘキサン/酢酸エチル=70/30、流速:1.0 ml/min、温度:30℃、波長:254 nm、保持時間:7.2 min
[工程52]
(S)−ベンジル 2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−(3−((3−(4−フルオロフェノキシ)−3−フェニルアゼチジン−1−イル)スルホニル)フェニル)プロパノエート
工程29の方法で得た化合物(457 mg)のジメチルホルムアミド(2 ml)溶液に、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(109 mg)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(307 mg)、ベンジルアルコール(0.824 ml),N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.272 ml)を加え、2時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、硫酸ナトリウムを濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)で精製し標記化合物(488 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.41 (9H, s), 3.13 (1H, dd, J = 14.2, 5.4 Hz), 3.26 (1H, dd, J= 13.7, 5.6 Hz), 4.07-4.23 (4H, m), 4.60-4.69 (1H, m), 4.95-5.03 (1H, m), 5.13 (1H, d, J = 12.0 Hz), 5.17 (1H, d, J = 12.0 Hz), 6.32 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.33 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.79 (2H, dd, J = 9.2, 8.2 Hz), 7.19-7.45 (12H, m), 7.63 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 8.0 Hz).
MS (m/z) : 605 (M-55)+.
[工程53]
(S)−ベンジル 2−アミノ−3−(3−((3−(4−フルオロフェノキシ)−3−フェニルアゼチジン−1−イル)スルホニル)フェニル)プロパノエート トリフルオロ酢酸塩
工程52の方法で得た化合物(153 mg)のジクロロメタン(2.5 ml)溶液にトリフルオロ酢酸(0.5 ml)を加え、室温にて1.5時間攪拌した後、減圧濃縮することで標記化合物を取得し、精製することなく次の工程に用いた。
[工程54]
(R)−1−((((S)−1−(ベンジルオキシ)−3−(3−((3−(4−フルオロフェノキシ)−3−フェニルアゼチジン−1−イル)スルホニル)フェニル)−1−オキソプロパン−2−イル)カルバモイル)オキシ)エチル テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキシレート
工程53の方法で得た化合物(157 mg)のテトラヒドロフラン(2 ml)/水(1 ml)混合溶液に、トリエチルアミン(0.162 ml)と工程51の方法で得た化合物(126 mg)を加え、室温にて2時間攪拌した。反応溶液に飽和硫酸水素カリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで希釈した。有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を減圧濃縮した。残渣を2度のシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル,n−ヘキサン/酢酸エチル)で精製することで、標記化合物(144 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.43 (3H, d, J = 5.3 Hz), 1.68-1.85 (4H, m), 2.46-2.56 (1H, m), 3.16 (1H, dd, J = 13.7, 5.4 Hz), 3.27 (1H, dd, J = 13.8, 5.5 Hz), 3.35-3.45 (2H, m), 3.89-3.97 (2H, m), 4.08-4.23 (4H, m), 4.68 (1H, dd, J = 12.9, 5.6 Hz), 5.16 (2H, s), 5.27 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.28-6.36 (2H, m), 6.75-6.83 (3H, m), 7.24-7.45 (12H, m), 7.61 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 8.0 Hz).
MS (m/z) : 783 (M+Na)+.
[工程55]
(S)−3−(3−((3−(4−フルオロフェノキシ)−3−フェニルアゼチジン−1−イル)スルホニル)フェニル)−2−((((R)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニル)オキシ)エトキシ)カルボニル)アミノ)プロパン酸
工程54の方法で得た化合物(144 mg)のメタノール(2 ml)溶液にパラジウム炭素(38.1 mg)を加え、水素雰囲気下、室温にて1.5時間攪拌した。不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル(1 ml)に溶解した後、ジクロロメタン(2 ml)とn−ヘキサン(8 ml)を加えた。析出物を濾取することで、標記化合物(107 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (3H, d, J = 5.5 Hz), 1.69-1.86 (4H, m), 2.48-2.58 (1H, m), 3.22 (1H, dd, J = 13.9, 5.6 Hz), 3.32 (1H, dd, J = 13.9, 5.9 Hz), 3.37-3.46 (2H, m), 3.94 (2H, dq, J = 11.5, 3.5 Hz), 4.11 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.14 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.21 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.22 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.67 (1H, dd, J = 13.2, 5.9 Hz), 5.26 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.29-6.35 (2H, m), 6.76-6.85 (3H, m), 7.27-7.36 (5H, m), 7.49-7.57 (2H, m), 7.68 (1H, s), 7.77 (1H, dt, J = 6.8, 2.0 Hz).
MS (m/z) : 693 (M+Na)+.
上記実施例100と同様の操作を行うことにより、下記の化合物を得た。
Figure 2019235553
[実施例103]
(S)−3−(3−((3−(4−フルオロフェノキシ)−3−フェニルアゼチジン−1−イル)スルホニル)フェニル)−2−((((S)−1−(イソブチリルオキシ)エトキシ)カルボニル)アミノ)プロパン酸
Figure 2019235553
[工程56]
1−(((シクロヘキシルチオ)カルボニル)オキシ)エチル イソブチレート
N,N−ジイソプロピルエチルアミン(23.5 ml)のイソ酪酸(8 ml)溶液に公知の化合物O−(1−クロロエチル) S−シクロヘキシル カーボチオエート(20 g)のイソ酪酸(8 ml)溶液を滴下し、75℃にて20時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、硫酸ナトリウムを濾別し、濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)にて精製することにより標記化合物(19.6 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.17 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.17 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.23-1.47 (5H, m), 1.49 (3H, d, J = 5.5 Hz), 1.53-1.63 (1H, m), 1.67-1.76 (2H, m), 1.97-2.05 (2H, m), 2.50-2.60 (1H, m), 3.32-3.38 (1H, m), 6.92 (1H, q, J = 5.5 Hz).
MS (m/z) : 297 (M+Na)+.
[工程57]
(3R,4R)−1−((((S)−1(イソブチリルオキシ)エトキシ)カルボニル)オキシ)−2,5−ジオキソピロリジン−3,4−ジイル ジベンゾエート
工程56の方法で得た化合物(20 g)のテトラヒドロフラン(70 ml)溶液に、塩化スルフリル(8.89 ml)を氷冷下加え、30分攪拌した。さらにN−メチルモルホリン(16.0 ml)及び公知の化合物(3R,4R)−1−ヒドロキシ−2,5−ジオキソピロリジン−3,4−ジイル ジベンゾエート(25.9 g)を氷冷下加え、2時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、併せた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮した残渣にn−ヘキサン/酢酸エチルを加え、析出した固体を濾取することにより立体異性体混合物(13.1 g、異性体約30%含有)を得た。得られた混合物に酢酸エチル(52 ml)を加え80℃に加温して溶解した後、n−ヘキサン(78 ml)を加えた。室温まで放冷し、生じた固体(8 g、異性体約3%含有)を濾取した。得た固体(7.23 g)に酢酸エチルを加え、80℃にして溶かした後、n−ヘキサン(45 ml)をゆっくりと加えた。室温まで放冷した後、析出した固体を濾取し、n−ヘキサン/酢酸エチルで洗浄後、乾燥することにより標記化合物(5.81 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20 (3H, d, J= 7.0 Hz), 1.20 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.65 (3H, d, J = 5.3 Hz), 2.55-2.67 (1H, m), 6.02 (2H, br s), 6.89 (1H, q, J = 5.4 Hz), 7.45-7.52 (4H, m), 7.61-7.67 (2H, m), 8.07-8.12 (4H, m).
[工程58]
(S)−3−(3−((3−(4−フルオロフェノキシ)−3−フェニルアゼチジン−1−イル)スルホニル)フェニル)−2−((((S)−1−(イソブチリルオキシ)エトキシ)カルボニル)アミノ)プロパン酸
実施例41の化合物(300 mg)のテトラヒドロフラン(6 ml)、水(3 ml)溶液に、トリエチルアミン(0.444 ml)、工程57の方法で得た化合物(327 mg)を順次加えた後、混合物を2時間攪拌した。反応液に0.5N塩酸水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、硫酸ナトリウムを濾別し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル)にて精製することにより標記化合物(116 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19 (6H, d, J= 7.0 Hz), 1.45 (3H, d, J = 5.5 Hz), 2.51-2.62 (1H, m), 3.25 (1H, dd, J= 13.9, 4.9 Hz), 3.35 (1H, dd, J= 14.1, 6.0 Hz), 4.12 (1H, d, J= 8.7 Hz), 4.14 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.20 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.21 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.68 (1H, q, J = 6.3 Hz), 5.23 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.28-6.35 (2H, m), 6.75-6.84 (3H, m), 7.27-7.36 (5H, m), 7.49-7.56 (2H, m), 7.67 (1H, s), 7.74-7.79 (1H, m).
MS (m/z) : 651 (M+Na)+.
[実施例104]
(S)−3−(3−((3−(4−フルオロフェノキシ)−3−フェニルアゼチジン−1−イル)スルホニル)フェニル)−2−((((R)−1−(イソブチリルオキシ)エトキシ)カルボニル)アミノ)プロパン酸
Figure 2019235553
[工程59]
1−(((メチルチオ)カルボニル)オキシ)エチル イソブチレート
N,N−ジイソプロピルエチルアミン(100 ml)のイソ酪酸(35 ml)溶液に公知の化合物O−(1−クロロエチル) S−メチル カーボチオエート(59 g)のイソ酪酸(35 ml)溶液を滴下し、55℃にて12時間、さらに80℃にて5時間攪拌した。反応液をn−ヘキサン/酢酸エチルで希釈し、10%硫酸水素カリウム水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、硫酸ナトリウムを濾別し、濾液を濃縮した。得られた残渣(73.3 g)をPBSバッファーに溶解し、Novozyme435(5 g)を加え室温で20時間攪拌した。反応液をn−ヘキサン/酢酸エチル=1/1(約500 ml)で希釈し、10分間攪拌後ハイフロスーパーセルを用いて固体を濾別した。濾液の有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、硫酸ナトリウムを濾別し、濾液を濃縮した。そのまま次工程に用いた。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.17 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.18 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.51 (3H, d, J = 5.3 Hz), 2.34 (3H, s), 2.50-2.61 (1H, m), 6.94 (1H, q, J = 5.4 Hz).
[工程60]
(R)−1−((((2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)オキシ)カルボニル)オキシ)エチル イソブチレート
工程59の方法で得た化合物(22.1 g)のジクロロメタン(230 ml)溶液に、N−ヒドロキシスクシンイミド(14.9 g)、モノペルオキシフタル酸マグネシウム六水和物(188 g)を加え、室温で1時間45分攪拌した。発熱したため反応液を氷冷下で10分間攪拌後、再度室温に戻して17時間攪拌した。反応液にジクロロメタン(300 ml)を加えた後、不溶物を濾別し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を水、20%炭酸カリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、硫酸ナトリウムを濾別し、減圧下溶媒を留去した。不純物が残っていたため再度ジクロロメタンに溶解し、20%炭酸カリウム水溶液を加え、15分間攪拌後、有機層を分取した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別し、減圧下溶媒を留去することにより、標記化合物(13.0 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.18 (3H, d, J= 7.0 Hz), 1.19 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.61 (3H, d, J = 5.5 Hz), 2.53-2.65 (1H, m), 2.83 (4H, s), 6.84 (1H, q, J = 5.4 Hz).
[工程61]
(S)−3−(3−((3−(4−フルオロフェノキシ)−3−フェニルアゼチジン−1−イル)スルホニル)フェニル)−2−((((R)−1−(イソブチリルオキシ)エトキシ)カルボニル)アミノ)プロパン酸
実施例41の化合物(4.50 g)のテトラヒドロフラン(50 ml)、水(25 ml)の懸濁液に工程60の方法で得た化合物(2.87 g)、トリエチルアミン(4 ml)を順次加えた後、反応液を室温で5時間攪拌した。反応液に飽和硫酸水素カリウム水溶液、水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別し、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣にn−ヘキサン/酢酸エチル(1/1)混合溶媒を加えて懸濁液とした後、不溶物を濾取した。得た固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製し、得た固体をn−ヘキサン/酢酸エチル(3/1)混合溶媒を加えて懸濁液とした後、不溶物を濾取することにより、標記化合物(3.51 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.14 (3H, d, J= 7.0 Hz), 1.15 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.44 (3H, d, J = 5.3 Hz), 2.44-2.58 (1H, m), 3.21 (1H, dd, J= 13.8, 6.0 Hz), 3.33 (1H, dd, J= 13.9, 5.9 Hz), 4.12 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.14 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.20 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.21 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.61-4.70 (1H, m), 5.28 (1H, br d, J= 7.5 Hz), 6.27-6.35 (2H, m), 6.75-6.83 (3H, m), 7.25-7.36 (5H, m), 7.48-7.56 (2H, m), 7.68 (1H, br s), 7.72-7.79 (1H, m).
MS (m/z) : 651 (M+Na)+.
上記実施例104と同様の操作を行うことにより、下記の化合物を得た。なお工程61の原料については、相当する下表右の実施例化合物を用いた。
Figure 2019235553
[実施例106]
(S)−3−(3−((3−(3−フルオロフェノキシ)−3−フェニルアゼチジン−1−イル)スルホニル)フェニル)−2−((((S)−1−(イソブチルオキシ)エトキシ)カルボニル)アミノ)プロパン酸 1/2ピペラジン塩
実施例103と同様の操作を行うことにより、下記の化合物を得た。ただし工程58の後、実施例96の工程49の操作を行った。なお工程58の原料については、相当する下表右の実施例化合物を用いた。
Figure 2019235553
[実施例107]
(S)−エチル 2−アミノ−3−(3−((3−(4−フルオロフェノキシ)−3−フェニルアゼチジン−1−イル)スルホニル)フェニル)プロパノエート
Figure 2019235553
[工程62]
(S)−エチル 2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−(3−((3−(4−フルオロフェノキシ)−3−フェニルアゼチジン−1−イル)スルホニル)フェニル)プロパノエート
工程29の方法で得た化合物(100 mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(1 ml)溶液に、エタノール(0.102 ml)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(67.2 mg)及び1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(47.7 mg)を加え、室温にて3時間攪拌した。反応液に1N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、硫酸ナトリウムを濾別し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、標記化合物(97 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.42 (9H, s), 3.14 (1H, dd, J = 13.6, 5.0 Hz), 3.26 (1H, dd, J = 14.1, 5.5 Hz), 4.12-4.23 (6H, m), 4.54-4.63 (1H, m), 5.01 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.30-6.36 (2H, m), 6.76-6.83 (2H, m), 7.28-7.36 (5H, m), 7.45-7.54 (2H, m), 7.64 (1H, br s), 7.72-7.77 (1H, m).
MS (m/z) : 521 (M+Na)+.
[工程63]
(S)−エチル 2−アミノ−3−(3−((3−(4−フルオロフェノキシ)−3−フェニルアゼチジン−1−イル)スルホニル)フェニル)プロパノエート
工程62の方法で得た化合物(97 mg)のジクロロメタン(1 ml)溶液にトリフルオロ酢酸(1 ml)を加え、10分攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別し、濾液を濃縮することにより、標記化合物(79 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.94 (1H, dd, J = 13.6, 7.8 Hz), 3.13 (1H, dd, J = 13.7, 5.1 Hz), 3.67 (1H, dd, J = 7.5, 5.3 Hz), 4.12-4.23 (6H, m), 6.28-6.34 (2H, m), 6.76-6.83 (2H, m), 7.28-7.34 (5H, m), 7.49-7.57 (2H, m), 7.71-7.77 (2H, m).
MS (m/z) : 499 (M+H)+.
[実施例108]
(S)−イソプロピル 2−アミノ−3−(3−((3−(4−フルオロフェノキシ)−3−フェニルアゼチジン−1−イル)スルホニル)フェニル)プロパノエート トリフルオロ酢酸塩
Figure 2019235553
[工程64]
(S)−イソプロピル 2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−(3−((3−(4−フルオロフェノキシ)−3−フェニルアゼチジン−1−イル)スルホニル)フェニル)プロパノエート
工程29の方法で得た化合物(100 mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(1 ml)溶液に、イソプロピルアルコール(0.135 ml)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(67.2 mg)及び1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(47.7 mg)を加え、室温にて3時間攪拌した。反応液に1N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、硫酸ナトリウムを濾別し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、標記化合物(57 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.24 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.42 (9H, s), 3.09-3.17 (1H, m), 3.21-3.30 (1H, m), 4.14 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.15 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.19 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.20 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.48-4.59 (1H, m), 4.97-5.05 (2H, m), 6.31-6.36 (2H, m), 6.77-6.83 (2H, m), 7.28-7.36 (6H, m), 7.45-7.53 (2H, m), 7.65 (1H, br s), 7.72-7.76 (1H, m).
MS (m/z) : 635 (M+Na)+.
[工程65]
(S)−イソプロピル 2−アミノ−3−(3−((3−(4−フルオロフェノキシ)−3−フェニルアゼチジン−1−イル)スルホニル)フェニル)プロパノエート トリフルオロ酢酸塩
工程64の方法で得た化合物(57 mg)のジクロロメタン(0.6 ml)溶液にトリフルオロ酢酸(0.6 ml)を加え、10分攪拌した。反応液を濃縮し、減圧乾燥することにより、標記化合物(58 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24 (6H, d, J = 6.3 Hz), 3.31 (1H, dd, J = 14.6, 7.8 Hz), 3.38 (1H, dd, J = 14.3, 5.8 Hz), 4.12 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.13 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.17-4.26 (3H, m), 5.01-5.12 (1H, m), 6.26-6.33 (2H, m), 6.75-6.82 (2H, m), 7.27-7.35 (5H, m), 7.52-7.63 (2H, m), 7.73-7.80 (2H, m).
MS (m/z) : 513 (M+H)+.
実施例108と同様の操作を行うことにより、下記の化合物を得た。
Figure 2019235553
[実施例111]
(2S)−2−(ジメチルアミノ)エチル 3−(3−((3−(4−フルオロフェノキシ)−3−フェニルアゼチジン−1−イル)スルホニル)フェニル)−2−(((1−(ピバロイルオキシ)エトキシ)カルボニル)アミノ)プロパノエート
Figure 2019235553
[工程66]
(2S)−2−(ジメチルアミノ)エチル 3−(3−((3−(4−フルオロフェノキシ)−3−フェニルアゼチジン−1−イル)スルホニル)フェニル)−2−(((1−(ピバロイルオキシ)エトキシ)カルボニル)アミノ)プロパノエート
実施例110の化合物(92 mg)のジクロロメタン(1 ml)溶液に、工程41の方法で得た化合物(74.7 mg)、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.204 ml)を加え、室温にて2日間攪拌した。反応液を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、標記化合物(33 mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20 (9H, s), 1.40-1.48 (3H, m), 2.26 (6H, d, J = 2.5 Hz), 2.56 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.15-3.35 (2H, m), 4.07-4.29 (6H, m), 4.64-4.72 (1H, m), 5.28-5.37 (1H, m), 6.32 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.34 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.73-6.84 (3H, m), 7.26-7.37 (5H, m), 7.48-7.56 (2H, m), 7.61 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.75 (1H, d, J= 5.8 Hz).
MS (m/z) : 714 (M+H)+.
実施例111と同様の操作を行うことにより、下記の化合物を得た。なお工程66の原料については、相当する下表右の実施例化合物を用いた。
Figure 2019235553
[実施例113]
1−((((S)−1−エトキシ−3−(3−((3−(4−フルオロフェノキシ)−3−フェニルアゼチジン−1−イル)スルホニル)フェニル)−1−オキソプロパン−2−イル)カルボニル)オキシ)エチル ピバレート
Figure 2019235553
[工程67]
1−(((1−((((S)−1−エトキシ−3−(3−((3−(4−フルオロフェノキシ)−3−フェニルアゼチジン−1−イル)スルホニル)フェニル)−1−オキソプロパン−2−イル)カルボニル)オキシ)エチル ピバレート
実施例44の化合物(29.0 mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(1 ml)溶液に、エタノール(0.026 ml)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(17.3 mg)及び1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(12.3 mg)を加え、室温にて2時間攪拌した。反応溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製することで、標記化合物(28.1 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20 (9H, d, J = 16.8 Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.44 (3H, dd, J = 7.8, 5.5 Hz), 3.19 (1H, td, J = 13.7, 5.0 Hz), 3.29 (1H, dt, J = 13.9, 5.9 Hz), 4.10-4.23 (6H, m), 4.59-4.67 (1H, m), 5.27 (1H, t, J = 8.0 Hz), 6.29-6.37 (2H, m), 6.75-6.84 (3H, m), 7.27-7.36 (5H, m), 7.43-7.54 (2H, m), 7.61 (1H, d, J= 11.0 Hz), 7.72-7.78 (1H, m).
MS (m/z) : 693 (M+Na)+ .
実施例113と同様の操作を行うことにより、下記の化合物を得た。
Figure 2019235553
[実施例115]
(S)−1−((((S)−3−(3−((3−(4−フルオロフェノキシ)−3−フェニルアゼチジン−1−イル)スルホニル)フェニル)−1−(2−ヒドロキシエトキシ)−1−オキソプロパン−2−イル)カルバモイル)オキシ)エチル ピバレート
Figure 2019235553
[工程68]
(S)−2−(ベンジルオキシ)エチル 3−(3−((3−(4−フルオロフェノキシ)−3−フェニルアゼチジン−1−イル)スルホニル)フェニル)−2−((((S)−1−(ピバロイルオキシ)エトキシ)カルボニル)アミノ)プロパノエート
実施例93の化合物(126 mg)のジクロロメタン(2 ml)溶液に、2−(ベンジルオキシ)エタノール(42 μl)、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム 3−オキシドヘキサフルオロホスファート(114 mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(51 μl)を加え、混合物を室温で6時間半攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和硫酸水素カリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、硫酸ナトリウムを濾別し、減圧下溶媒を留去し、得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、標記化合物(125 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (9H, s), 1.44 (3H, d, J = 5.5 Hz), 3.21 (1H, dd, J = 14.1, 4.5 Hz), 3.31 (1H, dd, J = 13.8, 5.8 Hz), 3.67 (2H, t, J = 4.6 Hz), 4.09-4.21 (4H, m), 4.23-4.38 (2H, m), 4.54 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.57 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.64-4.73 (1H, m), 5.23 (1H, br d, J = 7.3 Hz), 6.28-6.35 (2H, m), 6.74-6.83 (3H, m), 7.25-7.37 (10H, m), 7.44 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.48-7.53 (1H, m), 7.60 (1H, br s), 7.70-7.76 (1H, m).
MS (m/z) : 799 (M+Na)+.
[工程69]
(S)−1−((((S)−3−(3−((3−(4−フルオロフェノキシ)−3−フェニルアゼチジン−1−イル)スルホニル)フェニル)−1−(2−ヒドロキシエトキシ)−1−オキソプロパン−2−イル)カルバモイル)オキシ)エチル ピバレート
工程68の方法で得た化合物(123 mg)のメタノール(2 ml)溶液に、10%パラジウム炭素(50.5 mg)を加えて水素置換した。反応液を水素雰囲気下、室温で5時間攪拌した。反応液に更に10%パラジウム炭素(55.8 mg)を加えた後、反応液を水素雰囲気下室温で2時間攪拌した。反応液に更に10%パラジウム炭素(51.4 mg)を加えた後、反応液を水素雰囲気下室温で2時間攪拌した。反応液をセライト濾過した後、減圧下溶媒を留去し、得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより標記化合物(89.2 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24 (9H, s), 1.48 (3H, d, J = 5.3 Hz), 2.37 (1H, br t, J = 5.4 Hz), 3.29 (1H, dd, J = 13.8, 4.5 Hz), 3.36 (1H, dd, J = 13.8, 5.8 Hz), 3.76-3.89 (2H, m), 4.09-4.24 (5H, m), 4.35 (1H, ddd, J = 11.8, 6.0, 3.0 Hz), 4.61-4.70 (1H, m), 5.29 (1H, br d, J= 6.8 Hz), 6.27-6.35 (2H, m), 6.75-6.85 (3H, m), 7.22-7.36 (5H, m), 7.48-7.57 (2H, m), 7.71-7.79 (2H, m).
MS (m/z) : 687 (M+H)+.
実施例115と同様の操作を行うことにより、下記の化合物を得た。なお工程68の原料については、相当する下表右の実施例化合物を用いた。
Figure 2019235553
[実施例117]
(4S)−1−アセトキシエチル 4−(3−((3−(4−フルオロフェノキシ)−3−フェニルアゼチジン−1−イル)スルホニル)ベンジル)−5−オキソオキサゾリジン−3−カルボキシレート
Figure 2019235553
[工程70]
(4S)−1−アセトキシエチル 4−(3−((3−(4−フルオロフェノキシ)−3−フェニルアゼチジン−1−イル)スルホニル)ベンジル)−5−オキソオキサゾリジン−3−カルボキシレート
実施例84の化合物(48.5 mg)のトルエン(1 ml)溶液に、室温でp−トルエンスルホン酸一水和物(1.50 mg)、パラホルムアルデヒド(20.0 mg)、硫酸マグネシウム(30.0 mg)を加えた。混合物を加熱還流下、1.5時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、標記化合物(19.7 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44-1.65 (3H, m), 2.03-2.22 (3H, m), 3.24-3.34 (1H, m), 3.40-3.66 (1H, m), 4.10 (1H, d, J= 8.8 Hz), 4.11 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.18-4.28 (2H, m), 4.31-4.45 (1H, m), 4.46-4.60 (1H, m), 5.06-5.21 (1H, m), 6.26-6.37 (2H, m), 6.80 (2H, t, J= 8.5 Hz), 6.85-6.93 (1H, m), 7.21-7.44 (5H, m), 7.47-7.59 (2H, m), 7.68 (1H, br s), 7.77-7.84 (1H, m).
MS(m/z): 613 (M+H)+.
[実施例118]
(4S)−1−アセトキシエチル 4−(3−((3−(4−フルオロフェノキシ)−3−フェニルアゼチジン−1−イル)スルホニル)ベンジル)−2−メチル−5−オキソオキサゾリジン−3−カルボキシレート
Figure 2019235553
[工程71]
(S)−2−((((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)−3−(3−((3−(4−フルオロフェノキシ)−3−フェニルアゼチジン−1−イル)スルホニル)フェニル)プロパン酸
実施例41の化合物(567 mg)のアセトニトリル(15 ml)と水(15 ml)の混合溶液に、室温でN,N−ジイソプロピルエチルアミン(442 μl)とN−(9−フルオレニルメトキシカルボニルオキシ)スクシンイミド(398 mg)を加えた。混合物を室温で2時間攪拌した。反応液に1N塩酸を加えた後、クロロホルムで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製することにより、標記化合物(825 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.14-3.38 (2H, m), 4.09-4.21 (6H, m), 4.37-4.52 (2H, m), 4.65-4.77 (1H, m), 5.16-5.24 (1H, m), 6.28 (2H, dd, J = 9.2, 4.1 Hz), 6.75 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.25-7.35 (4H, m), 7.40 (4H, dd, J = 7.4, 7.4 Hz), 7.46-7.51 (1H, m), 7.56 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.68-7.72 (1H, m), 7.77 (4H, d, J= 7.8 Hz).
MS (m/z): 715 (M+Na)+.
[工程72]
(4S)−(9H−フルオレン−9−イル)メチル 4−(3−((3−(4−フルオロフェノキシ)−3−フェニルアゼチジン−1−イル)スルホニル)ベンジル)−2−メチル−5−オキソオキサゾリジン−3−カルボキシレート
工程71の方法で得た化合物(711 mg)、メタアルデヒド(904 mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(215 μl)のジクロロメタン(11 ml)溶液に、室温でトリメチルシリル トリフルオロメタンスルホネート(278 μl)を加えた。混合物を室温で4時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、標記の高極性異性体(66.6 mg)と低極性異性体(428 mg)を得た。
高極性異性体
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46-1.60 (3H, m), 4.07-4.22 (6H, m), 4.23-4.29 (1H, m), 4.83 (1H, dd, J = 10.8, 4.0 Hz), 6.28-6.36 (2H, m), 6.79 (2H, t, J= 8.5 Hz), 7.23-7.45 (14H, m), 7.58 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.74 (4H, dd, J = 13.7, 7.4 Hz).
MS(m/z): 741 (M+Na)+.
低極性異性体
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46-1.61 (3H, m), 2.29-2.45 (0.5H, m), 2.56-2.76 (0.5H, m), 3.08-3.29 (0.5H, m), 3.62-3.94 (0.5H, m), 4.00-4.35 (3H, m), 4.35-4.72 (1H, m), 4.72-5.09 (2H, m), 6.28 (2H, br s), 6.71-6.93 (3H, m), 7.22-7.47 (14H, m), 7.50-7.65 (2H, m), 7.66-7.82 (3H, m).
MS(m/z): 741 (M+Na)+.
[工程73]
(4S)−クロロメチル 4−(3−((3−(4−フルオロフェノキシ)−3−フェニルアゼチジン−1−イル)スルホニル)ベンジル)−2−メチル−5−オキソオキサゾリジン−3−カルボキシレート
工程72の方法で得た低極性異性体(513 mg)のジクロロメタン(8 ml)溶液に、室温で1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(140 μl)を加えた。混合物を室温で30分間攪拌した後、0℃へと冷却し、反応液に1−クロロエチル クロロホルメート(311 μl)を加えた。混合物を室温で30分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、標記の高極性異性体(109 mg)と低極性異性体(63.4 mg)を得た。
高極性異性体
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.37-1.55 (3H, m), 1.73-2.03 (3H, m), 3.22-3.64 (2H, m), 4.03-4.33 (4H, m), 4.51-4.67 (1H, m), 4.83-5.02 (0.5H, m), 5.51-5.70 (0.5H, m), 6.27-6.42 (2H, m), 6.57-6.74 (1H, m), 6.75-6.88 (2H, m), 7.24-7.45 (5H, m), 7.45-7.75 (3H, m), 7.76-7.86 (1H, m).
MS(m/z): 604 (M+H)+.
低極性異性体
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.41-1.58 (3H, m), 1.79-1.99 (3H, m), 3.22-3.38 (1H, m), 3.61 (0.5H, dd, J = 13.8, 5.0 Hz), 3.77 (0.5H, dd, J = 13.9, 5.4 Hz), 4.04-4.32 (4H, m), 4.52-4.64 (1H, m), 4.80-4.99 (1H, m), 6.24-6.39 (2H, m), 6.63-6.75 (1H, m), 6.75-6.86 (2H, m), 7.23-7.43 (5H, m), 7.44-7.64 (2.5H, m), 7.74-7.87 (1.5H, m).
MS(m/z): 604(M+H)+.
[工程74]
(4S)−1−アセトキシエチル 4−(3−((3−(4−フルオロフェノキシ)−3−フェニルアゼチジン−1−イル)スルホニル)ベンジル)−2−メトキシ−5−オキソオキサゾリジン−3−カルボキシレート
工程73の方法で得た高極性異性体(40 mg)のジクロロメタン(1.5 ml)溶液に、室温で酢酸水銀(II)(27.5 mg)を加え、混合物を室温で16時間半攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、標記の高極性異性体(21.4 mg)と低極性異性体(22.7 mg)を得た。
高極性異性体
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.66-0.86 (3H, m), 1.40-1.75 (3H, m), 2.11 (3H, br s), 3.21-3.57 (2H, m), 4.15 (1H, d, J= 8.8 Hz), 4.16 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.22 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.22 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.46-4.66 (1H, m), 5.48-5.70 (1H, m), 6.34 (2H, dd, J = 9.0, 4.3 Hz), 6.75-6.84 (2H, m), 6.84-6.94 (1H, m), 7.28-7.43 (5H, m), 7.45-7.60 (2H, m), 7.67 (1H, br s), 7.80 (1H, d, J = 7.3 Hz).
MS (m/z) : 627 (M+H)+.
低極性異性体
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.43 (3H, d, J= 5.3 Hz), 1.49-1.65 (3H, m), 2.01-2.22 (3H, m), 3.26 (1H, dd, J = 14.1, 2.3 Hz), 3.43-3.59 (0.5H, m), 3.70-3.86 (0.5H, m), 4.10 (2H, d, J= 8.8 Hz), 4.21 (2H, d, J = 8.5 Hz), 4.56 (1H, br s), 4.77-5.03 (1H, m), 6.24-6.39 (2H, m), 6.73-6.84 (2H, m), 6.93 (1H, q, J = 5.4 Hz), 7.26-7.42 (5H, m), 7.43-7.58 (2H, m), 7.58-7.74 (1H, m), 7.74-7.84 (1H, m).
MS (m/z) : 627 (M+H)+.
[実施例119]
(4S)−1−アセトキシエチル 4−(3−((3−(4−フルオロフェノキシ)−3−フェニルアゼチジン−1−イル)スルホニル)ベンジル)−2−イソプロピル−5−オキソオキサゾリジン−3−カルボキシレート
Figure 2019235553
[工程75]
(4S)−1−クロロエチル 4−(3−((3−(4−フルオロフェノキシ)−3−フェニルアゼチジン−1−イル)スルホニル)ベンジル)−2−イソプロピル−5−オキソオキサゾリジン−3−カルボキシレート
実施例41の化合物(1 g)のイソブチルアルデヒド(9 ml)溶液に、室温でN,N−ジイソプロピルエチルアミン(371 μl)とトリメチルシリル トリフルオロメタンスルホネート(845 μl)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌した後、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.97 ml)と1−クロロエチル クロロホルメート(1.16 ml)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、標記の高極性異性体(333 mg)と低極性異性体(93 mg)を得た。
高極性異性体
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.71-1.03 (6H, m), 1.67-1.96 (4H, m), 3.18-3.67 (2H, m), 4.07-4.30 (4H, m), 4.31-4.65 (1H, m), 5.30-5.55 (1H, m), 6.27-6.37 (2H, m), 6.48-6.57 (1H, m), 6.75-6.83 (2H, m), 7.21-7.40 (5H, m), 7.47-7.63 (2H, m), 7.74-7.84 (2H, m).
MS(m/z): 631(M+H)+.
低極性異性体
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.65-1.06 (6H, m), 1.76-1.99 (3H, m), 2.34-2.61 (1H, m), 3.22-3.39 (1H, m), 3.58-3.90 (1H, m), 4.07-4.30 (4H, m), 4.49-4.63 (1H, m), 4.85-5.02 (1H, m), 6.23-6.39 (2H, m), 6.65-6.75 (1H, m), 6.75-6.85 (2H, m), 7.21-7.41 (5H, m), 7.45-7.63 (2H, m), 7.73-7.85 (2H, m).
MS(m/z): 631(M+H)+.
[工程76]
(4S)−1−アセトキシエチル 4−(3−((3−(4−フルオロフェノキシ)−3−フェニルアゼチジン−1−イル)スルホニル)ベンジル)−2−イソプロピル−5−オキソオキサゾリジン−3−カルボキシレート
工程75の方法で得た高極性異性体(115 mg)のジクロロメタン(2 ml)溶液に、室温で酢酸水銀(II)(75 mg)を加え、混合物を室温で22時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、標記の高極性異性体(77 mg)と低極性異性体(16.9 mg)を得た。
高極性異性体
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.71-0.81 (3H, m), 0.92 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.36-1.55 (4H, m), 2.09 (3H, d, J = 3.5 Hz), 3.14-3.36 (2H, m), 4.16 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.18 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.22 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.23 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.34-4.46 (1H, m), 5.32-5.50 (1H, m), 6.32 (2H, dd, J= 9.2, 4.4 Hz), 6.73-6.89 (3H, m), 7.26-7.41 (5H, m), 7.50-7.63 (2H, m), 7.74-7.83 (2H, m).
MS (m/z) : 655 (M+H)+.
低極性異性体
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.67-0.79 (3H, m), 0.79-0.94 (3H, m), 1.51-1.66 (3H, m), 2.06 (1.5H, br s), 2.16 (1.5H, br s), 2.20-2.33 (0.5H, m), 2.51-2.65 (0.5H, m), 3.20-3.31 (1H, m), 3.51-3.60 (0.5H, m), 3.83 (0.5H, dd, J = 13.7, 5.4 Hz), 4.07-4.16 (2H, m), 4.20 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.24 (1H, d, J = 9.3 Hz), 4.55 (1H, br s), 4.95 (1H, d, J = 16.8 Hz), 6.24-6.38 (2H, m), 6.74-6.84 (2H, m), 6.94 (1H, q, J = 5.4 Hz), 7.27-7.41 (5H, m), 7.51 (2H, t, J = 6.9 Hz), 7.58-7.84 (2H, m).
MS (m/z) : 655 (M+H)+.
[実施例120]
(4S)−1−アセトキシエチル 4−(3−((3−(4−フルオロフェノキシ)−3−フェニルアゼチジン−1−イル)スルホニル)ベンジル)−2,2−ジメチル−5−オキソオキサゾリジン−3−カルボキシレート
Figure 2019235553
[工程77]
(4S)−クロロエチル 4−(3−((3−(4−フルオロフェノキシ)−3−フェニルアゼチジン−1−イル)スルホニル)ベンジル)−2,2−ジメチル−5−オキソオキサゾリジン−3−カルボキシレート
実施例41の化合物(100 mg)のアセトン(2.5 ml)溶液に、室温でN,N−ジイソプロピルエチルアミン(37 μl)とトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(84 μl)を加えた。室温にて1時間攪拌した後、反応液に室温でN,N−ジイソプロピルエチルアミン(300 μl)と1−クロロエチル クロロホルメート(116 μl)を加え、混合物を室温で20分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、標記化合物(73.1 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.76-0.99 (3H, m), 1.54-1.72 (3H, m), 1.80-2.02 (3H, m), 3.30-3.74 (2H, m), 4.10-4.18 (2H, m), 4.21 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.26 (1H, d, J= 8.5 Hz), 4.53-4.70 (1H, m), 6.25-6.44 (2H, m), 6.67 (1H, td, J = 12.2, 6.2 Hz), 6.80 (2H, t, J = 8.5 Hz), 7.26-7.69 (8H, m), 7.74-7.86 (1H, m).
MS(m/z): 617 (M+H)+.
[工程78]
(4S)−1−アセトキシエチル 4−(3−((3−(4−フルオロフェノキシ)−3−フェニルアゼチジン−1−イル)スルホニル)ベンジル)−2,2−ジメチル−5−オキソオキサゾリジン−3−カルボキシレート
工程77の方法で得た化合物(73.1 mg)の酢酸(1.5 ml)溶液に、室温で酢酸水銀(II)(49.1 mg)を加え、混合物を室温にて13時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、標記化合物(73.9 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.78-0.99 (3H, m), 1.45-1.72 (6H, m), 2.03-2.24 (3H, m), 3.17-3.81 (2H, m), 4.05-4.30 (4H, m), 4.46-4.70 (1H, m), 6.25-6.43 (2H, m), 6.80 (2H, t, J = 8.5 Hz), 6.86-6.99 (1H, m), 7.25-7.57 (7H, m), 7.57-7.74 (1H, m), 7.75-7.86 (1H, m).
MS(m/z): 641 (M+H)+.
[試験例1]活性化T細胞におけるH−thymidine取りこみに対する被験物質の効果
マウス脾臓由来のT細胞を用いて、活性化によるH−thymidine取りこみに対する被験物質の効果を評価した。安楽死させたC57BL/6Jマウスから脾臓を摘出し、細切後、セルストレーナー(40 μmメッシュ)上で磨砕し、遠心分離にて細胞を回収した。回収した脾細胞は0.17 M NHCl を含むCold lyserで5分間処理して赤血球を溶血除去した後洗浄し、これを脾臓細胞として供した。脾臓細胞よりEasySep Mouse CD4+ T cell isolation kit (STEMCELL Technologies)を用いてCD4+ T 細胞を単離した。96ウェル丸底プレートにCD4+ T 細胞を播種し、被験物質もしくはVehicleを添加し、Dynabeads Mouse T−Activator CD3/CD28(Thermo Fisher Scientific Inc.)を加えて37℃、5%CO下で培養した。24時間培養後に各ウェルに培地で希釈したH−Thymidine(PerkinElmer)を添加して、さらに一晩37℃、5%CO下で培養した。細胞の核に取り込まれたH−Thymidineを測定するため、細胞をThe FilterMate Universal Harvester (PerkinElmer)を用いてフィルタープレートUniFilter−96 GF/B (PerkinElmer)に回収した。フィルタープレートを乾燥機に入れて2時間以上静置させた後、シンチレーションカクテルMicroScint−O (PerkinElmer)を添加しTopCount NXT (PerkinElmer)で放射活性を測定した。被験物質非添加群の放射活性を100%、非活性化群の放射活性を0%とし、被験物質を添加した各ウェルの放射活性の相対値(増殖率, % of vehicle)を算出した。% of vehicleの値を解析ソフトPrism(Version 5.0, GraphPad Software)に取り込み、「非線形回帰 Log(inhibitor) vs 反応 可変傾斜」を選択、Bottom=0、Top=100に制約してシグモイド型のフィッティングを行い、50%阻害濃度(IC50)を算出した。結果を表1に示す。本発明の化合物は、活性化T細胞におけるH−thymidine取りこみを抑制した。H−thymidine取りこみは細胞増殖の指標であることから、この結果は本発明の化合物が活性化T細胞の増殖を抑制することを示している。
Figure 2019235553
[試験例2]マウス脾臓細胞におけるIFN−α産生に対する被験物質の効果
pDCを活性化するTLR9リガンドCpG−ODN D35刺激によるIFN−αの産生を評価した。試験例1と同様に安楽死させたC57BL/6Jマウスから脾臓細胞を調製した。96ウェル丸底プレートに脾臓細胞播種し、被験物質を添加して30分間プレインキュベーションした後、CpG−ODN D35(最終濃度1μM)を添加し37℃、5%CO下で培養した。24時間培養後の培養上清を回収し上清中のIFN−α濃度をELISAキット(Mouse IFN−alpha Platinum ELISA Kit, eBioscience)を用いて測定した。被験物質非添加群のIFN−α産生量を100%、非刺激群の量を0%としたときの各ウェルのIFN−α濃度の相対値(IFN−α産生率, % of vehicle)を算出した。IFN−α濃度の相対値を解析ソフトPrism(Version 5.0, GraphPad Software)に取り込み、各化合物について「非線形回帰 Log(inhibitor) vs 反応 可変傾斜」を選択、Bottom=0、Top=100に制約してシグモイド型のフィッティングを行い濃度反応曲線のグラフを作成するとともに、50%阻害濃度(IC50)を算出した。結果を図1に示す。実施例41及び42の化合物は濃度依存的な抑制作用を示し、そのIC50はそれぞれ21nM及び13nMであった。
[試験例3]マウス急性GVHDモデルにおける被験物質の効果
マウス急性GVHD(graft-versus-host disease)モデルは、既報(Puliaev R et al. Differential requirement for IFN-gamma in CTL maturation in acute murine graft-versus-host disease. J Immunol. 173, 910-9(2004))に従って実施した。安楽死させたドナーマウス(C57BL/6N)から脾臓細胞を調製し、赤血球の溶血除去をすることなくPBSに懸濁し、ホストマウスであるBDF1マウスに尾静脈より投与した(移入細胞数はいずれの試験も7〜8×10 cells/0.2mL/マウスとなるように調整し、同一試験内では個体間で一致させた)。Normal群は細胞の代わりにPBS を0.2 mL投与した。被験物質はメノウ乳鉢ですりつぶした後に0.5% HPC(ヒドロキシプロピルセルロース)溶液に懸濁し投与液を調製した。vehicle群は0.5% HPCを投与液とした。ホストマウスにDay 0(細胞移入)の午前から実験終了日まで連日一日二回経口ゾンデを用いて強制的に経口投与した(0.2mL/マウス)。Day7に無麻酔で尾静脈をカットし、ヘマトクリット管(EDTA)を用いて少量採血した。遠心分離により血漿を採取し、血漿中のIFN−γ濃度をαLISAキット(Mouse IFN−γ alphaLISA, PerkinElimer, AL501C)を用いて測定した。図2のグラフは実施例89の化合物を1.5、5、15、50 mg/kgにて一日二回(BID)経口投与したときの結果を示す。Normal群とVehicle群の差についてStudentのt検定により2群間比較を行った。Vehicle群と被験物質投与群の差についてはパラメトリックの多重比較検定であるDunnett検定で解析した。実施例89の化合物は用量依存的に血漿中のIFN−γを抑制し1.5 mg/kg,BID以上で有意な作用を示した。
また、同様の試験の結果、実施例44及び104の化合物は、それぞれ有効用量(Vehicle群に対し、p値が0.05以下を示した実験群の投与量)10 mg/kg, BID及び15 mg/kg, BID以上で有意な抑制作用を示した。
[試験例4] マウス慢性GVHモデルの腎障害に対する被験物質の効果
マウス慢性GVH(graft-versus-host)モデルは、既報(Via CS. Advances in lupus stemming from the parent-into-F1 model. Trends Immunol.31,236-45(2010))に従って実施した。安楽死させたドナーマウス(DBA2マウス)から脾臓細胞を調製し、赤血球の溶血除去をすることなくPBSに懸濁し、ホストマウスであるBDF1マウスにDay0及びDay4の2回尾静脈より投与した(1×10 cells/0.2mL/マウス)。Normal群は細胞の代わりにPBS を0.2 mL投与した。被験物質はメノウ乳鉢ですりつぶした後に0.5% HPC(ヒドロキシプロピルセルロース)溶液に懸濁し投与液を調製した。Vehicle群は0.5% HPCを投与液とした。ホストマウスにDay 4(2回目の細胞移入)から実験終了日まで連日一日二回経口ゾンデを用いて強制的に経口投与した(0.2mL/マウス)。Day32に代謝ケージを用いて自由摂餌下で採尿を行った。尿蛋白検査キット(総蛋白キット マイクロTPテストワコー, 和光, ピロガロールレッド法)を用いて尿蛋白濃度を、クレアチニン検査キット(ラボアッセイTMクレアチニン, 和光, Jaffe法)にて尿クレアチニン濃度を測定し、尿蛋白とクレアチニンの比を各個体について算出した。図3のグラフは実施例89の化合物を1.5、5、15、50 mg/kg, BID、MMF(ミコフェノール酸モフェチル:陽性対照)を30 mg/kg, BIDにて経口投与したときの結果を示す。Normal群とVehicle群の差についてWilcoxon検定 (ノンパラメトリック、2群間比較)を行い、Vehicle群と被験物質投与群の差についてはShirley−Williams検定 (ノンパラメトリック、用量反応ありの多重比較)で解析した。実施例89の化合物は用量依存的に尿蛋白/クレアチニン比を抑制し最小有効用量は15 mg/kg,BIDであった。
また、同様の試験の結果、実施例97及び104の化合物の有効用量(Vehicle群に対し、p値が0.05以下を示した実験群の投与量)はいずれも15 mg/kg, BIDであった。
[試験例5]SLE様症状及び腎炎を自然発症するNZB/W F1マウスにおける実施例44の化合物の効果
SLE様症状及び腎炎を自然発症するNZB/W F1マウスに12週齢より連日経口ゾンデを用いて一日二回被験物質を強制的に経口投与した(0.2mL/マウス)。実施例44の化合物は30、100 mg/kg, BIDにて、MMFは60 mg/kg, QDにて経口投与した。Vehicle群及び実施例44の化合物の投与群はいずれもN=20でMMF投与群はN=15を設定した。被験物質はメノウ乳鉢ですりつぶした後に0.5% HPC(ヒドロキシプロピルセルロース)溶液に懸濁し投与液を調製した。vehicle群は0.5% HPCを投与液とした。連日マウスの観察を行い、体重低下や呼吸困難など瀕死状態に至ったものは安楽死させ生存率を評価した。カプラン・マイヤー法により生存日数を解析し、ログランク検定を行った。Vehicle群では29週齢より死亡が認められ、試験終了時(44週齢)の生存率は35%であった。これに対し、実施例44(30, 100 mg/kg)及びMMF群では試験終了時まで死亡例が認められず、生存率を有意に改善した。
[試験例6]マウスにおけるプロドラッグ体の薬物動態試験
プロドラッグ体である実施例44、103及び104の化合物(活性本体は実施例41の化合物)並びに実施例89、94及び97の化合物(活性本体は実施例42の化合物)について、マウス経口投与後の活性本体の血漿中濃度を測定し、各種PKパラメーターを算出した。方法は以下の通りである。
(方法)
C57BL/6Jマウス (雌性、非絶食)に対し、以下の条件にて実施例化合物の投与及び採血を行った。
投与経路および投与量(例数、投与媒体)
静脈内 (IV): 1 mg/kg(n=2, 10% HP-β-CD dissolved in Saline/DMSO=95/5, v/v)
経口 (PO): 10 mg/kg(n=2, 0.5% HPC dissolved in water)
採血時点
IV: 0.083, 0.33 1, 2, 4, 7及び24 h
PO: 0.33, 1, 2, 4, 7及び24 h
採血後、遠心分離して得られた血漿10 μLに等量のDMSOを添加後、内部標準(IS)溶液として100 ng/mL アンチピリンアセトニトリル溶液を200 μL添加後、4,000 rpmで5 min遠心し、得られた上清50 μLに0.1%ギ酸水溶液50 μLを混合してLC-MS/MS測定用試料とした。また、ブランク血漿に1, 10, 100, 1000, 10000 nMあるいは1, 10, 100, 1000, 10000 ng/mLに調製した被験物質のDMSO溶液を等量添加し、上記と同様に処理した試料を検量線用試料とした。得られた試料を以下の条件にて、MassLynx (version 4.1, Waters Corp.) を用いて測定および定量解析を行った。
○LC条件
Acquity Ultra performance LC (Waters Corp.)
Column: ACQUITY UPLC BEH C18 1.7 μm, 2.1 x 50 mm (Waters Corp.)
Mobile phase A: 0.1vol% Formic Acid-Distilled Water (関東化学株式会社)
Moblie phase B: Acetonitrile (関東化学株式会社)
Gradient:
Figure 2019235553
Flow rate: 0.5 mL/min
Injection volume: 5 μL
○MS条件
Acquity TQ Detector (Waters Corp.)
Source temperature: 150℃
Desolvation temperature: 450℃
Capilary: 3.9 kV
Extractor: 2 V
RF Lens: 0.5 V
Collision gas flow: 0.20 mL/min
Monitored ions:
Figure 2019235553
Q1: Precursor ion
Q3: Product ion
*: mass-to-charge ratio
得られた活性本体の化合物の血漿中濃度測定値からMoment (Microsoft Excel) を用いて、以下のPKパラメーターを算出した。
AUClast: 定量可能な最終時点までの血漿中濃度-時間曲線下面積
Cmax: 最高血漿中濃度
BA: バイオアベイラビリティ
[表52]に、実施例44、103又は104の化合物(プロドラッグ体)をマウスに10 mg/kgでPO投与後の活性本体(実施例41の化合物)のPKパラメーターを示す。
Figure 2019235553
なお、実施例41の化合物をマウスに1 mg/kgでIV投与後のAUClastは728.4 ng・h/mLであった。この値を用いて上記BAを算出した。
また、[表53]に、実施例89、94又は97の化合物(プロドラッグ体)をマウスに10 mg/kgでPO投与後の活性本体(実施例42の化合物)のPKパラメーターを示す。
Figure 2019235553
なお、実施例42の化合物をマウスに1 mg/kgでIV投与後のAUClastは499.2 ng・h/mLであった。この値を用いて上記BAを算出した。
このように本発明のプロドラッグ体は、活性本体の十分な生物学的利用率を示し、良好なPKプロファイルを持つことが示された。
本発明の一般式(I)で表される化合物又はその薬学上許容される塩は、活性化T細胞の増殖を抑制する、または活性化したpDCによるIFN−αの産生を抑制することで症状が予防、改善または軽減される疾患の治療または予防剤として有用である。このような疾患としては、免疫系が関わる疾患、特に自己免疫疾患が挙げられる。また、このような免疫系が関わる疾患の具体例としては、全身性エリテマトーデス(SLE);SLEによる腎病変、中枢神経の障害、肺の障害もしくは血管炎;多発性筋炎;潰瘍性大腸炎;シェーグレン症候群;臓器移植に伴う拒絶反応;移植片対宿主病(GVHD);ドライアイ;関節リウマチ;クローン病;乾癬;皮膚筋炎;アトピー性皮膚炎;全身性強皮症;I型糖尿病;等が挙げられる。好ましい疾患としては、SLE;SLEによる腎病変、中枢神経の障害、肺の障害もしくは血管炎;多発性筋炎;潰瘍性大腸炎;シェーグレン症候群;移植片対宿主病(GVHD)または乾癬である。特に好ましくは、SLE及びSLEによる腎病変(ループス腎炎ともいう)などである。本発明の一般式(I)で表される化合物又はその薬学上許容される塩は、活性化T細胞の増殖を抑制する、または活性化したpDCによるIFN−αの産生を抑制することにより免疫細胞の機能を抑制し、上記の免疫系が関わる疾患の治療及び予防に効果を発揮する。

Claims (31)

  1. 一般式(I):
    Figure 2019235553

    [式中、
    Xは、C−Cアルキレン基、酸素原子、硫黄原子、式−NH−で表される基、式−N(C−Cアルキル)−で表される基、または単結合を示し;
    は、C−Cシクロアルキル基、フェニル基、または、芳香族複素環基を示し
    (ここで、該芳香族複素環は、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から独立に選ばれる1〜4個のヘテロ原子を環内に有する5〜6員の芳香族複素環であり、
    該フェニル基または芳香族複素環基は、下記置換基群aから独立に選ばれる1〜5個の置換基を有していてもよく);
    は、水素原子、C−Cアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換されたC−Cアルキル基、C−Cシクロアルキル基、フェニル基、または、芳香族複素環基を示し
    (ここで、該芳香族複素環は、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から独立に選ばれる1〜4個のヘテロ原子を環内に有する5〜6員の芳香族複素環であり、
    該フェニル基または芳香族複素環基は、下記置換基群bから独立に選ばれる1〜5個の置換基を有していてもよく);
    は、水素原子、またはハロゲン原子を示し;
    は、水素原子、C−Cアルキル基、C−Cシクロアルキル基を示すか、または、RもしくはRと一緒になってC−Cアルキレン基を示し
    (ここで、該C−Cアルキル基、C−Cシクロアルキル基、及びC−Cアルキレン基は、下記置換基群cから独立に選ばれる置換基を1〜3個有していてもよく);
    及びRはそれぞれ独立に、水素原子、または、式A:
    Figure 2019235553

    で表される基を示し、ここで、
    7及びR8はそれぞれ独立に、水素原子、または、C−Cアルキル基を示し;
    は、C−Cアルキル基、C−Cシクロアルキル基、フェニル基または複素環基を示し
    (ここで、該複素環は、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を環内に有する飽和もしくは不飽和の5〜6員の複素環を示し、
    該C−Cアルキル基、C−Cシクロアルキル基、フェニル基または複素環基は、下記置換基群cから独立に選ばれる置換基を1〜3個有していてもよい);
    置換基群a:ハロゲン原子、C−Cアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換されたC−Cアルキル基、シアノ基、カルバモイル基、重水素原子、フェニル基(該フェニル基は、C−Cアルキル基およびハロゲン原子からなる群から独立に選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい);
    置換基群b:ハロゲン原子、および重水素原子;
    置換基群c:ハロゲン原子、C−Cアルキルオキシ基、C3−Cシクロアルキルオキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換されたC−Cアルキルオキシ基、水酸基、C−Cアシル基、アミノ基、モノ−C−Cアルキルアミノ基、ジ−(C−Cアルキル)アミノ基、モルホリノ基、シアノ基、カルバモイル基、モノ−C−Cアルキルカルバモイル基、ジ−(C−Cアルキル)カルバモイル基、フェニル基、および、メドキソミル基(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル基)]で表される化合物またはその薬学上許容される塩。
  2. 前記一般式(I)において、Xが、C−Cアルキレン基、酸素原子または単結合を示す、請求項1に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  3. 前記一般式(I)において、Rが、C−Cシクロアルキル基、フェニル基またはピリジル基を示す(ここで、該フェニル基及びピリジル基は、置換基群aから独立に選ばれる1〜5個の置換基を有していてもよい)請求項1または2に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  4. 前記一般式(I)において、Rが、水素原子、C−Cアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換されたC−Cアルキル基、C−Cシクロアルキル基、置換基群bから独立に選ばれる1〜5個の置換基を有していてもよいフェニル基、非置換のピリジル基、または非置換のチアゾリル基を示す、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  5. 前記一般式(I)において、Rが、水素原子を示す、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  6. 前記一般式(I)において、Rが、水素原子または下記置換基群c1から独立に選ばれる置換基を1〜3個有していてもよいC−Cアルキル基を示すか、または、RもしくはRと一緒になってメチレン、メチルメチレン、ジメチルメチレンもしくはイソプロピルメチレン基を示す、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
    置換基群c1:水酸基、モノ−C−Cアルキルアミノ基、ジ−(C−Cアルキル)アミノ基、モルホリノ基、および、メドキソミル基(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル基)
  7. 前記一般式(I)において、R及びRのいずれか一方が水素原子であって他方が式Aであるか、またはR及びRの両方が水素原子である請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  8. 前記一般式(I)において、R及びRのいずれか一方が水素原子であって他方が式Aであるか、またはR及びRの両方が水素原子であって、該式A中のR及びRのいずれか一方が水素原子であり、他方がC−Cアルキル基である請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  9. 前記一般式(I)において、R及びRのいずれか一方が水素原子であって他方が式Aであるか、またはR及びRの両方が水素原子であって、該式A中のRがC−Cアルキル基、C−Cシクロアルキル基、4−オキサニル基、または3−オキサニル基を示す請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  10. 前記一般式(I)において、
    Xが、酸素原子を示し;
    が、置換基群a1から独立に選ばれる1〜2個の置換基を有していてもよいフェニル基を示し
    置換基群a1:ハロゲン原子、C−Cアルキル基および1〜3個のハロゲン原子で置換されたC−Cアルキル基;
    が、1〜2個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を示し;
    が、水素原子を示し;
    が、水素原子を示し;
    及びRのいずれか一方が水素原子であって他方が式Aであるか、またはR及びRの両方が水素原子である
    (ここで、該式A中のR及びRのいずれか一方が水素原子を示し、他方がC−Cアルキル基を示し、RがC−Cアルキル基を示す)
    請求項1に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  11. 前記一般式(I)において、
    Xが、酸素原子を示し;
    が、3−フルオロフェニル基を示し;
    が、非置換のフェニル基を示し;
    が、水素原子を示し;
    が、水素原子または下記置換基群c1から独立に選ばれる置換基を1〜3個有していてもよいC−Cアルキル基を示すか、または、RもしくはRと一緒になってメチレン、メチルメチレン、ジメチルメチレンもしくはイソプロピルメチレン基を示し
    置換基群c1:水酸基、モノ−C−Cアルキルアミノ基、ジ−(C−Cアルキル)アミノ基、モルホリノ基、および、メドキソミル基(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル基);
    及びRのいずれか一方が水素原子であって他方が式Aであるか、またはR及びRの両方が水素原子である
    (ここで、該式A中のR及びRのいずれか一方が水素原子を示し、他方がC−Cアルキル基を示し、RがC−Cアルキル基、C−Cシクロアルキル基、4−オキサニル基、または3−オキサニル基を示す)
    請求項1に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  12. 化合物が下記群から選ばれるいずれかである請求項1に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
    (S)−2−アミノ−3−(3−((3−(3−フルオロフェノキシ)−3−(4−フルオロフェニル)アゼチジン−1−イル)スルホニル)フェニル)プロパン酸;
    (S)−2−アミノ−3−(3−((3−(4−フルオロフェノキシ)−3−フェニルアゼチジン−1−イル)スルホニル)フェニル)プロパン酸;
    (S)−2−アミノ−3−(3−((3−(3−フルオロフェノキシ)−3−フェニルアゼチジン−1−イル)スルホニル)フェニル)プロパン酸;
    (2S)−3−(3−((3−(4−フルオロフェノキシ)−3−フェニルアゼチジン−1−イル)スルホニル)フェニル)−2−(((1−(ピバロイルオキシ)エトキシ)カルボニル)アミノ)プロパン酸;
    (S)−2−((((R)−1−アセトキシエトキシ)カルボニル)アミノ)−3−(3−((3−(3−フルオロフェノキシ)−3−フェニルアゼチジン−1−イル)スルホニル)フェニル)プロパン酸;
    (S)−2−((((R)−1−アセトキシエトキシ)カルボニル)アミノ)−3−(3−((3−(4−フルオロフェノキシ)−3−フェニルアゼチジン−1−イル)スルホニル)フェニル)プロパン酸;
    (S)−2−((((S)−1−アセトキシエトキシ)カルボニル)アミノ)−3−(3−((3−(4−フルオロフェノキシ)−3−フェニルアゼチジン−1−イル)スルホニル)フェニル)プロパン酸;
    (S)−3−(3−((3−(3−フルオロフェノキシ)−3−フェニルアゼチジン−1−イル)スルホニル)フェニル)−2−((((R)−1−(ピバロイルオキシ)エトキシ)カルボニル)アミノ)プロパン酸;
    (S)−3−(3−((3−(3−フルオロフェノキシ)−3−フェニルアゼチジン−1−イル)スルホニル)フェニル)−2−((((S)−1−(ピバロイルオキシ)エトキシ)カルボニル)アミノ)プロパン酸;
    (S)−3−(3−((3−(3−フルオロフェノキシ)−3−(4−フルオロフェニル)アゼチジン−1−イル)スルホニル)フェニル)−2−((((R)−1−(ピバロイルオキシ)エトキシ)カルボニル)アミノ)プロパン酸;
    (S)−2−((((S)−1−アセトキシエトキシ)カルボニル)アミノ)−3−(3−((3−(3−フルオロフェノキシ)−3−フェニルアゼチジン−1−イル)スルホニル)フェニル)プロパン酸;
    (S)−3−(3−((3−(4−フルオロフェノキシ)−3−フェニルアゼチジン−1−イル)スルホニル)フェニル)−2−((((S)−1−(イソブチリルオキシ)エトキシ)カルボニル)アミノ)プロパン酸;
    (S)−3−(3−((3−(4−フルオロフェノキシ)−3−フェニルアゼチジン−1−イル)スルホニル)フェニル)−2−((((R)−1−(イソブチリルオキシ)エトキシ)カルボニル)アミノ)プロパン酸;
    (S)−3−(3−((3−(3−フルオロフェノキシ)−3−フェニルアゼチジン−1−イル)スルホニル)フェニル)−2−((((R)−1−(イソブチリルオキシ)エトキシ)カルボニル)アミノ)プロパン酸;および
    (S)−3−(3−((3−(3−フルオロフェノキシ)−3−フェニルアゼチジン−1−イル)スルホニル)フェニル)−2−((((S)−1−(イソブチルオキシ)エトキシ)カルボニル)アミノ)プロパン酸。
  13. 化合物が(S)−2−アミノ−3−(3−((3−(4−フルオロフェノキシ)−3−フェニルアゼチジン−1−イル)スルホニル)フェニル)プロパン酸である請求項1に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  14. 化合物が(S)−2−アミノ−3−(3−((3−(3−フルオロフェノキシ)−3−フェニルアゼチジン−1−イル)スルホニル)フェニル)プロパン酸である請求項1に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  15. 化合物が(2S)−3−(3−((3−(4−フルオロフェノキシ)−3−フェニルアゼチジン−1−イル)スルホニル)フェニル)−2−(((1−(ピバロイルオキシ)エトキシ)カルボニル)アミノ)プロパン酸である請求項1に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  16. 化合物が(S)−2−((((R)−1−アセトキシエトキシ)カルボニル)アミノ)−3−(3−((3−(3−フルオロフェノキシ)−3−フェニルアゼチジン−1−イル)スルホニル)フェニル)プロパン酸である請求項1に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  17. 化合物が(S)−3−(3−((3−(3−フルオロフェノキシ)−3−フェニルアゼチジン−1−イル)スルホニル)フェニル)−2−((((S)−1−(ピバロイルオキシ)エトキシ)カルボニル)アミノ)プロパン酸である請求項1に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  18. 化合物が(S)−3−(3−((3−(4−フルオロフェノキシ)−3−フェニルアゼチジン−1−イル)スルホニル)フェニル)−2−((((S)−1−(イソブチリルオキシ)エトキシ)カルボニル)アミノ)プロパン酸である請求項1に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  19. 化合物が(S)−3−(3−((3−(4−フルオロフェノキシ)−3−フェニルアゼチジン−1−イル)スルホニル)フェニル)−2−((((R)−1−(イソブチリルオキシ)エトキシ)カルボニル)アミノ)プロパン酸である請求項1に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  20. 請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩を含む医薬。
  21. 請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩を含む活性化T細胞の増殖抑制剤。
  22. 請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩を含むインターフェロンα産生抑制剤。
  23. 請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩を含む、活性化T細胞の増殖を抑制する、または活性化したpDC(plasmacytoid dendritic cell)によるインターフェロンαの産生を抑制することで症状が予防、改善または軽減される疾患の治療または予防剤。
  24. 請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩を患者に投与することからなる活性化T細胞の増殖を抑制する、または活性化したpDC(plasmacytoid dendritic cell)によるインターフェロンαの産生を抑制することで症状が予防、改善または軽減される疾患の治療または予防方法。
  25. 活性化T細胞の増殖を抑制する、または活性化したpDC(plasmacytoid dendritic cell)によるインターフェロンαの産生を抑制することで症状が予防、改善または軽減される疾患の治療または予防に用いるための請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  26. 前記疾患が自己免疫疾患である請求項23に記載の治療または予防剤。
  27. 前記疾患が自己免疫疾患である請求項24に記載の治療または予防方法。
  28. 前記疾患が自己免疫疾患である請求項25に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  29. 請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩を含む全身性エリテマトーデス;全身性エリテマトーデスによる腎病変、中枢神経の障害、肺の障害もしくは血管炎;多発性筋炎;潰瘍性大腸炎;シェーグレン症候群;移植片対宿主病(GVHD)または乾癬の治療または予防剤。
  30. 請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩を患者に投与することからなる全身性エリテマトーデス;全身性エリテマトーデスによる腎病変、中枢神経の障害、肺の障害もしくは血管炎;多発性筋炎;潰瘍性大腸炎;シェーグレン症候群;移植片対宿主病(GVHD)または乾癬の治療または予防方法。
  31. 全身性エリテマトーデス;全身性エリテマトーデスによる腎病変、中枢神経の障害、肺の障害もしくは血管炎;多発性筋炎;潰瘍性大腸炎;シェーグレン症候群;移植片対宿主病(GVHD)または乾癬の治療または予防に用いるための請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
JP2020523164A 2018-06-07 2019-06-06 アゼチジン誘導体及びそのプロドラッグ Active JP7312745B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2018109308 2018-06-07
JP2018109308 2018-06-07
PCT/JP2019/022435 WO2019235553A1 (ja) 2018-06-07 2019-06-06 アゼチジン誘導体及びそのプロドラッグ

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JPWO2019235553A1 true JPWO2019235553A1 (ja) 2021-06-17
JPWO2019235553A5 JPWO2019235553A5 (ja) 2022-05-26
JP7312745B2 JP7312745B2 (ja) 2023-07-21

Family

ID=68770478

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2020523164A Active JP7312745B2 (ja) 2018-06-07 2019-06-06 アゼチジン誘導体及びそのプロドラッグ

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20210238136A1 (ja)
EP (1) EP3805203A4 (ja)
JP (1) JP7312745B2 (ja)
TW (1) TW202016071A (ja)
WO (1) WO2019235553A1 (ja)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HRP20231253T1 (hr) 2018-06-27 2024-02-02 Bristol-Myers Squibb Company Supstituirani spojevi naftiridina korisni kao aktivatori t stanica
JPWO2021112251A1 (ja) * 2019-12-06 2021-06-10

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009114108A (ja) * 2007-11-06 2009-05-28 Daiichi Sankyo Co Ltd 二環性アリール誘導体を含有する医薬組成物
WO2015089143A1 (en) * 2013-12-10 2015-06-18 Bristol-Myers Squibb Company Imidazopyridazine compounds useful as modulators of il-12, il-23 and/or ifn alpha responses
JP2015523981A (ja) * 2012-05-31 2015-08-20 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 テトラヒドロピラゾロピリミジン化合物
WO2015124591A1 (en) * 2014-02-20 2015-08-27 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Pyrrolo[3,2] pyrimidine derivatives as inducers of human interferon
JP2016535003A (ja) * 2013-10-14 2016-11-10 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 選択的に置換されたキノリン化合物

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009114108A (ja) * 2007-11-06 2009-05-28 Daiichi Sankyo Co Ltd 二環性アリール誘導体を含有する医薬組成物
JP2015523981A (ja) * 2012-05-31 2015-08-20 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 テトラヒドロピラゾロピリミジン化合物
JP2016535003A (ja) * 2013-10-14 2016-11-10 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 選択的に置換されたキノリン化合物
WO2015089143A1 (en) * 2013-12-10 2015-06-18 Bristol-Myers Squibb Company Imidazopyridazine compounds useful as modulators of il-12, il-23 and/or ifn alpha responses
WO2015124591A1 (en) * 2014-02-20 2015-08-27 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Pyrrolo[3,2] pyrimidine derivatives as inducers of human interferon

Also Published As

Publication number Publication date
TW202016071A (zh) 2020-05-01
EP3805203A1 (en) 2021-04-14
JP7312745B2 (ja) 2023-07-21
EP3805203A4 (en) 2022-02-23
WO2019235553A1 (ja) 2019-12-12
US20210238136A1 (en) 2021-08-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20230118795A1 (en) Aryl or heteroaryl pyridone or pyrimidine derivative, preparation method and use thereof
WO2021078285A1 (zh) 环烷基类和杂环烷基类抑制剂及其制备方法和应用
EP2948147B1 (en) N-substituted-5-substituted phthalamic acids as sortilin inhibitors
EP2909189B1 (en) Heteroaryl linked quinolinyl modulators of ror-gamma-t
US20160264621A1 (en) Therapeutically active compositions and their methods of use
EP4165032A1 (en) Heteroalkyl dihydroquinoline sulfonamide compounds
AU2021389180A9 (en) Heteroaryl carboxamide compound
WO2021249563A1 (zh) 芳基或杂芳基并吡啶酮或嘧啶酮类衍生物及其制备方法和应用
KR20200010440A (ko) 야누스 키나아제 저해제의 글루쿠로니드 프로드러그
US11773101B2 (en) GPR35 modulators
CN110092779B (zh) 一种取代的苯基化合物及其应用
JP7312745B2 (ja) アゼチジン誘導体及びそのプロドラッグ
EP3999499A1 (en) Prodrugs in the modulation of interleukin
EP4110781B1 (en) 1,3,4-oxadiazole derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same
EP3083561B1 (en) Heteroaryl linked quinolinyl modulators of roryt
EP4371981A1 (en) Sulfur/phosphorus-containing aryl compound and application thereof
WO2022135591A1 (zh) 芳基或杂芳基并吡啶酮或嘧啶酮类衍生物及其制备方法和应用
WO2021228216A1 (zh) 可用作RORγ调节剂的联芳基类化合物
CN113666853A (zh) 可用作RORγ调节剂的联芳基类化合物
EP4082611A1 (en) Azetidine sulfonamide compound
JP2021517570A (ja) イミダゾピロロン化合物及びその使用
CN111247119B (zh) 脒类和胍类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2024067744A1 (zh) 杂环取代喹唑啉及其制备方法和应用
RU2827863C2 (ru) Конденсированное трициклическое соединение в качестве двойного ингибитора pde3/pde4
CN113631168B (zh) Gpr35调节剂

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20220518

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20220518

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20230626

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20230710

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7312745

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150