JPWO2019146801A1

JPWO2019146801A1 - 新規化合物

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Publication number: JPWO2019146801A1
Application number: JP2019567215A
Authority: JP
Inventors: 進樋上; 央子谷; 博井ノ岡; みちる菅; 佑伊藤
Original assignee: Yamada Bee Co Inc
Current assignee: Yamada Bee Co Inc
Priority date: 2018-01-29
Filing date: 2019-01-29
Publication date: 2021-01-28
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Abstract

本発明は、下記一般式（１）で表される化合物又はその塩を提供する。【化１】［一般式（１）中、Ｒ１及びＲ２は、アルデヒド基、カルボキシル基又はＣ１−６アルキル基を示し、但し、少なくとも一方がアルデヒド基又はカルボキシル基であり、Ｒ３は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ７—１１アラルキル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、又はＣ７—１１アラルキルカルボニル基を示し、Ｒ４は、水素原子、又はＣ１−６アルキル基を示す。］

Description

本発明は、新規化合物に関する。

プロポリスは、ミツバチ科昆虫が種々の植物から集めてきた樹脂等を固めたワックス状の組成物で、古くから食品等として利用されており、様々な生理活性を有することが知られている。例えば特許文献１には、プロポリスまたはその抽出物を有効成分とするロイコトリエン産生もしくは遊離抑制剤が開示されている。

特開２００８−２１４２３５号公報

本発明者等により、プロポリスに由来する化合物の中から、ロイコトリエン遊離抑制、ＮＦ-κＢ阻害等の生理活性を有する新規な化合物が見出された。

本発明の目的は、ロイコトリエン遊離抑制作用及びＮＦ-κＢ阻害活性を示す化合物を提供することにある。

本発明は、下記一般式（１）で表される化合物又はその塩に関する。

［一般式（１）中、
Ｒ^１及びＲ^２は、アルデヒド基、カルボキシル基又はＣ_１−６アルキル基を示し、但し、少なくとも一方がアルデヒド基又はカルボキシル基であり、
Ｒ^３は、水素原子、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、Ｃ_６−１０アリール基、Ｃ_７―１１アラルキル基、Ｃ_１−６アルキルカルボニル基、又はＣ_７―１１アラルキルカルボニル基を示し、
Ｒ^４は、水素原子、又はＣ_１−６アルキル基を示す。］

上記一般式（１）で表される化合物は、ロイコトリエン遊離抑制作用及びＮＦ-κＢ阻害活性を示す。

一般式（１）において、Ｒ^１がアルデヒド基又はカルボキシル基であってよく、Ｒ^２がＣ_１−６アルキル基であってよい。

本発明はまた、式（３）で表される化合物又はその塩に関する。

本発明はまた、式（４）で表される化合物又はその塩に関する。

本発明は、上述の化合物及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を有効成分として含有する、ロイコトリエン遊離抑制剤に関する。

本発明はまた、上述の化合物及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を有効成分として含有する、ＮＦ−κＢ阻害剤にも関する。

本発明によれば、ロイコトリエン遊離抑制作用及びＮＦ-κＢ阻害活性を示す化合物を提供することが可能となる。

実施例の結果を示すグラフである。

以下、本発明を実施するための形態について詳細に説明する。ただし、本発明は以下の実施形態に限定されるものではない。以下に定義または例示される各種の置換基は、任意に選択して組み合わせることができる。

［本件化合物］
本発明の一実施形態は、一般式（１）で表される化合物（以下、「本件化合物」ともいう）又はその塩である。

一般式（１）中、Ｒ^１及びＲ^２は、アルデヒド基、カルボキシル基又はＣ_１−６アルキル基を示し、但し、少なくとも一方がアルデヒド基又はカルボキシル基であり、
Ｒ^３は、水素原子、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、Ｃ_６−１０アリール基、Ｃ_７―１１アラルキル基、Ｃ_１−６アルキルカルボニル基、又はＣ_７―１１アラルキルカルボニル基を示し、
Ｒ^４は、水素原子、又はＣ_１−６アルキル基を示す。

本明細書において、「Ｃ_１−６アルキル基」とは、炭素数が１〜６個の直鎖又は分枝状のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基等が挙げられる。

本明細書において、「Ｃ_２−６アルケニル基」とは、炭素数が２〜６の直鎖又は分岐状のアルケニル基を意味する。Ｃ_２−６アルケニル基としては、例えば、ビニル基、プロペン−１−イル基、プロペン−２−イル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、１−メチル−１−プロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル基、５−ペンテニル基、１−メチル−１−ブテニル基、２−メチル−１−ブテニル基、３−メチル−１−ブテニル基、４−メチル−１−ブテニル基、１−メチル−２−ブテニル基、２−メチル−２−ブテニル基、３−メチル−２−ブテニル基、４−メチル−２−ブテニル基、１−メチル−３−ブテニル基、２−メチル−３−ブテニル基、３−メチル−３−ブテニル基、４−メチル−３−ブテニル基、１，２−ジメチル−１−プロペニル基、１−ヘキセニル基、２−ヘキセニル基、３−ヘキセニル基、４−ヘキセニル基、５−ヘキセニル基、６−ヘキセニル基及びこれらの構造異性体のようなアルケニル基が挙げられる。

本明細書において、「Ｃ_２−６アルキニル基」とは、炭素数２〜６のアルキニル基を意味する。Ｃ_２−６アルキニル基としては、例えば、エチニル基、プロパルギル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基が挙げられる。

本明細書において、「Ｃ_６−１０アリール基」とは、炭素数６〜１０のアリール基を意味する。Ｃ_６−１０アリール基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基等が挙げられる。

本明細書において、「Ｃ_７―１１アラルキル基」とは、合計炭素数７〜１１の、アリール基を有するアルキル基を意味し、例えば、ベンジル基、フェニルエチル基及びナフチルメチル基が挙げられる。

本明細書において、「Ｃ_１−６アルキルカルボニル基」とは、上記の「Ｃ_１−６アルキル基」が結合したカルボニル基を意味し、例えばアセチル基、プロパノイル基、ペンタノイル基、ピバロイル基、ヘプタノイル基等が挙げられる。

本明細書において、「Ｃ_７―１１アラルキルカルボニル基」とは、上記の「Ｃ_７―１１アラルキル基」に結合したカルボニル基を意味する。

一般式（１）中、は、アルデヒド基、カルボキシル基又はＣ_１−６アルキル基を示し、但し、少なくとも一方がアルデヒド基又はカルボキシル基である。Ｒ^１及びＲ^２は、一方がアルデヒド基又はカルボキシル基を示し、他方がＣ_１−６アルキル基を示すものであってよい。すなわち、本件化合物は、下記一般式（２Ａ）、（２Ｂ）、（２Ｃ）、又は（２Ｄ）で表される化合物であってよい。

一般式（２Ａ）、（２Ｂ）、（２Ｃ）及び（２Ｄ）中、Ｒ^３及びＲ^４は、上記と同定義である。

Ｒ^１及びＲ^２におけるＣ_１−６アルキル基は、好ましくは、炭素数が１〜３個のアルキル基であるＣ_１−３アルキル基であり、より好ましくは、メチル基である。

一般式（１）において、好ましくは、Ｒ^１がアルデヒド基又はカルボキシル基、Ｒ^２がメチル基であり、より好ましくは、Ｒ^１がアルデヒド基、Ｒ^２がメチル基である。一般式（１）で表される化合物は、好ましくは、上記一般式（２Ａ）で表される化合物である。

一般式（１）において、Ｒ^３は、水素原子、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、Ｃ_６−１０アリール基、Ｃ_７―１１アラルキル基、Ｃ_１−６アルキルカルボニル基、Ｃ_７―１１アラルキルカルボニル基である。Ｒ^３は、好ましくは、水素原子である。

一般式（１）において、Ｒ^４は、水素原子、又はＣ_１−６アルキル基である。Ｒ^４は、好ましくは、水素原子である。

Ｒ^３及びＲ^４は、好ましくは少なくとも一方が水素原子であり、より好ましくは両方が水素原子である。

一般式（１）で表される化合物の具体例として、下記式（３）で表される化合物（以下、「化合物（３）」ともいう）が挙げられる。

また、一般式（１）で表される化合物の他の具体例として、下記式（４）で表される化合物（以下、「化合物（４）」ともいう）が挙げられる。

本件化合物は、食品用途又は医薬用途に許容される塩であってもよい。本件化合物の塩としては、例えば、アルカリ金属、アルカリ土類金属、その他の金属、アンモニウム等との塩が挙げられる。本件化合物の塩のより具体的な例として、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩が挙げられる。

本件化合物及びその塩は、例えば、プロポリス等の天然物から、精製して得たものであってよい。具体的には、例えば、化合物（３）は、後述する実施例に記載の方法で、天然物から得ることができる。また、本件化合物は、市販化合物又は天然物の抽出物（例えば、化合物（３））等を原料として化学合成により得ることもできる。具体的には、例えば、化合物（３）のフェノール性ヒドロキシル基及び／又はカルボキシル基に対し、公知の方法で、上記一般式（１）中のＲ^３及びＲ^４で定義される官能基を導入することにより得てもよく、アルデヒド基を有しない天然物の抽出物に対し、公知の方法でアルデヒド基を導入することにより得てもよい。

一般式（１）で表される化合物のうち、化合物（３）は、例えば、次のように合成することが可能である。すなわち、まず、下記スキーム１〜３により、化合物（Ａ−１）又は化合物（Ａ−２）から化合物（Ｃ）を合成する。次いで、化合物（Ｃ）の保護基を脱保護することにより、化合物（３）を得ることができる。なお、化合物（Ａ−１）又は化合物（Ａ−２）は、後述するスキーム４により合成することができる。

スキーム１

式中、Ｒ^ａは、メチル基（Ｍｅ）を示し、Ｒ^ｂは、アシル基、アルキル基、若しくはシリル基等の水酸基の保護基、又は水素原子を示し、Ｒ^ｃは、アルキル基等を示す。なお、複数存在するＲ^ａは同一の基を示す。シリル基の具体例としては、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基が挙げられる。

化合物（Ａ−１）を、二酸化セレンによりメチル基の一方（Ｒ^ａのうち一方）を酸化して、水酸基を有する化合物Ｂ（アルコールＢ）とする。続いて、化合物（Ｂ）を酸化して、アルデヒド基を有する化合物（Ｃ）とする。化合物（Ｂ）を酸化して化合物（Ｃ）を得る条件は温和な条件が望ましく、クロム、マンガンなどの金属酸化剤の他、有機イオウ試薬、ハロゲン試薬等の酸化剤が用いられる。また、例えば、化合物（Ａ−１）から、二酸化セレンによる酸化で、化合物（Ｃ）を得ることもできる。

スキーム２

式中、Ｒ^ａは、メチル基又は水素原子を示し、Ｒ^ｂは、アシル基、アルキル基、若しくはシリル基等の水酸基の保護基、又は水素原子を示し、Ｒ^ｃは、アルキル基等を示す。なお、複数存在するＲ^ａは同一の基を示す。

化合物（Ａ−１）のプレニル基、又は、化合物（Ａ−２）のアリル基を選択的に酸化切断することでアルデヒド基を有する化合物（Ｄ）とし、２−（トリフェニルホスホラニリデン）プロピオンアルデヒドとのＷｉｔｔｉｇ反応による増炭反応によって化合物（Ｃ）を得ることができる。

スキーム３

また、化合物（Ａ−１）又は化合物（Ａ−２）を金属触媒存在下でメタアクロレインとの交差メタセシス反応に供することによって、化合物（Ｃ）を合成できる。メタセシス反応に用いられる触媒としてはＧｒｕｂｂｓ触媒、Ｈｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ触媒等が好適である。

化合物（Ａ−１）又は化合物（Ａ−２）は、以下のスキーム４により合成することができる。

スキーム４

式中、Ｘは、ハロゲン原子を示し、Ｒ^ａは、メチル基又は水素原子を示し、Ｒ^ｂは、アシル基、アルキル基、若しくはシリル基等の水酸基の保護基、又は水素原子を示し、Ｒ^ｃは、アルキル基等を示す。なお、複数存在するＲ^ａは同一の基を示す。

市販の４−ハロフェノール（化合物（Ｅ））をプレニル化して化合物（Ｆ−１）とする。化合物（Ｅ）におけるハロゲン原子としては臭素原子又はヨウ素原子が好適である。この際、アリルハライドを用いて、４−ハロフェノール（化合物（Ｅ））からアリル誘導体である化合物（Ｆ−２）を合成することができる。化合物（Ｆ−１）又は（Ｆ−２）は、場合により水酸基を保護した後、パラジウム触媒存在下、アクリル酸エステルとの溝呂木−ヘック反応により、炭素鎖の伸びた化合物（Ａ−１）又は（Ａ−２）をとする。化合物（Ｆ−１）又は（Ｆ−２）における水酸基は保護してもよく、保護しなくてもよい。水酸基を保護する場合、水酸基の保護基はアシル基、アルキル基、又はシリル基等が好適である。また、アクリル酸のエステル部分は脂肪族アルコールとのエステルが望ましい。パラジウム触媒としては酢酸パラジウム等の市販の触媒が利用できる。

一般式（１）で表される化合物において、Ｒ^１又はＲ^２のうち、一方がカルボキシル基である化合物は、例えば、下記スキームに準じて合成可能である。化合物（４）は、具体的には、例えば、化合物（３）（ドルパナール）のＰｉｎｎｉｃｋ酸化により、合成可能である。

スキーム５

また、化合物（４）は、スキーム６の通り、ドルパニン（原料）から合成することもできる。なお、ドルパニン（Ｄｒｕｐａｎｉｎ）は、特開２００８−２１４２３５号公報に開示されている方法により得ることができる。

スキーム６

式中、Ｐは、官能基の保護基を意味する。一分子内に複数存在するＰは、互いに同一であっても異なっていてもよい。

［ロイコトリエン遊離抑制剤］
本件化合物及びその塩は、ロイコトリエン遊離抑制作用を示すため、ロイコトリエン遊離抑制剤として有用である。すなわち、本発明の一実施形態として、上記式（１）で表される化合物及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を有効成分として含有するロイコトリエン遊離抑制剤が提供される。

上記ロイコトリエン遊離抑制剤は、ロイコトリエン遊離抑制作用を介して、抗アレルギー作用、抗炎症作用、抗花粉症作用、抗アレルギー性鼻炎作用、抗アトピー性皮膚炎作用、抗気管支喘息作用等を示す。したがって、上記ロイコトリエン遊離抑制剤は、抗アレルギー剤、抗炎症剤、抗花粉症剤、抗アレルギー性鼻炎剤、抗アトピー性皮膚炎剤、抗気管支喘息剤等として使用することもできる。

本実施形態のロイコトリエン遊離抑制剤は、上記有効成分のみを含有するものであってもよく、他の成分を更に含有していてもよい。他の成分としては、例えば、薬学的に許容される成分（例えば、賦形剤、結合材、滑沢剤、崩壊剤、乳化剤、界面活性剤、基剤、溶解補助剤、懸濁化剤）、食品として許容される成分（例えば、ミネラル類、ビタミン類、フラボノイド類、キノン類、ポリフェノール類、アミノ酸、核酸、必須脂肪酸、清涼剤、結合剤、甘味料、崩壊剤、滑沢剤、着色料、香料、安定化剤、防腐剤、徐放調整剤、界面活性剤、溶解剤、湿潤剤）を挙げることができる。

本実施形態のロイコトリエン遊離抑制剤は、有効成分量換算で、体重６０ｋｇの成人に一日当たり０．０１ｍｇ以上１０ｇ以下の用量で用いることができ、０．０５ｍｇ以上８ｇ以下の用量で用いることが好ましく、０．１０ｍｇ以上３ｇ以下の用量で用いることがより好ましく、０．１５ｍｇ以上１．５ｇ以下の用量で用いることが更に好ましく、０．２０ｍｇ以上１ｇ以下の用量で用いることが更により好ましく、０．２２ｍｇ以上５００ｍｇ以下の用量で用いることが更によりまた好ましく、０．２４ｍｇ以上２５０ｍｇ以下の用量で用いることが特に好ましい。当該用量は、摂取する人の健康状態、投与方法及び他の剤との組み合わせ等の因子に応じて、上記範囲内で適宜設定することができる。

本実施形態のロイコトリエン遊離抑制剤は、経口投与（摂取）されてもよく、非経口投与（例えば、鼻腔内投与）されてもよい。本実施形態のロイコトリエン遊離抑制剤は、一日当たりの有効成分量が上述した範囲内にあれば、一日一回投与されてもよいし、一日二回、一日三回等、複数回に分けて投与されてもよい。また、本実施形態のロイコトリエン遊離抑制剤は、継続的に投与されるのが好ましい。継続的に投与されることにより、ロイコトリエン遊離抑制効果がより一層顕著に発揮される。

本実施形態のロイコトリエン遊離抑制剤は、固体、液体、ペースト等のいずれの形状であってもよい。本実施形態のロイコトリエン遊離抑制剤の形態は、例えば、素錠、糖衣錠、顆粒、粉末、タブレット、カプセル（ハードカプセル、ソフトカプセル、シームレスカプセル）であってもよい。本実施形態のロイコトリエン遊離抑制剤は、例えば、有効成分である上記化合物及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と、必要に応じて他の成分とを混合して上記剤形に成形することによって調製することができる。

本実施形態のロイコトリエン遊離抑制剤は、医薬品、医薬部外品及び食品組成物そのものとして、並びに医薬品、医薬部外品及び食品組成物に添加して使用することができる。食品組成物としては、食品の３次機能（体調調節機能）が強調された食品であることが好ましい。食品の３次機能が強調された食品としては、例えば、健康食品、機能性表示食品、栄養補助食品、サプリメント及び特定保健用食品を挙げることができる。

本実施形態のロイコトリエン遊離抑制剤からなる医薬品、医薬部外品若しくは食品組成物、又は本実施形態のロイコトリエン遊離抑制剤を含む医薬品、医薬部外品若しくは食品組成物は、ロイコトリエン遊離抑制用、及び／又は抗アレルギー用、抗花粉症用、抗アレルギー性鼻炎用、抗アトピー性皮膚炎用、抗気管支喘息用であってよい。ロイコトリエン遊離抑制剤からなる、又は、ロイコトリエン遊離抑制剤を含む、上記製品は、例えば、アレルギーを抑える旨、アナフィラキシー症状を抑える旨、花粉症を抑える旨、通年性鼻炎を抑える旨、目の痒みや充血、違和感を抑える旨、くしゃみやせきを抑える旨、鼻炎を抑える旨、鼻水・鼻づまりを抑える旨、アトピー性皮膚炎を抑える旨、気管支喘息を抑える旨、呼吸困難を抑える旨、じんましんを抑える旨、紅斑・発赤を抑える旨、口腔の腫れを抑える旨、まぶたの腫れを抑える旨、灼熱感を抑える旨、息切れを抑える旨、吐き気を抑える旨、消化管の違和感を抑える旨、嘔吐・腹痛・下痢を抑える旨、頭痛を抑える旨等の表示が付されていてもよい。

医薬品、医薬部外品及び食品組成物における本実施形態のロイコトリエン遊離抑制剤の含有量は、一日当たり摂取する有効成分量が上述した範囲内となるように、医薬品、医薬部外品及び食品組成物の種類等に応じて適宜設定すればよい。

本実施形態のロイコトリエン遊離抑制剤を食品組成物そのものとして、又は食品組成物に添加して使用する場合、食品組成物の形態は特に限定されず、例えば、飲料類（コーヒー、ジュース、茶飲料等の清涼飲料、乳飲料、乳酸菌飲料、ヨーグルト飲料、炭酸飲料等）；スプレッド類（カスタードクリーム等）；ペースト類（フルーツペースト等）；洋菓子類（チョコレート、ドーナツ、パイ、シュークリーム、ガム、ゼリー、キャンデー、クッキー、ケーキ、プリン等）；和菓子類（大福、餅、饅頭、カステラ、あんみつ、羊羹等）；氷菓類（アイスクリーム、アイスキャンデー、シャーベット等）；食品類（カレー、牛丼、雑炊、味噌汁、スープ、ミートソース、パスタ、漬物、ジャム等）；調味料類（ドレッシング、ふりかけ、旨味調味料、スープの素等）であってもよい。

本実施形態のロイコトリエン遊離抑制剤を食品の３次機能が強調された食品（例えば、健康食品、機能性表示食品、栄養補助食品、サプリメント又は特定保健用食品）そのものとして、又は食品の３次機能が強調された食品に添加して使用する場合、食品の３次機能が強調された食品の形態は、上述した食品の形態に加えて、例えば、素錠、糖衣錠、顆粒、粉末、タブレット、カプセル（ハードカプセル、ソフトカプセル、シームレスカプセル）であってもよい。

本実施形態のロイコトリエン遊離抑制剤を医薬品若しくは医薬部外品そのものとして、又は医薬品若しくは医薬部外品に添加して使用する場合、医薬品又は医薬部外品の形態は特に限定されず、例えば、素錠、糖衣錠、顆粒、粉末、タブレット、カプセル（ハードカプセル、ソフトカプセル、シームレスカプセル）であってもよい。

本実施形態のロイコトリエン遊離抑制剤を添加した医薬品、医薬部外品又は食品組成物の製法は特に限定されず、適宜公知の方法に従うことができる。例えば、医薬品、医薬部外品又は食品組成物の製造工程における中間製品又は最終製品に、ロイコトリエン遊離抑制剤を混合等して、上記の用途に用いられる医薬品、医薬部外品又は食品組成物を得ることができる。

［ＮＦ−κＢ阻害剤］
本件化合物及びその塩は、ＮＦ−κＢ阻害活性を示すため、ＮＦ−κＢ阻害剤として有用である。すなわち、本発明の一実施形態として、上記式（１）で表される化合物及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を有効成分として含有するＮＦ−κＢ阻害剤が提供される。

上記ＮＦ−κＢ阻害剤は、ＮＦ−κＢ阻害作用を介して、抗炎症作用、自己免疫疾患改善作用、関節炎改善作用、慢性関節リウマチ改善作用、変形性関節リウマチ改善作用等を示す。したがって、上記ＮＦ−κＢ阻害剤は、抗炎症剤、自己免疫疾患改善剤、関節炎改善剤、慢性関節リウマチ改善剤、変形性関節リウマチ改善剤等として使用することもできる。

本実施形態のＮＦ−κＢ阻害剤は、上記有効成分のみを含有するものであってもよく、他の成分を更に含有していてもよい。他の成分としては、例えば、薬学的に許容される成分（例えば、賦形剤、結合材、滑沢剤、崩壊剤、乳化剤、界面活性剤、基剤、溶解補助剤、懸濁化剤）、食品として許容される成分（例えば、ミネラル類、ビタミン類、フラボノイド類、キノン類、ポリフェノール類、アミノ酸、核酸、必須脂肪酸、清涼剤、結合剤、甘味料、崩壊剤、滑沢剤、着色料、香料、安定化剤、防腐剤、徐放調整剤、界面活性剤、溶解剤、湿潤剤）を挙げることができる。

本実施形態のＮＦ−κＢ阻害剤は、有効成分量換算で、体重６０ｋｇの成人に一日当たり０．０１ｍｇ以上１０ｇ以下の用量で用いることができ、０．０５ｍｇ以上８ｇ以下の用量で用いることが好ましく、０．１０ｍｇ以上３ｇ以下の用量で用いることがより好ましく、０．１５ｍｇ以上１．５ｇ以下の用量で用いることが更に好ましく、０．２０ｍｇ以上１ｇ以下の用量で用いることが更により好ましく、０．２２ｍｇ以上５００ｍｇ以下の用量で用いることが更によりまた好ましく、０．２４ｍｇ以上２５０ｍｇ以下の用量で用いることが特に好ましい。当該用量は、摂取する人の健康状態、投与方法及び他の剤との組み合わせ等の因子に応じて、上記範囲内で適宜設定することができる。

本実施形態のＮＦ−κＢ阻害剤は、経口投与（摂取）されてもよく、非経口投与（例えば、鼻腔内投与）されてもよい。本実施形態のＮＦ−κＢ阻害剤は、一日当たりの有効成分量が上述した範囲内にあれば、一日一回投与されてもよいし、一日二回、一日三回等、複数回に分けて投与されてもよい。また、本実施形態のＮＦ−κＢ阻害剤は、継続的に投与されるのが好ましい。継続的に投与されることにより、ＮＦ−κＢ阻害効果がより一層顕著に発揮される。

本実施形態のＮＦ−κＢ阻害剤は、固体、液体、ペースト等のいずれの形状であってもよい。本実施形態のＮＦ−κＢ阻害剤の形態は、例えば、素錠、糖衣錠、顆粒、粉末、タブレット、カプセル（ハードカプセル、ソフトカプセル、シームレスカプセル）であってもよい。本実施形態のＮＦ−κＢ阻害剤は、例えば、有効成分である上記化合物及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と、必要に応じて他の成分とを混合して上記剤形に成形することによって調製することができる。

本実施形態のＮＦ−κＢ阻害剤は、医薬品、医薬部外品及び食品組成物そのものとして、並びに医薬品、医薬部外品及び食品組成物に添加して使用することができる。食品組成物としては、食品の３次機能（体調調節機能）が強調された食品であることが好ましい。食品の３次機能が強調された食品としては、例えば、健康食品、機能性表示食品、栄養補助食品、サプリメント及び特定保健用食品を挙げることができる。

本実施形態のＮＦ−κＢ阻害剤からなる医薬品、医薬部外品若しくは食品組成物、又は本実施形態のＮＦ−κＢ阻害剤を含む医薬品、医薬部外品若しくは食品組成物は、ＮＦ−κＢ阻害用、抗炎症用、自己免疫疾患改善用、関節炎改善用、慢性関節リウマチ改善用、変形性関節リウマチ改善用、抗がん用であってよい。ＮＦ−κＢ阻害剤からなる、又は、ＮＦ−κＢ阻害剤を含む、上記製品は、例えば、炎症を抑える旨、免疫機能を調整する旨、自己免疫疾患を予防する旨、ウイルス性疾患を予防する旨、関節の痛みを和らげる旨、関節リウマチを予防する旨、アトピー性皮膚炎の悪化を予防する旨、クローン病・炎症性腸疾患を予防する旨、腫瘍の発生や進行を抑える旨、がんの発生や進行（増殖・浸潤・転移）を抑える旨、敗血病を予防する旨、サイトメガロウイルス（CMV）やヒト免疫不全ウイルス（HIV）の増殖を抑える旨、メタボリックシンドロームを予防する旨、ロコモティブシンドロームを予防する旨、筋肉の委縮を抑える旨、サルコぺニアを予防する旨、歩行の衰えを抑える旨、椎間板ヘルニアを抑える旨、腰痛を抑える旨、骨粗鬆症を予防する旨、骨の老化を抑える旨、表皮の肥厚を抑える旨、色素沈着を抑える旨、肌弾力の低下を抑える旨、肌の光老化を抑える旨等の表示が付されていてもよい。

医薬品、医薬部外品及び食品組成物における本実施形態のＮＦ−κＢ阻害剤の含有量は、一日当たり摂取する有効成分量が上述した範囲内となるように、医薬品、医薬部外品及び食品組成物の種類等に応じて適宜設定すればよい。

本実施形態のＮＦ−κＢ阻害剤を食品組成物そのものとして、又は食品組成物に添加して使用する場合、食品組成物の形態は特に限定されず、例えば、上記ロイコトリエン遊離抑制剤で例示したものと同様であってよい。

本実施形態のＮＦ−κＢ阻害剤を食品の３次機能が強調された食品（例えば、健康食品、機能性表示食品、栄養補助食品、サプリメント又は特定保健用食品）そのものとして、又は食品の３次機能が強調された食品に添加して使用する場合、食品の３次機能が強調された食品の形態は、上述した食品の形態に加えて、例えば、素錠、糖衣錠、顆粒、粉末、タブレット、カプセル（ハードカプセル、ソフトカプセル、シームレスカプセル）であってもよい。

本実施形態のＮＦ−κＢ阻害剤を医薬品若しくは医薬部外品そのものとして、又は医薬品若しくは医薬部外品に添加して使用する場合、医薬品又は医薬部外品の形態は特に限定されず、例えば、素錠、糖衣錠、顆粒、粉末、タブレット、カプセル（ハードカプセル、ソフトカプセル、シームレスカプセル）であってもよい。

本実施形態のＮＦ−κＢ阻害剤を添加した医薬品、医薬部外品又は食品組成物の製法は特に限定されず、適宜公知の方法に従うことができる。例えば、医薬品、医薬部外品又は食品組成物の製造工程における中間製品又は最終製品に、ＮＦ−κＢ阻害剤を混合等して、上記の用途に用いられる医薬品、医薬部外品又は食品組成物を得ることができる。

以下、実施例に基づいて本発明をより具体的に説明する。ただし、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。

［試験例１：試験化合物の精製と構造決定］
〔試験化合物の精製〕
アレクリンプロポリス原塊（ミナスジェライス州産）の８０％エタノール抽出物（Ｌｏｔ．４５１Ａ）７１ｇを酢酸エチル５６０ｍＬに溶解し、分液ロートに移した。超純水７００ｍＬを添加し、ｐＨ試験紙で確認しながら０．１Ｎ塩酸を加え、ｐＨを２に調整した。液液抽出し、酢酸エチル層を回収した。水層は同量の酢酸エチルで更に２回抽出した。酢酸エチル層をエバポレーターで濃縮し、酢酸エチル抽出物３８．６ｇを得た。

酢酸エチル抽出物７２６ｍｇをカラムクロマトグラフィー（ゲルの種類：株式会社大阪ソーダ製シリカゲル（ＩＲ−６０−４０／６３、粒子径５０μｍ、細孔径６ｎｍ、表面積４５０ｍ^２／ｇ、細孔容積０．７０ｍＬ／ｇ、水分量２．０％以下）、ゲル量：１０００ｇ、カラムサイズ：φ８０×６３０ｍｍ、溶出条件：１００％ヘキサンを２００ｍＬ、５０％クロロホルム−ヘキサンを１０Ｌ、７０％クロロホルム−ヘキサンを８Ｌ、１００％クロロホルムを５Ｌ、１０％酢酸エチル−クロロホルムを５Ｌ、２０％酢酸エチル−クロロホルムを５Ｌ、メタノールを１０Ｌ流し以下のように１３個の画分に分画した。
（１）１００％ヘキサン２００ｍＬ画分（９．８ｍｇ）
（２）５０％ヘキサン−クロロホルム０−１０Ｌ目画分（８８３．３ｍｇ）
（３）７０％ヘキサン−クロロホルム０−７Ｌ目画分（１９６７．６ｍｇ）
（４）７０％ヘキサン−クロロホルム７−８Ｌ目画分（６２４８．７ｍｇ）
（５）１００％クロロホルム０−１Ｌ目画分（６４８０ｍｇ）
（６）１００％クロロホルム１−２Ｌ目画分（６３１．６ｍｇ）
（７）１００％クロロホルム２−３Ｌ目画分（１２３２．７８ｍｇ）
（８）１００％クロロホルム３−５Ｌ目画分（２００７．１ｍｇ）
（９）１０％酢酸エチル−クロロホルム０−２Ｌ目画分（６４３．１ｍｇ）
（１０）１０％酢酸エチル−クロロホルム２−５Ｌ目画分（３８８５．９ｍｇ）
（１１）２０％酢酸エチル−クロロホルム０−３Ｌ目画分（２１９７．４ｍｇ）
（１２）２０％酢酸エチル−クロロホルム３−５Ｌ目画分（１０８２．５８ｍｇ）
（１３）メタノール画分（１３８２３．５８ｍｇ）

（１２）２０％酢酸エチル−クロロホルム３−５Ｌ目画分（１０８２．５８ｍｇ）を中圧カラムクロマトグラフィーにて以下の条件で分画した。
（中圧カラムクロマトグラフィー条件）
使用カラム：ＯＤＳ−ＳＭ５０μｍ（ゲル量：１１０ｇ、カラムサイズ：φ４６×１３０ｍｍ）
流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ
分画容量：１００ｍＬ
溶出条件：４０％、５０％、６０％、７０％メタノール−０．１％ＴＦＡ、各２０分回収

中圧カラムクロマトグラフィーにより得られた画分は次の通りである。
・４０％ＭｅＯＨ画分：フラクション番号（Ｆｒ．）１−１２
・５０％ＭｅＯＨ画分：Ｆｒ．１−１２
・６０％ＭｅＯＨ画分：Ｆｒ．１−１２
・７０％ＭｅＯＨ画分：Ｆｒ．１−１２

５０％ＭｅＯＨ画分のＦｒ．３−７（５４．３１ｍｇ）をＨＰＬＣ分取した（分取条件：Ｃｏｓｍｏｓｉｌ５Ｃ１８−ＡＲ−ＩＩ（１０ｍｍ×２５０ｍｍ），４０％メタノール−０．１％ＴＦＡ）。

ＨＰＬＣ分取により得たサンプルを酢酸エチルに溶解後、ヘキサンを添加することで再結晶し、構造未知化合物を得た。

〔試験化合物の構造決定〕
得られた化合物を下記装置で解析し構造を決定した。
・質量分析装置：Ｗａｔｅｒｓ製ＡＣＱＵＩＴＹＵＰＬＣ−ＱｕａｔｔｒｏＰｒｅｍｉｅｒＸＥ
・ＮＭＲ：ブルカー・バイオスピン製ＡＶＡＮＣＥ５００型

ＬＣ−ＭＳ測定条件
（ＵＰＬＣ条件）
機器：ＷａｔｅｒｓＡｃｑｕｉｔｙ
カラム：ＳｕｎｎｉｅｓｔＣ１８−ＨＴ，２μｍ，２．１ｘ１００ｍｍ
カラムオーブン：４０℃
打込み量：２μＬ
流速：０．３ｍＬ／ｍｉｎ
溶媒：Ａ＝０．１％ギ酸水、Ｂ＝メタノール
溶出条件：Ｂ５％（２ｍｉｎｈｏｌｄ），５-４０％（８ｍｉｎ線形グラジエント（ｌｉｎｅａｒｇｒａｄｉｅｎｔ）），４０-８５％（２０ｍｉｎｌｉｎｅａｒｇｒａｄｉｅｎｔ），１００％（４ｍｉｎｈｏｌｄ），１００-５％（２ｍｉｎｌｉｎｅａｒｇｒａｄｉｅｎｔ），５％（４ｍｉｎｈｏｌｄ）計４０分
（ＭＳ／ＭＳ条件）
機器：ＱｕａｔｔｒｏＰｒｅｍｉｅｒＭａｓｓＳｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（Ｗａｔｅｒｓ）

ＭＳ測定の結果、構造未知化合物の分子量を２４６と推定した。

構造未知化合物に対して、ＮＭＲ測定を実施した。表１に^１Ｈ−ＮＭＲ及び^１３Ｃ−ＮＭＲ測定データを示す。

ＮＭＲ及びＭＳの測定結果から、得られた構造未知化合物を（２Ｅ）−３−｛４−ヒドロキシ−３−［（２Ｅ）−３−メチル−４−オキソブテ−２−ニル］フェニル｝−２−プロペン酸と決定し、ドルパナールと命名した。

〔合成化合物の構造決定〕
（２Ｅ）−３−｛４−ヒドロキシ−３−［（２Ｅ）−３−メチル−４−オキソブテ−２−ニル］フェニル｝−２−プロペン酸（ドルパナール）を後述する合成例１に記載の方法に従って合成した。合成化合物について、^１Ｈ−ＮＭＲ、^１３Ｃ−ＮＭＲ及びＭＳの測定を実施した。測定装置は、ドルパナールの構造決定に用いた装置と同じ装置を用いた。

ＭＳ測定の結果、合成化合物の分子量を２４６と推定した。表２に^１Ｈ−ＮＭＲ及び^１３Ｃ−ＮＭＲ測定データを示す。

［試験例２：ロイコトリエン遊離阻害活性］
〔材料の準備〕
まず、以下の材料を準備した。
（１）ＨＬ−６０細胞
ＨＬ−６０細胞は、１０％ＦＢＳ、１００ｕｎｉｔｓ／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを含むＲＰＭＩ１６４０培地で培養した（３７℃、５％ＣＯ_２）。
（２）ロイコトリエン測定試薬
製品名：ＣＡＳＴ（登録商標）（ｃｅｌｌｕｌａｒａｎｔｉｇｅｎｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎｔｅｓｔ）−２０００ＥＬＩＳＡ（供給元：BUHLMANN）
（３）その他の試薬
カルシウムイオノフォアＡ２３１８７（ＳＩＧＭＡＣ７５２２）、ＢＳＡ（ＳＩＧＭＡＡ８８０６）、ＤＭＳＯ（ナカライＧＲ１３４０７−４５）、Ｄ−ＰＢＳ（−）（ナカライテスク１４２４９−９５）、Ｄ−ＰＢＳ（＋）（ナカライテスク１４２４８−０５）、ニトロブルーテトラゾリウム（ＮＢＴ）（ナカライテスク２４７２０−５６）、Ｐｈｏｒｂｏｒｌ１２−ｍｙｒｉｓｔａｔｅ１３−ａｃｅｔａｔｅ（ＰＭＡ）（ＳＩＧＭＡＰ８１３９）は市販品を購入して用いた。

〔サンプル調製〕
ドルパナールを３ｍｇ／ｍｌとなるようＤＭＳＯに溶解させた。ＰＢＳ（＋）で希釈後、目的の試験濃度に応じて試験系に加えた。ＤＭＳＯの終濃度が１％（ｖ／ｖ）となるよう調製した。

〔ロイコトリエン測定〕
（ＨＬ−６０細胞の分化）
ＨＬ−６０細胞をＲＰＭＩ１６４０（１０％ＦＢＳ、１００ｕｎｉｔｓ／ｍｌペニシリン、１００ μｇ／ｍｌストレプトマイシンを含む）培地で培養し試験に用いた（３７℃、５％ＣＯ_２）。細胞を５×１０^５ｃｅｌｌｓ／ｍｌに調製後、ＤＭＳＯ１．２５％を添加し、３７℃、５％ＣＯ_２で６日間インキュベートして分化を誘導した。顆粒球様細胞への分化の判定は、細胞懸濁液に１ｍｇ／ｍｌＮＢＴ及び４μＭＰＭＡをそれぞれ等量ずつ加え、３７℃、３０分インキュベートした後、顕微鏡下で陽性細胞の割合を算出すること（ＮＢＴ還元法）により、行った。

〔ロイコトリエン産生誘導〕
ＤＭＳＯで分化させたＨＬ−６０細胞（ＰＢＳ（＋）−１％ＢＳＡに懸濁）に各サンプルを添加し３７℃、１５分プレインキュベート後、１μＭＡ２３１８７を添加して３７℃、１５分インキュベートした（細胞濃度１×１０^６ｃｅｌｌｓ／ｍｌ、ＤＭＳＯ１％〜２％含有）。ロイトコリエンの産生を誘導後、回収した上清を測定試料とした。

〔ＣｙｓＬＴ量測定〕
回収した上清中のロイコトリエン濃度をＣＡＳＴＥＬＩＳＡキットにより定量した（各条件とも、ｎ＝２）。

〔ＩＣ_５０の算出〕
各サンプルの試験濃度の対数を横軸に、ロイコトリエン遊離阻害率を縦軸にプロットした。５０％を挟む２点の濃度とその阻害率（％）から、回帰計算ソフト（Ｋａｉｋｉ６）により下記計算式に基づき、ＩＣ_５０を算出した。
計算式：ＩＣ_５０＝１０^{（ｌｏｇ［Ａ／Ｂ］＊［５０−Ｃ］／［Ｄ−Ｃ］＋ｌｏｇ［Ｂ］）}
Ａ＝５０％を挟む高い濃度
Ｂ＝５０％を挟む低い濃度
Ｃ＝Ｂでの阻害率
Ｄ＝Ａでの阻害率

〔試験結果〕
ドルパナールのロイコトリエン遊離阻害活性のＩＣ_５０は０．９０μｇ／ｍＬであった。一方、特開２００８−２１４２３５号公報に開示されている桂皮酸誘導体であるアルテピリンＣ及びドゥルパニンのロイコトリエン遊離阻害活性のＩＣ_５０はそれぞれ３．０μｇ／ｍＬ及び７．０μｇ／ｍＬであった。

ドルパナールを含有するブラジル産グリーンプロポリスそのもののＩＣ_５０は１．４６μｇ／ｍＬだった。

［試験例３：ＮＦ−κＢ阻害活性］
〔材料〕
以下の材料を準備した。
細胞株：ＮＦ−κ Ｒｅｐｏｒｔｅｒ，Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ，ＨＥＫ２９３ＲｅｃｏｍｂｉｎａｎｔＣｅｌｌＬｉｎｅ（ＢＰＳＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）
培地：Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓＭｏｄｉｆｉｅｄＥａｇｌｅ’ｓＭｅｄｉｕｍ − ｌｏｗｇｌｕｃｏｓｅ− （ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）
ＦＢＳ：Ｓｅｒｕｍ，ＦｅｔａｌＢｏｖｉｎｅ，ＢＳＥＴｅｓｔｅｄ，ＥＣＡｐｐｒｏｖｅｄ（ｂｉｏｗｅｓｔ）
測定プレート：ＶｉｅｗＰｌａｔｅ−３８４ＴＣ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）

〔測定方法〕
培養した細胞株（ＮＦ−κ Ｒｅｐｏｒｔｅｒ，Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ，ＨＥＫ２９３ＲｅｃｏｍｂｉｎａｎｔＣｅｌｌＬｉｎｅ）を細胞培養用３８４ｗｅｌｌプレート２枚に１０，０００ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌの濃度で播種した。播種した細胞は３７℃で一晩インキュベーションした。

ドルパナールはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で最終濃度が５０，１０，２，０．４μｇ／ｍＬ、１％ＤＭＳＯになるよう調整し、プレート２枚の細胞に添加した。２２０×ｇ、１０ｓｅｃの条件でスピンダウンした。その後、３７℃、１時間インキュベーションした。

ＤＭＥＭ培地で最終濃度が１０ｎｇ／ｍＬになるように調整したＴＮＦ−α（Ｒ＆ＤＳｙｓｔｅｍｓ）をプレート２枚の細胞に添加した。２２０×ｇ、１０ｓｅｃの条件でスピンダウンした。その後、３７℃で５時間インキュベーションした。全く同じ２枚のプレートのうち、１枚を細胞生存数（Ｃｅｌｌｖｉａｂｉｌｉｔｙ）測定に、もう１枚をルシフェラーゼアッセイに供した。細胞生存数測定にはＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）ＬｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔＣｅｌｌＶｉａｂｉｌｉｔｙＡｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用した。

まず、培地と等量のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬を細胞に添加し、遮光しながら２分間振盪した。次いで、室温で１０分間インキュベーションし、ＥｎＶｉｓｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）にて蛍光強度を測定した。ルシフェラーゼアッセイにはＯＮＥ−Ｇｌｏ^ＴＭＬｕｃｉｆｅｒａｓｅＡｓｓａｙＳｙｓｔｅｍ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用した。培地と等量のＯＮＥ−Ｇｌｏ試薬を細胞に添加し、遮光しながら１分間振盪した。室温で３分間インキュベーションし、ＥｎＶｉｓｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）にて蛍光強度を測定した。

ルシフェラーゼアッセイの結果の値は、細胞生存数で除算する。さらにその値はＴＮＦ−αと溶媒のみを加えたｗｅｌｌの蛍光強度を１００％、ＴＮＦ−αを添加していないｗｅｌｌを０％とした値へ標準化した。得られた結果より、統計ソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ７を用いて５０％阻害濃度を計算した。

〔試験結果〕
図１にドルパナールのＮＦ−κＢ阻害活性の結果を示す。その結果、ドルパナールのＮＦ−κＢ阻害活性のＩＣ_５０は１３．４μｇ／ｍＬと分かった。なお、陽性対照として、よく使用されるＲｏ１０６−９９２０のＩＣ_５０は平均５.３μＭ（＝１．３μｇ／ｍＬ）（実測値）である。

〔合成例１：ドルパナールの化学合成１〕
ドルパナールの化学合成を下記スキームＩに従って実施した。

４−ヨードフェノール（化合物２）、水素化ナトリウム（ＮａＨ）、及び１−ブロモー３−メチルー２−ブテンを０℃のトルエン中で混合してから、室温（ｒｔ）で攪拌した。反応混合物に対し、通常の方法で後処理を行い、化合物３を収率６２％で合成した。

上記方法で得られた化合物３、ｔ−ブチルアクリレート、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン、テトラブチルアンモニウムクロリド、トリエチルアミン及び水を、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で３５℃で反応させて、得られた反応混合物を通常の方法により後処理することにより化合物４を収率９６％で合成した。

化合物４を６０〜６５℃の９５％エタノール水溶液中で、二酸化セレンと反応させ、得られた反応混合物を通常の方法により、後処理することにより化合物５（収率４３％）及び化合物６（３０％）を合成した。化合物５及び化合物６の収率は、出発原料である化合物４の消費量に基づく収率である。

化合物６をトリフルオロ酢酸存在下、ジクロロメタン及び水中で反応させ、得られた反応混合物を通常の方法により後処理することで、化合物１を収率９４％で合成した。

〔合成例２：ドルパナールの化学合成２〕
ドルパナールの化学合成を下記スキームＩＩに従って実施した。

化合物２からスキームＩと同様の手順で化合物４を合成した。

化合物４、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（ＴＢＳＣｌ）、及びイミダゾールをジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中に０℃で添加し、室温にて撹拌した。得られた反応混合物を通常の方法により後処理することにより、化合物７を収率８５％で合成した。

化合物７を６０〜６５℃の９５％エタノール水溶液中で、二酸化セレンと反応させ、得られた反応混合物を通常の方法により、後処理することにより化合物８（収率４２％）及び化合物９（２２％）を合成した。化合物８は、二酸化マンガン存在下、ジクロロメタン中で反応させ、得られた混合物を通常の方法により後処理して化合物９（収率６３％）とした。

得られた化合物９、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフラート及び２，６−ルチジンをジクロロメタンに０℃で添加し、室温にて反応させた。得られた反応混合物を後処理し、その後、１ｍｏｌ／ｌの塩酸存在下ジクロロメタン中で反応させた。これにより得られた反応混合物を通常の方法により後処理し、テトラブチルアンモニウムフルオリド存在下、テトラヒドロフラン中で室温にて反応させた。これにより得られた反応混合物を通常の方法により後処理し、化合物１を合成した。

スキームＩＩに従って合成した化合物１が、アレクリンプロポリス原塊から単離した（２Ｅ）−３−｛４−ヒドロキシ−３−［（２Ｅ）−３−メチル−４−オキソブテ−２−ニル］フェニル｝−２−プロペン酸（ドルパナール）及びスキームＩに従って合成した化合物１と、ＮＭＲ及びＭＳの測定データが一致することを確認した。

Claims

下記一般式（１）で表される化合物又はその塩。

［一般式（１）中、
Ｒ^１及びＲ^２は、アルデヒド基、カルボキシル基又はＣ_１−６アルキル基を示し、但し、少なくとも一方がアルデヒド基又はカルボキシル基であり、
Ｒ^３は、水素原子、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、Ｃ_６−１０アリール基、Ｃ_７―１１アラルキル基、Ｃ_１−６アルキルカルボニル基、又はＣ_７―１１アラルキルカルボニル基を示し、
Ｒ^４は、水素原子、又はＣ_１−６アルキル基を示す。］
前記Ｒ^１がアルデヒド基又はカルボキシル基であり、前記Ｒ^２がＣ_１−６アルキル基である、請求項１に記載の化合物又はその塩。
下記式（３）で表される化合物又はその塩。
下記式（４）で表される化合物又はその塩。
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を有効成分として含有する、ロイコトリエン遊離抑制剤。
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を有効成分として含有する、ＮＦ−κＢ阻害剤。