JPWO2002057216A1 - 置換アミノ基を有するテルフェニル化合物 - Google Patents
置換アミノ基を有するテルフェニル化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JPWO2002057216A1 JPWO2002057216A1 JP2002557898A JP2002557898A JPWO2002057216A1 JP WO2002057216 A1 JPWO2002057216 A1 JP WO2002057216A1 JP 2002557898 A JP2002557898 A JP 2002557898A JP 2002557898 A JP2002557898 A JP 2002557898A JP WO2002057216 A1 JPWO2002057216 A1 JP WO2002057216A1
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- nmr
- cdcl
- prodrug
- pharmaceutically acceptable
- substituent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 title description 4
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 163
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 81
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 58
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 50
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 44
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 40
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 22
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 16
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 9
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 112
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 76
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 71
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 71
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 67
- -1 amino, substituted Carbamoyl Chemical group 0.000 claims description 66
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 32
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 claims description 28
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 25
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 21
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 12
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 claims description 11
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 claims description 11
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims description 11
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 9
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 claims description 8
- 125000005092 alkenyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 7
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 7
- 125000005108 alkenylthio group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005238 alkylenediamino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 claims description 2
- 125000005338 substituted cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 2
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 abstract description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1022
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 610
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 174
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 26
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical group C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 11
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 11
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 210000004241 Th2 cell Anatomy 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 7
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 7
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910002666 PdCl2 Inorganic materials 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 5
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 5
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 5
- XSXHWVKGUXMUQE-UHFFFAOYSA-N osmium dioxide Inorganic materials O=[Os]=O XSXHWVKGUXMUQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 5
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 4
- 0 Cc1c(*)c(*)c(C)c(*)c1* Chemical compound Cc1c(*)c(*)c(C)c(*)c1* 0.000 description 4
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002827 triflate group Chemical group FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 description 3
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 3
- 125000001626 borono group Chemical group [H]OB([*])O[H] 0.000 description 3
- 125000000707 boryl group Chemical group B* 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 3
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 3
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 3
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- 241000244186 Ascaris Species 0.000 description 2
- 230000003844 B-cell-activation Effects 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 2
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 2
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 2
- 208000005615 Interstitial Cystitis Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 208000003250 Mixed connective tissue disease Diseases 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L PdCl2(PPh3)2 Substances [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005109 alkynylthio group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Inorganic materials [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- AAZYNPCMLRQUHI-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CC(C)=O.CC(C)OC(C)C AAZYNPCMLRQUHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DIOHEXPTUTVCNX-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-n-phenyl-n-(trifluoromethylsulfonyl)methanesulfonamide Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)N(S(=O)(=O)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 DIOHEXPTUTVCNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-thiadiazole Chemical group C1=CSN=N1 UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical group C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYMGRIFMUQCAJW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrazine Chemical group C1NC=CN=C1 QYMGRIFMUQCAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKWQKVJYXODDAC-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyridazine Chemical group N1NC=CC=C1 BKWQKVJYXODDAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJUHJMMNWVKCER-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylphenyl)aniline Chemical group NC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 AJUHJMMNWVKCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- HIYAVKIYRIFSCZ-CYEMHPAKSA-N 5-(methylamino)-2-[[(2S,3R,5R,6S,8R,9R)-3,5,9-trimethyl-2-[(2S)-1-oxo-1-(1H-pyrrol-2-yl)propan-2-yl]-1,7-dioxaspiro[5.5]undecan-8-yl]methyl]-1,3-benzoxazole-4-carboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H](C)[C@H]1O[C@@]2([C@@H](C[C@H]1C)C)O[C@@H]([C@@H](CC2)C)CC=1OC2=CC=C(C(=C2N=1)C(O)=O)NC)C1=CC=CN1 HIYAVKIYRIFSCZ-CYEMHPAKSA-N 0.000 description 1
- 208000026872 Addison Disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 1
- 208000004300 Atrophic Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- IVBWXBITKHNXKX-UHFFFAOYSA-N Cc(c(-c(cc1)ccc1NC1CCCC1)c1C)c(C)c(-c(cc2)ccc2NC2CCCC2)c1OC Chemical compound Cc(c(-c(cc1)ccc1NC1CCCC1)c1C)c(C)c(-c(cc2)ccc2NC2CCCC2)c1OC IVBWXBITKHNXKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWONGJPNXIQCRN-UHFFFAOYSA-N Cc1c(C)c(F)c(C)c(C)c1F Chemical compound Cc1c(C)c(F)c(C)c(C)c1F DWONGJPNXIQCRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N Cc1ccc(C)cc1 Chemical compound Cc1ccc(C)cc1 URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031404 Chromosome Aberrations Diseases 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 201000003066 Diffuse Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 1
- 208000004262 Food Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 208000036495 Gastritis atrophic Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018372 Glomerulonephritis membranous Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000024869 Goodpasture syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000001204 Hashimoto Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 description 1
- 101000917826 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-a Proteins 0.000 description 1
- 101000917824 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-b Proteins 0.000 description 1
- 101000917858 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 1
- 101000917839 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 208000010159 IgA glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010021263 IgA nephropathy Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102100029204 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-a Human genes 0.000 description 1
- 102100029185 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Human genes 0.000 description 1
- 208000005777 Lupus Nephritis Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 241001049988 Mycobacterium tuberculosis H37Ra Species 0.000 description 1
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N OC1CCCC1 Chemical compound OC1CCCC1 XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910018828 PO3H2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 206010034277 Pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 description 1
- 208000031845 Pernicious anaemia Diseases 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 229910006074 SO2NH2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000297 Sandmeyer reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010048908 Seasonal allergy Diseases 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 206010042742 Sympathetic ophthalmia Diseases 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000447 Th1 cell Anatomy 0.000 description 1
- YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N Thiane Chemical group C1CCSCC1 YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N [tert-butyl(dimethyl)silyl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003647 acryloyl group Chemical group O=C([*])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000003470 adrenal cortex hormone Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 208000037883 airway inflammation Diseases 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940037003 alum Drugs 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940024545 aluminum hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 229940024546 aluminum hydroxide gel Drugs 0.000 description 1
- SMYKVLBUSSNXMV-UHFFFAOYSA-K aluminum;trihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] SMYKVLBUSSNXMV-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000001045 blue dye Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- KQNZDYYTLMIZCT-KQPMLPITSA-N brefeldin A Chemical compound O[C@@H]1\C=C\C(=O)O[C@@H](C)CCC\C=C\[C@@H]2C[C@H](O)C[C@H]21 KQNZDYYTLMIZCT-KQPMLPITSA-N 0.000 description 1
- JUMGSHROWPPKFX-UHFFFAOYSA-N brefeldin-A Natural products CC1CCCC=CC2(C)CC(O)CC2(C)C(O)C=CC(=O)O1 JUMGSHROWPPKFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940061627 chloromethyl methyl ether Drugs 0.000 description 1
- 231100000005 chromosome aberration Toxicity 0.000 description 1
- 208000016644 chronic atrophic gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000025302 chronic primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N cortivazol Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2C[C@H]([C@]([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@@H]1[C@@]1(C)C2)(O)C(=O)COC(C)=O)C)=C(C)C1=CC1=C2C=NN1C1=CC=CC=C1 RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000006639 cyclohexyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006641 cyclooctyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000006255 cyclopropyl carbonyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 125000003493 decenyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005070 decynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOUYBUIVMHNXQB-UHFFFAOYSA-N dicyclohexyl(2-dicyclohexylphosphanylethyl)phosphane Chemical group C1CCCCC1P(C1CCCCC1)CCP(C1CCCCC1)C1CCCCC1 BOUYBUIVMHNXQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 229960003699 evans blue Drugs 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 235000020932 food allergy Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000005638 hydrazono group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000007233 immunological mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000236 ionophoric effect Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical group C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 201000008350 membranous glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 231100000855 membranous nephropathy Toxicity 0.000 description 1
- 150000002730 mercury Chemical class 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 229940105132 myristate Drugs 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 125000005187 nonenyl group Chemical group C(=CCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004365 octenyl group Chemical group C(=CCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000005069 octynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical group C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- QGVLYPPODPLXMB-QXYKVGAMSA-N phorbol Natural products C[C@@H]1[C@@H](O)[C@]2(O)[C@H]([C@H]3C=C(CO)C[C@@]4(O)[C@H](C=C(C)C4=O)[C@@]13O)C2(C)C QGVLYPPODPLXMB-QXYKVGAMSA-N 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000006292 polyarteritis nodosa Diseases 0.000 description 1
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical group C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 108091006082 receptor inhibitors Proteins 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L silver carbonate Substances [Ag].[O-]C([O-])=O LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KQTXIZHBFFWWFW-UHFFFAOYSA-L silver(I) carbonate Inorganic materials [Ag]OC(=O)O[Ag] KQTXIZHBFFWWFW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003527 tetrahydropyrans Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 125000001166 thiolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical compound CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)S(Cl)(=O)=O GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical group [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 201000005539 vernal conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
- C07C211/54—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to two or three six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
- C07C211/54—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to two or three six-membered aromatic rings
- C07C211/56—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to two or three six-membered aromatic rings the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/80—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
- C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C233/43—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/48—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of sulfonamide groups further bound to another hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
- C07C311/51—Y being a hydrogen or a carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/26—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
- C07D241/40—Benzopyrazines
- C07D241/42—Benzopyrazines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Description
本発明は新規アミノテルフェニル化合物、それを含有するIgE抗体産生抑制剤、Th2分化抑制剤、抗アレルギー剤および/または免疫抑制剤に関する。
背景技術
近年数多く行なわれるようになった組織、臓器等の移植手術の大きな問題点は、術後の移植部分を排斥しようとする拒絶反応である。それを回避することが移植手術を成功させる上で非常に重要となっている。
アザチオプリン、コルチコイド、シクロスポリンAやタクロリムス等種々の免疫抑制剤が開発・実用化され、臓器または組織移植に対する拒絶反応、骨髄移植によって起こる移植片対宿主反応の予防および治療に用いられている。しかし、これらは効果や副作用の点で必ずしも満足できるものではない。
一方、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、気管支喘息、アレルギー性結膜炎等のアレルギー性疾患も近年世界的に増加の傾向にあり、大きな問題となっている。従来の抗アレルギー剤は、肥満細胞からの化学伝達物質の遊離抑制剤、遊離した化学伝達物質の受容体阻害剤またはアレルギー性炎症反応の抑制剤等であるが、これらはいずれも対症療法であり、根本的なアレルギー性疾患の治療薬となっていない。
本願化合物と類似骨格を有し、免疫抑制作用または抗アレルギー作用を有する化合物がWO98/04508およびWO99/38829等に記載されているが、より有効性が高く、安全な医薬の開発が求められていた。
発明の開示
本発明の目的は新規アミノテルフェニル化合物、それを含有するIgE抗体産生抑制剤、Th2分化抑制剤、抗アレルギー剤および/または免疫抑制剤を提供することにある。
本発明は、
[1]式(I):
(式中、R1a、R1b、R1cおよびR1dは各々独立して水素;ヒドロキシ、低級アルキルチオ、低級アルコキシ、シクロアルキル、低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいヘテロ環(置換基としては、低級アルキル)、置換されていてもよいアリール(置換基としては、低級アルコキシカルボニル及び/又はカルボキシ)、カルボキシ及びアミノから選択される1以上の基で置換されていてもよい低級アルキル;低級アルケニル;低級アルキニル;ハロゲンで置換されていてもよいアシル;ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキルスルホニル;またはシクロアルキルであり、
R4およびR1aは一緒になって置換されていてもよい炭素数2または3のアルケニレン又は置換されていてもよい炭素数2または3のアルキレンを形成してもよく、
R13およびR1cは一緒になって置換されていてもよい炭素数2または3のアルケニレン又は置換されていてもよい炭素数2または3のアルキレンを形成してもよく、
R8及びR9は一緒になって置換されていてもよい炭素数2または3のアルケニレンジアミノ又は置換されていてもよい炭素数2または3のアルキレンジアミノを形成してもよく、
R10及びR11は一緒になって置換されていてもよい炭素数2または3のアルケニレンジアミノ又は置換されていてもよい炭素数2または3のアルキレンジアミノを形成してもよく、
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14およびR15は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルケニルオキシ、置換基を有していてもよいシクロアルキルオキシ、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいアシルオキシ、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルケニルオキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよい低級アルケニルチオ、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよいスルファモイル、グアニジノ、ニトロ、シアノ、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルオキシ、置換基を有していてもよいアリールスルホニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルフィニルまたは置換基を有していてもよいアリールスルホニルオキシである)
で示される化合物、そのプロドラッグもしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物(以下、化合物(I)とする)、
[2]R1aが低級アルキルスルホニルまたは
であり、R1cが低級アルキルスルホニルまたは
であり、
R1bおよびR1dが独立して水素、低級アルキルまたはアシルであり、
R2a、R2bが各々独立して水素または低級アルキルであり、
R3aおよびR3dが各々独立して水素、低級アルキルまたは低級アルケニルであり、
R3b、R3e、R3cおよびR3fが各々独立して水素または低級アルキルであり、
R3aがR2aまたはR3bと一緒になって置換基を有していてもよいアルキレンを形成してもよく、
R3dがR2bまたはR3eと一緒になって置換基を有していてもよいアルキレンを形成してもよい(ただし、N4,N4’’−ジイソプロピル−2’,3’,5’,6’−テトラメチル−[1,1’;4’,1’’]−テルフェニル−4,4’’−ジアミン、N4,N4’’−ジイソプロピル−2’,6’−ジメトキシ−3’,5’−ジメチル−[1,1’;4’,1’’]−テルフェニル−4,4’’−ジアミン、N4,N4’’−ジイソプロピル−2’−メトキシ−3’,5’,6’−トリメチル−[1,1’;4’,1’’]−テルフェニル−4,4’’−ジアミン、N4,N4’’−ジイソプロピル−2’,5’−ジメチル−[1,1’;4’,1’’]−テルフェニル−4,4’’−ジアミン、N4,N4’’−ジイソプロピル−2’−ヒドロキシ−3’,5’,6’−トリメチル−[1,1’;4’,1’’]−テルフェニル−4,4’’−ジアミンおよびN4,N4’’−ジイソプロピル−2’,3’,5’−トリメチル−[1,1’;4’,1’’]−テルフェニル−4,4’’−ジアミンは除く)、[1]記載の化合物、そのプロドラッグもしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
[3]R8、R9、R10およびR11のうち、少なくとも1つがヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルケニルオキシ、置換基を有していてもよいシクロアルキルオキシ、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいアシルオキシ、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルケニルオキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよい低級アルケニルチオ、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよいスルファモイル、グアニジノ、ニトロ、シアノ、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルオキシ、置換基を有していてもよいアリールスルホニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルフィニルまたは置換基を有していてもよいアリールスルホニルオキシである、[1]または[2]記載の化合物、そのプロドラッグもしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
[4]R1bおよびR1dの少なくとも一方が水素である、[1]〜[3]のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグもしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
[5]R1bおよびR1dが共に水素である、[1]〜[3]のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグもしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
[6]R2aおよびR2bが各々独立して水素または炭素数1〜3のアルキルである、[2]〜[5]のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグもしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
[7]R3aおよびR3dが各々独立して水素または炭素数1〜3のアルキルである、[2]〜[6]のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグもしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
[8]R3aがR2aまたはR3bと一緒になって、かつ/またはR3dがR2bまたはR3eと一緒になって、それぞれ非置換のアルキレンを形成する、[2]〜[6]のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグもしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
[9]R3bおよびR3eが各々独立して水素または炭素数1〜3のアルキルである、[2]〜[8]のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグもしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
[10]R3cおよびR3fが各々独立して水素または炭素数1〜3のアルキルである、[2]〜[9]のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグもしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
[11]R1bおよびR1dが共に水素であり、
R2a、R2b、R3a、R3d、R3b、R3e、R3cおよびR3fが各々独立して水素または共に炭素数1〜3のアルキルであり、
R3aがR2aまたはR3bと一緒になって、かつ/またはR3aがR2bまたはR3eと一緒になってそれぞれ非置換のアルキレンを形成してもよい、[2]〜[3]のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグもしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
[12]R1bおよびR1dが共に水素であり、
R2a、R2b、R3a、R3d、R3b、R3e、R3cおよびR3fが各々独立して水素またはメチルである、[2]〜[3]のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグもしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
[13]R1aおよびR1cが共にイソプロピルであり、R1bおよびR1dが共に水素である、[1]〜[3]のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグもしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
[14]R4およびR5が各々独立して水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシであり、R6およびR7が共に水素である、[1]〜[12]のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグもしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
[15]式:
が
である、[1]および[3]〜[14]のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグもしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
[16]式:
が
である[1]または[3]〜[14]のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグもしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
[17]式:
が
である[1]または[3]〜[14]のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグもしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
[18]R12およびR13が共に水素であり、R14およびR15が各々独立して水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシである、[1]〜[17]のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグもしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
[19]R1a及びR1cが各々独立して炭素数3〜6のシクロアルキルで置換されていてもよい炭素数1〜3のアルキルであり、R1b、R1d、R4〜R7及びR12〜R15が水素であり、式:
が
である[1]記載の化合物、そのプロドラッグもしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
[20][1]〜[19]のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグもしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物、
[21][1]〜[19]のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグもしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有するIgE産生抑制剤、
[22][1]〜[19]のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグもしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有するTh2分化抑制剤、
[23][1]〜[19]のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグもしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する抗アレルギー剤、
[24][1]〜[19]のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグもしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する免疫抑制剤、
を提供するものである。
別の態様として、本願は化合物(I)の投与することを特徴とする、IgE産生の抑制方法、Th2分化の抑制方法、免疫反応の抑制方法またはアレルギー性疾患の治療方法および/または予防方法を提供する。さらに別の態様として、IgE産生の抑制、Th2分化の抑制、免疫反応の抑制またはアレルギー性疾患の治療および/または予防のための医薬を製造するための、化合物(I)の使用を提供する。
例えば、以下の発明も本発明に包含される。
[25][1]〜[19]のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグもしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与するIgEの産生の抑制方法。
[26][1]〜[19]のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグもしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与するTh2の分化の抑制方法。
[27][1]〜[19]のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグもしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与するアレルギー性疾患の治療方法および/または予防方法。
[28][1]〜[19]のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグもしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与する免疫反応の抑制方法。
[29]IgE産生抑制剤を製造するための[1]〜[19]のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグもしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
[30]Th2分化抑制剤を製造するための[1]〜[19]のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグもしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
[31]抗アレルギー剤を製造するための[1]〜[19]のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグもしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
[32]免疫抑制剤を製造するための[1]〜[19]のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグもしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
本明細書中において、「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。特にフッ素および塩素が好ましい。
「低級アルキル」とは、炭素数1〜10の直鎖または分枝状のアルキルを包含し、例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、n−ヘプチル、イソヘプチル、n−オクチル、イソオクチル、n−ノニルおよびn−デシル等が挙げられる。
R1bおよびR1dにおける「低級アルキル」は、炭素数2〜6、好ましくは炭素数2〜3である。それ以外における「低級アルキル」は、炭素数1〜6、好ましくは炭素数1〜3、最も好ましくはメチルである。
「置換基を有していてもよい低級アルキル」の置換基としては、ハロゲン;ヒドロキシ;低級アルコキシで置換されていてもよい低級アルコキシ;アシル;アシルオキシ;カルボキシ;低級アルコキシカルボニル;メルカプト;低級アルキルチオ;ヒドロキシ、低級アルキルもしくは置換基を有していてもよいアシルで置換されていてもよいアミノ;ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボキシ低級アルコキシ、アリール低級アルコキシまたはヘテロ環で置換されていてもよいイミノ;カルバモイルもしくは低級アルコキシカルボニルで置換されていてもよいヒドラゾノ;低級アルキルもしくはアミノで置換されていてもよいカルバモイル;低級アルキルで置換されていてもよいチオカルバモイル;低級アルキルまたは低級アルコキシで置換されていてもよいシクロアルキル;低級アルキルで置換されていてもよいシクロアルケニル;シアノ;ヒドロキシ、低級アルキル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニルおよび低級アルコキシから選択される1以上の基で置換されていてもよいフェニル;低級アルキルで置換されていてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよいヘテロ環等が挙げられ、任意の位置が1以上のこれらの置換基で置換されていてもよい。好ましくは非置換の低級アルキルである。
「低級アルコキシ」の低級アルキル部分は上記「低級アルキル」と同様である。「置換基を有していてもよい低級アルコキシ」の置換基としてはハロゲン;ヒドロキシ;アシルオキシで置換されていてもよい低級アルコキシ;アシル;ヒドロキシまたはカルボキシで置換されていてもよいアシルオキシ;カルボキシ;低級アルコキシカルボニル;低級アルキルチオ;低級アルキルで置換されていてもよいアミノ;低級アルキルもしくは低級アルコキシで置換されていてもよいフェニル;ヘテロ環;ヘテロ環カルボニルオキシ等が挙げられる。好ましくは非置換の低級アルコキシである。
「低級アルコキシカルボニル」、「低級アルキルスルホニル」、「低級アルキルスルホニルオキシ」、「低級アルキルスルフィニル」、「低級アルキルチオ」、「カルボキシ低級アルコキシ」、「アリール低級アルコキシ」、「アシルオキシ低級アルコキシ」、「シクロアルキル低級アルキル」、「ヘテロ環低級アルキル」および「低級アルキレンジオキシ」の低級アルキル部分は上記「低級アルキル」と同様である。「置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル」、「置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル」、「置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルオキシ」、「置換基を有していてもよい低級アルキルスルフィニル」および「置換基を有していてもよい低級アルキルチオ」の置換基は上記「置換基を有していてもよい低級アルコキシ」の置換基と同様である。
「低級アルケニル」とは、任意の位置に1以上の二重結合を有する炭素数2〜10、好ましくは炭素数2〜8、さらに好ましくは炭素数3〜6の直鎖または分枝状のアルケニルを包含する。具体的にはビニル、プロペニル(2−プロペニル等)、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニルおよびデセニル等を包含する。「置換基を有していてもよい低級アルケニル」の置換基は上記「置換基を有していてもよい低級アルコキシ」の置換基と同様である。非置換低級アルケニルが好ましい。
「低級アルケニルオキシ」、「低級アルケニルチオ」および「低級アルケニルオキシカルボニル」の低級アルケニル部分は上記「低級アルケニル」と同様である。「置換基を有していてもよい低級アルケニルオキシ」、「置換基を有していてもよい低級アルケニルオキシカルボニル」および「置換基を有していてもよい低級アルケニルチオ」の置換基は上記「置換基を有していてもよい低級アルコキシ」の置換基と同様である。
「低級アルキニル」とは、炭素数2〜10、好ましくは炭素数2〜8、さらに好ましくは炭素数3〜6の直鎖状または分枝状のアルキニルを包含し、具体的には、エチニル、プロピニル(2−プロピニル等)、ブチニル(2−ブチニル等)、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニルおよびデシニル等が挙げられる。これらは任意の位置に1以上の三重結合を有しており、さらに二重結合を有していてもよい。
「低級アルキニルオキシ」、「低級アルキニルチオ」の低級アルキニル部分も上記「低級アルキニル」と同様である。
「アシル」とは炭素数1〜10、好ましくは炭素数1〜6、さらに好ましくは炭素数1〜4の直鎖または分枝の鎖状脂肪族アシル、炭素数4〜9、好ましくは炭素数4〜7の環状脂肪族アシルおよびアロイルを包含する。具体的には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロオクチルカルボニルおよびベンゾイル等を包含し、好ましくはアセチルである。
「置換基を有していてもよいアシル」の置換基は上記「置換基を有していてもよい低級アルコキシ」の置換基と同様であり、さらにアロイルは低級アルキルを置換基として有していてもよい。好ましくは非置換のアシルである。
「アシルオキシ」、「アシルオキシ低級アルコキシ」、「ヒドロキシ置換アシルオキシ」、「カルボキシ置換アシルオキシ」のアシル部分は上記「アシル」と同様であり、「置換基を有していてもよいアシルオキシ」の置換基も上記「置換基を有していてもよいアシル」と同様である。
「シクロアルキル」とは炭素数3〜6の炭素環であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を包含する。
「シクロアルキルオキシ」、「シクロアルキル低級アルキル」のシクロアルキル部分は上記「シクロアルキル」と同様である。
「置換基を有していてもよいシクロアルキルオキシ」の置換基としては低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシ、低級アルキレンジオキシ、低級アルコキシで置換されていてもよいイミノ、アリールまたはヘテロ環等が挙げられ、1以上の任意の位置が置換されていてもよい。
「シクロアルケニル」とは、上記シクロアルキルの環中の任意の位置に1以上の二重結合を有しているものを包含し、具体的にはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘキサジエニル等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいアミノ」の置換基としては、置換基を有していてもよい低級アルキル[ここで置換基とは低級アルコキシ、シクロアルキル、置換基を有していてもよいアミノ(置換基とはアシルオキシ低級アルコキシで置換されていてもよいアシル)、置換基を有していてもよいアリール(置換基とは低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル)またはヘテロ環];低級アルケニル;低級アルキニル;アシル;シクロアルキル;低級アルキル、カルボキシ、アシルまたは低級アルコキシカルボニルで置換されていてもよいアリール;低級アルキルで置換されていてもよいスルファモイル;置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル[ここで置換基とはハロゲン、アシルオキシ、ヒドロキシ置換アシルオキシ、カルボキシ置換アシルオキシまたはヘテロ環カルボニルオキシ等];低級アルキルスルホニル等が挙げられる。好ましくは低級アルキル、アシルまたは低級アルキルスルホニルである。
「置換基を有していてもよいカルバモイル」とは、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル等で置換されていてもよいカルバモイル等を包含する。
「置換基を有していてもよいスルファモイル」とは、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル等で置換されていてもよいスルファモイル等を包含する。
「アリール」とは、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリルおよびインデニル等を包含し、特にフェニルが好ましい。
「アリールスルホニル」、「アリールスルホニルオキシ」、「アリール低級アルコキシ」のアリール部分は上記「アリール」と同様であり、特にフェニルが好ましい。
「置換基を有していてもよいアリールスルホニル」、「置換基を有していてもよいアリールスルホニルオキシ」の置換基としては、ハロゲン;ヒドロキシ;ハロゲンもしくはカルボキシで置換されていてもよい低級アルキル;ハロゲン、アリール、ヘテロ環もしくは低級アルコキシで置換されていてもよい低級アルコキシ;低級アルケニル;低級アルキニル;シクロアルキル;低級アルケニルオキシ;低級アルキニルオキシ;シクロアルキルオキシ;アシル;アシルオキシ;カルボキシ;低級アルコキシカルボニル;低級アルケニルオキシカルボニル;低級アルキルチオ;低級アルキニルチオ;低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル、ヘテロ環低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、ハロゲンで置換されていてもよいアシル、低級アルコキシカルボニルもしくは低級アルキルスルホニルで置換されていてもよいアミノ;グアニジノ;ニトロ;低級アルキルスルホニル;ジヒドロキシボリル;ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキルスルホニルオキシ;アリールスルホニル;アリールスルホニルオキシ;アリール;またはヘテロ環等が挙げられ、1以上の任意の位置がこれらの置換基で置換されていてもよい。好ましくはハロゲン;ヒドロキシ;ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル;アリールもしくは低級アルコキシで置換されていてもよい低級アルコキシ;低級アルケニルオキシ;アシルオキシ;低級アルキルチオ;低級アルキル、低級アルケニル、ハロゲンで置換されていてもよいアシルもしくは低級アルキルスルホニルで置換されていてもよいアミノ;ニトロ;低級アルキルスルホニル;ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキルスルホニルオキシ;またはアリールスルホニルオキシである。
「ヘテロ環」とは、O、SおよびNから任意に選択されるヘテロ原子を環内に1以上有する5員または6員のヘテロ環を包含し、具体的にはピロール環、イミダゾール環、ピラゾール環、ピリジン環(4−ピリジル等)、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、トリアゾール環、トリアジン環、イソキサゾール環、オキサゾール環、オキサジアゾール環、イソチアゾール環、チアゾール環、チアジアゾール環、フラン環(2−フリルおよび3−フリル等)およびチオフェン環(3−チエニル等)等の芳香族ヘテロ環、テトラヒドロピラン環、ジヒドロピリジン環(1,2−ジヒドロピリジル等)、ジヒドロピリダジン環(2,3−ジヒドロピリダジニル等)、ジヒドロピラジン環(1,2−ジヒドロピラジニル等)、ジオキサン環、オキサチオラン環、チアン環、ピロリジン環、ピロリン環、イミダゾリジン環、イミダゾリン環、ピラゾリジン環、ピラゾリン環、ピペリジン環、ピペラジン環およびモルホリン環等の脂環式ヘテロ環等が挙げられる。
「ヘテロ環カルボニルオキシ」、「ヘテロ環低級アルキル」のヘテロ環部分は上記「ヘテロ環」と同様である。
「R3aはR2aまたはR3bと一緒になって置換基を有していてもよいアルキレンを形成」するとは、R3aとR2aが、それぞれ結合している炭素原子と一緒になって、またはR3aとR3bが、それぞれ結合している炭素原子と一緒になって、それぞれ置換基を有していてもよいシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン等を形成する場合を包含する。置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシまたはアシル等が挙げられる。
「R3dがR2bまたはR3eと一緒に置換基を有していてもよいアルキレンを形成」する場合も同様である。
「R4およびR1aは一緒になって置換されていてもよい炭素数2または3のアルケニレンを形成」する、「R13およびR1cは一緒になって置換されていてもよい炭素数2または3のアルケニレンを形成」するとは、それぞれ
(式中、Rはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシまたは低級アルコキシカルボニルであり、pおよびnは各々独立して0〜2の整数、qおよびmは各々独立して0〜3の整数である)
を形成することを意味する。
「R4およびR1aは一緒になって置換されていてもよい炭素数2または3のアルキレンを形成」する、「R13およびR1cは一緒になって置換されていてもよい炭素数2または3のアルキレンを形成」とは、
(式中、Rはアルキレンジオキシ(好ましくは、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ)、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシまたは低級アルコキシカルボニルであり、pおよびnは各々独立して0〜2の整数、qおよびmは各々独立して0〜3の整数である)
を形成することを意味する。
「R8及びR9は一緒になって置換されていてもよい炭素数2または3のアルケニレンジアミノ又は置換されていてもよい炭素数2または3のアルキレンジアミノを形成する」、「R10及びR11は一緒になって置換されていてもよい炭素数2または3のアルケニレンジアミノ又は置換されていてもよい炭素数2または3のアルキレンジアミノを形成する」とは、それぞれ
(式中、Rはオキソ、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボキシまたは低級アルコキシカルボニルであり、pおよびnは各々独立して0〜2の整数、qおよびmは各々独立して0〜3の整数である。なお、Rは窒素原子上に置換していてもよい。)
を形成することを意味する。
本明細書中において「化合物(I)」という場合には、生成可能な、各々の化合物の製薬上許容される塩も包含する。「製薬上許容される塩」としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、フッ化水素酸、臭化水素酸等の鉱酸の塩;ギ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、フマール酸、マレイン酸、コハク酸等の有機酸の塩;アンモニウム、トリメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム等の有機塩基の塩;ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属の塩またはカルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属の塩等を挙げることができる。
本発明化合物はその溶媒和物(好ましくは水和物)を包含する。溶媒和物としては有機溶媒および/または水との溶媒和物が挙げられる。水和物を形成するときは、任意の数の水分子と配位していてもよい。
本発明は、化合物(I)の全ての立体異性体(例えばアトロプ異性体等)を包含する。
発明を実施するための最良の形態
化合物(I)は、WO98/04508、WO99/38829等と同様の方法で製造することができる。以下に化合物(I)の製造方法を説明する。
化合物(I)の製造方法
化合物(I)は、式(IIa)で示される化合物(以下、化合物(IIa)とする)と式(IIIa)で示される二環式化合物(以下、化合物(IIIa)とする)、または式(IIb)で示される化合物(以下、化合物(IIb)とする)と式(IIIb)で示される二環式化合物(以下、化合物(IIIb)とする)を反応させることにより製造し得る。
(式中、LおよびZは一方がジヒドロキシボリル、ジ低級アルキルボリルまたはジ低級アルコキシボリルであり、他方はハロゲンまたは−OSO2(CqF2q+1)(qは0〜4の整数)であり、その他の記号は上記と同義である)
化合物(IIa)および化合物(IIIa)または化合物(IIb)および化合物(IIIb)を適当な溶媒(例えばベンゼン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エタノールまたはメタノール等)と水との混合系または無水系でパラジウム触媒(例えばPd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、PdCl2(OAc)2またはPdCl2(CH3CN)2等、好ましくはPd(PPh3)4)の存在下、塩基性条件(塩基としては例えばK3PO4、NaHCO3、NaOEt、Na2CO3、K2CO3、Ba(OH)2、Cs2CO3、CsF、NaOHまたはAg2CO3等)で室温〜加熱下、数十分〜数十時間反応させて化合物(I)を得る。
互いに反応させる化合物における置換基LおよびZの一方は、鈴木反応(Chemical Communication 1979,866、有機合成化学協会誌、1993年、第51巻、第11号、第91頁〜第100頁)に適用可能なボリル基であればいずれでもよく、好ましくはジヒドロキシボリルである。また、他方は鈴木反応に適用可能な脱離基であればいずれでもよく、例えばハロゲンまたは−OSO2(CqF2q+1)(ここでqは0〜4の整数)等を用いることができる。特にハロゲンまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシ(以下OTfとする)等が好ましく、最も好ましくは臭素、ヨウ素またはOTfである。
化合物(IIa)、(IIIa)、(IIb)および(IIIb)のR1a、R1b、R1c、R1d、R4〜R15は、鈴木反応に悪影響を与えない基、例えばハロゲンおよび−OSO2(CqF2q+1)(ここでqは0〜4の整数)以外の基であればいずれでもよい。
R4〜R15のいずれかの置換基がハロゲンであっても、置換基Lの置換基Zとの反応性がそれらよりも高ければ本反応は支障なく進めることが可能である。
また、R4〜R15がヒドロキシであっても上記反応は可能であるが、その場合には好ましくは通常用いられるヒドロキシ保護基(例えばメトキシメチル、ベンジル、t−ブチルジメチルシリル、メタンスルホニルまたはp−トルエンスルホニル等)で保護した後、上記反応に付し、その後で通常の脱保護反応を行う。
化合物(I)を合成する方法としては上述の鈴木反応を利用するのが最も効率がよく簡便で好ましいが、上記スキーム中のボリル基の代わりにケイ素、亜鉛、スズ等を用いて反応させることも可能である。
例えば、LおよびZの一方が−SiR(3−r)(Hal)r(ここでRは各々異なっていてもよい低級アルキル、Halはハロゲン、rは1〜3の整数である)であり、他方がハロゲンまたは−OSO2(CqF2q+1)(ここでqは0〜4の整数)である場合、一般に用いられるパラジウム触媒を用いてカップリング反応を行う(Synlett,(1991)845−853,J.Org.Chem.,1996,61,7232−7233)。好ましいパラジウム触媒の例としては(i−Pr3P)2PdCl2、[(dcpe)PdCl2](dcpe=1,2−ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)エタン)、(η3−C3H5PdCl)2等が挙げられる。
また、LおよびZの一方が−SnR’3(ここでR’は各々異なっていてもよい低級アルキル)であり、他方がハロゲン、アセチルオキシまたは−OSO2(CqF2q+1)(ここでqは0〜4の整数)であっても、一般に用いられるパラジウム触媒(好ましくはPd(PPh3)4等)を用いて目的化合物が得られる(Angew.Chem.Int.Ed.Engl.,25(1986)508−524)。
LおよびZの一方が−Zn(Hal)(ここでHalはハロゲン)であり、他方がハロゲンである化合物を反応させても目的化合物が合成できる(Acc.Chem.Res.1982,15,340−348)。パラジウム触媒は一般に用いられるものであれば何でも用いることができるが、好ましい例としてはPd(PPh3)4、PdCl2(dppf)(dppf=1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)、PdCl2(PPh3)2、PdCl2(P(o−Tolyl)3)2、Pd(OAc)2等が挙げられる。
これらの反応はいずれも適当な溶媒中(例えばN,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等)、室温〜加熱下、数十分〜数十時間反応させればよい。
上記反応式中の化合物(IIIa)および(IIIb)は公知の化合物を用いてもよく、公知の方法または以下のような方法により合成される下記式(Va)で示される化合物(以下、化合物(Va)とする)または下記式(Vb)で示される化合物(以下、化合物(Vb)とする)から誘導されるものを用いてもよい。
(式中、DはLおよびZの鈴木反応に悪影響を与えない基であり、さらに式(IVa)または式(IVb)で示される化合物が左右対称化合物である場合にはLと同一の基であってもよい。その他の記号は前記と同義である)
まず、前記の工程と同様にして化合物(IIb)および化合物(IVa)または化合物(IIa)および化合物(IVb)を反応させ、化合物(Va)または(Vb)を得る。化合物(IVa)または(IVb)が左右対称化合物でない場合、Dは、具体的にはLおよびZとの鈴木反応に悪影響を与えず、さらにLに簡便に誘導が可能な基が好ましい。例えばヒドロキシ、水素、ホルミルまたはニトロ等である。LまたはZにおいては、上述の通りボリル基の代わりにケイ素、亜鉛またはスズ等を用いて反応させることも可能である。
次に、Dを鈴木反応に適用可能な置換基Lに変換する。
例えば、Dがヒドロキシである場合は、適当な溶媒(例えばジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ベンゼンまたはトルエン等)中、塩基(例えば水素化ナトリウム、ピリジン、トリエチルアミンまたは炭酸カリウム等)の存在下、トリフルオロメタンスルホニル化剤(例えば無水トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホニルクロリドまたはN−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド等)と−20℃〜加熱下で数分〜数十時間反応させてLがOTfである目的化合物が得られる。
また、Dが水素である場合は、適当な溶媒(例えば酢酸、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、N,N−ジメチルホルムアミドまたは水等)中、ハロゲン化剤(例えば塩素、臭素、ヨウ素またはN−ブロモこはく酸イミド等)と−20℃〜加熱下で数分〜数十時間反応させてLがハロゲンである目的化合物が得られる。
Dがホルミルである場合には、これを常法によりバイヤービリガー(Baeyer−Villiger)酸化してホルミルオキシとし、さらに加水分解してヒドロキシとする。以下、上述と同様の方法によりLがOTfである化合物を得ることができる。
Dがニトロである場合には、これを還元してアミノとし、サンドマイヤー(Sandmeyer)反応によりLがハロゲンである化合物を得ればよい。
上記のように、あらかじめ目的とする置換基R1a〜R1d等が導入された化合物(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)を用いて本発明化合物(I)を得てもよいが、先にテルフェニル骨格を構築した後、目的とする置換基R1a〜R1dを導入してもよい。
例えば、R1a〜R1dのいずれかがそれぞれハロゲンで置換されていてもよいアルキルスルホニル基またはアシル基である場合には、アミノ基を有するテルフェニル化合物と、目的とする置換基に対応する化合物(例えば無水メタンスルホン酸、無水トリフルオロ酢酸等)を、適当な溶媒(ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等)中、氷冷下〜加熱下、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン等の塩基存在下で反応させればよい。
また、R1a〜R1dのいずれかが置換されていてもよい低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニルまたはシクロアルキルである場合には、アミノ基を有するテルフェニル化合物と目的の置換基を有するハロゲン化合物、スルホネート化合物またはアルコール化合物(例えば低級アルキルハライド、低級アルキルスルホネート、低級アルキルアルコール等)を塩基(水素化アルカリ金属、炭酸水素アルカリ金属、炭酸アルカリ金属、有機塩基等)の存在下、氷冷下〜加熱下で反応させればよい。
また、アミノ基を有するテルフェニル化合物と、目的とする置換基を有するアルデヒド化合物またはケトン化合物(低級アルキルアルデヒド、低級アルカノン、シクロアルカノン等)を、氷冷下〜加熱下、適当な溶媒(ジクロロメタンやテトラヒドロフラン等)中、酸触媒(酢酸、ピリジニウムパラトルエンスルホナート等)の存在下、シッフ塩基を生成させる。単離した後、還元剤(水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等)を用いて反応させれば目的化合物が得られる。これらの反応はワンポットで行うことも可能である。
上記反応を実施する際に支障となる置換基を有する化合物については、その基をあらかじめ適当な保護基で保護しておき、適当な段階で通常の方法により脱離させればよい。例えばヒドロキシが反応の支障となる場合には、メトキシメチル、メタンスルホニル、ベンジル、トリフルオロメタンスルホニルまたはt−ブチルジメチルシリル等で保護しておき、適当な段階で脱離させればよい。
例えばメタンスルホニルでヒドロキシを保護する場合、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等の溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基存在下でメタンスルホニルクロリドを氷冷下〜室温で数時間反応させればよい。脱保護反応に付す場合にはジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等の溶媒中、1〜4Nの水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、それらの水溶液、ナトリウムメトキシドまたはエチルマグネシウムブロミド等を加え、室温〜加熱下で数十分〜数時間反応させればよい。
メトキシメチルをヒドロキシの保護基とする場合には、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等の溶媒中で水素化ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミン等の存在下でクロロメチルメチルエーテルと反応させれば保護されたヒドロキシを得ることができる。脱保護する場合にはメタノール、テトラヒドロフラン、酢酸等の溶媒中で塩酸、硫酸等を用いて通常の脱保護反応を行えばよい。
t−ブチルジメチルシリルを保護基とする場合には、N,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等の溶媒中、イミダゾール、トリエチルアミン、2,6−ルチジン等の存在下で塩化t−ブチルジメチルシリル、t−ブチルジメチルシリルトリフレート等と反応させればよい。脱保護反応はテトラヒドロフラン等の溶媒中でフッ化テトラブチルアンモニウム等と反応させれば保護基の脱離が可能である。
得られた本発明化合物をさらにプロドラッグ化することも可能である。「プロドラッグ」とは、生体内において、活性を有する本発明化合物へと容易に変換され得る化合物群であり、プロドラッグ化は、通常用いられる方法であればいずれの方法でも行うことができる。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えばDesign of Prodrugs,Elsevier,Amsterdam 1985に記載されている。これに従って、本発明化合物のいずれかの位置に結合しているカルボキシ、ヒドロキシまたはアミノ等に、一般的にプロドラッグ化に用いられる基を導入すればよい。
例えば、いずれかの環の置換基としてヒドロキシがある場合、−COCH2CH2COOH、−COCH=CHCOOH、−COCH2SO3H、−PO3H2、−COCH2NMe2、−CO−Py(Pyはピリジルを示す)等を導入することができる。
また、いずれかの環の置換基としてアミノがある場合には、例えば−COOCRaRbOCOCH2Rc[RaおよびRbは各々独立して水素または低級アルキルであり、RcはH、−OH、−CONHRd、−OCONHRd、−(NHCOCReRf)uNHCOCH3、−(NHCOCReRf)uNHCOC2H5、−CSNH2、−(OCH2CH2)tOH、−OCH3、−(OCH2CH2)tOCH3、−COCH3、−COC2H5、−OCOCH3、−OCOC2H5、−NHOH、−NHCONH2、−NHCSNH2、−NHSO2CH3、−N(SO2CH3)2、−SO2NH2、−SOMe、−SO2CH3、−OCH2CONH2、−OCH2CON(CH3)2、−SO2N(CH3)2、−PO(OCH3)2、−NHCSNHC2H5Et、−CH=NNHCONH2、−CH=NNHCSNH2、−CH=NNHSO2CH3、トリアゾリルおよびテトラゾリル等であり、Rd、ReおよびRfは水素または低級アルキルであり、tは1または2であり、uは0〜2の整数である]、−COOCH(Me)OCOCMe3、−COOCH2OCO(CH2)14Me、−COOCH2OCO−Pyr、−CH2NHCO−C6H4−o−OCH2OAc等(ここでPyrはピリジル、Acはアセチル)を導入すればよい。
本発明化合物のいずれかの位置に存在するアミノに上述の置換アシルオキシカルボニル(−COOCRaRbOCOCH2Rc)を導入してプロドラッグ化する場合、例えば本発明化合物のいずれかの位置に存在するアミノをα−ハロアルコキシカルボニル化し、次いで適当なカルボン酸を適当な条件下で反応させることによってプロドラッグ化合物が得られる。
このようなアシルオキシアルキルカルバメートの合成法はWO96/18605等に記載の公知の方法に従って行うことができる。
具体的には、まずアミノを有する本発明化合物とクロロぎ酸 α−ハロアルキル エステルを不活性溶媒(ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、酢酸エチルまたはトルエン等)中で、塩基(ピリジン、トリエチルアミンまたはN−メチルモルホリン等)存在下に0℃〜室温で反応させ、ハロアルコキシカルバメート化合物を得る。次いで、得られた化合物を溶媒(N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン等)中で、置換カルボン酸化合物の塩(例えばアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、銀塩、水銀塩等)と室温〜加熱下で数時間〜数日間反応させることによってプロドラッグ化合物が得られる。
プロドラッグ化を実施する際に支障となる置換基がある場合には、その基をあらかじめ適当な保護基で保護しておき、適当な段階で通常の方法により脱離させればよい。
本発明化合物はIgE産生抑制作用の他、Th2分化抑制作用を有する。
「Th2分化抑制作用」とは、Th0細胞からTh2細胞への分化を抑制する作用を意味する。本発明化合物はTh2細胞またはTh2細胞から産生されるサイトカインにより誘発される疾患の治療および/または予防効果のための医薬組成物となり得る。
本発明のTh2分化抑制剤はTh2細胞を減少させることにより、Th2細胞由来のサイトカイン量を減少させ、B細胞の活性化抑制および抗体産生抑制作用を示すが、それに加えて以下のような特徴を有する。
休止期のB細胞の活性化には、Th2細胞とB細胞の接触およびTh2由来サイトカインの刺激が必要と考えられており、本発明のTh2分化抑制剤は、Th2細胞自身によるB細胞の活性化をも抑制することが可能である。従って、従来の抗アレルギー剤と比較して、より効果的にアレルギー疾患や自己免疫疾患を治療・予防することができる。
また、喘息、気道炎症等、ある種のアレルギー性疾患はTh2細胞から産生・放出されるサイトカインにより引き起こされ得ることが知られており、本発明のTh2分化抑制剤はIgE産生活性のみを示す医薬以上の治療効果が期待される。
本発明化合物は、例えば以下のような疾患の予防または治療に有用であると考えられる。
臓器または組織移植に対する拒絶反応、移植免疫(急性または慢性GVHD)、自己免疫疾患(特に臓器非特異的自己免疫疾患)、混合型結合組織病(MCTD)、虚血再潅流における傷害、潰瘍性大腸炎、全身性エリトマトーデス、重症筋無力症、全身性進行性強皮症、慢性関節リウマチ、間質性膀胱炎、橋本病、バセドウ病、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少症紫斑病、グッドパスチャー症候群、萎縮性胃炎、悪性貧血、アジソン病、天疱瘡、類天疱瘡、水晶体ぶどう膜炎、交感性眼炎、原発性胆汁性肝硬変、活動性慢性肝炎、シューグレン症候群、多発性筋炎、皮膚筋炎、結節性多発性動脈炎、リウマチ熱、糸球体腎炎(ループス腎炎、IgA腎症、膜性腎症等)、アレルギー性脳炎、アトピー性アレルギー疾患(例えば気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎、花粉症、蕁麻疹、食物アレルギー等)、乾癬、オーメン症候群、春季カタルおよび高好酸球症候群等)。
特に慢性GVHDや潰瘍性大腸炎、全身性エリトマトーデス、重症筋無力症、全身性進行性強皮症、慢性関節リウマチ、糸球体腎炎、間質性膀胱炎等の臓器非特異的自己免疫疾患に対して有効であると考えられる。
さらに、免疫抑制剤が、非免疫学的機序が引き金となって誘発された慢性腎不全の治療薬として用いることができると考えられており(Kidney International vol.54(1998),pp.1510−1519、Kidney International vol.55(1999),pp.945−955)、本発明化合物も非免疫型慢性腎不全治療薬となり得る。
本発明化合物は低毒性で、かつバイオアベイラビリティーが高い等の特長を有するため、優れた医薬組成物となり得る。また、本発明化合物の多くは、染色体異常試験においても陰性であり、他の酵素等に対する作用も小さく、優れた医薬組成物となり得る。
本発明化合物をIgE抗体産生抑制剤、Th2分化抑制剤、抗アレルギー剤および/または免疫抑制剤として投与する場合、経口的、非経口的のいずれの方法でも投与することができる。経口投与は常法に従って錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、丸剤、液剤、シロップ剤、バッカル剤または舌下剤等の通常用いられる剤型に調製して投与すればよい。非経口投与は、例えば筋肉内投与、静脈内投与等の注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等、通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。特に経口投与が好ましい。
本発明化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤等の各種医薬用添加剤とを必要に応じて混合し医薬製剤とすることができる。注射剤の場合には適当な担体と共に滅菌処理を行なって製剤とすればよい。
具体的には、賦形剤としては乳糖、白糖、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウムもしくは結晶セルロース等、結合剤としてはメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチンもしくはポリビニルピロリドン等、崩壊剤としてはカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末もしくはラウリル硫酸ナトリウム等、滑沢剤としてはタルク、ステアリン酸マグネシウムもしくはマクロゴール等が挙げられる。坐剤の基剤としてはカカオ脂、マクロゴールもしくはメチルセルロース等を用いることができる。また、液剤もしくは乳濁性、懸濁性の注射剤として調製する場合には通常使用されている溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤、保存剤、等張剤等を適宜添加しても良く、経口投与の場合には嬌味剤、芳香剤等を加えても良い。
本発明化合物のIgE抗体産生抑制剤、Th2分化抑制剤、抗アレルギー剤および/または免疫抑制剤としての投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましいが、成人に経口投与する場合、通常0.05〜100mg/kg/日であり、好ましくは0.1〜10mg/kg/日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく異なるが、通常0.005〜10mg/kg/日であり、好ましくは0.01〜1mg/kg/日の範囲内である。これを1日1回〜数回に分けて投与すれば良い。
実施例
以下に実施例を示し、本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
実施例1 化合物236の合成
化合物a 332mg(1.0mmol)を窒素気流下、14mlのTHFに溶解し、シクロペンタノン0.88ml(10.0mmol)、酢酸0.23ml(4.0mmol)を加え、室温で40分間攪拌した.反応液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム2.23g(10.0mmol)を加え、室温で5時間攪拌した。反応混合物を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を3.5%炭酸水素ナトリウム液で中和後、飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル1:4)で精製し、さらにジクロロメタン−ヘキサンから結晶化することにより化合物236(0.276g;収率59%)を得た。
実施例2 化合物420および化合物367の合成
(第1工程)化合物cの合成
化合物b 2.70g(8.51mmol)を窒素気流下、50mlのTHFに溶解し、ピリジン4.13ml(51.1mmol)を加えた後、氷冷下、無水トリフルオロ酢酸3.61ml(25.5mmol)を滴下して3時間攪拌した。反応混合物を0.2mol/l塩酸水(120ml)にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、3.5%炭酸水素ナトリウム液、飽和食塩水で洗浄した。抽出液に活性炭を加え、攪拌した後、混合物をセライトろ過した。さらにアセトン−イソプロピルエーテルから結晶化することにより化合物c(3.05g;収率71%)を得た。
(第2工程)化合物420の合成
化合物c 2.00g(3.93mmol)を窒素気流下40mlのTHFと20mlのDMFに溶解し、炭酸カリウム2.22g(15.7mmol)を加えた後、室温でヨウ化メチル1.98ml(31.4mmol)を滴下し、55℃で80分攪拌した。反応混合物を冷却後、5%クエン酸水溶液(140ml)にあけて中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、3.5%炭酸水素ナトリウム液、飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。抽出液に活性炭を加え、攪拌した後、混合物をセライトろ過した。さらにアセトン−イソプロピルエーテルから結晶化することにより化合物420(1.71g;収率81%)を得た。
(第3工程)化合物367の合成
化合物367 1.54g(2.86mmol)を窒素気流下、30mlのTHFと30mlのメタノールに溶解し、3mol/l水酸化カリウム溶液19ml(57.2mmol)を加えた後、55℃で80分攪拌した。反応混合物を冷却後、5%クエン酸水溶液(120ml)にあけて中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、3.5%炭酸水素ナトリウム液、飽和食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮した。残渣をTHF−アセトン−イソプロピルエーテルから結晶化し、さらにイソプロピルエーテルで洗浄し、化合物367(924mg;収率94%)を得た。
同様にして、その他の化合物(I)を合成した。構造式および物理恒数を以下に示す。
1:1H NMR(CDCl3)δ1.19−1.24(m,12H),1.98(s,3H),1.99(s,3H),2.04(s,3H),3.36−3.45(m,8H),4.97(s,1H),6.73−6.81(m,4H),7.01(d,J=8.7Hz,2H),7.15(d,J=8.7Hz,2H)
2:1H NMR(CDCl3)δ1.22(t,J=7.2Hz,12H),2.01(s,12H),3.40(q,J=6.9Hz,8H),6.75(d,J=9.0Hz,4H),7.01(d,J=8.7Hz,4H)
3:1H NMR(CDCl3)δ1.19−1.24(m,12H),2.01(s,6H),2.09(s,3H),3.33(s,3H),3.36−3.43(m,8H),6.73−6.76(m,4H),7.00(d,J=8.7Hz,2H),7.16(d,J=9.0Hz,2H)
4:1H NMR(CDCl3)δ1.30(t,J=7.2Hz,6H),1.98(s,12H),3.22(q,J=7.2Hz,4H),3.62(brs,2H),6.69(d,J=8.4Hz,4H),6.98(d,J=8.4Hz,4H)
5:1H NMR(CDCl3)δ1.30(t,J=7.2Hz,6H),1.99(s,6H),2.06(s,3H),3.22(q,J=6.9Hz,4H),3.32(s,3H),3.61(brs,2H),6.69(d,J=8.4Hz,4H),6.98(d,J=8.7Hz,2H),7.13(d,J=8.7Hz,2H)
6:mp158−161℃;1H NMR(CDCl3)δ1.30(t,J=7.2Hz,6H),2.10(s,3H),3.21(m,4H),3.43(s,3H),3,57(s,3H),6.65(d,J=8.7Hz,2H),6.68(d,J=8.4Hz,2H),6.99(d,J=8.4Hz,2H),7.46(d,J=8.7Hz,2H),7.63(s,1H);IR(KBr)3361,1716,1614,1525,1471,1323,1211,1184,1111,1001,827cm−1
7:mp165−167℃;1H NMR(CDCl3)δ1.29(t,J=7.2Hz,6H),2.09(s,3H),3.20(q,J=7.2Hz,4H),3.46(s,3H),3,57(s,3H),6.37−6.46(m,2H),6.65(d,J=8.4Hz,2H),7.00(d,J=8.4Hz,2H),7.22(dd,J=8.4,8.4Hz,1H),7.61(s,1H)
8:mp161−162℃;1H NMR(CDCl3)δ1.24(d,J=6.3Hz,6H),1.30(t,J=7.2Hz,3H),2.10(s,3H),3.22(q,J=6.9Hz,2H),3.43(s,3H),3,56(s,3H),3.67(m,1H),6.62(d,J=8.7Hz,2H),6.67(d,J=8.7Hz,2H),6.97(d,J=8.4Hz,2H),7.46(d,J=8.7Hz,2H),7.62(s,1H)
9:1H NMR(CDCl3)δ0.99(t,J=7.2Hz,6H),1.69(m,4H),1.94(s,12H),3.79(t,J=7.5Hz,4H),7.22−7.31(m,8H)
10:1H NMR(CDCl3)δ1.02(t,J=7.2Hz,3H),1.26(d,J=6.3Hz,6H),1.68(sextet,J=7.2Hz,2H),3.15(t,J=7.2Hz,2H),3.69(septet,J=6.3Hz,1H),3.87(brs,2H),6.67(d,J=8.4Hz,4H),6.69(d,J=9.0Hz,2H),7.30−7.36(m,4H)
11:mp135−137℃;1H NMR(CDCl3)δ1.03(t,J=7.2Hz,3H),1.24(d,J=6.0Hz,6H),1.62−1.74(m,2H),2.26(s,3H),3.13(t,J=7.2Hz,2H),3.66(m,1H),3.66(s,3H),6.62(d,J=8.7Hz,2H),6.66(d,J=8.7Hz,2H),7.14(d,J=8.7Hz,2H),7.21(d,J=8.1Hz,1H),7.23(d,J=8.7Hz,2H),7.28(d,J=8.1Hz,1H);IR(KBr)3415,1722,1610,1523,1469,1439,1319,1304,1248,1182,1149,1072,814cm−1
12:mp170−171℃;1H NMR(CDCl3)δ1.02(t,J=7.5Hz,3H),1.24(d,J=6.3Hz,6H),1.68(m,2H),3.13(t,J=6.9Hz,2H),3.66(m,1H),3.67(s,3H),3.85(s,3H),6.64(d,J=8.7Hz,4H),6.86(s,1H),7.18(d,J=8.7Hz,2H),7.40(d,J=8.7Hz,2H),7.81(s,1H)
13:1H NMR(CDCl3)δ1.04(t,J=7.5Hz,6H),1.70(m,4H),1.99(s,12H),3.14(t,J=6.9Hz,4H),3.73(brs,2H),6.69(d,J=8.4Hz,4H),6.98(d,J=8.4Hz,4H)
14:1H NMR(CDCl3)δ1.04(t,J=7.5Hz,6H),1.69(m,4H),1.99(s,6H),2.06(s,3H),3.14(t,J=7.2Hz,4H),3.32(s,3H),3.73(brs,2H),6.68(m,4H),6.97(d,J=8.4Hz,2H),7.13(d,J=8.4Hz,2H)
15:1H NMR(CDCl3)δ1.04(t,J=7.2Hz,6H),1.70(m,4H),1.95(s,3H),1.96(s,3H),2.01(s,3H),3.12−3.17(m,4H),3.80(brs,2H),4.90(s,1H),6.68−6.75(m,4H),6.98(d,J=8.7Hz,2H),7.12(d,J=8.1Hz,2H)
16:mp141−143℃;1H NMR(CDCl3)δ1.03(t,J=7.5Hz,6H),1.68(m,4H),2.10(s,3H),3.14(m,4H),3.43(s,3H),3.57(s,3H),6.65(d,J=8.7Hz,2H),6.68(d,J=8.4Hz,2H),6.99(d,J=8.4Hz,2H),7.46(d,J=8.7Hz,2H),7.63(s,1H);IR(KBr)3406,3379,1703,1612,1527,1468,1327,1254,1217,1184,1107,829cm−1
17:mp127−129℃;1H NMR(CDCl3)δ1.02(t,J=7.5Hz,6H),1.67(m,4H),3.13(m,4H),3.70(s,3H),6.65(d,J=8.7Hz,2H),6.68(d,J=8.7Hz,2H),7.18(d,J=8.7Hz,2H),7.38(d,J=8.7Hz,2H),7.48(d,J=8.7Hz,2H),7.65(dd,J=8.1,2.1Hz,1H),7.90(d,J=2.1Hz,1H);IR(KBr)3417,3388,1701,1610,1531,1487,1475,1433,1313,1263,1234,1184,1142,820cm−1
18:mp109−111℃;1H NMR(CDCl3)δ1.02(t,J=7.5Hz,6H),1.68(m,4H),3.12(m,4H),3.70(s,3H),6.38(dd,J=13.5,2.4Hz,1H),6.45(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),6.66(d,J=8.4Hz,2H),7.19(d,J=8.4Hz,2H),7.28(dd,J=8.7,8.7Hz,1H),7.39(d,J=8.1Hz,2H),7.63(d,J=8.1Hz,2H),7.86(s,1H);IR(KBr)3427,3390,1701,1626,1612,1531,1489,1475,1433,1315,1180,823,808cm−1
19:mp96−98℃;1H NMR(CDCl3)δ1.02(t,J=7.2Hz,6H),1.03(t,J=7.2Hz,3H),1.68(m,4H),2.34(s,3H),3.12(m,4H),3.67(s,3H),6.64(d,J=8.4Hz,2H),6.66(d,J=8.4Hz,2H),7.17(d,J=8.4Hz,2H),7.18(d,J=8.4Hz,2H),7.23(s,1H),7.64(s,1H)
20:mp107−109℃;1H NMR(CDCl3)δ1.02(t,J=7.2Hz,3H),1.03(t,J=7.2Hz,3H),1.68(m,4H),2.27(s,3H),3.11(m,4H),3.71(s,3H),6.31−6.46(m,4H),7.06(dd,J=8.4,8.4Hz,1H),7.12(dd,J=8.4,8.4Hz,1H),7.21(s,1H),7.77(s,1H)
21:mp109−110℃;1H NMR(CDCl3)δ1.03(t,J=7.2Hz,6H),1.68(m,4H),2.20(s,3H),3.13(m,4H),3.59(s,3H),6.64(d,J=8.4Hz,2H),6.68(d,J=8.4Hz,2H),7.00(d,J=8.4Hz,2H),7.48(d,J=8.4Hz,2H),7.54(s,1H),7.75(s,1H)
22:mp98−100℃;1H NMR(CDCl3)δ1.01(t,J=7.2Hz,3H),1.02(t,J=7.2Hz,3H),1.67(m,4H),3.10(m,4H),3.67(s,3H),3.80(s,3H),6.33−6.47(m,4H),7.00(dd,J=8.4,8.4Hz,1H),7.25(s,1H),7.30(dd,J=8.4,8.4Hz,1H),7.58(s,1H)
23:1H NMR(CDCl3)δ1.02(t,J=7.2Hz,6H),1.68(sextet,J=7.2Hz,4H),3.14(t,J=7.2Hz,4H),3.93(brs,2H),6.69(d,J=8.9Hz,4H),7.34(d,J=8.9Hz,4H)
24:mp138−140℃;1H NMR(CDCl3)δ1.03(t,J=7.5Hz,6H),1.68(m,4H),2.09(s,3H),3.12(m,4H),3.46(s,3H),3.57(s,3H),6.36−6.46(m,2H),6.65(d,J=8.4Hz,2H),6.99(d,J=8.4Hz,2H),7.21(dd,J=8.4,8.4Hz,1H),7.61(s,1H)
25:1H NMR(CDCl3)δ1.01(t,J=7.2Hz,3H),1.03(t,J=7.2Hz,3H),1.65(sextet,J=7.2Hz,2H),1.70(sextet,J=7.2Hz,2H),3.12(t,J=7.2Hz,2H),3.15(t,J=7.2Hz,2H),3.48(s,3H),3.73(s,3H),5.88(brs,1H),6.46(s,1H),6.68(d,J=8.7Hz,4H),7.28(d,J=8.7Hz,2H),7.48(d,J=8.7Hz,2H)
26:mp155−156℃;1H NMR(CDCl3)δ1.03(t,J=7.5Hz,3H),1.25(d,J=6.0Hz,6H),1.68(m,2H),2.11(s,3H),3.14(t,J=6.9Hz,2H),3.43(s,3H),3.56(s,3H),3.67(m,1H),6.63(d,J=8.7Hz,2H),6.67(d,J=8.7Hz,2H),6.98(d,J=8.7Hz,2H),7.46(d,J=8.7Hz,2H),7.62(s,1H)
27:1H−NMR(CDCl3)δ0.97(t,J=7.5Hz,3H),1.03(t,J=7.5Hz,3H),1.58−1.76(m,4H),2.21(s,3H),2.26(s,3H),3.12(t,J=7.4Hz,2H),3.34−3.40(m,1H),3.97−4.09(m,1H),5.37(brs,1H),6.36−6.48(m,2H),6.91−7.16(m,6H)
28:mp153−154℃;1H NMR(CDCl3)δ1.01(t,J=6.9Hz,3H),1.25(d,J=6.0Hz,6H),1.67(m,2H),3.13(t,J=6.9Hz,2H),3.67(m,1H),3.67(s,3H),3.85(s,3H),6.63(d,J=8.7Hz,2H),6.66(d,J=8.7Hz,2H),6.86(s,1H),7.18(d,J=8.7Hz,2H),7.41(d,J=8.7Hz,2H),7.80(s,1H)
29:1H NMR(CDCl3)δ1.04(t,J=7.5Hz,6H),1.70(m,4H),2.06(s,6H),3.14(t,J=7.5Hz,4H),3.32(s,6H),3.79(brs,2H),6.69(d,J=8.4Hz,4H),7.13(d,J=8.4Hz,4H)
30:mp119−121℃;1H NMR(CDCl3)δ1.02(t,J=7.5Hz,3H),1.25(d,J=6.3Hz,6H),1.59−1.76(m,2H),2.35(s,3H),3.12(t,J=7.2Hz,2H),3.67(s,3H),3.68(m,1H),6.64(d,J=8.4Hz,2H),6.65(d,J=8.4Hz,2H),7.17(d,J=8.4Hz,4H),7.23(s,1H),7.65(s,1H);IR(KBr)3325,1695,1606,1525,1485,1304,1275,1255,1232,1186,1107,831cm−1
31:mp133−135℃;1H NMR(CDCl3)δ1.03(t,J=7.5Hz,3H),1.24(d,J=6.3Hz,6H),1.60−1.76(m,2H),2.34(s,3H),3.13(t,J=7.2Hz,2H),3.67(m,1H),3.67(s,3H),6.63(d,J=8.7Hz,2H),6.66(d,J=8.7Hz,2H),7.17(d,J=8.7Hz,2H),7.18(d,J=8.7Hz,2H),7.23(s,1H),7.64(s,1H);IR(KBr)3390,1707,1610,1527,1493,1433,1325,1298,1277,1254,1234,1184,1103,831cm−1
32:mp121−122℃;1H NMR(CDCl3)δ1.02(t,J=7.5Hz,3H),1.24(d,J=6.0Hz,6H),1.67(m,2H),3.14(t,J=6.9Hz,2H),3.67(m,1H),3.70(s,3H),6.63(d,J=8.7Hz,2H),6.68(d,J=8.7Hz,2H),7.17(d,J=8.7Hz,2H),7.39(d,J=8.4Hz,1H),7.48(d,J=8.7Hz,2H),7.65(dd,J=8.4,8.4Hz,1H),7.89(s,1H)
33:mp111−113℃;1H NMR(CDCl3)δ1.02(t,J=7.2Hz,3H),1.23(d,J=6.3Hz,6H),1.68(m,2H),3.14(t,J=7.2Hz,2H),3.60(s,3H),3.65(m,1H),3.81(s,3H),6.61(d,J=8.7Hz,2H),6.68(d,J=8.7Hz,2H),7.12(d,J=8.7Hz,2H),7.19(d,J=1.5Hz,1H),7.46(d,J=1.5Hz,2H),7.48(d,J=8.7Hz,2H)
34:mp159−160℃;1H NMR(CDCl3)δ1.04(t,J=7.2Hz,3H),1.24(d,J=6.3Hz,6H),1.69(m,2H),1.98(s,3H),2.01(s,3H),2.06(s,3H),3.13(t,J=7.2Hz,2H),3.49(s,3H),3.66(m,1H),3.81(s,3H),6.60(d,J=8.7Hz,2H),6.68(d,J=8.7Hz,2H),6.94(d,J=8.7Hz,2H),7.03(d,J=8.7Hz,2H)
35:mp123−125℃;1H NMR(CDCl3)δ1.01(t,J=7.2Hz,3H),1.25(d,J=6.3Hz,6H),1.58−1.74(m,2H),3.10(t,J=7.2Hz,2H),3.66(s,3H),3.67(m,1H),3.84(s,3H),6.33−6.46(m,2H),6.63(d,J=8.7Hz,2H),6.87(s,1H),7.15(m,1H),7.18(d,J=8.7Hz,2H)7.76(s,1H);IR(KBr)3379,1699,1628,1604,1529,1493,1323,1259,1242,1219,1182,1122,1032,825cm−1
36:1H NMR(CDCl3)δ1.02(t,J=7.2Hz,3H),1.03(t,J=7.2Hz,3H),1.67(sextet,J=7.2Hz,2H),1.68(sextet,J=7.2Hz,2H),3.13(t,J=7.2Hz,2H),3.14(t,J=7.2Hz,2H),3.62(s,3H),3.63(s,3H),3.72(s,3H),3.93(brs,2H),6.65−6.70(m,5H),7.21−7.27(m,2H),7.43(d,J=8.7Hz,2H)
37:1H NMR(DMSO−d6)δ0.96(t,J=7.2Hz,6H),1.63(sextet,J=7.2Hz,4H),3.11(t,J=7.2Hz,4H),6.94−7.08(m,4H),7.40(d,J=8.4Hz,4H)
38:1H NMR(CDCl3)δ1.27(d,J=6.3Hz,6H),1.29(d,J=6.3Hz,6H),1.99(s,6H),2.01(s,6H),3.67(septet,J=6.3Hz,1H),3.68(septet,J=6.3Hz,1H),6.58−6.62(m,1H),6.64−6.71(m,4H),6.98(d,J=8.7Hz,2H)
39:mp131−132℃;1H NMR(CDCl3)δ1.25(d,J=6.3Hz,6H),1.26(d,J=6.3Hz,6H),2.27(s,3H),3.63(m,2H),3.71(s,3H),6.30−6.43(m,4H),7.05(dd,J=8.7,8.7Hz,1H),7.12(dd,J=8.7,8.7Hz),7.22(s,1H),7.77(s,1H);IR(KBr)3374,1724,1707,1628,1529,1495,1252,1227,1178,1126,1092,818cm−1
40:mp137−138.5℃;1H NMR(CDCl3)δ1.24(d,J=6.3Hz,12H),2.20(s,3H),3.58(s,3H),3.67(m,2H),6.62(d,J=8.7Hz,2H),6.66(d,J=8.7Hz,2H),6.99(d,J=8.7Hz,2H),7.47(d,J=8.7Hz,2H),7.53(d,J=1.8Hz,1H),7.74(d,J=1.8Hz,1H);IR(KBr)3386,1728,1610,1525,1327,1248,1227,1188,1144,827cm−1
41:1H NMR(CDCl3)δ1.23−1.26(m,12H),2.01(s,3H),2.06(s,3H),2.13(s,3H),3.42(brs,2H),3.60−3.72(m,2H),3.69(s,3H),6.48−6.53(m,4H),6.68(s,1H),6.98(s,1H),6.98−7.07(m,2H)
42:mp125−128℃;1H NMR(CDCl3)δ1.24(d,J=6.3Hz,6H),1.26(d,J=6.3Hz,6H),2.22(s,3H),3.55−3.68(m,2H),3.65(s,3H),6.31−6.46(m,4H),7.01(t,J=8.7Hz,1H),7.08(t,J=8.7Hz,1H),7.21(bd,J=8.1Hz,1H),7.27(bd,J=8.1Hz,1H);IR(KBr)3384,1718,1630,1527,1466,1329,1261,1180,1066,839,808cm−1
43:mp148−150℃;1H NMR(CDCl3)δ1.24(d,J=6.3Hz,12H),3.55−3.70(m,2H),3.71(s,3H),3.84(s,3H),6.28−6.44(m,4H),6.84(s,1H),7.06−7.19(m,2H),7.88(s,1H);IR(KBr)3419,3373,1724,1630,1531,1496,1329,1246,1211,1178,1117,1092,831cm−1
44:1H NMR(CDCl3)δ1.24(d,J=6.3Hz,6H),1.26(d,J=6.3Hz,6H),2.26(s,3H),3.66(septet,J=6.3Hz,1H),3.70(septet,J=6.3Hz,1H),3.78(s,3H),6.64(d,J=8.4Hz,2H),6.65(d,J=8.4Hz,2H),6.83(s,1H),7.17(s,1H),7.21(d,J=8.4Hz,2H),7.41(d,J=8.4Hz,2H)
45:1H NMR(CDCl3)δ1.25(d,J=6.3Hz,12H),2.20(s,6H),3.59−3.67(m,2H),3.75(brs,2H),6.34−6.43(m,4H),7.03−7.09(m,4H)
46:1H NMR(CDCl3)δ1.28(d,J=6.0Hz,12H),2.28(s,6H),3.64−3.73(m,2H),3.80(brs,2H),6.72−6.78(m,2H),6.99−7.03(m,4H),7.10(s,2H)
47:1H NMR(CDCl3)δ1.25(d,J=6.3Hz,6H),1.26(d,J=6.3Hz,6H),2.03(s,3H),2.10(s,3H),3.55(brs,4H),3.67(septet,J=6.3Hz,1H),3.68(septet,J=6.3Hz,1H),6.64(d,J=8.7Hz,2H),6.65(s,1H),6.70(d,J=8.7Hz,2H),7.09(d,J=8.7Hz,2H),7.18(d,J=8.7Hz,2H)
48:1H NMR(CDCl3)δ1.24(d,J=6.3Hz,6H),1.26(d,J=6.3Hz,6H),2.17(s,3H),3.62(septet,J=6.3Hz,2H),3.77(s,3H),6.32−6.64(m,4H),6.81(s,1H),7.07(t,J=8.4Hz,1H),7.13(s,1H),7.17(t,J=8.4Hz,1H)
49:1H NMR(CDCl3)δ1.24(d,J=6.3Hz,12H),3.58−3.67(m,2H),3.65(brs,2H),3.75(s,6H),6.35−6.43(m,4H),6.89(s,2H),7.17−7.23(m,2H)
50:1H NMR(CDCl3)δ1.25(d,J=6.3Hz,12H),2.25(s,6H),3.52(s,2H),3.67(septet,J=6.3Hz,2H),6.64(d,J=8.1Hz,4H),7.11(s,2H),7.16(d,J=8.1Hz,4H)
51:1H NMR(CDCl3)δ1.25(d,J=6.3Hz,12H),2.03(s,9H),2.05(s,3H),3.42(brs,2H),3.62−3.70(m,2H),6.47−6.51(m,4H),6.95−6.98(m,4H)
52:1H NMR(CDCl3)δ1.25(d,J=6.3Hz,12H),2.15(s,6H),3.61−3.71(m,2H),3.65(brs,2H),3.68(s,6H),6.51−6.54(m,4H),6.73(s,2H),7.08(d,J=8.1Hz,2H)
53:1H NMR(CDCl3)δ0.93(d,J=6.6Hz,6H),1.25(d,J=6.0Hz,6H),1.26(d,J=6.0Hz,6H),2.00(s,3H),2.19(s,3H),3.32(septet,J=6.6Hz,1H),3.62−3.74(m,2H),6.63(d,J=8.4Hz,2H),6.67(d,J=8.7Hz,2H),6.79(s,1H),7.00(d,J=8.4Hz,2H),7.19(d,J=8.7Hz,2H)
54:mp135−136℃;1H NMR(CDCl3)δ1.24(d,J=6.3Hz,6H),1.25(d,J=6.3Hz,6H),2.34(s,3H),3.66(s,3H),3.67(m,2H),6.60(d,J=8.4Hz,2H),6.63(d,J=8.4Hz,2H),7.14−7.24(m,6H),7.64(s,1H);IR(KBr)3392,3369,1685,1610,1529,1487,1323,1306,1277,1259,1236,1180,1105,829cm−1
55:mp171−172℃;1H NMR(CDCl3)δ1.24(d,J=6.3Hz,6H),1.26(d,J=6.3Hz,6H),2.35(s,3H),3.65(m,2H),3.72(s,3H),6.31(dd,J=13.5,2.4Hz,1H),6.41(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),6.65(d,J=8.7Hz,2H),7.11(dd,J=8.7,8.7Hz,1H),7.18(d,J=8.7Hz,2H),7.20(s,1H),7.79(s,1H);IR(KBr)3402,1705,1626,1608,1529,1493,1431,1385,1300,1246,1184,1124,829cm−1
56:mp153−155℃;1H NMR(CDCl3)δ1.24(d,J=6.3Hz,6H),1.26(d,J=6.3Hz,6H),2.26(s,3H),3.56−3.75(m,2H),3.66(s,3H),6.63(d,J=8.7Hz,2H),6.66(d,J=8.7Hz,2H),7.13(d,J=8.7Hz,2H),7.20(d,J=8.1Hz,1H),7.23(d,J=8.7Hz,2H),7.27(d,J=8.1Hz,1H);IR(KBr)3392,1716,1610,1523,1469,1317,1298,1242,1184,1173,1072,816cm−1
57:mp154−156℃;1H NMR(CDCl3)δ1.23(d,J=6.3Hz,6H),1.25(d,J=6.3Hz,6H),3.46(s,3H),3.63(s,3H),3.75(s,3H),3.50−3.90(m,2H),6.28−6.44(m,4H),6.93(brs,1H),7.02(m,1H),7.30(m,1H);IR(KBr)3427,3381,1724,1630,1533,1468,1338,1255,1246,1227,1178,1072,1057,823cm−1
58:mp144−146℃;1H NMR(CDCl3)δ1.24(d,J=6.0Hz,6H),1.24(d,J=6.3Hz,6H),3.58−3.74(m,2H),3.67(s,3H),3.85(s,3H),6.62(d,J=8.7Hz,2H),6.63(d,J=8.7Hz,2H),6.86(s,1H),7.18(d,J=8.7Hz,2H),7.40(d,J=8.7Hz,2H),7.80(s,1H);IR(KBr)3406,1703,1614,1529,1496,1323,1257,1221,1186,1111,1047,835cm−1
59:mp108−110℃;1H NMR(CDCl3)δ1.24(d,J=6.3Hz,6H),1.25(d,J=6.3Hz,6H),2.28(s,3H),3.65(m,2H),3.65(s,3H),6.31−6.38(m,2H),6.65(d,J=8.4Hz,2H),7.03(dd,J=8.4,8.4Hz,1H),7.14(d,J=8.4Hz,2H),7.21(d,J=8.1Hz,1H),7.29(d,J=8.1Hz,1H);IR(KBr)3386,1716,1628,1612,1527,1469,1321,1254,1184,1074,825cm−1
60:mp159−160℃;1H NMR(CDCl3)δ1.24(d,J=6.3Hz,12H),3.66(m,2H),3.71(s,3H),3.85(s,3H),6.33(dd,J=12.6,2.4Hz,1H),6.41(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),6.65(d,J=8.7Hz,2H),6.84(s,1H),7.11(dd,J=8.4,8.4Hz,1H),7.41(d,J=8.7Hz,2H),7.93(s,1H);IR(KBr)3413,1707,1626,1612,1529,1498,1321,1259,1244,1225,1186,1126,1045,825cm−1
61:mp145−146℃;1H NMR(CDCl3)δ1.24(d,J=6.3Hz,6H),1.25(d,J=6.3Hz,6H),2.26(s,3H),3.65(m,2H),3.66(s,3H),6.35(dd,J=13.5,2.4Hz,1H),6.41(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),6.63(d,J=8.7Hz,2H),7.04(dd,J=8.7,8.7Hz,1H),7.17(d,J=8.7Hz,2H),7.25(s,1H),7.63(s,1H);IR(KBr)3390,3371,1685,1626,1612,1529,1487,1327,1281,1244,1180,1120,1101,835,827cm−1
62:1H NMR(CDCl3)δ1.24(d,J=6.0Hz,12H),3.60(brs,2H),3.63−3.71(m,2H),3.77(s,6H),6.64(d,J=8.4Hz,4H),6.93(s,2H),7.42(d,J=8.4Hz,4H)
63:Colorless foam;1H NMR(CDCl3)δ1.17(d,J=6.3Hz,6H),3.56(m,2H),3.58(s,3H),3.88(s,3H),6.40(d,J=8.7Hz,2H),6.42(d,J=8.7Hz,2H),6.84(d,J=8.7Hz,2H),6.89(d,J=8.7Hz,2H),6.92(d,J=8.4Hz,1H),7.36(d,J=8.4Hz,1H),;IR(KBr)3392,1728,1612,1522,1468,1302,1263,1252,1225,1184,1107,812cm−1
64:mp137−139℃;1H NMR(CDCl3)δ1.16(d,J=6.3Hz,6H),1.17(d,J=6.3Hz,6H),3.52(m,2H),3.59(s,3H),3.89(s,3H),6.06−6.23(m,4H),6.81(dd,J=8.7,8.7Hz,1H),6.90(dd,J=8.7,8.7Hz,1H),6.96(d,J=8.4Hz,1H),7.35(d,J=8.4Hz,1H);IR(KBr)3384,1732,1631,1525,1466,1296,1259,1221,1180,1099,822cm−1
65:1H NMR(CDCl3)δ1.26(d,J=6.3Hz,12H),2.01(s,12H),3.60(brs,2H),3.60−3.68(m,2H),6.36−6.44(m,4H),6.86−6.94(m,2H)
66:1H NMR(CDCl3)δ1.25(d,J=6.3Hz,12H),1.872−1.911(m,18H),3.38(brs,2H),3.63−3.72(m,2H),6.48−6.54(m,4H),6.80−6.89(m,2H)
67:mp85−87℃;1H NMR(CDCl3)δ1.25(d,J=6.3Hz,6H),1.26(d,J=6.3Hz,6H),2.06(s,6H),2.20(s,3H),3.59−3.71(m,2H),6.36−6.43(m,2H),6.63(d,J=8.1Hz,2H),6.88−6.93(m,1H),7.01(s,1H),7.17(d,J=8.4Hz,2H);IR(KBr):3409,2965,2921,2869,1625,1612,1521,1467,1321,1176,1099,823,809cm−1
68:mp178−180℃;1H NMR(CDCl3)δ1.23(d,J=5.7Hz,6H),1.24(d,J=6.0Hz,6H),1.92(s,3H),2.02(s,3H),2.26(s,3H),3.64−3.70(m,2H),6.59−6.64(m,2H),6.69−6.75(m,2H),7.01−7.15(m,5H);IR(KBr):3378,2964,1683,1612,1517,1286,1265,1176,829cm−1
69:mp150−152℃;1H NMR(CDCl3)δ1.23(d,J=6.0Hz,6H),1.25(d,J=6.0Hz,6H),2.12(s,3H),2.21(s,3H),3.53(s,3H),3.54(brs,2H),3.63−3.69(m,2H),6.58−6.64(m,4H),7.04(d,J=8.7Hz,2H),7.12−7.15(m,3H);IR(KBr):3338,2964,2923,2869,1712,1612,1523,1461,1321,1295,1284,1247,1238,1207,1182,1085,825cm−1
70:mp176−179℃;1H NMR(CDCl3)δ1.24(d,J=6.3Hz,6H),1.26(d,J=6.3Hz,6H),2.06(s,6H),3.34(s,3H),3.51(s,3H),3.67(m,2H),6.60(d,J=8.7Hz,2H),6.66(d,J=8.7Hz,2H),7.04(d,J=8.7Hz,2H),7.08(d,J=8.7Hz,2H),;IR(KBr)3394,1716,1612,1523,1323,1225,1184,1117,1001,820cm−1
71:mp196−198℃;1H NMR(CDCl3)δ1.24(d,J=6.3Hz,6H),1.26(d,J=6.3Hz,6H),2.05(s,3H),2.07(s,3H),3.34(s,3H),3.53(s,3H),3.65(m,2H),6.31−6.38(m,2H),6.66(d,J=8.7Hz,2H),6.93(dd,J=8.7,8.7Hz,1H),7.08(d,J=8.7Hz,2H);IR(KBr)3402,1716,1628,1614,1527,1329,1248,1225,1103,1005,806cm−1
72:mp199−200℃;1H NMR(CDCl3)δ1.24(d,J=6.6Hz,6H),1.26(d,J=6.6Hz,6H),1.98(s,3H),2.01(s,3H),2.05(s,3H),3.49(s,3H),3.58−3.76(m,2H),6.60(d,J=8.4Hz,2H),6.65(d,J=8.4Hz,2H),6.92(d,J=8.4Hz,2H),7.03(d,J=8.4Hz,2H);IR(KBr)3404,3373,1720,1612,1523,1321,1300,1248,1221,1184,1124,818cm−1
73:mp135−138℃;1H NMR(CDCl3)δ1.24(d,J=6.3Hz,6H),1.25(d,J=6.3Hz,6H),2.10(s,3H),2.26(s,3H),3.55(s,3H),3.59−3.74(m,2H),6.62(d,J=8.4Hz,2H),6.64(d,J=8.4Hz,2H),6.98(d,J=8.4Hz,2H),7.14(d,J=8.4Hz,2H),7.51(s,1H);IR(KBr)3400,1685,1614,1525,1257,1182,825cm−1
74:mp174−176℃;1H NMR(CDCl3)δ1.24(d,J=6.0Hz,6H),1.26(d,J=6.0Hz,6H),2.11(s,3H),2.14(s,3H),3.55(s,3H),3.60−3.65(m,2H),6.35−6.43(m,4H),6.92−7.05(m,2H),7.15(s,1H);IR(KBr):3345,2964,2927,1710,1627,1525,1461,1330,1290,1230,1211,1178,1126,1076,825cm−1
75:mp131−132℃;1H NMR(CDCl3)δ1.24(d,J=6.3Hz,12H),3.67(m,2H),3.70(s,3H),6.62(d,J=8.7Hz,2H),6.66(d,J=8.7Hz,2H),7.17(d,J=8.7Hz,2H),7.39(d,J=8.1Hz,1H),7.47(d,J=8.7Hz,2H),7.64(dd,J=8.1,2.1Hz,1H),7.89(d,J=2.1Hz,1H);IR(KBr)3392,3357,1685,1608,1529,1479,1433,1313,1257,1184,1174,1147,829,816cm−1
76:mp123−124℃;1H NMR(CDCl3)δ1.24(d,J=6.3Hz,6H),1.25(d,J=6.3Hz,6H),3.63(m,2H),3.75(s,3H),6.30−6.45(m,4H),7.12(dd,J=8.7,8.7Hz,1H),7.28(dd,J=8.7,8.7Hz,1H),7.36(d,J=8.1Hz,1H),7.67(brd,J=8.1Hz,1H),8.01(brs,1H);IR(KBr)3394,3365,1691,1626,1531,1495,1435,1329,1313,1263,1122,831,808cm−1
77:mp159−161℃;1H NMR(CDCl3)δ1.24(d,J=6.3Hz,6H),1.25(d,J=6.3Hz,6H),3.65(m,2H),3.75(s,3H),6.31(dd,J=13.2,2.4Hz,1H),6.41(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),6.68(d,J=8.4Hz,2H),7.11(dd,J=8.4,8.4Hz,1H),7.35(d,J=8.1Hz,2H),7.49(d,J=8.4Hz,2H),7.68(dd,J=8.1,1.8Hz,1H),8.05(d,J=1.8Hz,1H);IR(KBr)3390,3365,1691,1626,1610,1529,1492,1313,1261,1188,1176,1122,823,812cm−1
78:mp120−122℃;1H NMR(CDCl3)δ1.25(d,J=6.3Hz,12H),2.18(s,3H),3.63(m,2H),3.65(s,3H),6.34−6.44(m,4H),6.87(dd,J=8.7,8.7Hz,1H),7.27(dd,J=8.7,8.7Hz,1H),7.55(brs,1H),7.84(brs,1H);IR(KBr)3392,3354,3323,1697,1626,1523,1330,1232,1178,1155,1130,835,808cm−1
79:mp137−139℃;1H NMR(CDCl3)δ1.23(d,J=6.3Hz,6H),1.25(d,J=6.3Hz,6H),3.60(s,3H),3.67(m,2H),3.81(s,3H),6.61(d,J=8.7Hz,2H),6.66(d,J=8.7Hz,2H),7.12(d,J=8.7Hz,2H),7.19(d,J=1.5Hz,1H),7.46(d,J=1.5Hz,1H),7.47(d,J=8.7Hz,2H);IR(KBr)3383,1730,1612,1527,1464,1327,1221,1188,1055,825cm−1
80:mp132−134℃;1H NMR(CDCl3)δ1.24(d,J=6.3Hz,6H),1.25(d,J=6.3Hz,6H),3.63(m,2H),3.66(s,3H),3.80(s,3H),6.32−6.45(m,4H),6.70(dd,J=8.7,8.7Hz,1H),7.25(brs,1H),7.29(dd,J=8.7,8.7Hz,1H),7.57(brs,1H);IR(KBr)3398,3377,1705,1628,1529,1333,1223,1186,1059cm−1
81:mp138−138.5℃;1H NMR(CDCl3)δ1.25(d,J=6.3Hz,12H),2.10(s,3H),3.44(s,3H),3.56(s,3H),3.68(m,2H),6.62(d,J=8.7Hz,2H),6.65(d,J=8.7Hz,2H),6.98(d,J=8.7Hz,2H),7.45(d,J=8.7Hz,2H),7.62(s,1H);IR(KBr)3384,1701,1610,1523,1466,1433,1321,1242,1182,1105,827,820cm−1
82:mp134−136℃;1H NMR(CDCl3)δ1.25(d,J=6.3Hz,6H),1.26(d,J=6.3Hz,6H),2.10(s,3H),3.47(s,3H),3.63(s,3H),3.64(m,2H),6.34−6.44(m,4H),6.86(dd,J=8.7,8.7Hz,1H),7.22(dd,J=8.7,8.7Hz,1H),7.73(s,1H);IR(KBr)3381,1722,1628,1525,1468,1333,1209,1182,1142,1086,825cm−1
83:mp121−121.5℃;1H NMR(CDCl3)δ1.24(d,J=6.3Hz,12H),2.19(s,3H),3.58(s,3H),3.65(m,2H),6.36(dd,J=13.5,2.4Hz,1H),6.42(dd,J=8.1,2.4Hz,1H),6.63(d,J=8.7Hz,2H),7.99(d,J=8.7Hz,2H),7.26(dd,J=8.7,8.7Hz,1H),7.51(s,1H),7.71(s,1H);IR(KBr)3400,3379,1701,1626,1612,1527,1462,1321,1223,1184,1151,825cm−1
84:mp149−151℃;1H NMR(CDCl3)δ1.23(d,J=6.3Hz,6H),1.25(d,J=6.3Hz,6H),3.59(s,3H),3.65(m,2H),3.79(s,3H),6.36(dd,J=13.5,2.4Hz,1H),6.42(dd,J=8.1,2.4Hz,1H),6.61(d,J=8.4Hz,2H),7.12(d,J=8.4Hz,2H),7.21(t,J=1.5Hz,1H),7.28(dd,J=8.7,8.7Hz,1H),7.42(t,J=1.5Hz,1H);IR(KBr)3402,3375,1703,1626,1614,1529,1456,1327,1223,1184,1058,827cm−1
85:mp132−134℃;1H NMR(CDCl3)δ1.25(d,J=6.3Hz,6H),1.26(d,J=6.3Hz,6H),2.10(s,3H),3.44(s,3H),3.63(s,3H),3.66(m,2H),6.33−6.40(m,2H),6.66(d,J=8.4Hz,2H),6.86(dd,J=8.4,8.4Hz,1H),7.45(d,J=8.4Hz,2H),7.75(s,1H);IR(KBr)3388,3357,1712,1630,1608,1523,1329,1242,1215,1186,1171,1097,1014,837,823cm−1
86:mp128−130℃;1H NMR(CDCl3)δ1.24(d,J=6.3Hz,6H),1.25(d,J=6.3Hz,6H),2.10(s,3H),3.47(s,3H),3.56(s,3H),3.67(m,2H),6.35−6.43(m,2H),6.62(d,J=8.4Hz,2H),6.98(d,J=8.4Hz,2H),7.21(dd,J=8.4,8.4Hz,1H),7.60(s,1H);IR(KBr)3398,3359,1712,1626,1610,1523,1327,1265,1215,1182,1088,1001,831cm−1
87:mp211−213℃;1H NMR(CDCl3)δ1.24(d,J=6.3Hz,6H),1.26(d,J=6.3Hz,6H),2.01(s,3H),2.04(s,3H),2.05(s,3H),3.51(s,3H),3.55−3.65(m,2H),6.30−6.45(m,4H),6.82−7.00(m,2H);IR(KBr)3398,1734,1630,1522,1329,1215,1180,1099,825cm−1
88:mp136−138℃;1H NMR(CDCl3)δ1.25(d,J=6.3Hz,6H),1.26(d,J=6.3Hz,6H),2.10(s,3H),2.20(s,3H),3.61(s,3H),3.50−3.75(m,2H),6.31−6.45(m,4H),6.86(m,1H),7.05(m,1H),7.62(s,1H);IR(KBr)3384,1724,1630,1525,1331,1246,1232,1182,1142,1099,822cm−1
89:mp170−172℃;1H NMR(CDCl3)δ1.23(d,J=6.3Hz,6H),1.25(d,J=6.3Hz,6H),3.43(s,3H),3.64(s,3H),3.74(s,3H),3.50−3.80(m,2H),6.58(d,J=8.7Hz,2H),6.65(d,J=8.7Hz,2H),6.93(s,1H),7.18(d,J=8.7Hz,2H),7.48(d,J=8.7Hz,2H);IR(KBr)3406,3383,1722,1612,1527,1340,1321,1288,1248,1234,1207,1186,1086,1065,827cm−1
90:mp108−109℃;1H NMR(CDCl3)δ1.24(d,J=6.3Hz,12H),3.65(m,2H),3.69(s,3H),6.36(dd,J=13.5,2.4Hz,1H),6.42(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),6.63(d,J=8.4Hz,2H),7.18(d,J=8.4Hz,2H),7.27(dd,J=8.4,8.4Hz,1H),7.39(d,J=8.1Hz,1H),7.63(d,J=8.1Hz,1H),7.86(brs,1H);IR(KBr)3404,1703,1626,1610,1529,1483,1327,1230,1184,825cm−1
91:1H NMR(CDCl3)δ1.24(d,J=6.3Hz,6H),1.26(d,J=6.3Hz,6H),2.13(s,3H),2.18(s,3H),3.64(septet,J=6.3Hz,1H),3.68(septet,J=6.3Hz,1H),6.59(d,J=8.7Hz,2H),6.64(d,J=8.7Hz,2H),7.02(d,J=8.7Hz,2H),7.13(d,J=8.7Hz,2H),7.23(s,1H)
92:mp123−125℃;1H NMR(CDCl3)δ1.24(d,J=6.3Hz,6H),1.25(d,J=6.3Hz,6H),2.20(s,3H),3.64(m,2H),3.66(s,3H),6.35(dd,J=12.3,2.4Hz,1H),6.40(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),6.62(d,J=8.4Hz,2H),7.00(dd,J=8.4,8.4Hz,1H),7.20−7.28(m,4H);IR(KBr)3379,1730,1626,1610,1525,1468,1261,1244,1192,1120,1065,825cm−1
93:1H NMR(CDCl3)δ1.24(d,J=6.3Hz,6H),1.25(d,J=6.3Hz,6H),3.70(septet,J=6.3Hz,2H),3.7(brs,4H),6.64(d,J=8.7Hz,2H),6.66(d,J=8.7Hz,2H),6.92(d,J=1.7Hz,1H),6.98(dd,J=7.8,1.7Hz,1H),7.14(d,J=7.8Hz,1H),7.30(d,J=8.7Hz,2H),7.43(d,J=8.7Hz,2H)
94:mp136−138℃;1H NMR(CDCl3)δ1.24(d,J=6.3Hz,6H),1.25(d,J=6.3Hz,6H),3.65(m,2H),3.66(s,3H),3.84(s,3H),6.34(dd,J=12.6,2.4Hz,1H),6.40(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),6.63(d,J=8.4Hz,2H),6.87(s,1H),7.15(dd,J=8.4,8.4Hz,1H),7.18(d,J=8.4Hz,2H),7.76(s,1H);IR(KBr)3406,1707,1626,1608,1529,1496,1323,1219,1184,1109,1038,835cm−1
95:1H NMR(CDCl3)δ1.25−1.28(m,12H),1.97−2.01(m,9H),3.68(brs,2H),3.60−3.68(m,2H),4.75(s,1H),6.36−6.49(m,4H),6.86−7.08(m,2H)
96:mp101−103℃;1H NMR(CDCl3)δ1.26(d,J=6.0Hz,12H),2.03(s,6H),2.13(s,3H),3.56(brs,2H),3.59−3.72(m,2H),6.34−6.43(m,2H),6.65(d,J=8.1Hz,2H),6.94−6.97(m,3H),7.04−7.09(m,1H);IR(KBr):3409,2964,1627,1612,1523,1481,1467,1321,1238,1180,1099,823cm−1
97:mp137−138℃;1H NMR(CDCl3)δ1.09(t,J=7.2Hz,3H),1.24(d,J=6.3Hz,6H),1.25(d,J=6.3Hz,6H),3.68(m,2H),4.15(q,J=7.2Hz,2H),6.62(d,J=8.4Hz,2H),6.67(d,J=8.4Hz,2H),7.17(d,J=8.4Hz,2H),7.38(d,J=7.8Hz,1H),7.48(d,J=8.4Hz,2H),7.63(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),7.89(d,J=1.8Hz,1H);IR(KBr)3384,3357,1711,1610,1529,1483,1309,1234,1184,820cm−1
98:1H NMR(CDCl3)δ0.98(t,J=7.2Hz,3H),1.25−1.27(m,12H),1.98(s,6H),2.07(s,3H),3.43(brs,2H),3.46(q,J=6.9Hz,2H),3.64−3.73(m,2H),6.66(d,J=8.7Hz,4H),6.95(d,J=8.7Hz,2H),7.12(d,J=8.4Hz,2H)
99:1H NMR(CDCl3)δ1.23(s,3H),1.24(s,3H),1.25(s,3H),1.26(s,3H),2.12(s,3H),2.21(s,3H),3.53(s,3H),3.61−3.71(m,2H),6.60(d,J=8.4,2H),6.64(d,J=8.4Hz,2H),7.04(d,J=8.4,2H),7.13(s,1H),7.16(s,1H)
100:mp112−114℃;1H NMR(CDCl3)δ1.25(d,J=6.3Hz,12H),2.19(s,3H),3.65(s,3H),3.66(m,2H),6.33−6.40(m,2H),6.67(d,J=8.4Hz,2H),6.87(dd,J=8.4,8.4Hz,1H),7.48(d,J=8.4Hz,2H),7.57(brs,1H),7.87(brs,1H);IR(KBr)3396,1728,1630,1608,1527,1469,1325,1188,1144,822cm−1
101:mp105−107℃;1H NMR(CDCl3)δ1.23(d,J=6.3Hz,6H),1.25(d,J=6.3Hz,6H),3.65(m,2H),3.67(s,3H),3.82(s,3H),6.31−6.39(m,2H),6.67(d,J=8.7Hz,2H),6.99(dd,J=8.4,8.4Hz,1H),7.23(d,J=1.8Hz,1H),7.48(d,J=8.7Hz,2H),7.62(d,J=1.8Hz,1H);IR(KBr)3381,3350,1722,1691,1630,1601,1529,1458,1335,1227,1188,1063,825cm−1
102:mp165−167℃;1H NMR(CDCl3)δ1.25(d,J=6.3Hz,12H),3.66(m,2H),6.33−6.42(m,2H),6.65(d,J=8.7Hz,2H),7.10(dd,J=8.4,8.4Hz,1H),7.31(d,J=8.7Hz,2H),7.40(s,1H),7.43(s,1H);IR(KBr)3410,3384,1626,1608,1527,1466,1323,1188,1126,1092,1024,827cm−1
103:mp174−176℃;1H NMR(CDCl3)δ1.24(d,J=6.3Hz,6H),1.25(d,J=6.3Hz,6H),2.10(s,3H),3.58−3.74(m,2H),3.62(s,3H),3.73(s,3H),6.62(d,J=8.4Hz,2H),6.65(d,J=8.4Hz,2H),6.77(s,1H),7.01(d,J=8.4Hz,2H)7.25(d,J=8.4Hz,2H);IR(KBr)3400,1709,1614,1587,1527,1462,1325,1246,1213,1182,1072,823cm−1
104:mp126−127℃;1H NMR(CDCl3)δ0.98(t,J=6.9Hz,3H),1.24(d,J=6.3Hz,6H),1.25(d,J=6.3Hz,6H),2.11(s,3H),3.43(s,3H),3.68(m,2H),4.00(q,J=6.9Hz,2H),6.61(d,J=8.7Hz,2H),6.65(d,J=8.7Hz,2H),6.98(d,J=8.7Hz,2H),7.45(d,J=8.7Hz,2H),7.60(s,1H)
105:1H NMR(DMSO−d6)δ1.26(d,J=6.6Hz,12H),3.71(septet,J=6.6Hz,2H),7.20−7.40(m,4H),7.50−7.63(m,4H)
106:1H NMR(CDCl3)δ0.90(d,J=6.3Hz,6H),1.24−1.27(m,12H),1.97(s,3H),1.98(s,3H),2.08(s,3H),3.46(brs,2H),3.63−3.73(m,3H),6.66(d,J=8.1Hz,4H),6.95(d,J=8.4Hz,2H),7.12(d,J=8.1Hz,2H)
107:mp110−112℃;1H NMR(CDCl3)δ1.25(d,J=6.3Hz,6H),1.26(d,J=6.0Hz,6H),2.08(s,3H),2.33(s,3H),3.62(brs,2H),3.63−3.72(m,2H),6.62−6.68(m,4H),7.01(d,J=8.7Hz,2H),7.05(s,1H),7.14(d,J=8.7Hz,2H);IR(KBr):3403,2964,2919,1610,1521,1463,1382,1317,1294,1247,1182,987,821,806cm−1
108:1H NMR(CDCl3)δ1.24(d,J=6.3Hz,6H),1.25(d,J=6.3Hz,6H),3.66(septet,J=6.3Hz,1H),3.69(septet,J=6.3Hz,1H),6.61(d,J=8.7Hz,2H),6.67(d,J=8.7Hz,2H),7.16(d,J=8.7Hz,2H),7.27(d,J=8.1Hz,1H),7.46(d,J=8.7Hz,2H),7.70(dd,J=8.1,2.1Hz,1H),7.88(d,J=2.1Hz,1H)
109:1H NMR(CDCl3)δ1.24(d,J=6.3Hz,6H),1.26(d,J=6.3Hz,6H),2.37(s,3H),3.66(septet,J=6.3Hz,1H),3.68(septet,J=6.3Hz,1H),6.61(d,J=8.7Hz,2H),6.65(s,1H),7.15(d,J=8.7Hz,2H),7.16(d,J=8.7Hz,2H),7.18(d,J=8.7Hz,2H),7.26(s,1H),7.66(s,1H)
110:1H NMR(CDCl3)δ1.25(d,J=6.3Hz,12H),2.37(s,3H),3.6(brs,4H),3.67(septet,J=6.3Hz,1H),3.67(septet,J=6.3Hz,1H),6.62(d,J=8.7Hz,2H),6.66(d,J=8.7Hz,2H),6.67(s,1H),7.00(s,1H),7.18(d,J=8.7Hz,2H),7.31(d,J=8.7Hz,2H)
112:1H NMR(CDCl3)δ1.16(d,J=6.6Hz,6H),1.27(d,J=6.3Hz,6H),2.91(s,3H),3.69(septet,J=6.3Hz,1H),4.94(septet,J=6.6Hz,1H),6.69(d,J=8.6Hz,2H),6.75(s,1H),7.14(d,J=8.6Hz,2H),7.29(d,J=8.3Hz,2H),7.35(d,J=7.8Hz,1H),7.44(dd,J=7.8,1.5Hz,1H),7.67(d,J=8.3Hz,2H),7.91(d,J=1.5Hz,1H)
113:1H NMR(CDCl3)δ1.15(d,J=6.9Hz,6H),1.27(d,J=6.3Hz,6H),2.09(s,3H),3.70(septet,J=6.3Hz,1H),4.93(septet,J=6.9Hz,1H),6.71(d,J=8.1Hz,2H),7.19−7.41(m,7H),7.69(d,J=8.7Hz,2H),8.62(s,1H)
114:mp141−143℃;1H NMR(CDCl3)δ1.24(d,J=5.7Hz,6H),1.26(d,J=6.0Hz,6H),2.25(s,3H),3.57−3.71(m,2H),3.78(s,3H),6.33−6.41(m,2H),6.65(d,J=8.4Hz,2H),6.84(s,1H),7.12−7.22(m,4H);IR(KBr):3380,2965,2929,1627,1610,1527,1492,1454,1382,1317,1265,1211,1182,1116,1029,827cm−1
115:mp128−130℃;1H NMR(CDCl3)δ1.25(d,J=6.3Hz,6H),1.26(d,J=6.3Hz,6H),2.05(s,6H),2.12(s,3H),3.59−3.67(m,2H),6.33−6.44(m,4H),6.88−6.93(m,1H),6.98(s,1H),7.03−7.09(m,1H);IR(KBr):3436,2954,2865,1627,1571,1523,1481,1467,1338,1240,1139,1097,829,817cm−1
116:1H NMR(CDCl3)δ1.18(d,J=6.9Hz,6H),1.27(d,J=6.6Hz,6H),2.24(s,3H),2.86(s,3H),3.69(septet,J=6.6Hz,1H),4.94(septet,J=6.6Hz,1H),6.62(s,1H),6.68(d,J=8.4Hz,2H),7.14(d,J=8.4Hz,2H),7.18(s,1H),7.22(d,J=8.1Hz,2H),7.40(d,J=8.1Hz,2H),7.53(s,1H)
117:1H NMR(CDCl3)δ1.29(d,J=6.0Hz,12H),2.01(s,12H),3.64−3.72(m,2H),3.80(s,3H),3.81(s,3H),4.05(brs,2H),6.66(s,2H),6.67(s,4H)
118:mp98−100℃;1H NMR(CDCl3)δ1.26(d,J=6.0Hz,12H),2.07(s,3H),2.25(s,3H),3.60(brs,2H),3.59−3.72(m,2H),6.33−6.42(m,2H),6.66(d,J=8.7Hz,2H),7.00−7.05(m,4H);IR(KBr):3423,3386,2967,2923,1627,1610,1523,1464,1382,1332,1317,1253,1184,1112,10646,989,819,806cm−1
119:1H NMR(CDCl3)δ1.29(d,J=6.0Hz,12H),2.01(s,3H),2.017(s,3H),2.08(s,3H),3.36(s,3H),3.63−3.71(m,2H),3.82(s,3H),3.83(s,3H),4.05(brs,2H),6.66−6.82(m,6H)
120:1H NMR(CDCl3)δ1.24(d,J=6.3Hz,12H),3.68(septet,J=6.3Hz,2H),6.65(d,J=8.9Hz,4H),7.15(t,J=9.3Hz,2H),7.41(d,J=8.9Hz,4H)
121:mp131−133℃;1H NMR(CDCl3)δ1.24(d,J=6.0Hz,6H),1.25(d,J=6.0Hz,6H),3.56−3.76(m,2H),3.68(s,3H),6.61(d,J=9.0Hz,2H),6.64(d,J=9.0Hz,2H),7.15(d,J=9.0Hz,2H),7.32(d,J=9.0Hz,2H),7.45(s,1H),7.72(s,1H);IR(KBr)3386,3354,1695,1610,1529,1471,1325,1300,1273,1184,1113,825cm−1
122:1H NMR(CDCl3)δ1.25(d,J=6.3Hz,12H),3.69(septet,J=6.3Hz,2H),3.7(brs,2H),6.66(d,J=8.7Hz,4H),7.41(d,J=8.7Hz,4H)
123:mp175−177℃;1H NMR(CDCl3)δ1.24(d,J=6.3Hz,6H),1.25(d,J=6.3Hz,6H),3.61−3.74(m,2H),3.80(s,3H),6.63(d,J=8.4Hz,2H),6.65(d,J=8.4Hz,2H),6.89(s,1H),7.34(d,J=8.4Hz,2H),7.36(s,1H),7.39(d,J=8.4Hz,2H);IR(KBr)3379,1610,1525,1485,1462,1377,1319,1215,1188,1171,1034,827cm−1
124:mp145−146℃;1H NMR(CDCl3)δ1.10(d,J=6.3Hz,6H),1.23(d,J=6.3Hz,6H),1.25(d,J=6.3Hz,6H),3.67(m,2H),5.03(m,1H),6.62(d,J=8.4Hz,2H),6.67(d,J=8.4Hz,2H),7.17(d,J=8.4Hz,2H),7.36(d,J=8.1Hz,1H),7.47(d,J=8.4Hz,2H),7.62(dd,J=8.1,2.1Hz,1H),7.85(d,J=2.1Hz,1H);IR(KBr)3388,3357,1705,1610,1529,1483,1309,1257,1236,1186,1149,1095,818cm−1
125:mp227−228℃;1H NMR(CDCl3)δ1.25(d,J=6.3Hz,12H),3.66(m,2H),6.67(d,J=8.7Hz,2H),6.70(d,J=8.7Hz,2H),7.24(d,J=8.7Hz,2H),7.37(d,J=8.1Hz,1H),7.49(d,J=7.8Hz,2H),7.67(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),8.05(d,J=1.8Hz,1H);IR(KBr)3367,2962,2927,2871,1681,1612,1529,1485,1325,1217,1188,822,798cm−1
126:mp160−162℃;1H NMR(CDCl3)δ1.25(d,J=6.3Hz,12H),2.28(s,3H),3.67(m,2H),6.63(d,J=8.7Hz,2H),6.64(d,J=8.7Hz,2H),7.16(d,J=8.7Hz,2H),7.20(s,1H),7.31(s,1H),7.32(d,J=8.4Hz,2H);IR(KBr)3377,1610,1525,1475,1319,1248,1188,1171,829,810cm−1
127:mp160−162℃;1H NMR(CDCl3)δ1.24(d,J=6.0Hz,6H),1.26(d,J=6.0Hz,6H),3.55−3.70(m,2H),3.78(s,3H),6.30−6.46(m,4H),6.88(s,1H),7.10−7.19(m,2H),7.33(brs,1H);IR(KBr)3386,1628,1531,1483,1375,1333,1215,1178,1119,1022,833,808cm−1
128:mp190−192℃;1H NMR(CDCl3)δ1.25(d,J=6.3Hz,12H),3.68(m,2H),6.64(d,J=9.0Hz,2H),7.31(d,J=9.0Hz,2H),7.41(s,2H);IR(KBr)3410,3381,1610,1525,1466,1321,1188,1171,1093,1030,829,808cm−1
129:mp155−158℃;1H NMR(CDCl3)δ1.28(d,J=6.3Hz,12H),2.20(s,3H),3.65(m,2H),6.34(dd,J=12.6,2.1Hz,1H),6.46(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),6.65(d,J=8.4Hz,2H),7.02(dd,J=8.4,8.4Hz,1H),7.21(s,1H),7.29(s,1H),7.33(d,J=8.4Hz,2H);IR(KBr)3384,1624,1608,1525,1481,1319,1228,1188,1173,1120,827cm−1
130:mp199−201℃;1H NMR(CDCl3)δ1.25(d,J=6.3Hz,12H),2.07(s,3H),3.45(s,3H),3.68(m,2H),6.65(d,J=8.4Hz,4H),7.01(d,J=8.4Hz,2H),7.45(d,J=8.4Hz,2H),7.84(s,1H);IR(KBr)3350,2968,1703,1614,1523,1375,1319,1211,1182,1107,1004,823,812cm−1
131:1H NMR(CDCl3)δ1.24(d,J=6.3Hz,6H),1.26(d,J=6.3Hz,6H),3.48(s,3H),3.66(septet,J=6.3Hz,1H),3.70(septet,J=6.3Hz,1H),3.73(s,3H),5.88(s,1H),6.46(s,1H),6.67(d,J=8.7Hz,4H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.48(d,J=8.7Hz,2H)
132:mp161−163℃;1H NMR(CDCl3)δ0.76(t,J=7.5Hz,3H),1.24(d,J=6.3Hz,6H),1.25(d,J=6.3Hz,6H),1.38(m,2H),2.11(s,3H),3.43(s,3H),3.68(m,2H),3.91(t,J=6.6Hz,2H),6.61(d,J=8.7Hz,2H),6.65(d,J=8.7Hz,2H),6.98(d,J=8.7Hz,2H),7.45(d,J=8.7Hz,2H),7.61(s,1H)
133:mp167−169℃;1H NMR(CDCl3)δ1.24(d,J=6.3Hz,6H),1.25(d,J=6.3Hz,6H),3.55−3.75(m,2H),3.79(s,3H),6.31−6.42(m,2H),6.65(d,J=8.7Hz,2H),6.90(s,1H),7.14(m,1H),7.32(brs,1H),7.34(d,J=8.7Hz,2H);IR(KBr)3408,3365,1626,1608,1527,1487,1464,1377,1321,1232,1221,1184,1122,1036,1024,825cm−1
134:mp164−166℃;1H NMR(CDCl3)δ1.24(d,J=6.3Hz,6H),1.25(d,J=6.3Hz,6H),3.56−3.74(m,2H),3.78(s,3H),6.33−6.44(m,2H),6.62(d,J=8.7Hz,2H),6.87(s,1H),7.14(m,1H),7.37(s,1H),7.38(d,J=8.7Hz,2H);IR(KBr)3381,1628,1610,1529,1483,1375,1329,1211,1184,1038,1022,825cm−1
135:1H−NMR(CDCl3+CD3OD)δ1.27(d,J=6.3Hz,12H),1.28(s,3H),2.28(s,3H),3.65(m,1H),6.45−6.56(m,2H),6.68−6.86(m,3H),7.01−7.15(m,3)
136:1H NMR(CDCl3)δ1.24(d,J=6.3Hz,6H),1.25(d,J=6.3Hz,6H),3.62(s,3H),3.63(s,3H),3.67(septet,J=6.3Hz,1H),3.69(septet,J=6.3Hz,1H),3.72(s,3H),6.64(d,J=8.7Hz,2H),6.65(d,J=8.7Hz,2H),6.67(s,1H),7.23(d,J=8.7Hz,2H),7.43(d,J=8.7Hz,2H)
137:1H NMR(CDCl3)δ1.25(s,6H),1.27(s,6H),3.70(s,6H),3.66−3.78(m,2H),7.20(d,J=8.4,4H),7.37(d,J=8.4,4H),7.72(s,2H)
138:mp111−113℃;1H NMRδ1.236 and 1.242(each d,J=6.4Hz,3H),3.60−3.70(m,2H),3.75(s,3H),6.61 and 6.65(each d,J=8.5Hz,2H),7.18 and 7.23(each d,J=8.5Hz,2H),7.40(dd,J=1.5,8.5Hz,1H),7.45(dd,J=8.1,8.1Hz,1H).
139:mp157−159℃;1H NMR(CDCl3)δ1.24(d,J=6.3Hz,6H),1.25(d,J=6.3Hz,6H),2.11(s,3H),3.53−3.75(m,2H),3.61(s,3H),3.75(s,3H),6.32−6.43(m,2H),6.63(d,J=8.7Hz,2H),6.77(s,1H),6.93(m,1H)7.25(d,J=8.7Hz,2H);IR(KBr)3400,1709,1630,1614,1587,1527,1462,1331,1250,1213,1182,1066,825cm−1
140:mp120−122℃;1H NMRδ1.23(d,J=6.1Hz,3H),1.24(d,J=6.4Hz,3H),3.60−3.70(m,2H),3.65(s,3H),6.62(d,J=8.2Hz,2H),6.65(d,J=8.3Hz,2H),7.14(dd,J=1.1,8.5Hz,2H),7.40(dd,J=1.9,11.2Hz,1H),7.45(d,J=8.8Hz,2H),7.71(dd,J=0.5,1.9Hz,1H).
141:1H NMR(CDCl3)δ1.25−1.28(m,12H),1.98(s,3H),1.99(s,3H),2.01(s,3H),3.62(brs,2H),3.59−3.73(m,2H),4.90(s,1H),6.36−6.45(m,2H),6.70−6.73(m,2H),6.88−6.93(m,1H),7.08−7.14(m,2H)
142:mp160−164℃;1H NMRδ1.235(d,J=6.0Hz,3H),1.244(d,J=6.3Hz,3H),3.6−3.7(m,2H),3.70(s,3H),6.61(d,J=9.1Hz,2H),6.64(d,J=9.0Hz,2H),7.20(dd,J=1.6,8.8Hz,2H),7.22(dd,J=6.4,10.5Hz,1H),7.40(dd,J=1.8,8.7Hz,1H).
143:1H NMR(CDCl3)δ1.26−1.30(m,12H),1.95(s,3H),1.96(s,3H),2.01(s,3H),3.70(brs,2H),3.65−3.73(m,2H),4.91(s,1H),6.71−6.83(m,5H),7.11(d,J=8.4Hz,2H)
144:1H NMR(CDCl3)δ1.25−1.31(m,12H),1.95(s,3H),1.96(s,3H),2.01(s,3H),3.64−3.72(m,2H),3.83(brs,2H),4.84(s,1H),6.67(d,J=8.4Hz,2H),6.78−6.84(m,1H),6.93−6.97(m,4H)
145:1H NMR(CDCl3)δ1.25−1.31(m,12H),1.97(s,3H),1.99(s,3H),2.01(s,3H),3.60−3.72(m,2H),3.83(brs,2H),4.83(s,1H),6.35−6.44(m,2H),6.78−6.98(m,4H)
146:IR(Nujol);3153,3047,2056,1612,1596,1587,1575,1519,1413,1394,1375,1207,1126,cm−1
147:1H NMR(CDCl3)δ1.03(d,J=6.9Hz,12H),1.88−1.97(m,2H),1.99(s,12H),2.99(d,J=6.9Hz,4H),3.77(brs,2H),6.68(d,J=8.4Hz,4H),6.98(d,J=8.4Hz,4H)
148:1H NMR(CDCl3)δ1.04(s,18H),1.99(s,12H),2.95(s,4H),6.71(d,J=8.4Hz,4H),6.98(d,J=8.7Hz,4H)
149:1H NMR(CDCl3)δ1.03(d,J=6.9Hz,12H),1.86−1.97(m,2H),1.95(s,3H),1.96(s,3H),2.01(s,3H),2.99(d,J=6.6Hz,2H),2.99(d,J=6.6Hz,2H),3.84(brs,2H),4.89(s,1H),6.67−6.74(m,4H),6.97(d,J=8.4Hz,2H),7.11(d,J=8.7Hz,2H)
150:1H NMR(CDCl3)δ1.00(d,J=6.6Hz,6H),1.01(d,J=6.6Hz,6H),1.86−2.01(m,2H),2.97(d,J=6.6Hz,2H),2.99(d,J=6.6Hz,2H),3.62(s,3H),3.63(s,3H),3.72(s,3H),3.79(brs,2H),6.66(d,J=9.0Hz,2H),6.67(s,1H),6.67(d,J=9.0Hz,2H),7.24(d,J=9.0Hz,2H),7.44(d,J=9.0Hz,2H)
151:mp154−156℃;1H NMR(CDCl3)δ1.03(d,J=6.6Hz,6H),1.24(d,J=6.3Hz,6H),1.93(m,1H),1.98(s,3H),2.01(s,3H),2.06(s,3H),2.98(d,J=6.9Hz,2H),3.49(s,3H),3.66(m,1H),6.61(d,J=8.7Hz,2H),6.67(d,J=8.7Hz,2H),6.93(d,J=8.7Hz,2H),7.04(d,J=8.7Hz,2H)
152:1H NMR(CDCl3)δ1.03(d,J=6.9Hz,12H),1.86−1.97(m,2H),1.99(s,6H),2.06(s,3H),2.99(d,J=6.6Hz,4H),3.32(s,3H),3.79(brs,2H),6.68(d,J=8.7Hz,4H),6.97(d,J=8.4Hz,2H),7.12(d,J=8.4Hz,2H)
153:1H NMR(CDCl3)δ1.04(s,18H),1.99(s,6H),2.06(s,3H),2.96(d,J=0.6Hz,4H),3.32(s,3H),3.66(brs,2H),6.71(d,J=8.4Hz,4H),6.97(d,J=8.4Hz,2H),7.12(d,J=8.4Hz,2H)
154:mp112−114℃;1H NMR(CDCl3)δ1.01(d,J=6.6Hz,6H),1.24(d,J=6.3Hz,6H),1.93(m,1H),2.26(s,3H),2.98(d,J=6.6Hz,2H),3.66(m,1H),3.66(s,3H),6.62(d,J=8.7Hz,2H),6.65(d,J=8.7Hz,2H),7.13(d,J=8.7Hz,2H),7.21(d,J=8.1Hz,1H),7.23(d,J=8.7Hz,2H),7.28(d,J=8.1Hz,1H);IR(KBr)3410,1712,1612,1525,1469,1317,1302,1248,1182,1151,1070,814cm−1
155:1H NMR(CDCl3)δ1.01(d,J=6.9Hz,6H),1.261(d,J=6.3Hz,6H),1.93(nona,J=6.6Hz,1H),2.99(d,J=6.9Hz,2H),3.69(sept,J=6.3Hz,1H),3.90(brs,2H),6.67(d,J=8.7Hz,2H),6.68(d,J=8.7Hz,2H),7.33(d,J=8.7Hz,4H)
156):Colorless foam;1H NMR(CDCl3)δ1.01(d,J=6.3Hz,6H),1.02(d,J=6.3Hz,6H),1.93(m,2H),2.33(s,3H),2.99(m,4H),3.67(s,3H),6.67−6.76(m,4H),7.16−7.21(m,5H),7.64(s,1H).
157:mp175−177℃;1H NMR(CDCl3)δ1.01(d,J=6.6Hz,6H),1.02(d,J=6.6Hz,6H),1.83−2.00(m,2H),1.98(s,3H),2.01(s,3H),2.05(s,3H),2.96(d,J=6.6Hz,2H),2.98(d,J=6.6Hz,2H),3.50(s,3H),6.61(d,J=8.4Hz,2H),6.67(d,J=8.4Hz,2H),6.93(d,J=8.4Hz,2H),7.04(d,J=8.4Hz,2H);IR(KBr)3386,1712,1614,1523,1321,1302,1250,1219,1182,822cm−1
158:1H NMR(CDCl3)δ1.36(s,12H),1.98(s,12H),3.17(s,4H),6.77(d,J=8.6Hz,4H),6.99(d,J=8.6Hz,4H)
159:mp149−151℃;1H NMR(CDCl3)δ0.99(d,J=6.6Hz,6H),1.00(d,J=6.6Hz,6H),1.94(m,2H),2.06(s,3H),3.42(s,3H),3.50(s,3H),3.69(m,4H),7.25(d,J=8.7Hz,2H),7.27(d,J=8.7Hz,2H),7.32(d,J=8.7Hz,2H),7.69(d,J=8.7Hz,2H),7.81(s,1H)
160:1H NMR(CDCl3)δ1.31(s,12H),1.99(s,12H),3.14(s,4H),3.26(s,6H),4.1(brs,2H),6.71(d,J=8.4Hz,4H),6.99(d,J=8.4Hz,4H)
161:1H NMR(CDCl3)δ1.01(d,J=6.6Hz,12H),1.93(nona,J=6.6Hz,2H),2.99(d,J=6.6Hz,4H),3.99(brs,2H),6.69(d,J=8.4Hz,4H),7.34(d,J=8.4Hz,4H)
162:1H NMR(CDCl3)δ0.99(d,J=6.9Hz,6H),1.01(d,J=6.9Hz,6H),1.92(nona,J=6.9Hz,1H),1.99(nona,J=6.9Hz,1H),2.97(d,J=6.9Hz,2H),2.99(d,J=6.9Hz,2H),3.48(s,3H),3.73(s,3H),5.87(s,1H),6.45(s,1H),6.68(d,J=8.7Hz,4H),7.28(d,J=8.7Hz,2H),7.48(d,J=8.7Hz,2H)
163:mp152−153℃;1H NMR(CDCl3)δ1.02(d,J=6.6Hz,6H),1.25(d,J=6.3Hz,6H),1.93(m,1H),2.01(s,3H),2.99(d,J=6.9Hz,2H),3.43(s,3H),3.56(s,3H),3.67(m,1H),6.63(d,J=8.7Hz,2H),6.66(d,J=8.7Hz,2H),6.98(d,J=8.7Hz,2H),7.45(d,J=8.4Hz,2H),7.62(s,1H)
164:mp141−142℃;1H NMR(CDCl3)δ1.02(d,J=6.6Hz,6H),1.25(d,J=6.3Hz,6H),1.92(m,1H),2.10(s,3H),2.97(d,J=6.6Hz,2H),3.43(s,3H),3.57(s,3H),3.69(m,1H),6.64(d,J=8.7Hz,2H),6.66(d,J=8.7Hz,2H),6.98(d,J=8.7Hz,2H),7.45(d,J=8.4Hz,2H),7.63(s,1H)
165:mp145−146℃;1H NMR(CDCl3)δ1.01(d,J=6.6Hz,6H),1.24(d,J=6.3Hz,6H),1.92(m,1H),2.97(d,J=6.6Hz,2H),3.66(m,1H),3.67(s,3H),3.85(s,3H),6.64(d,J=8.7Hz,4H),6.86(s,1H),7.18(d,J=8.7Hz,2H),7.41(d,J=8.7Hz,2H),7.81(s,1H)
166:mp136−137℃;1H NMR(CDCl3)δ1.00(d,J=6.6Hz,6H),1.25(d,J=6.3Hz,6H),1.92(m,1H),2.97(d,J=6.6Hz,2H),3.67(m,1H),3.67(s,3H),3.85(s,3H),6.63(d,J=8.7Hz,2H),6.65(d,J=8.7Hz,2H),6.86(s,1H),7.18(d,J=8.7Hz,2H),7.40(d,J=8.7Hz,2H),7.80(s,1H)
167:1H NMR(CDCl3)δ1.03(d,J=6.6Hz,12H),1.78−2.00(m,2H),2.06(s,6H),2.99(d,J=6.9Hz,4H),3.32(s,6H),3.84(brs,2H),6.69(d,J=8.4Hz,4H),7.12(d,J=8.7Hz,2H)
168:mp130−131℃;1H NMR(CDCl3)δ1.02(d,J=6.3Hz,12H),1.92(m,2H),2.10(s,3H),2.92(d,J=6.9Hz,2H),2.99(d,J=6.9Hz,2H),3.44(s,3H),3.57(s,3H),6.64(d,J=8.4Hz,2H),6.67(d,J=9.0Hz,2H),6.98(d,J=8.4Hz,2H),7.45(d,J=9.0Hz,2H),7.62(s,1H);IR(KBr)3402,1705,1612,1527,1468,1433,1325,1254,1215,1107,1001,825cm−1
169:mp129−131℃;1H NMR(CDCl3)δ1.01(d,J=6.6Hz,6H),1.25(d,J=6.3Hz,6H),1.92(m,1H),2.34(s,3H),2.97(d,J=6.9Hz,2H),3.67(s,3H),3.68(m,1H),6.63(d,J=8.4Hz,2H),6.64(d,J=8.4Hz,2H),7.17(d,J=8.4Hz,4H),7.23(s,1H),7.65(s,1H);IR(KBr)3411,3377,1701,1610,1529,1489,1471,1325,1308,1279,1248,1232,1182,1107,820cm−1
170:mp199−201℃;1H NMR(CDCl3)δ1.01(d,J=6.3Hz,6H),1.26(d,J=6.0Hz,6H),1.91(m,1H),1.98(s,3H),2.01(s,3H),2.05(s,3H),2.96(d,J=6.6Hz,2H),3.50(s,3H),3.67(m,1H),6.61(d,J=8.7Hz,2H),6.66(d,J=8.7Hz,2H),6.93(d,J=8.7Hz,2H),7.04(d,J=8.7Hz,2H)
171:mp95−97℃;1H NMR(CDCl3)δ1.01(d,J=6.6Hz,6H),1.24(d,J=6.3Hz,6H),1.93(m,1H),2.34(s,3H),2.98(d,J=6.9Hz,2H),3.67(m,1H),3.67(s,3H),6.63(d,J=8.7Hz,2H),6.66(d,J=8.7Hz,2H),7.17(d,J=8.7Hz,2H),7.17(d,J=8.7Hz,2H),7.23(s,1H),7.64(s,1H);IR(KBr)3384,1689,1610,1527,1491,1265,1252,1236,1184,1111,829cm−1
172:mp114−115℃;1H NMR(CDCl3)δ1.01(d,J=6.6Hz,6H),1.23(d,J=6.0Hz,6H),1.93(m,1H),2.98(d,J=6.6Hz,2H),3.60(s,3H),3.65(m,1H),3.81(s,3H),6.61(d,J=8.7Hz,2H),6.67(d,J=8.7Hz,2H),7.12(d,J=8.7Hz,2H),7.19(d,J=1.8Hz,1H),7.46(d,J=1.8Hz,1H),7.47(d,J=8.7Hz,2H)
173:1H NMR(CDCl3)δ1.03−1.05(m,12H),1.86−1.97(m,2H),1.95(s,3H),1.96(s,3H),2.01(s,3H),2.98−3.04(m,4H),4.07(brs,2H),4.83(s,1H),6.68−6.71(m,2H),6.77−6.83(m,1H),6.95−6.98(m,4H)
174:mp98−99℃;1H NMR(CDCl3)δ1.01(d,J=6.6Hz,6H),1.24(d,J=6.3Hz,6H),1.92(m,1H),2.98(d,J=6.6Hz,2H),3.66(m,1H),3.70(s,3H),6.62(d,J=8.7Hz,2H),6.67(d,J=8.7Hz,2H),7.17(d,J=8.7Hz,2H),7.38(d,J=8.1Hz,1H),7.47(d,J=8.7Hz,2H),7.64(dd,J=8.1,1.8Hz,1H),7.89(d,J=1.8Hz,1H)
175:mp122−124℃;1H NMR(CDCl3)δ1.00(d,J=6.6Hz,6H),1.25(d,J=6.3Hz,6H),1.92(m,1H),2.95(d,J=6.9Hz,2H),3.66(s,3H),3.67(m,1H),3.84(s,3H),6.32−6.45(m,2H),6.63(d,J=8.7Hz,2H),6.87(s,1H),7.15(m,1H),7.18(d,J=8.7Hz,2H),7.76(s,1H);IR(KBr)3367,1711,1628,1608,1531,1495,1319,1244,1209,1176,1120,1028,827cm−1
176:1H NMR(CDCl3)δ0.25−0.30(m,4H),0.56−0.60(m,4H),1.10−1.19(m,2H),1.98(s,12H),3.02(d,J=6.9Hz,4H),3.82(brs,2H),6.69(d,J=8.7Hz,4H),6.98(d,J=8.4Hz,4H)
177:1H NMR(CDCl3)δ0.25−0.30(m,4H),0.56−0.60(m,4H),1.10−1.19(m,2H),1.98(s,6H),2.06(s,3H),3.02(d,J=6.9Hz,4H),3.31(s,3H),3.88(brs,2H),6.69(d,J=8.7Hz,4H),6.97(d,J=8.4Hz,2H),7.13(d,J=8.4Hz,2H)
178:1H NMR(CDCl3)δ0.26−0.30(m,4H),0.55−0.60(m,4H),1.10−1.19(m,2H),1.95(s,3H),1.96(s,3H),2.00(s,3H),3.02(d,J=6.9Hz,2H),3.02(d,J=7.2Hz,2H),3.93(brs,2H),4.88(s,1H),6.68−6.75(m,4H),6.98(d,J=8.4Hz,2H),7.12(d,J=8.4Hz,2H)
179:1H NMR(CDCl3)δ0.26−0.30(m,4H),0.56−0.60(m,4H),0.98(t,J=6.9Hz,3H),1.10−1.19(m,2H),1.98(s,6H),2.06(s,3H),3.02(d,J=6.6Hz,2H),3.02(d,J=7.2Hz,2H),3.45(q,J=7.2Hz,2H),3.88(brs,2H),6.67−6.70(m,4H),6.97(d,J=8,4Hz,2H),7.13(d,J=8.4Hz,2H)
180:1H NMR(CDCl3)δ0.26−0.30(m,4H),0.56−0.60(m,4H),0.90(d,J=6.6Hz,6H),1.10−1.19(m,2H),1.96(s,3H),1.97(s,3H),2.07(s,3H),3.02(d,J=6.6Hz,2H),3.02(d,J=6.9Hz,2H),3.69(m,1H),3.88(brs,2H),6.67−6.71(m,4H),6.96(d,J=8.7Hz,2H),7.13(d,J=8.4Hz,2H)
182:mp147−149℃;1H NMR(CDCl3)δ0.26(m,4H),0.57(m,4H),1.12(m,2H),3.01(m,4H),3.70(s,3H),6.66(d,J=8.4Hz,2H),6.70(d,J=8.4Hz,2H),7.18(d,J=8.4Hz,2H),7.38(d,J=8.1Hz,1H),7.48(d,J=8.4Hz,2H),7.64(dd,J=8.1,2.1Hz,1H),7.90(d,J=2.1Hz,1H);IR(KBr)3411,1703,1610,1531,1487,1469,1313,1263,1250,1232,1182,822cm−1
183:mp142−144℃;1H NMR(CDCl3)δ0.29(m,4H),0.58(m,4H),1.13(m,2H),2.34(s,3H),3.01(m,4H),3.67(s,3H),6.65(d,J=8.4Hz,2H),6.68(d,J=8.4Hz,2H),7.18(d,J=8.4Hz,4H),7.23(s,1H),7.64(s,1H);IR(KBr)3406,3371,1712,1614,1531,1232,1182,1097,823cm−1
184:1H NMR(CDCl3)δ0.25−0.31(m,4H),0.55−0.62(m,4H),1.09−1.22(m,2H),2.06(s,6H),3.02(d,J=7.2Hz,4H),3.32(s,6H),3.9(brs,2H),6.69(d,J=8.9Hz,4H),7.13(d,J=8.9Hz,4H)
185:mp139−141℃;1H NMR(CDCl3)δ0.23−0.31(m,4H),0.53−0.62(m,4H),1.03−1.20(m,2H),2.19(s,3H),2.97−3.05(m,4H),3.59(s,3H),6.64(d,J=8.7Hz,2H),6.68(d,J=8.7Hz,2H),7.00(d,J=8.7Hz,2H),7.48(d,J=8.7Hz,2H),7.53(d,J=1.8Hz,1H),7.75(d,J=1.8Hz,1H);IR(KBr)3388,1701,1610,1527,1466,1439,1321,1267,1252,1184,1151,825cm−1
186:mp105−107℃;1H NMR(CDCl3)δ0.20−0.32(m,4H),0.52−0.62(m,4H),1.03−1.22(m,2H),2.94−3.05(m,4H),3.60(s,3H),3.81(s,3H),6.64(d,J=8.7Hz,2H),6.69(d,J=8.7Hz,2H),7.12(d,J=8.7Hz,2H),7.19(d,J=1.8Hz,1H),7.47(d,J=1.8Hz,1H),7.48(d,J=8.7Hz,2H);IR(KBr)3411,3367,1709,1612,1529,1464,1335,1252,1225,1186,1059,820cm−1
187:mp143−146℃;1H NMR(CDCl3)δ0.27(m,4H),0.58(m,4H),1.13(m,2H),2.09(s,3H),3.01(m,4H),3.43(s,3H),3.57(s,3H),6.66(d,J=8.4Hz,2H),6.69(d,J=8.4Hz,2H),6.99(d,J=8.4Hz,2H),7.46(d,J=8.4Hz,2H),7.63(s,1H);IR(KBr)3386,1703,1610,1525,1323,1265,1244,1217,1186,1105,1003,831cm−1
188:mp142−144℃;1H NMR(CDCl3)δ0.23−0.31(m,4H),0.53−0.62(m,4H),1.03−1.21(m,2H),2.26(s,3H),2.99(d,J=6.9Hz,2H),3.01(d,J=6.9Hz,2H),3.67(s,3H),6.64(d,J=8.7Hz,2H),6.67(d,J=8.4Hz,2H),7.14(d,J=8.7Hz,2H),7.21(d,J=8.1Hz,2H),7.24(d,J=8.4Hz,2H),7.28(d,J=8.1Hz,1H);IR(KBr)3384,1722,1612,1527,1468,1321,1242,1184,1070,820cm−1
189:mp163−165℃;1H NMR(CDCl3)δ0.22−0.30(m,4H),0.53−0.62(m,4H),1.03−1.21(m,2H),3.00(d,J=6.9Hz,4H),3.67(s,3H),3.85(s,3H),6.65(d,J=8.4Hz,2H),6.67(d,J=8.7Hz,2H),6.86(s,1H),7.19(d,J=8.4Hz,2H),7.41(d,J=8.7Hz,2H),7.81(s,1H);IR(KBr)3383,3001,1714,1612,1529,1491,1466,1441,1321,1238,1205,1182,1099,1045,1016,831cm−1
190:mp179−181℃;1H NMR(CDCl3)δ0.22−0.30(m,4H),0.54−0.63(m,4H),1.03−1.20(m,2H),2.93−3.02(m,4H),3.71(s,3H),3.84(s,3H),6.30−6.50(m,4H),6.84(s,1H),7.08−7.21(m,2H),7.88(s,1H);IR(KBr)3384,3002,1699,1628,1531,1493,1325,1261,1232,1221,1176,1130,829cm−1
191:1H NMR(CDCl3)δ0.23−0.30(m,4H),0.54−0.62(m,4H),1.05−1.20(m,2H),2.13(s,3H),2.17(s,3H),2.98(d,J=6.9Hz,2H),3.01(d,J=7.2Hz,2H),3.95(brs,2H),6.62(d,J=8.9Hz,2H),6.67(d,J=8.9Hz,2H),7.04(d,J=8.9Hz,2H),7.14(d,J=8.9Hz,2H),7.22(s,1H)
192:mp139−141℃;1H NMR(CDCl3)δ0.27(m,4H),0.58(m,4H),1.12(m,2H),3.00(m,4H),3.69(s,3H),6.38(dd,J=13.5,2.1Hz,1H),6.67(d,J=8.4Hz,2H),7.19(d,J=8.4Hz,2H),7.28(dd,J=8.4,8.4Hz,1H),7.39(d,J=8.1Hz,2H),7.63(d,J=8.1Hz,1H),7.86(brs,1H);IR(KBr)3415,1703,1626,1612,1531,1487,1469,1433,1323,1236,1180,823cm−1
193:mp142−144℃;1H NMR(CDCl3)δ0.27(m,4H),0.57(m,4H),1.12(m,2H),3.00(m,4H),3.75(s,3H),6.34(dd,J=12.6,2.4Hz,1H),6.44(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),6.71(d,J=8.4Hz,2H),7.12(dd,J=8.4,8.4Hz,1H),7.35(d,J=8.1Hz,1H),7.50(d,J=8.4Hz,2H),7.68(dd,J=8.1,2.1Hz,1H),8.06(d,J=2.1Hz,1H);IR(KBr)3415,3373,1714,1630,1612,1533,1487,1468,1311,1246,1190,1188,820cm−1
194:mp158−160℃;1H NMR(CDCl3)δ0.27(m,4H),0.58(m,4H),1.13(m,2H),2.26(s,3H),2.99(m,4H),3.66(s,3H),6.37(dd,J=12.3,2.4Hz,1H),6.45(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),6.67(d,J=8.4Hz,2H),7.05(dd,J=8.4,8.4Hz,1H),7.18(d,J=8.4Hz,2H),7.24(s,1H),7.63(s,1H);IR(KBr)3400,3367,1697,1624,1610,1529,1489,1271,1225,1186,1105,827cm−1
195:mp146−149℃;1H NMR(CDCl3)δ0.27(m,4H),0.58(m,4H),1.13(m,2H),2.34(s,3H),3.00(m,4H),3.72(s,3H),6.34(dd,J=12.6,2.4Hz,1H),6.45(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),6.70(d,J=8.4Hz,2H),7.12(dd,J=8.4,8.4Hz,1H),7.19(d,J=8.4Hz,2H),7.20(s,1H),7.79(s,1H);IR(KBr)3415,3365,1716,1630,1612,1531,1493,1469,1321,1308,1242,1176,1095,823cm−1
196:1H NMR(CDCl3)δ0.23−0.31(m,4H),0.54−0.62(m,4H),1.06−1.20(m,2H),2.02(s,3H),2.10(s,3H),3.01(d,J=6.9Hz,2H),3.01(d,J=6.9Hz,2H),3.7(brs,4H),6.64(s,1H),6.66(d,J=8.4Hz,2H),6.72(d,J=8.4Hz,2H),7.10(d,J=8.4Hz,2H),7.19(d,J=8.4Hz,2H)
197:mp128−130℃;1H NMR(CDCl3)δ0.23−0.29(m,4H),0.54−0.61(m,4H),1.10−1.16(m,2H),2.25(s,3H),2.97(d,J=6.9Hz,2H),3.01(d,J=7.2Hz,2H),3.77(s,3H),3.96(brs,2H),6.35−6.45(m,2H),6.68(d,J=9.0Hz,2H),6.83(s,1H),7.12−7.26(m,4H);IR(KBr):3407,3004,2827,1627,1610,1529,1494,1467,1315,1249,1213,1168,1118,1031,825cm−1
198:mp177−179℃;1H NMR(CDCl3)δ0.25−0.30(m,4H),0.55−0.62(m,4H),1.09−1.15(m,2H),2.05(s,6H),2.12(s,3H),2.99(d,J=6.9Hz,4H),4.00(brs,2H),6.35−6.48(m,4H),6.89−6.95(m,1H),6.98(s,1H),6.98−7.10(m,1H);IR(KBr):3411,3075,3002,1627,1521,1471,1415,1322,1234,1166,1097,825,809cm−1
199:mp166−168℃;1H NMR(CDCl3)δ0.22−0.32(m,4H),0.54−0.64(m,4H),1.03−1.21(m,2H),2.12(brs,3H),2.93−3.02(m,4H),3.65(s,3H),6.31−6.48(m,4H),6.98−7.13(m,2H),7.18−7.29(m,2H);IR(KBr)3386,3003,1720,1630,1527,1469,1257,1236,1174,1126,827cm−1
200:mp152−154℃;1H NMR(CDCl3)δ0.22−0.32(m,4H),0.54−0.64(m,4H),1.03−1.21(m,2H),2.72(s,3H),2.93−3.05(m,4H),3.65(s,3H),6.32−6.42(m,2H),6.67(d,J=8.4Hz,2H),7.05−7.31(m,5H);IR(KBr)3384,2999,1718,1631,1614,1527,1468,1321,1252,1182,1132,1074,823,800cm−1
201:mp157−159℃;1H NMR(CDCl3)δ0.24−0.30(m,4H),0.54−0.62(m,4H),1.09−1.16(m,2H),2.05(s,6H),2.20(s,3H),2.98−3.02(m,4H),3.91(brs,2H),6.38−6.48(m,2H),6.67(d,J=8.7Hz,2H),6.89−6.95(m,1H),7.01(s,1H),7.18(d,J=8.1Hz,1H);IR(KBr):3417,3000,2919,2867,1627,1612,1521,1469,1317,1253,1234,1168,1134,1118,1099,821cm−1
202(:mp149−151℃;1H NMR(CDCl3)δ0.20−0.31(m,4H),0.53−0.64(m,4H),1.03−1.20(m,2H),2.94−3.04(m,4H),3.67(s,3H),3.79(s,3H),6.31−6.50(m,4H),7.00(t,J=8.7Hz,1H),7.25(m,1H),7.30(t,J=8.7Hz,1H),7.58(m,1H);IR(KBr)3425,3390,3001,1726,1630,1529,1460,1335,1323,1250,1223,1174,1132,1053,829cm−1
203:mp163−166℃;1H NMR(CDCl3)δ0.27(m,4H),0.58(m,4H),1.14(m,2H),2.28(s,3H),3.01(d,J=7.2Hz,4H),6.68(d,J=8.4Hz,2H),6.69(d,J=8.7Hz,2H),6.17(d,J=8.4Hz,2H),7.20(s,1H),7.31(s,1H),7.33(d,J=8.7Hz,2H);IR(KBr)3404,1610,1527,1469,1315,1259,1238,1182,823cm−1
204:mp131−133℃;1H NMR(CDCl3)δ0.22−0.30(m,4H),0.52−0.62(m,4H),1.05−1.21(m,2H),2.97−3.04(m,4H),3.79(s,3H),6.67(d,J=8.7Hz,2H),6.69(d,J=8.7Hz,2H),6.89(s,1H),7.35(d,J=8.7Hz,2H),7.36(s,1H),7.39(d,J=8.7Hz,2H);IR(KBr)3410,2999,2835,1610,1529,1485,1464,1319,1242,1213,1180,1036,1020,822cm−1
205:1H NMR(CDCl3)δ0.22−0.30(m,4H),0.54−0.62(m,4H),1.05−1.18(m,2H),2.99(d,J=6.9Hz,2H),3.02(d,J=7.8Hz,2H),4.11(brs,2H),6.64(d,J=8.7Hz,2H),6.69(d,J=8.7Hz,2H),7.17(d,J=8.7Hz,2H),7.42(d,J=8.1Hz,1H),7.47(d,J=8.7Hz,2H),7.70(dd,J=8.1,1.8Hz,1H),7.89(d,J=1.8Hz,1H)
206:mp148−149℃;1H NMR(CDCl3)δ0.28(m,4H),0.59(m,4H),1.13(m,2H),2.19(s,3H),3.00(m,4H),6.37(dd,J=12.3,2.1Hz,1H),7.45(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),6.70(d,J=8.4Hz,2H),7.03(dd,J=8.4,8.4Hz,1H),7.21(s,1H),7.28(s,1H),7.34(d,J=8.4Hz,2H);IR(KBr)3404,1626,1610,1525,1469,1317,1176,1122,823,802cm−1
207:1H NMR(CDCl3)δ0.24−0.30(m,4H),0.53−0.61(m,4H),1.06−1.19(m,2H),3.01(d,J=6.9Hz,4H),3.84(brs,4H),6.67(d,J=8.9Hz,2H),6.69(d,J=8.9Hz,2H),6.93(d,J=1.7Hz,1H),6.99(dd,J=7.7,1.7Hz,1H),7.14(d,J=7.7Hz,1H),7.31(d,J=8.9Hz,2H),7.44(d,J=8.9Hz,2H)
208:mp146−148℃;1H NMR(CDCl3)δ0.26(m,4H),0.57(m,4H),1.12(m,2H),3.00(m,4H),3.78(s,3H),6.37(dd,J=13.5,2.4Hz,1H),6.43(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),6.68(d,J=8.4Hz,2H),6.89(s,1H),7.15(dd,J=8.4,8.4Hz,1H),7.31(s,1H),7.35(d,J=8.4Hz,2H)
209:mp183−185℃;1H NMR(CDCl3)δ0.23−0.30(m,4H),0.54−0.63(m,4H),1.10−1.18(m,2H),2.03(s,6H),2.12(s,3H),2.99(d,J=7.2Hz,2H),3.01(d,J=7.2Hz,2H),3.91(brs,2H),6.36−6.47(m,2H),6.69(d,J=8.4Hz,2H),6.97−6.99(m,3H),7.05−7.11(m,1H);IR(KBr):3419,3002,2919,2867,1630,1612,1521,1469,1315,1251,1238,1176,1101,821cm−1
210:mp174−176℃;1H NMR(CDCl3)δ0.23−0.29(m,4H),0.54−0.64(m,4H),1.09−1.17(m,2H),2.07(s,3H),2.24(s,3H),2.99(d,J=6.9Hz,2H),3.01(d,J=7.2Hz,2H),3.97(brs,2H),6.35−6.47(m,2H),6.69(d,J=8.4Hz,2H),7.02−7.07(m,4H);IR(KBr):3421,3077,3002,1627,1612,1523,1469,1317,1253,1234,1207,1114,808cm−1
211:1H NMR(CDCl3)δ0.28−0.31(m,4H),0.57−0.62(m,4H),1.16−1.23(m,2H),1.97(s,3H),1.98(s,3H),2.03(s,3H),3.03(d,J=6.6Hz,2H),3.04(d,J=6.9Hz,2H),3.84(d,J=1.8Hz,3H),3.85(d,J=2.1Hz,3H),4.41(brs,2H),5.00(s,1H),6.60−6.71(m,5H),6.80−6.84(m,1H)
212:1H NMR(CDCl3)δ0.28−0.31(m,4H),0.57−0.62(m,4H),1.16−1.22(m,2H),2.00(s,3H),2.01(s,3H),2.07(s,3H),3.03(d,J=6.9Hz,4H),3.35(s,3H),3.84(s,3H),3.86(s,3H),4.41(brs,2H),6.58−6.59(m,1H),6.64−6.67(m,3H),6.76−6.82(m,2H)
213:mp171−174℃;1H NMR(CDCl3)δ0.26(m,2H),0.58(m,2H),1.13(m,1H),1.24(d,J=6.3Hz,6H),3.00(d,J=6.9Hz,2H),3.67(m,1H),3.67(s,3H),3.85(s,3H),6.63(d,J=8.7Hz,2H),6.65(d,J=8.7Hz,2H),6.85(s,1H),7.19(d,J=8.7Hz,2H),7.40(d,J=8.7Hz,2H),7.81(s,1H)
214:1H NMR(CDCl3)δ0.27−0.30(m,4H),0.56−0.62(m,4H),1.10−1.20(m,2H),1.97(s,3H),1.98(s,3H),2.00(s,3H),2.98−3.04(m,4H),4.15(brs,2H),4.87(s,1H),6.38−6.49(m,2H),6.74−6.77(m,2H),6.89−6.95(m,1H),7.10−7.15(m,2H)
215:mp206−209℃;1H NMR(CDCl3)δ0.23−0.32(m,4H),0.53−0.63(m,4H),1.05−1.20(m,2H),1.97(s,3H),2.00(s,3H),2.05(s,3H),2.95−3.06(m,4H),3.50(s,3H),6.62(d,J=8.7Hz,2H),6.69(d,J=8.4Hz,2H),6.94(d,J=8.7Hz,2H),7.05(d,J=8.4Hz,2H);IR(KBr)3419,3377,1724,1614,1525,1321,1300,1248,1213,1182,1126,820cm−1
217:mp151−152℃;1H NMR(CDCl3)δ0.27(m,4H),0.58(m,4H),1.13(m,2H),3.01(d,J=6.9Hz,4H),6.73(d,J=9.0Hz,4H),7.32(d,J=9.0Hz,4H),7.41(s,2H);IR(KBr)3404,1608,1527,1317,1257,1234,1180,1095,1032,822cm−1
218:mp173−175℃;1H NMR(CDCl3)δ0.22−0.31(m,4H),0.54−0.64(m,4H),1.04−1.20(m,2H),2.93−3.03(m,4H),3.77(s,3H),6.33−6.50(m,4H),6.88(s,1H),7.11−7.20(m,2H),7.33(brs,1H);IR(KBr)3410,3005,2843,1628,1531,1489,1375,1323,1219,1173,1124,1022,825,810cm−1
219:1H NMR(CDCl3)δ0.24−0.31(m,2H),0.55−0.62(m,2H),1.08−1.18(m,1H),1.26(d,J=6.3Hz,6H),3.02(d,J=6.9Hz,2H),3.69(sept,J=6.3Hz,1H),3.94(brs,2H),6.64−6.72(m,4H),7.31−7.38(m,4H)
220:1H NMR(CDCl3)δ0.24−0.30(m,4H),0.54−0.61(m,4H),1.05−1.20(m,2H),3.01(d,J=6.9Hz,4H),4.1(brs,2H),6.69(d,J=8.6Hz,4H),7.15(t,J=9.3Hz,2H),7.42(d,J=8.6Hz,4H)
221:1H NMR(CDCl3)δ0.24−0.30(m,4H),0.55−0.62(m,4H),1.05−1.20(m,2H),3.02(d,J=6.9Hz,4H),4.09(brs,2H),6.70(d,J=8.4Hz,4H),7.34(d,J=8.4Hz,4H)
222:1H NMR(CDCl3)δ0.21−0.31(m,4H),0.52−0.62(m,4H),1.06−1.20(m,2H),3.00(d,J=7.2Hz,2H),3.02(d,J=6.9Hz,2H),3.48(s,3H),3.73(s,3H),3.97(brs,2H),5.87(s,1H),6.45(s,1H),6.69(d,J=8.7Hz,2H),6.70(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.49(d,J=8.7Hz,2H)
223:1H NMR(CDCl3)δ0.22−0.31(m,4H),0.52−0.62(m,4H),1.07−1.21(m,2H),3.00(d,J=7.2Hz,2H),3.02(d,J=6.9Hz,2H),3.61(s,3H),3.62(s,3H),3.72(s,3H),3.9(brs,2H),6.66(s,1H),6.68(d,J=8.7Hz,2H),6.69(d,J=8.7Hz,2H),7.24(d,J=8.7Hz,2H),7.44(d,J=8.7Hz,2H)
224:mp164−165℃;1H NMR(CDCl3)δ0.27(m,2H),0.58(m,2H),1.13(m,1H),1.25(d,J=6.3Hz,6H),2.10(s,3H),3.01(d,J=6.9Hz,2H),3.43(s,3H),3.56(s,3H),3.67(m,1H),6.63(d,J=8.4Hz,2H),6.68(d,J=8.4Hz,2H),6.97(d,J=8.4Hz,2H),7.46(d,J=8.4Hz,2H),7.62(s,1H)
225:mp158−161℃;1H NMR(CDCl3)δ0.27(m,2H),0.57(m,2H),1.13(m,1H),1.25(d,J=6.3Hz,6H),2.09(s,3H),3.00(d,J=6.9Hz,2H),3.43(s,3H),3.57(s,3H),3.69(m,1H),6.65(d,J=8.4Hz,4H),6.98(d,J=8.4Hz,2H),7.45(d,J=8.4Hz,2H),7.63(s,1H)
226:mp181−183℃;1H NMR(CDCl3)δ0.22−0.30(m,4H),0.53−0.62(m,4H),1.05−1.19(m,2H),2.09(s,3H),3.00(d,J=6.9Hz,4H),3.62(s,3H),3.72(s,3H),6.65(d,J=8.7Hz,2H),6.68(d,J=8.7Hz,2H),6.76(s,1H),7.02(d,J=8.7Hz,2H),7.26(d,J=8.7Hz,2H);IR(KBr)3384,1701,1614,1587,1527,1464,1323,1248,1215,1182,1072,825cm−1
227:mp159−162℃;1H NMR(CDCl3)δ0.23−0.31(m,4H),0.54−0.63(m,4H),1.06−1.19(m,2H),2.11(s,3H),2.87(d,J=6.9Hz,2H),3.00(d,J=6.9Hz,2H),3.62(s,3H),3.74(s,3H),6.35−6.48(m,2H),6.65(d,J=8.7Hz,2H),6.76(s,1H),6.95(m,1H),7.26(d,J=8.7Hz,2H);IR(KBr)3388,1738,1722,1630,1614,1589,1529,1466,1325,1213,1188,1078,1065,829cm−1
228:mp180−180.5℃;1H NMR(CDCl3)δ0.28(m,2H),0.58(m,2H),1.14(m,1H),1.24(d,J=6.3Hz,6H),1.97(s,3H),2.00(s,3H),2.06(s,3H),3.01(d,J=6.6Hz,2H),3.49(s,3H),3.66(m,1H),6.61(d,J=8.7Hz,4H),6.69(d,J=8.7Hz,2H),6.94(d,J=8.7Hz,2H),7.04(d,J=8.7Hz,2H)
229:1H NMR(CDCl3)δ0.28−0.29(m,4H),0.56−0.62(m,4H),1.12−1.21(m,2H),1.94(s,3H),1.95(s,3H),2.00(s,3H),3.01−3.06(m,4H),4.01(brs,2H),4.90(s,1H),6.71−6.84(m,5H),7.11(d,J=8.4Hz,2H)
230:mp199−200℃;1H NMR(CDCl3)δ0.27(m,2H),0.57(m,2H),1.12(m,1H),1.26(d,J=6.3Hz,6H),1.98(s,3H),2.01(s,3H),2.05(s,3H),2.99(d,J=6.6Hz,2H),3.50(s,3H),3.67(m,1H),6.62(d,J=8.7Hz,4H),6.66(d,J=8.7Hz,2H),6.92(d,J=8.7Hz,2H),7.05(d,J=8.7Hz,2H)
231:mp133−136℃;1H NMR(CDCl3)δ0.22−0.31(m,4H),0.52−0.64(m,4H),1.05−1.20(m,2H),2.99(d,J=6.9Hz,2H),3.00(d,J=6.9Hz,2H),3.78(s,3H),6.35−6.49(m,2H),6.67(d,J=9.0Hz,2H),6.87(s,1H),7.16(m,1H),7.37(s,1H),7.39(d,J=9.0Hz,2H);IR(KBr)3410,1628,1610,1529,1485,1468,1375,1319,1248,1213,1178,1126,1036,1022,823cm−1
232:1H NMR(CDCl3)δ1.54−1.80(m,12H),2.01−2.11(m,4H),2.31(s,6H),3.79−3.85(m,2H),3.85(s,6H),4.27(brs,2H),6.67−6.89(m,6H),7.15(s,2H)
233:1H NMR(CDCl3)δ1.55−1.81(m,12H),2.01−2.06(m,4H),2.26(s,6H),3.81−3.89(m,2H),4.02(brs,2H),6.75−6.80(m,2H),6.98−7.02(m,4H),7.10(s,2H)
234:1H NMR(CDCl3)δ1.50−1.79(m,12H),2.01−2.05(m,4H),2.20(s,6H),3.75−3.83(m,2H),4.11(brs,2H),6.37−6.46(m,4H),7.03−7.09(m,4H)
235:1H NMR(CDCl3)δ1.50−1.76(m,12H),2.00−2.04(m,4H),3.75−3.81(m,2H),3.75(s,6H),3.90(brs,2H),6.36−6.45(m,4H),6.89(s,2H),7.16−7.22(m,2H)
236:1H NMR(CDCl3)δ1.48−1.79(m,12H),1.99(s,6H),2.03−2.10(m,4H),2.06(s,3H),3.32(s,3H),3.78(brs,2H),3.82−3.86(m,2H),6.67(d,J=8.4Hz,4H),6.96(d,J=8.4Hz,2H),7.11(d,J=8.7Hz,2H)
237:1H NMR(CDCl3)δ1.51−1.80(m,12H),1.96(s,3H),1.97(s,3H),2.01(s,3H),2.03−2.10(m,4H),3.79(brs,2H),3.80−3.88(m,2H),4.90(s,1H),6.67(d,J=8.7Hz,2H),6.72(d,J=8.4Hz,2H),6.96(d,J=8.7Hz,2H),7.11(d,J=8.4Hz,2H)
238:mp213−215℃;1H NMR(CDCl3)δ1.40−1.83(m,12H),1.95−2.12(m,4H),1.98(s,3H),2.01(s,3H),2.05(s,3H),3.49(s,3H),3.75−3.88(m,2H),6.61(d,J=8.4Hz,2H),6.66(d,J=8.4Hz,2H),6.92(d,J=8.4Hz,2H),7.03(d,J=8.4Hz,2H);IR(KBr)3402,1718,1612,1522,1311,1300,1217,1182,1124,818cm−1
240:mp139−140℃;1H NMR(CDCl3)δ1.45−1.76(m,12H),2.05(m,4H),3.70(s,3H),3.83(m,2H),6.63(d,J=8.4Hz,2H),6.68(d,J=8.4Hz,2H),7.17(d,J=8.4Hz,2H),7.38(d,J=8.1Hz,1H),7.47(d,J=8.4Hz,2H),7.64(dd,J=8.1,2.1Hz,1H),7.89(d,J=2.1Hz,1H);IR(KBr)3396,1720,1705,1608,1529,1483,1435,1313,1238,1184,820cm−1
241:mp153−155℃;1H NMR(CDCl3)δ1.46−1.80(m,12H),2.05(m,4H),2.34(s,3H),3.67(s,3H),3.83(m,2H),6.63(d,J=8.4Hz,2H),6.66(d,J=8.4Hz,2H),7.14(d,J=8.4Hz,4H),7.23 s,1H),7.64(s,1H);IR(KBr)3398,1693,1610,1527,1487,1308,1281,1232,1182,1103,820cm−1
242:mp188−190℃;1H NMR(CDCl3)δ1.42−1.83(m,12H),1.97−2.13(m,4H),2.27(s,3H),3.67(s,3H),3.76−3.88(m,2H),6.62(d,J=8.4Hz,2H),6.65(d,J=8.4Hz,2H),7.13(d,J=8.4Hz,2H),7.21(d,J=8.1Hz,1H),7.23(d,J=8.4Hz,2H)7.28(d,J=8.1Hz,1H);IR(KBr)3413,1720,1610,1523,1471,1439,1306,1244,1182,1072,814cm−1
243:mp169−172℃;1H NMR(CDCl3)δ1.43−1.82(m,12H),1.97−2.12(m,4H),3.67(s,3H),3.85(s,3H),3.76−3.90(m,2H),6.63(d,J=9.0Hz,2H),6.65(d,J=9.0Hz,2H),6.86(s,1H),7.18(d,J=9.0Hz,2H),7.44(d,J=9.0Hz,2H),7.81(s,1H);IR(KBr)3384,1682,1610,1527,1493,1441,1317,1257,1215,1186,829cm−1
244:mp156−158℃;1H NMR(CDCl3)δ1.43−1.82(m,12H),1.97−2.11(m,4H),3.71(s,3H),3.84(s,3H),3.73−3.85(m,2H),6.30−6.46(m,4H),6.84(s,1H),7.06−7.20(m,2H),7.88(s,1H);IR(KBr)3413,3381,1705,1628,1535,1500,1338,1319,1248,1209,1176,1122,833cm−1
245:1H NMR(CDCl3)δ1.51−1.79(m,12H),1.98(s,12H),2.01−2.09(m,4H),3.68(brs,2H),3.80−3.88(m,2H),6.67(d,J=8.4Hz,4H),6.97(d,J=8.4Hz,4H)
246:mp161−162℃;1H NMR(CDCl3)δ1.46−1.80(m,12H),2.05(m,4H),2.10(s,3H),3.44(s,3H),3.57(s,3H),3.83(m,2H),6.64(d,J=8.4Hz,2H),6.67(d,J=8.4Hz,2H),6.98(d,J=8.4Hz,2H),7.45(d,J=8.4Hz,2H),7.62(s,1H);IR(KBr)3386,1703,1612,1523,1331,1240,1215,1186,1107,1003,833cm−1
247:mp148−150℃;1H NMR(CDCl3)δ1.43−1.83(m,12H),1.97−2.13(m,4H),2.20(s,3H),3.59(s,3H),3.76−3.90(m,2H),6.63(d,J=8.7Hz,2H),6.67(d,J=8.7Hz,2H),6.85(d,J=8.7Hz,2H),7.46(d,J=8.7Hz,2H),7.53(d,J=1.8Hz,1H),7.74(d,J=1.8Hz,1H);IR(KBr)3398,1714,1610,1525,1468,1441,1329,1315,1294,1265,1227,1188,1149,823cm−1
248:mp157−159℃;1H NMR(CDCl3)δ1.43−1.83(m,12H),1.97−2.13(m,4H),3.60(s,3H),3.81(s,3H),3.75−3.90(m,2H),6.62(d,J=8.4Hz,2H),6.67(d,J=8.4Hz,2H),7.12(d,J=8.4Hz,2H),7.19(d,J=1.8Hz,1H),7.46(d,J=1.8Hz,1H),7.47(d,J=8.4Hz,2H);IR(KBr)3400,1716,1610,1527,1471,1442,1336,1269,1225,1186,1061,823cm−1
250:mp123−125℃;1H NMR(CDCl3)δ1.47−1.74(m,12H),2.01−2.09(m,4H),2.25(s,3H),3.77(s,3H),3.79(brs,2H),3.71−3.85(m,2H),6.34−6.43(m,2H),6.66(d,J=8.7Hz,2H),6.84(s,1H),7.12−7.22(m,4H);IR(KBr):3405,2952,2863,1627,1608,1527,1492,1388,1313,1282,1247,1213,1184,1164,1120,827cm−1
251:mp138−140℃;1H NMR(CDCl3)δ1.50−1.78(m,12H),2.01−2.08(m,4H),2.05(s,6H),2.12(s,3H),3.79(brs,2H),3.75−3.83(m,2H),6.34−6.45(m,4H),6.87−6.93(m,1H),6.98(s,1H),7.03−7.09(m,1H);IR(KBr):3436,2954,2865,1627,1571,1523,1481,1469,1415,1338,1240,1164,1139,1097,829,817cm−1
252:1H NMR(CDCl3)δ1.51−1.79(m,12H),1.97(s,3H),1.99(s,3H),2.01(s,3H),2.03−2.10(m,4H),3.76−3.83(m,2H),3.92(brs,2H),4.75(s,1H),6.38−6.50(m,4H),6.86−7.08(m,2H)
253:mp122−124℃;1H NMR(CDCl3)δ1.51−1.76(m,12H),2.01−2.09(m,4H),2.06(s,6H),2.21(s,3H),3.78(brs,2H),3.75−3.87(m,2H),6.37−6.45(m,2H),6.65(d,J=8.4Hz,2H),6.87−6.93(m,1H),7.01(s,1H),7.17(d,J=8.1Hz,1H);IR(KBr):3411,2952,2865,1627,1612,1519,1471,1313,11874,1166,1101,825cm−1
254:mp153−155℃;1H NMR(CDCl3)δ1.42−1.82(m,12H),1.96−2.13(m,4H),3.66(s,3H),3.80(s,3H),3.70−3.85(m,2H),6.32−6.47(m,4H),6.99(m,1H),7.23−7.33(m,2H),7.58(brs,1H);IR(KBr)3396,1724,1628,1529,1336,1225,1055,827,cm−1
255:mp168−170℃;1H NMR(CDCl3)δ1.42−1.83(m,12H),1.97−2.13(m,4H),2.12(brs,3H),3.65(s,3H),3.70−3.85(m,2H),6.31−6.46(m,4H),6.97−7.12(m,2H),7.18−7.30(m,2H);IR(KBr)3415,3375,1722,1628,1527,1477,1336,1257,1188,1120,1065,841,822cm−1
256:mp147−149℃;1H NMR(CDCl3)δ1.50−1.76(m,12H),2.01−2.11(m,4H),2.03(s,6H),2.13(s,3H),3.75(brs,2H),3.75−3.87(m,2H),6.34−6.44(m,2H),6.67(d,J=8.7Hz,2H),6.95−6.98(m,3H),7.04−7.09(m,1H);IR(KBr):3407,2952,2865,1627,1610,1519,1471,1311,1182,1101,823cm−1
257:1H NMR(CDCl3)δ1.55−1.79(m,12H),2.01(s,12H),2.05−2.11(m,4H),3.79−3.82(m,2H),3.80(s,3H),3.81(s,3H),4.20(brs,2H),6.59(s,2H),6.66−6.69(m,4H)
258:mp180−182℃;1H NMR(CDCl3)δ1.50−1.81(m,12H),2.03−2.08(m,4H),2.08(s,3H),2.26(s,3H),3.78(brs,2H),3.77−3.85(m,2H),6.34−6.44(m,2H),6.67(d,J=8.7Hz,2H),7.00−7.05(m,4H);IR(KBr):3411,2954,2863,1627,1610,1521,1465,1311,1249,1184,1114,1066,825,808cm−1
259:1H NMR(DMSO−d6)δ1.40−1.79(m,12H),1.88−2.01(m,4H),3.71−3.79(m,2H),6.07(d,J=8.1Hz,2H),6.68(d,J=8.4Hz,4H),7.24(d,J=8.4Hz,4H)
260:1H NMR(CDCl3)δ0.98(t,J=6.9Hz,3H),1.50−1.79(m,12H),1.96(s,6H),2.03−2.10(m,4H),2.07(s,3H),3.46(q,J=6.9Hz,2H),3.73(brs,2H),3.80−3.89(m,2H),6.67(d,J=8.1Hz,4H),6.95(d,J=8.7Hz,2H),7.11(d,J=8.4Hz,2H)
261:1H NMR(CDCl3)δ1.45−1.82(m,12H),2.00−2.12(m,4H),3.79−3.90(m,2H),6.66(d,J=8.6Hz,4H),7.15(t,J=9.3Hz,2H),7.41(d,J=8.6Hz,4H)
262:1H NMR(CDCl3)δ0.90(d,J=6.3Hz,6H),1.51−1.79(m,12H),1.97(s,3H),1.98(s,3H),2.01−2.10(m,4H),2.08(s,3H),3.65−3.73(m,1H),3.68(brs,2H),3.80−3.90(m,2H),6.66(d,J=8.1Hz,4H),6.95(d,J=8.1Hz,2H),7.11(d,J=8.7Hz,2H)
263:1H NMR(CDCl3)δ1.46−1.81(m,12H),2.00−2.05(m,4H),2.07(s,6H),3.32(s,6H),3.70(brs,2H),3.79−3.89(m,2H),6.67(d,J=8.6Hz,4H),7.11(d,J=8.6Hz,4H)
264:mp85−87℃;1H NMR(CDCl3)δ1.25(d,J=6.3Hz,6H),1.46−1.78(m,6H),2.04(m,2H),3.65(m,1H),3.67(s,3H),3.83(m,1H),3.85(s,3H),6.63(d,J=8.7Hz,2H),6.65(d,J=8.7Hz,2H),6.86(s,1H),7.18(d,J=8.7Hz,2H),7.40(d,J=8.7Hz,2H),7.80(s,1H)
265:1H NMR(CDCl3)δ1.45−1.82(m,12H),1.98−2.10(m,4H),3.48(s,3H),3.73(s,3H),3.77−3.89(m,2H),5.87(brs,1H),6.46(s,1H),6.68(d,J=8.4Hz,4H),7.28(d,J=8.4Hz,2H),7.48(d,J=8.4Hz,2H)
266:mp168−169℃;1H NMR(CDCl3)δ1.24(d,J=6.0Hz,6H),1.47−1.78(m,6H),2.06(m,2H),2.10(s,3H),3.44(s,3H),3.56(s,3H),3.67(m,1H),3.84(m,1H),6.63(d,J=8.7Hz,2H),6.66(d,J=8.7Hz,2H),6.98(d,J=8.7Hz,2H),7.45(d,J=8.7Hz,2H),7.62(s,1H)
267:mp155−156℃;1H NMR(CDCl3)δ1.25(d,J=6.3Hz,6H),1.48−1.75(m,6H),2.05(m,2H),2.11(s,3H),3.44(s,3H),3.57(s,3H),3.69(m,1H),3.82(m,1H),6.64(d,J=8.7Hz,2H),6.65(d,J=8.7Hz,2H),6.97(d,J=8.7Hz,2H),7.45(d,J=8.7Hz,2H),7.62(s,1H)
268:mp158−159℃;1H NMR(CDCl3)δ1.24(d,J=6.3Hz,6H),1.47−1.78(m,6H),2.04(m,2H),3.67(m,1H),3.67(s,3H),3.84(m,1H),3.85(s,3H),6.63(d,J=8.7Hz,4H),6.86(s,1H),7.18(d,J=8.7Hz,2H),7.40(d,J=8.7Hz,2H),7.80(s,1H)
269:mp189−192℃;1H NMR(CDCl3)δ1.23−1.83(m,12H),1.97−2.14(m,4H),2.10(s,3H),3.62(s,3H),3.73(s,3H),3.75−3.87(m,2H),6.64(d,J=8.4Hz,2H),6.66(d,J=8.4Hz,2H),6.77(s,1H),7.01(d,J=8.4Hz,2H),7.25(d,J=8.4Hz,2H);IR(KBr)3388,1724,1614,1587,1527,1471,1333,1313,1284,1248,1213,1184,1070,825cm−1
270:mp206−208℃;1H NMR(CDCl3)δ1.42−1.82(m,12H),1.96−2.15(m,4H),2.11(s,3H),3.62(s,3H),3.75(s,3H),3.72−3.88(m,2H),6.34−6.45(m,2H),6.64(d,J=8.7Hz,2H),6.77(s,1H),6.93(m,1H),7.24(d,J=8.7Hz,2H);IR(KBr)3381,1716,1630,1612,1587,1527,1471,1442,1333,1252,1215,1190,1082,1068,825cm−1
271:mp175−176℃;1H NMR(CDCl3)δ1.24(d,J=6.3Hz,6H),1.48−1.78(m,6H),1.98(s,3H),2.01(s,3H),2.06(s,3H),2.06(m,2H),3.49(s,3H),3.66(m,1H),3.83(m,1H),6.60(d,J=8.7Hz,2H),6.67(d,J=8.7Hz,2H),6.92(d,J=8.7Hz,2H),7.04(d,J=8.7Hz,2H)
272:mp141−143℃;1H NMR(CDCl3)δ1.25(d,J=6.3Hz,6H),1.42−1.82(m,6H),1.97−2.12(m,2H),2.34(s,3H),3.67(s,3H),3.68(m,1H),3.82(m,1H),6.63(d,J=8.4Hz,2H),6.64(d,J=8.4Hz,2H),7.17(d,J=8.4Hz,2H),7.17(d,J=8.4Hz,2H),7.24(s,1H),7.64(s,1H);IR(KBr)3377,3352,1722,1610,1527,1489,1323,1305,1238,1184,1101,822cm−1
273:mp212−214℃;1H NMR(CDCl3)δ1.26(d,J=6.3Hz,6H),1.45−1.75(m,6H),1.98(s,3H),2.01(s,3H),2.06(s,3H),2.06(m,2H),3.49(s,3H),3.67(m,1H),3.81(m,1H),6.61(d,J=8.7Hz,2H),6.66(d,J=8.7Hz,2H),6.93(d,J=8.7Hz,2H),7.03(d,J=8.7Hz,2H)
274:mp155−157℃;1H NMR(CDCl3)δ1.24(d,J=6.3Hz,6H),1.42−1.83(m,6H),1.98−2.12(m,2H),2.34(s,3H),3.67(m,1H),3.67(s,3H),3.83(m,1H),6.61(d,J=8.4Hz,2H),6.65(d,J=8.4Hz,2H),7.17(d,J=8.4Hz,4H),7.23(s,1H),7.64(s,1H);IR(KBr)3392,1703,1610,1527,1493,1323,1298,1234,1184,1101,829cm−1
275:mp135−137℃;1H NMR(CDCl3)δ1.24(d,J=6.3Hz,6H),1.40−1.83(m,6H),1.96−2.12(m,2H),2.27(s,3H),3.66(m,1H),3.66(s,3H),3.82(m,1H),6.61(d,J=8.7Hz,2H),6.65(d,J=8.7Hz,2H),7.13(d,J=8.7Hz,2H),7.21(d,J=8.1Hz,1H),7.23(d,J=8.7Hz,2H),7.28(d,J=8.1Hz,1H);IR(KBr)3413,1728,1610,1523,1469,1306,1238,1186,1147,1068,818cm−1
276:mp129−130℃;1H NMR(CDCl3)δ1.24(d,J=6.3Hz,6H),1.47−1.78(m,6H),2.06(m,2H),3.65(m,1H),3.70(s,3H),3.84(m,1H),6.63(d,J=8.7Hz,2H),6.68(d,J=8.7Hz,2H),7.17(d,J=8.7Hz,2H),7.38(d,J=8.4Hz,1H),7.47(d,J=8.7Hz,2H),7.64(dd,J=8.4,1.8Hz,1H),7.89(d,J=1.8Hz,1H)
277:mp128−129℃;1H NMR(CDCl3)δ1.23(d,J=6.3Hz,6H),1.46−1.78(m,6H),2.05(m,2H),3.60(s,3H),3.65(m,1H),3.81(s,3H),3.84(m,1H),6.61(d,J=8.7Hz,2H),6.67(d,J=8.7Hz,2H),7.12(d,J=8.7Hz,2H),7.19(d,J=1.5Hz,1H),7.46(d,J=1.5Hz,1H),7.47(d,J=8.7Hz,2H)
278:mp117−119℃;1H NMR(CDCl3)δ1.25(d,J=6.0Hz,6H),1.40−1.82(m,6H),1.96−2.12(m,2H),3.66(s,3H),3.67(m,1H),3.78(m,1H),3.84(s,3H),6.33−6.44(m,2H),6.62(d,J=8.7Hz,2H),6.87(s,1H),7.15(m,1H),7.18(d,J=8.7Hz,2H),7.76(s,1H);IR(KBr)3373,1685,1630,1608,1531,1493,1442,1322,1265,1242,1217,1182,1111,1028,829cm−1
279:1H NMR(CDCl3)δ1.46−1.89(m,12H),1.98−2.10(m,4H),3.62(s,3H),3.63(s,3H),3.72(s,3H),3.80−3.88(m,2H),6.65(d,J=8.4Hz,2H),6.67(s,1H),6.67(d,J=8.7Hz,2H),7.23(d,J=8.4Hz,2H),7.43(d,J=8.7Hz,2H)
280:元素分析;Anal Calcd For C33H42N2O1・2.0HCl・0.2H2O:C,70.88%,H,8.00%,N,5.01%,Cl,12.68%;Found;C,70.97%,H,8.02%,N,5.28%,Cl,12.38%
282:mp126−127℃;1H NMR(CDCl3)δ1.24(d,J=6.0Hz,6H),1.73(s,3H),1.77(s,3H),3.67(m,1H),3.67(s,3H),3.73(d,J=6.6Hz,2H),3.85(s,3H),5.36(m,1H),6.64(d,J=8.7Hz,2H),6.65(d,J=8.7Hz,2H),6.86(s,1H),7.19(d,J=8.7Hz,2H),7.41(d,J=8.7Hz,2H),7.82(s,1H)
283:mp158−159℃;1H NMR(CDCl3)δ1.25(d,J=6.0Hz,6H),1.74(s,3H),1.77(s,3H),2.10(s,3H),3.44(s,3H),3.56(s,3H),3.67(m,1H),3.74(d,J=6.9Hz,2H),5.37(m,1H),6.63(d,J=8.7Hz,2H),6.68(d,J=8.7Hz,2H),6.98(d,J=8.7Hz,2H),7.46(d,J=8.7Hz,2H),7.62(s,1H)
284:mp140−142℃;1H NMR(CDCl3)δ1.26(d,J=6.0Hz,6H),1.73(s,3H),1.77(s,3H),3.10(s,3H),3.44(s,3H),3.58(s,3H),3.68(m,1H),3.72(d,J=7.5Hz,2H),5.37(m,1H),6.66(d,J=8.7Hz,4H),6.99(d,J=8.7Hz,2H),7.45(d,J=8.7Hz,2H),7.64(s,1H)
285:mp152−153℃;1H NMRδ1.25(d,J=6.3Hz,3H),2.21 and 2.29(each s,3H),3.00(s,3H),3.60−3.70(m,1H),6.30−6.40(m,2H),6.80(d,J=8.7Hz,2H),7.00−7.30(m,5H).
286:mp125−126℃;1H NMR(CDCl3)δ1.25(d,J=6.3Hz,6H),1.73(s,3H),1.76(s,3H),3.67(m,1H),3.67(s,3H),3.73(d,J=6.9Hz,2H),3.85(s,3H),5.36(m,1H),6.63(d,J=8.7Hz,2H),6.67(d,J=8.7Hz,2H),6.87(s,1H),7.18(d,J=8.7Hz,2H),7.41(d,J=8.7Hz,2H),7.81(s,1H)
287:mp133−135℃;1H NMR(CDCl3)δ1.24(d,J=6.3Hz,6H),1.73(s,3H),1.77(s,3H),2.27(s,3H),3.66(m,1H),3.67(s,3H),3.73(d,J=6.6Hz,2H),5.37(m,1H),6.62(d,J=8.7Hz,2H),6.67(d,J=8.7Hz,2H),7.14(d,J=8.7Hz,2H),7.21(d,J=8.1Hz,1H),7.23(d,J=8.7Hz,2H),7.28(d,J=8.1Hz,1H);IR(KBr)3392,3357,1714,1614,1527,1469,1325,1308,1257,1240,1184,1146,1088,1070,820cm−1
288:mp140−141℃;1H NMR(CDCl3)δ1.24(d,J=6.3Hz,6H),1.74(s,3H),1.78(s,3H),1.98(s,3H),2.01(s,3H),2.06(s,3H),3.49(s,3H),3.66(m,1H),3.74(d,J=6.9Hz,2H),5.38(m,1H),6.61(d,J=8.7Hz,2H),6.69(d,J=8.7Hz,2H),6.94(d,J=8.7Hz,2H),7.04(d,J=8.7Hz,2H)
289:mp119−121℃;1H NMR(CDCl3)δ1.25(d,J=6.6Hz,6H),1.73(s,3H),1.76(s,3H),2.35(s,3H),3.67(s,3H),3.68(m,1H),3.73(d,J=6.6Hz,2H),5.36(m,1H),6.65(d,J=8.4Hz,4H),7.18(d,J=8.4Hz,2H),7.18(d,J=8.4Hz,2H),7.24(s,1H),7.65(sd,1H);IR(KBr)3383,1707,1610,1527,1489,1435,1321,1308,1232,1184,1103,827cm−1
290:mp145−147℃;1H NMR(CDCl3)δ1.26(d,J=6.0Hz,6H),1.74(s,3H),1.77(s,3H),1.98(s,3H),2.01(s,3H),2.05(s,3H),3.50(s,3H),3.67(m,1H),3.72(d,J=6.6Hz,2H),5.37(m,1H),6.63(d,J=8.7Hz,2H),6.66(d,J=8.7Hz,2H),6.93(d,J=8.7Hz,2H),7.05(d,J=8.7Hz,2H)
291:mp127−129℃;1H NMR(CDCl3)δ1.24(d,J=6.0Hz,6H),1.74(s,3H),1.77(s,3H),2.34(s,3H),3.67(m,1H),3.67(s,3H),3.74(d,J=6.9Hz,2H),5.37(m,1H),6.62(d,J=8.7Hz,2H),6.67(d,J=8.7Hz,2H),7.17(d,J=8.7Hz,2H),7.19(d,J=8.7Hz,2H),7.24(s,1H),7.64(s,1H);IR(KBr)3404,3379,1712,1612,1525,1485,1317,1302,1246,1228,1184,1097,829cm−1
292:1H NMR(CDCl3)δ1.26(d,J=6.3Hz,6H),1.73(s,3H),1.77(s,3H),3.69(sept,J=6.3Hz,1H),3.74(d,J=6.9Hz,2H),3.80(brs,2H),5.36(m,1H),6.67(d,J=8.7Hz,2H),6.71(d,J=8.7Hz,2H),7.30−7.38(m,4H)
293:mp123−124℃;1H NMR(CDCl3)δ1.23(d,J=6.6Hz,6H),1.74(s,3H),1.77(s,3H),3.60(s,3H),3.65(m,1H),3.74(d,J=6.6Hz,2H),3.81(s,3H),5.35(m,1H),6.61(d,J=8.7Hz,2H),6.68(d,J=8.7Hz,2H),7.12(d,J=8.7Hz,2H),7.19(d,J=1.8Hz,1H),7.46(d,J=1.8Hz,1H),7.48(d,J=8.7Hz,2H)
294:mp103−104℃;1H NMR(CDCl3)δ1.24(d,J=6.3Hz,6H),1.74(s,3H),1.77(s,3H),3.66(m,1H),3.70(s,3H),3.74(d,J=6.6Hz,2H),5.35(m,1H),6.62(d,J=8.7Hz,2H),6.69(d,J=8.7Hz,2H),7.17(d,J=8.7Hz,2H),7.38(d,J=8.1Hz,1H),7.48(d,J=8.7Hz,1H),7.64(dd,J=8.1,1.8Hz,1H),7.89(d,J=1.8Hz,2H)
295:mp140−142℃;1H NMR(CDCl3)δ0.99(t,J=7.2Hz,3H),1.24(d,J=6.3Hz,6H),1.47(m,2H),1.65(m,2H),1.98(s,3H),2.01(s,3H),2.06(s,3H),3.16(t,J=7.2Hz,2H),3.49(s,3H),3.66(m,1H),6.60(d,J=8.7Hz,2H),6.67(d,J=8.7Hz,2H),6.94(d,J=8.7Hz,2H),7.03(d,J=8.7Hz,2H)
296:mp96−98℃;1H NMR(CDCl3)δ1.25(d,J=6.3Hz,6H),1.73(s,3H),1.77(s,3H),3.66(s,3H),3.67(m,1H),3.70(d,J=6.3Hz,2H),3.84(s,3H),5.34(m,1H),6.33−6.46(m,2H),6.63(d,J=8.7Hz,2H),6.87(s,1H),7.16(m,1H),7.18(d,J=8.7Hz,2H),7.76(s,1H);IR(KBr)3357,1693,1680,1628,1612,1529,1496,1317,1263,1254,1217,1180,1124,1109,829cm−1
297:1H NMR(CDCl3)δ1.00(s,18H),1.54−1.61(m,4H),1.99(s,12H),3.14−3.20(m,4H),3.54(brs,2H),6.68(d,J=8.7Hz,4H),6.98(d,J=8.7Hz,4H)
298:1H NMR(CDCl3)δ1.95−1.99(m,4H),1.98(s,12H),2.14(s,6H),2.66(t,J=6.9Hz,4H),3.31(t,J=6.9Hz,4H),3.91(brs,2H),6.70(d,J=8.4Hz,4H),6.99(d,J=8.4Hz,4H)
299:1H NMR(CDCl3)δ1.67(s,6H),1.75(s,6H),1.98(s,12H),2.33−2.40(m,4H),3.18(t,J=6.6Hz,4H),3.72(brs,2H),5.17−5.23(m,2H),6.69(d,J=8.4Hz,4H),6.98(d,J=8.4Hz,4H)
300:1H NMR(CDCl3)δ1.67(s,6H),1.75(s,6H),1.98(s,6H),2.06(s,3H),2.33−2.40(m,4H),3.18(t,J=6.9Hz,4H),3.31(s,3H),3.78(brs,2H),5.16−5.23(m,2H),6.69(d,J=8.7Hz,4H),6.97(d,J=8.7Hz,2H),7.13(d,J=8.4Hz,2H)
301:1H NMR(CDCl3)δ0.99(t,J=7.5Hz,6H),1.41−1.70(m,8H),1.99(s,6H),2.06(s,3H),3.17(t,J=6.6Hz,4H),3.32(s,3H),3.67(brs,2H),6.68(d,J=8.4Hz,4H),6.97(d,J=8.4Hz,2H),7.13(d,J=8.4Hz,2H)
302:1H NMR(CDCl3)δ0.99(t,J=7.5Hz,6H),1.41−1.71(m,8H),1.99(s,12H),3.17(t,J=6.9Hz,4H),3.65(brs,2H),6.68(d,J=8.7Hz,4H),6.98(d,J=8.7Hz,4H)
303:1H NMR(CDCl3)δ0.99(t,J=7.2Hz,3H),0.99(t,J=6.9Hz,3H),1.41−1.70(m,8H),1.95(s,3H),1.96(s,3H),2.01(s,3H),3.17(t,J=8.1Hz,2H),3.17(t,J=7.5Hz,2H),3.80(brs,2H),4.90(s,1H),6.67−6.74(m,4H),6.98(d,J=7.8Hz,2H),7.12(d,J=8.1Hz,2H)
304:1H NMR(CDCl3)δ0.99(t,J=7.5Hz,6H),1.41−1.71(m,8H),2.06(s,6H),3.17(t,J=6.9Hz,4H),3.32(s,6H),3.81(brs,2H),6.69(d,J=8.7Hz,4H),7.13(d,J=8.4Hz,4H)
305:1H NMR(CDCl3)δ1.12−1.48(m,10H),1.62−1.73(m,2H),1.74−1.85(m,4H),1.99(s,12H),2.07−2.18(m,4H),3.24−3.36(m,2H),3.7(brs,2H),6.67(d,J=8.4Hz,4H),6.96(d,J=8.7Hz,4H)
306:1H NMR(CDCl3)δ1.13−1.59(m,10H),1.61−1.74(m,2H),1.74−1.85(m,4H),1.99(s,6H),2.00(s,6H),2.07−2.18(m,4H),3.25−3.35(m,2H),3.80(s,3H),6.59(d,J=1.5Hz,1H),6.62−6.71(m,4H),6.96(d,J=8.1Hz,2H)
307:1H NMR(CDCl3)δ1.08−1.49(m,10H),1.61−1.73(m,2H),1.73−1.85(m,4H),2.03−2.14(m,4H),2.13(s,3H),2.18(s,3H),3.21−3.36(m,2H),3.66(brs,2H),6.59(d,J=8.4Hz,2H),6.64(d,J=8.4Hz,2H),7.01(d,J=8.4Hz,2H),7.12(d,J=8.4Hz,2H),7.22(s,1H)
308:1H NMR(CDCl3)δ1.12−1.49(m,10H),1.61−1.73(m,2H),1.73−1.85(m,4H),2.05−2.17(m,4H),2.36(s,6H),3.24−3.36(m,2H),3.32(s,6H),6.66(d,J=8.6Hz,4H),7.10(d,J=8.6Hz,4H)
309:1H NMR(CDCl3)δ1.12−1.48(m,10H),1.61−1.72(m,2H),1.72−1.85(m,4H),2.03(s,3H),2.05−2.16(m,4H),2.10(s,3H),3.25−3.34(m,2H),3.60(brs,4H),6.64(d,J=8.4Hz,2H),6.65(s,1H),6.70(d,J=8.4Hz,2H),7.08(d,J=8.4Hz,2H),7.17(d,J=8.4Hz,2H)
310:1H NMR(CDCl3)δ1.12−1.48(m,10H),1.61−1.72(m,2H),1.72−1.84(m,4H),2.01−2.13(m,4H),3.22−3.37(m,2H),6.61(d,J=8.7Hz,2H),6.67(d,J=8.9Hz,2H),7.14(d,J=8.7Hz,2H),7.41(d,J=8.1Hz,1H),7.44(d,J=8.7Hz,2H),7.69(dd,J=8.1,2.1Hz,1H),7.87(d,J=2.1Hz,1H)
311:1H NMR(CDCl3)δ1.11−1.48(m,10H),1.61−1.72(m,2H),1.72−1.84(m,4H),2.03−2.14(m,4H),3.24−3.35(m,2H),3.76(brs,4H),6.64(d,J=8.4Hz,2H),6.66(d,J=8.4Hz,2H),6.91(d,J=1.7Hz,1H),6.97(dd,J=7.8,1.7Hz,1H),7.13(d,J=7.8Hz,1H),7.28(d,J=8.4Hz,2H),7.42(d,J=8.4Hz,2H)
312:1H NMR(CDCl3)δ1.11−1.49(m,10H),1.61−1.72(m,2H),1.72−1.83(m,4H),2.02−2.15(m,4H),2.37(s,3H),3.23−3.37(m,2H),3.69(brs,2H),6.61(d,J=8.6Hz,2H),6.64(d,J=8.6Hz,2H),7.14(d,J=8.6Hz,2H),7.15(d,J=8.6Hz,2H),7.26(s,1H),7.65(s,1H)
313:1H NMR(CDCl3)δ1.11−1.49(m,10H),1.61−1.72(m,2H),1.72−1.85(m,4H),2.04−2.15(m,4H),2.21(s,3H),3.24−3.34(m,2H),3.64(brs,4H),6.63(d,J=8.6Hz,2H),6.66(d,J=8.6Hz,2H),6.66(s,1H),6.70(s,1H),7.17(d,J=8.6Hz,2H),7.29(d,J=8.6Hz,2H)
314:1H NMR(CDCl3)δ1.17−1.48(m,10H),1.60−1.70(m,2H),1.70−1.85(m,4H),2.03−2.15(m,4H),2.26(s,3H),3.23−3.36(m,2H),3.78(s,3H),6.63(d,J=8.7Hz,2H),6.65(d,J=8.7Hz,2H),6.83(s,1H),7.16(s,1H),7.19(d,J=8.7Hz,2H),7.39(d,J=8.7Hz,2H)
317:1H NMR(CDCl3)δ2.25(t,J=2.4Hz,1H),2.26(s,3H),2.27(t,J=2.4Hz,1H),3.78(s,3H),3.98(d,J=2.4Hz,2H),4.00(d,J=2.4Hz,2H),6.78(d,J=8.4Hz,2H),6.78(d,J=8.4Hz,2H),6.83(s,1H),7.18(s,1H),7.26(d,J=8.4Hz,2H),7.46(d,J=8.4Hz,2H)
318:1H NMR(CDCl3)δ2.19(s,6H),2.27−2.28(m,2H),3.95(brs,2H),3.97(d,J=2.4Hz,4H),6.46−6.55(m,4H),7.09−7.15(m,4H)
319:1H NMR(CDCl3)δ2.17(d,J=0.6Hz,3H),2.26(t,J=2.6Hz,1H),2.28(t,J=2.6Hz,1H),3.77(s,3H),3.96(d,J=2.6Hz,2H),3.98(d,J=2.6Hz,2H),6.45−6.56(m,4H),6.81(s,1H),7.11−7.24(m,3H)
320:1H NMR(CDCl3)δ1.14(t,J=7.5Hz,6H),1.98(s,12H),2.18−2.26(m,4H),3.85(brs,2H),3.95(brs,4H),6.74(d,J=8.7Hz,4H),7.01(d,J=8.7Hz,4H)
321:mp170−172℃;1H NMR(CDCl3)δ1.83(t,J=2.4Hz,3H),1.84(t,J=2.4Hz,3H),1.97(s,3H),2.00(s,3H),2.05(s,3H),3.48(s,3H),3.85−3.95(m,4H),6.68(d,J=8.7Hz,2H),6.74(d,J=8.7Hz,2H),6.97(d,J=8.7Hz,2H),7.08(d,J=8.7Hz,2H);IR(KBr)3410,3377,1726,1612,1523,1317,1298,1246,1215,820cm−1
322:mp143−145℃;1H NMR(CDCl3)δ1.83(t,J=2.4Hz,3H),1.84(t,J=2.4Hz,3H),2.10(s,3H),2.25(s,3H),3.54(s,3H),3.85−3.95(m,4H),6.70(d,J=8.7Hz,2H),6.73(d,J=8.7Hz,2H),7.02(d,J=8.7Hz,2H),7.18(d,J=8.7Hz,2H),7.53(s,1H);IR(KBr)3377,1718,1612,1523,1319,1240,1196,1184,1134,825cm−1
323:1H NMR(CDCl3)δ1.85(t,J=2.4Hz,6H),1.98(s,12H),3.90(brs,2H),3.93(dd,J=4.7Hz,2.3Hz,4H),6.74(d,J=8.7Hz,4H),7.01(d,J=8.4Hz,4H)
324:Colorless foam;1H NMR(CDCl3)δ1.83(t,J=2.1Hz,3H),1.85(t,J=2.1Hz,3H),2.01(s,3H),2.04(s,3H),2.05(s,3H),3.50(s,3H),3.83−3.95(m,4H),6.39−6.55(m,4H),6.86−7.05(m,2H);IR(KBr)3400,1720,1630,1523,1321,1244,1217,1176,1103,829cm−1
325:Colorless foam;1H NMR(CDCl3)δ1.84(t,J=2.1Hz,6H),2.10(s,3H),2.20(s,3H),3.61(s,3H),3.86−3.93(m,4H),6.42−6.54(m,4H),6.90(m,1H),7.10(m,1H),7.64(s,1H);IR(KBr)3396,1718,1630,1523,1321,1238,1176,1146,1101,827cm−1
326:mp148−149℃;1H NMR(CDCl3)δ1.82(t,J=2.1Hz,3H),1.83(t,J=2.1Hz,3H),3.69(s,3H),3.92(m,4H),6.67(d,J=8.7Hz,2H),6.75(d,J=8.7Hz,2H),7.21(d,J=8.7Hz,2H),7.39(d,J=8.1Hz,1H),7.51(d,J=8.7Hz,2H),7.66(dd,J=8.1,2.1Hz,1H),7.92(d,J=2.1Hz,1H)
327:mp121−123℃;1H NMR(CDCl3)δ1.83(t,J=2.1Hz,3H),1.84(t,J=2.1Hz,3H),2.34(s,3H),3.92(m,4H),6.70(d,J=8.7Hz,2H),6.73(d,J=8.7Hz,2H),7.20(d,J=8.7Hz,2H),7.21(d,J=8.7Hz,2H),7.24(s,1H),7.66(s,1H)
328:1H NMR(CDCl3)δ1.84(t,J=2.4Hz,6H),2.06(s,6H),3.32(s,6H),3.93(q,J=2.4Hz,4H),6.76(d,J=8.6Hz,4H),7.16(d,J=8.6Hz,4H)
329:1H NMR(CDCl3)δ1.84(t,J=2.4Hz,3H),1.84(t,J=2.4Hz,3H),2.13(s,3H),2.18(s,3H),3.89(q,J=2.4Hz,2H),3.93(q,J=2.4Hz,2H),6.68(d,J=8.6Hz,2H),6.73(d,J=8.6Hz,2H),7.07(d,J=8.6Hz,2H),7.17(d,J=8.6Hz,2H),7.23(s,1H)
330:mp131−133℃;1H NMR(CDCl3)δ1.82(t,J=2.4Hz,3H),1.83(t,J=2.4Hz,3H),2.19(s,3H),3.58(s,3H),3.86−3.97(m,4H),6.70(d,J=8.7Hz,2H),6.75(d,J=8.7Hz,2H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.50(d,J=8.7Hz,2H),7.55(d,J=1.8Hz,1H),7.77(d,J=1.8Hz,1H);IR(KBr)3390,1714,1608,1525,1469,1435,1317,1298,1267,1250,1227,1186,1147,822cm−1
331:mp133−135℃;1H NMR(CDCl3)δ1.82(t,J=2.4Hz,6H),3.59(s,3H),3.81(s,3H),3.84−3.97(m,4H),6.69(d,J=8.7Hz,2H),6.75(d,J=8.7Hz,2H),7.15(d,J=8.7Hz,2H),7.21(d,J=1.8Hz,1H),7.49(d,J=1.8Hz,1H),7.51(d,J=8.7Hz,2H);IR(KBr)3390,1707,1612,1527,1471,1452,1439,1340,1321,1273,1259,1248,1227,1186,1063,822cm−1
332:1H NMR(CDCl3)δ1.83−1.85(m,6H),1.98(s,6H),2.06(s,3H),3.31(s,3H),3.92−3.94(m,4H),3.94(brs,2H),6.74(d,J=8.4Hz,4H),7.00(d,J=8.4Hz,2H),7.16(d,J=8.7Hz,2H)
333:1H NMR(CDCl3)δ1.14(t,J=7.5Hz,3H),1.14(t,J=7.2Hz,3H),1.98(s,6H),2.06(s,3H),2.17−2.26(m,4H),3.31(s,3H),3.88(brs,2H),3.94−3.95(m,4H),6.74(d,J=8.4Hz,4H),7.00(d,J=8.4Hz,2H),7.16(d,J=8.4Hz,2H)
334:mp136−137℃;1H NMR(CDCl3)δ1.84(t,J=2.4Hz,6H),2.10(s,3H),3.43(s,3H),3.56(s,3H),3.92(m,4H),6.71(d,J=8.7Hz,2H),6.74(d,J=8.7Hz,2H),7.02(d,J=8.7Hz,2H),7.49(d,J=8.7Hz,2H),7.65(s,1H)
335:mp157−160℃;1H NMR(CDCl3)δ1.79−1.86(m 6H),2.27(s,3H),3.66(s,3H),3.86−3.96(m,4H),6.69(d,J=8.4Hz,2H),6.72(d,J=8.4Hz,2H),7.17(d,J=8.4Hz,2H),7.22(d,J=8.1Hz,1H),7.27(d,J=8.4Hz,2H),7.29(d,J=8.1Hz,1H);IR(KBr)3402,1726,1610,1525,1475,1315,1296,1246,1066,818cm−1
336:mp136−139℃;1H NMR(CDCl3)δ1.79−1.86(m 6H),3.66(s,3H),3.85(s,3H),3.87−3.95(m,4H),6.71(d,J=8.7Hz,2H),6.72(d,J=8.7Hz,2H),6.87(s,1H),7.22(d,J=8.7Hz,2H),7.44(d,J=8.7Hz,2H),7.83(s,1H);IR(KBr)3400,1697,1612,1529,1493,1323,1304,1252,1232,1188,1045,829cm−1
337:mp190−192℃;1H NMR(CDCl3)δ1.83(t,J=2.4Hz,6H),3.70(s,3H),3.85(s,3H),3.87−3.92(m,4H),6.38−6.56(m,4H),6.85(s,1H),7.12−7.24(m,2H),7.90(s,1H);IR(KBr)3365,1707,1630,1552,1531,1498,1427,1319,1246,1209,1176,1119,1097,822cm−1
338:1H NMR(CDCl3)δ1.84(t,J=2.4Hz,3H),1.84(t,J=2.4Hz,3H),2.02(s,3H),2.10(s,3H),3.71(brs,4H),3.92(q,J=2.4Hz,2H),3.93(q,J=2.4Hz,2H),6.65(s,1H),6.72(d,J=8.6Hz,2H),6.78(d,J=8.6Hz,2H),7.13(d,J=8.6Hz,2H),7.21(d,J=8.6Hz,2H)
341:mp137−138℃;1H NMR(CDCl3)δ1.83(t,J=2.1Hz,6H),3.69(s,3H),3.92(m,4H),6.69−6.78(m,2H),6.72(d,J=8.7Hz,2H),7.22(d,J=8.7Hz,2H),7.38(dd,J=8.4,8.4Hz,1H),7.41(d,J=8.1Hz,1H),7.66(dm,J=8.1Hz,1H),7.90(brs,1H)
342:1H NMR(CDCl3)δ1.81−1.84(m,6H),3.88−3.96(m,4H),4.04(brs,2H),6.71(d,J=8.7Hz,2H),6.76(d,J=8.7Hz,2H),7.20(d,J=8.7Hz,2H),7.44(d,J=8.1Hz,1H),7.50(d,J=8.7Hz,2H),7.72(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.92(d,J=2.0Hz,1H)
343:1H NMR(CDCl3)δ1.83(t,J=2.3Hz,3H),1.84(t,J=2.4Hz,3H),2.37(s,3H),3.91(q,J=2.3Hz,2H),3.93(q,J=2.3Hz,2H),3.99(brs,2H),6.70(d,J=8.6Hz,2H),6.74(d,J=8.6Hz,2H),7.20(d,J=8.6Hz,2H),7.20(d,J=8.6Hz,2H),7.28(s,1H),7.69(s,1H)
344:1H NMR(CDCl3)δ1.83(s,3H),1.84(s,3H),2.25(s,3H),3.78(s,3H),3.01(dd,J=2.4,11.7,4H),6.43−6.51(m,2H),6.74(d,J=8.7,2H),6.84(s,1H),7.13(s,1H),7.18−7.23(m,3H)
345:1H NMR(CDCl3)δ1.84(s,3H),1.85(s,3H),2.05(s,6H),2.12(s,3H),3.78−3.95(m,4H),6.43−6.58(m,4H),6.93−6.99(m,1H),6.99(s,1H),7.08−7.14(s,1H)
346:1H NMR(CDCl3)δ1.81−1.85(m,6H),2.05(s,6H),2.20(s,3H),3.90−3.92(m,4H),6.46−6.53(m,2H),6.72(d,J=8.1,2H),6.92−6.98(m,1H),7.02(s,1H),7.20(d,J=8.4,2H)
347:1H NMR(CDCl3)δ1.80−1.85(m,6H),3.9(brs,4H),3.90−3.93(m,4H),6.72(d,J=8.4Hz,2H),6.75(d,J=8.4Hz,2H),6.93(d,J=1.8Hz,1H),6.99(dd,J=8.0,1.8Hz,1H),7.14(d,J=8.0Hz,1H),7.34(d,J=8.4Hz,2H),7.47(d,J=8.4Hz,2H)
348:1H NMR(CDCl3)δ1.83(t,J=2.1Hz,6H),2.21(s,3H),3.80(brs,4H),3.85−3.94(m,4H),6.67(s,1H),6.71(d,J=8.6Hz,2H),6.75(d,J=8.6Hz,2H),7.01(s,1H),7.22(d,J=8.6Hz,2H),7.35(d,J=8.6Hz,2H)
349:1H NMR(CDCl3)δ1.84(s,3H),1.85(s,3H),2.03(s,6H),2.12(s,3H),3.90−3.93(m,4H),6.40−6.54(m,2H),6.74(d,J=8.4,2H),6.98(s,1H),7.01(d,J=8.4,2H),7.06−7.15(m,1H)
350:1H NMR(CDCl3)δ1.84(t,J=2.1Hz,6H),2.08(s,6H),3.35(s,6H),3.85(s,6H),3.90(brs,2H),3.95(d,J=2.7Hz,4H),6.71−6.84(m,6H)
351:1H NMR(CDCl3)δ1.83(s,3H),1.85(s,3H),2.07(s,3H),2.25(s,3H),3.90−3.94(m,4H),6.44−6.53(m,2H),6.79(d,J=8.40,2H),7.03−7.10(m,4H),
352:1H NMR(CDCl3)δ1.83−1.85(m,6H),1.95(s,3H),1.96(s,3H),2.01(s,3H),3.92−3.94(m,4H),4.10(brs,2H),4.87(s,1H),6.75(d,J=8.4Hz,2H),6.80(d,J=8.4Hz,2H),7.01(d,J=8.4Hz,2H),7.16(d,J=8.7Hz,2H)
353:1H NMR(CDCl3)δ1.14(t,J=7.5Hz,3H),1.14(t,J=7.2Hz,3H),1.95(s,3H),1.96(s,3H),2.01(s,3H),2.17−2.26(m,4H),3.95(dd,J=4.8Hz,2.1Hz,4H),4.10(brs,2H),4.87(s,1H),6.75(d,J=8.4Hz,2H),6.81(d,J=8.7Hz,2H),7.01(d,J=8.4Hz,2H),7.16(d,J=8.7Hz,2H)
354:mp167−169℃;1H NMR(CDCl3)δ1.82(t,J=2.4Hz,3H),1.83(t,J=2.4Hz,3H),3.80(s,3H),3.91(q,J=2.4Hz,2H),3.93(q,J=2.4Hz,2H),6.72(d,J=8.7Hz,2H),6.75(d,J=8.7Hz,2H),6.90(s,1H),7.37(s,1H),7.38(d,J=8.7Hz,2H),7.43(d,J=8.7Hz,2H);IR(KBr)3402,1612,1529,1483,1454,1377,1319,1221,1185,1036,825cm−1
355:mp198−200℃;1H NMR(CDCl3)δ1.83(t,J=2.4Hz,6H),3.92(q,J=2.4Hz,4H),6.73(d,J=8.7Hz,4H),7.35(d,J=8.7Hz,2H),7.42(s,2H)
356:mp163−166℃;1H NMR(CDCl3)δ1.83(t,J=2.4Hz,3H),1.84(t,J=2.4Hz,3H),3.78(s,3H),3.89(q,J=2.4Hz,2H),3.91(q,J=2.4Hz,2H),6.41−6.55(m,4H),6.89(s,1H),7.15−7.24(m,2H),7.34(s,1H);IR(KBr)3413,3373,1630,1531,1489,1377,1327,1217,1174,1117,1030,822cm−1
357:1H NMR(CDCl3)δ1.82(t,J=2.1Hz,6H),3.92(q,J=2.1Hz,4H),6.74(d,J=8.7Hz,4H),7.17(t,J=9.2Hz,2H),7.45(d,J=8.7Hz,4H)
358:mp159−160℃;1H NMR(CDCl3)δ1.84(t,J=2.4Hz,6H),2.20(s,3H),3.91(m,4H),6.45(dd,J=12.0,2.0Hz,1H),6.50(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),6.74(d,J=8.7Hz,2H),7.07(dd,J=8.4,8.4Hz,1H),7.22(s,1H),7.30(s,1H),7.36(d,J=8.7Hz,2H)
359:mp142−144℃;1H NMR(CDCl3)δ1.82(s,6H),3.79(s,3H),3.90(m,4H),6.42−6.50(m,2H),6.73(d,J=8.7Hz,2H),6.90(s,1H),7.18(dd,J=8.4,8.4Hz,1H),7.33(s,1H),7.37(d,J=8.7Hz,2H)
360:1H NMR(CDCl3)δ0.96(t,J=7.2Hz,3H),1.13(t,J=7.5Hz,3H),1.14(t,J=7.8Hz,3H),1.98(s,6H),2.06(s,3H),2.17−2.26(m,4H),3.45(q,J=6.9Hz,2H),3.90(brs,2H),3.95(brs,4H),6.75(d,J=7.5Hz,4H),7.00(d,J=8.4Hz,2H),7.17(d,J=8.4Hz,2H)
361:mp184−185℃;1H NMR(CDCl3)δ1.83(t,J=2.1Hz,6H),2.28(s,3H),3.92(m,4H),6.73(d,J=8.7Hz,4H),7.20(d,J=8.7Hz,2H),7.21(s,1H),7.32(s,1H),7.36(d,J=8.7Hz,2H)
362:1H NMR(CDCl3)δ1.14(t,J=7.5Hz,6H),2.06(s,6H),2.17−2.26(m,4H),3.32(s,6H),3.93(brs,2H),3.95(dd,J=2.1Hz,4H),6.76(d,J=8.4Hz,4H),7.16(d,J=8.7Hz,4H)
363:1H NMR(CDCl3)δ1.85(brs,6H),1.94(s,3H),1.95(s,3H),2.01(s,3H),3.93−3.99(m,4H),3.95(brs,1H),4.26(brs,1H),4.80(s,1H),6.74(d,J=7.8Hz,2H),6.89−7.01(m,5H)
364:1H NMR(CDCl3)δ3.00(s,6H),3.56(s,3H),3.78(s,3H),3.95−4.05(m,3H),6.46−6.54(m,4H),6.80(d,J=8.7Hz,2H),6.88(s,1H),6.95(s,1H),7.26(t,J=8.1Hz,1H),7.49(d,J=8.4Hz,2H)
365:1H NMR(CDCl3)δ1.141(t,J=7.5Hz,3H),1.143(t,J=7.5Hz,3H),1.94(s,3H),1.95(s,3H),2.01(s,3H),2.17−2.26(m,4H),3.93(brs,1H),3.95(dd,J=2.1Hz,2H),4.00(brs,2H),4.26(brs,1H),4.80(s,1H),6.75(d,J=8.4Hz,2H),6.89−7.01(m,5H)
366:1H NMR(CDCl3)δ1.84−1.86(m,6H),1.94(s,3H),1.95(s,3H),2.00(s,3H),3.93−3.98(m,4H),3.95(brs,1H),4.13(brs,1H),4.88(s,1H),6.79−6.85(m,5H),7.15(d,J=8.7Hz,2H)
367:1H NMR(CDCl3)δ1.99(s,12H),2.90(s,6H),3.85(brs,2H),6.70(d,J=8.7Hz,4H),7.00(d,J=8.4Hz,4H)
368:mp173−175℃;1H NMR(CDCl3)δ2.10(s,3H),2.83(s,3H),2.90(s,3H),3.44(s,3H),3.58(s,3H),6.66(d,J=8.7Hz,2H),6.69(d,J=8.7Hz,2H),7.01(d,J=8.7Hz,2H),7.48(d,J=8.7Hz,2H),7.64(s,1H)
369:mp161−163℃;1H NMR(CDCl3)δ2.10(s,3H),2.88(s,6H),3.47(s,3H),3.58(s,3H),6.38−6.47(m,2H),6.66(d,J=8.7Hz,2H),7.01(d,J=8.7Hz,2H),7.24(dd,J=8.4,8.4Hz,1H),7.62(s,1H)
370:1H NMR(DMSO−d6)δ2.93(s,6H),3.69(s,3H),3.72(s,3H),6.76−7.43(m,9H),9.80(brs,1H).
371:1H NMR(CDCl3)δ2.10(s,3H),2.30(s,3H),3.00(s,6H),3.11(s,3H),6.80(d,J=8.7Hz,2H),6.99(s,1H),7.14(s,1H),7.14−7.19(m,1H),7.25−7.30(m,2H),7.36(d,J=2.1Hz,2H)
372:1H NMR(CDCl3)δ1.45(s,3H),1.47(s,3H),1.58(s,3H),2.10(s,3H),2.29(s,3H),3.00(s,6H),3.35−3.45(m,2H),6.62(s,1H),6.79(d,J=8.7Hz,2H),6.99(s,1H),7.14−7.35(m,5H)
373:1H NMR(CDCl3)δ1.44(s,3H),1.46(s,3H),1.56(s,3H),2.26(s,3H),2.27(s,3H),3.00(s,6H),3.30−3.40(m,1H),6.44(brs,1H),6.79(d,J=8.7Hz,2H),7.08(s,1H),7.12−7.27(m,5H),7.66(t,J=8.1Hz,1H)
374:1H NMR(CDCl3)δ2.19(s,3H),2.31(s,3H),3.00(s,6H),3.12(s,3H),6.61(brs,1H),6.79(d,J=8.7Hz,2H),7.00−7.31(m,7H)
375:1H NMR(CDCl3)δ1.44(t,J=7.5Hz,3H),1.58(s,3H),2.10(s,3H),2.29(s,3H),3.00(s,6H),3.19−3.26(m,2H),6.65(s,3H),6.80(d,J=8.7Hz,2H),6.99(s,1H),7.14−7.35(m,5H)
376:1H NMR(DMSO−d6)δ2.04(s,3H),2.23(s,3H),2.94(s,6H),6.78(d,J=8.7Hz,2H),6.96(s,1H),7.08(s,1H),7.14−7.34(m,5H),9.80(brs,1H)
377:1H NMR(CDCl3)δ2.21(s,3H),2.30(s,3H),3.00(s,6H),4.01(t,J=6.3,2H),6.04(t,J=6.3,1H),6.47−6.53(m,1H),6.80(d,J=7.8,2H),6.89−6.95(m,1H),7.08(s,1H),7.15(s,1H),7.27(d,J=7.8,2H)
378:1H NMR(CDCl3)δ1.75(s,3H),1.79(s,3H),2.21(s,3H),2.30(s,3H),3.00(s,6H),3.75−3.79(m,2H),5.35−5.40(m,1H),6.49−6.55(m,1H),6.80(d,J=7.8,2H),6.86−6.92(m,1H),7.09(s,1H),7.15(s,1H),7.27(d,J=7.8,2H)
379:1H NMR(CDCl3)δ3.00(s,6H),3.78(s,3H),3.79(s,3H),6.79−6.85(m,2H),6.91(s,1H),6.94(s,1H),7.17−7.32(m,2H),7.49(d,J=8.4Hz,2H)
380:1H NMR(DMSO−d6)δ2.23(s,3H),2.24(s,3H),2.93(s,6H),3.69(s,3H),6.79(d,J=8.7Hz,2H),7.09−7.43(m,7H),10.24(brs,1H),11.54(brs,1H).
381:1H NMR(DMSO−d6)δ2.93(s,6H),3.75(s,3H),3.77(s,3H),6.78(d,J=9.0Hz,2H),6.98(s,1H),7.00(s,1H),7.11(brs,2H),7.34−7.45(m,4H),7.50(t,J=8.4Hz,1H),9.20(brs,1H)
382:1H NMR(CDCl3)δ2.21(s,3H),2.29(s,3H),3.00(s,6H),3.97(t,=6.0,2H),4.24(brs,1H),6.04(d,J=6.0,1H),6.42−6.48(m,1H),6.80(d,J=8.7,2H),6.90−6.96(m,1H),7.07(s,1H),7.14(s,1H),2.70(d,J=8.7,2H)
383:1H NMR(CDCl3)δ2.29(s,3H),2.30(s,3H),2.99(s,6H),3.96(brs,1H),6.70−6.82(m,3H),6.99−7.13(m,4H),7.26(d,J=6.3Hz,2H)
384:1H NMR(CDCl3)δ1.56(s,3H),2.27(s,3H),2.31(s,3H),3.00(s,6H),3.09(s,3H),6.55(brs,1H),6.79(d,J=8.4Hz,2H),7.09−7.27(m,5H),7.60(t,J=8.1Hz,1H)
385:1H NMR(CDCl3)δ1.75(s,3H),1.79(s,3H),2.10(s,3H),2.20(s,3H),2.29(s,3H),3.00(s,6H),3.52(brs,1H),3.77(brs,2H),5.32−5.49(m,1H),6.47(d,J=8.2,1H),6.79(d,J=8.8,2H),7.01(d,J=8.2,1H),7.09(s,1H),7.14(s,1H),7.28(d,J=8.8,2H)
386:1H NMR(CDCl3)δ2.11(s,3H),2.20(s,3H),2.27(s,3H),3.07(s,6H),4.02(d,J=6.2,2H),6.07(d,J=6.2,1H),6.44(d,J=8.4,1H),6.85−7.26(m,6H),7.26−7.41(m,2H)
387:1H NMR(CDCl3)δ1.75(s,3H),1.80(s,1H),2.21(s,3H),2.29(s,3H),3.00(s,6H),3.70−3.80(m,2H),3.96(brs,1H),5.34−5.38(m,1H),6.43−6.49(m,1H),6.90(d,J=8.4,2H),6.87−6.93(m,1H),7.08(s,1H),7.14(s,1H),7.27(d,J=8.4,2H)
388:1H NMR(DMSO−d6)δ2.24(s,6H),2.94(s,6H),6.79(d,J=9.0Hz,2H),7.09(s,1H),7.10(s,1H),7.15−7.25(m,4H),7.53(t,J=8.4Hz,1H),9.19(brs,1H)
389:1H NMR(CDCl3)δ0.95(t,J=7.5Hz,3H),1.40−1.53(m,2H),1.80−1.90(m,2H),3.00(s,6H),3.16−3.21(m,2H),3.76(s,3H),3.79(s,3H),6.64(s,3H),6.80(d,J=9.0Hz,2H),6.87(s,2H),6.97−7.10(m,3H),7.40(t,J=7.5Hz,1H),7.50(d,J=9.0Hz,2H)
390:1H NMR(CDCl3)δ3.00(s,6H),3.77(s,3H),3.80(s,3H),3.84−3.95(m,2H),6.78−7.15(m,6H),7.41−7.52(m,3H)
391:1H NMR(DMSO−d6)δ1.23(t,J=7.2,6H),1.88(s,3H),1.89(s,3H),1.95(s,3H),3.20(q,J=7.2,4H),3.24(s,3H),3.32(s,6H),7.18(d,J=8.4,2H),7.28(d,J=8.4,2H),7.49−7.53(m,4H)
392:1H NMR(CDCl3)δ1.43(t,J=7.5Hz,3H),3.00(s,6H),3.14−3.23(m,2H),3.79(s,3H),3.81(s,3H),6.51(brs,1H),6.80(d,J=9.0Hz,2H),6.90(s,1H),6.98(s,1H),7.35−7.52(m,4H),7.63(t,J=8.4Hz,1H)
393:1H NMR(CDCl3)δ3.00(s,6H),3.08(s,3H),3.79(s,3H),3.81(s,3H),6.54(brs,1H),6.80(d,J=9.0Hz,2H),6.91(s,1H),6.97(s,1H),7.37−7.52(m,4H),7.61(t,J=8.4Hz,1H)
394.:1H NMR(CDCl3)δ2.25(s,3H),2.27(s,3H),2.31(s,3H),3.00(s,6H),6.80(d,J=8.7Hz,2H),7.09(s,1H),7.13−7.15(m,3H),7.23−7.28(m,3H),7.40(brs,1H),8.33(t,J=8.1Hz,1H)
395:1H NMR(DMSO−d6)δ2.23(s,6H),2.94(s,6H),6.20(s,2H),6.78(d,J=9.0Hz,2H),7.07−7.23(m,6H),8.18(t,J=8.7Hz,1H),8.40(brs,1H)
396:1H NMR(CDCl3)δ1.99(s,12H),3.00(s,12H),6.81(d,J=8.7Hz,4H),7.06(d,J=8.7Hz,4H)
397:1H NMR(CDCl3)δ2.21(s,6H),3.00(s,12H),6.40−6.58(m,3H),7.11−7.19(m,3H)
398:1H NMR(CDCl3)δ2.20(s,3H),2.29(s,3H),3.00(s,6H),3.84(brs,2H),6.56−6.62(m,1H),6.77−6.86(m,3H),7.07(s,1H),7.14(s,1H),7.24−7.29(m,2H)
399:1H NMR(CDCl3)δ2.10(s,3H),2.29(s,3H),3.00(s,6H),4.20(brs,2H),6.72−6.81(m,3H),6.98(d,J=7.2Hz,2H),7.12(s,1H),7.28(d,J=7.2Hz,2H)
400:1H NMR(CDCl3)δ2.19(s,3H),2.31(s,3H),3.01(s,6H),6.79−6.82(m,2H),7.08−7.28(m,4H),8.04−8.10(m,2H)
401:1H NMR(CDCl3)δ2.01(s,3H),2.09(s,3H),2.25(s,3H),2.29(s,3H),3.01(s,6H),6.80(d,J=9.0Hz,2H),6.94(s,1H),7.12(s,1H),7.28(d,J=9.0Hz,2H),7.51(d,J=8.2Hz,2H)
402:1H NMR(CDCl3)δ2.09(s,3H),2.30(s,3H),3.01(s,6H),6.80(d,J=7.8Hz,2H),6.98(s,1H),7.15(s,1H),7.30(d,J=7.8Hz,2H),8.32(s,1H),8.34(s,1H)
403:1H NMR(CDCl3)δ2.04(s,3H),2.06(s,3H),2.21(s,3H),2.23(s,3H),3.19(s,6H),4.04(d,J=6.6Hz,2H),6.15−6.20(m,1H),6.96−7.09(m,14H),7.43−7.70(m,4H)
404:1H NMR(CDCl3)δ1.74(s,3H),1.98(s,3H),2.06(s,3H),2.12(s,3H),2.19(s,3H),2.30(s,3H),3.01(s,6H),3.60−3.77(m,2H),5.41−5.45(m,1H),6.79−6.84(m,2H),6.93−7.02(m,2H),7.10−7.13(m,2H),7.27−7.30(m,2H)
405:1H NMR(CDCl3)δ2.11(s,3H),2.29(s,3H),3.00(s,6H),4.04(t,J=6.3Hz,2H),4.68−4.72(m,1H),6.03(t,J=6.3Hz,1H),6.60(d,J=8.4Hz,1H),6.80(d,J=8.4Hz,2H),6.99(s,1H),7.09(d,J=8.4Hz,1H),7.13(s,1H),7.29(d,J=8.4Hz,2H)
406:1H NMR(CDCl3)δ1.75(s,3H),1.79(s,3H),2.11(s,3H),2.29(s,3H),3.00(s,6H),3.79(t,J=5.0Hz,2H),4.40(t,J=5.0Hz,1H),5.38(t,J=5.0Hz,1H),6.62(d,J=8.4Hz,1H),6.80(d,J=8.8Hz,2H),7.00(s,1H),7.06(d,J=8.4Hz,1H),7.13(s,1H),7.29(d,J=8.8Hz,2H)
407:1H NMR(CDCl3)δ2.13(s,3H),2.25(s,3H),2.30(s,3H),3.01(s,6H),4.27(t,J=6.0Hz,2H),5.12(s,1H),6.01(t,J=6.6Hz,1H),6.81(d,J=8.7Hz,2H),7.07(d,J=8.4Hz,1H),7.09(s,1H),7.22(s,1H),7.26(d,J=8.7Hz,2H),7.44(d,J=8.4Hz,1H)
408:1H NMR(DMSO−d6)δ2.24(s,3H),2.25(s,3H),2.94(s,6H),3.14(s,3H),6.79(d,J=8.4Hz,2H),7.10−7.31(m,6H),7.52(t,J=8.1Hz,1H)
409:1H NMR(DMSO−d6)δ2.25(s,6H),2.94(s,6H),3.34(s,3H),3.70(s,3H),6.79(d,J=8.4Hz,2H),7.11−7.60(m,7H),11.65(brs,1H).
410:1H NMR(CDCl3)δ2.10(s,3H),2.29(s,3H),2.31(s,3H),3.00(s,6H),3.72(brs,2H),6.65(d,J=8.1Hz,1H),6.79(d,J=8.7Hz,2H),6.93(d,J=8.1Hz,1H),7.00(s,1H),7.12(s,1H),7.29(d,J=8.7Hz,2H)
411:1H NMR(CDCl3)δ1.75(s,3H),1.79(s,3H),2.11(s,3H),2.29(s,6H),3.00(s,6H),3.53(brs,2H),3.76(d,J=6.9Hz,2H),5.40(t,J=6.9Hz,1H),6.59(d,J=7.8Hz,1H),6.80(d,J=8.4Hz,2H),7.02(d,J=7.8Hz,1H),7.01(s,1H),7.12(s,1H),7.30(d,J=8.4Hz,2H)
412:1H NMR(CDCl3)δ1.42(t,J=7.2Hz,3H),1.74(s,3H),1.77(s,3H),3.15−3.23(m,2H),3.76−3.98(m,9H),5.35(m,2H),6.72−6.78(m,1H),6.91(s,1H),6.94(s,1H),7.23−7.31(m,4H),7.55(d,J=8.4Hz,2H)
413:1H NMR(CDCl3)δ2.11(s,3H),2.29(s,6H),3.01(s,6H),4.01(d,J=6.0Hz,2H),6.07(t,J=6.0Hz,1H),6.56(d,J=8.1Hz,1H),6.70−6.91(m,2H),7.01(s,1H),7.04(d,J=8.1Hz,1H),7.12(s,1H),7.30(d,J=8.7Hz,2H)
414:1H NMR(CDCl3)δ1.50(s,3H),1.68(s,3H),2.18(s,3H),2.21(s,3H),2.32(s,3H),3.01(s,6H),4.16−4.30(m,1H),4.42−4.49(m,1H),5.20−5.32(m,1H),6.81(d,J=8.4Hz,2H),6.96−7.14(m,3H),7.18(s,1H),7.27(d,J=8.4Hz,2H)
415:1H NMR(CDCl3)δ1.70(s,3H),1.76(s,3H),2.21(s,3H),2.30(s,3H),2.85(s,3H),3.00(s,6H),3.79(d,J=6.6Hz,2H),5.31(t,J=6.6Hz,1H),6.65−6.71(m,1H),6.80(d,J=8.4Hz,2H),6.87−6.93(m,1H),7.09(s,1H),7.15(s,1H),7.27(d,J=8.4Hz,2H)
416:1H NMR(CDCl3)δ1.76(s,3H),1.78(s,3H),2.17(s,3H),2.30(s,3H),2.99(s,6H),3.75(s,3H),3.80(s,3H),3.74−3.90(m,2H),4.21(brs,1H),5.41(t,J=6.0Hz,1H),6.33(s,1H),6.64(s,1H),6.80(d,J=8.7Hz,2H),7.11(d,J=6.3Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H)
417:1H NMR(CDCl3)δ2.14(s,3H),2.23(s,3H),3.24(s,6H),3.76(s,3H),3.87(s,3H),3.65−4.00(m,2H),6.04−6.97(m,1H),6.68(s,1H),6.90(s,1H),7.03−7.26(m,2H),7.49−7.53(m,2H),7.80−7.83(m,2H)
418:1H NMR(DMSO−d6)δ1.88(s,12H),2.99(s,6H),3.31(s,6H),7.18(d,J=8.4Hz,4H),7.50(d,J=8.4Hz,4H)
419:1H NMR(DMSO−d6)δ1.23(d,J=7.2Hz,6H),1.88(s,12H),3.20(q,J=7.2Hz,4H),3.34(s,6H),7.17(d,J=8.4Hz,4H),7.51(d,J=8.4Hz,4H)
420:1H NMR(DMSO−d6)δ1.88(s,12H),3.38(s,6H),7.26(d,J=8.4Hz,4H),7.53(d,J=8.1Hz,4H)
421:1H NMR(DMSO−d6)δ1.85(s,6H),1.90(s,12H),3.23(s,6H),7.21(d,J=7.2Hz,4H),7.42(d,J=7.5Hz,4H)
422:1H NMR(DMSO−d6)δ1.26(s,6H),1.28(s,6H),1.88(s,12H),3.37(s,6H),3.46−3.55(m,2H),7.16(d,J=8.4Hz,4H),7.53(d,J=8.4Hz,4H)
423:1H NMR(DMSO−d6)δ1.25(s,6H),1.27(s,6H),1.94(s,6H),3.25(s,6H),3.37(s,6H),3.46−3.55(m,2H),7.32(d,J=8.4Hz,4H),7.53(d,J=8.4Hz,4H)
424:1H NMR(DMSO−d6)δ1.95(s,6H),2.99(s,6H),3.26(s,6H),3.31(s,6H),7.34(d,J=8.4Hz,4H),7.50(d,J=8.4Hz,4H)
425:1H NMR(DMSO−d6)δ1.22(t,J=7.5Hz,6H),1.95(s,6H),3.20(q,J=7.5Hz,4H),3.26(s,6H),3.32(s,6H),7.32(d,J=8.4Hz,4H),7.51(d,J=8.4Hz,4H)
426:1H NMR(DMSO−d6)δ1.88(s,3H),1.89(s,3H),1.95(s,3H),2.99(s,6H),3.25(s,3H),3.31(s,6H),7.21(d,J=8.4Hz,2H),7.31(d,J=8.4Hz,2H),7.48−7.53(m,4H)
427:1H NMR(CDCl3)δ1.98(s,12H),3.81−3.86(m,4H),3.90(brs,2H),5.17−5.24(m,2H),5.30−5.39(m,2H),5.96−6.10(m,2H),6.71(d,J=8.7Hz,4H),6.99(d,J=8.7Hz,4H)
428:1H NMR(CDCl3)δ1.99(s,6H),2.00(s,6H),3.82−3.87(m,4H),3.82(s,3H),4.24(brs,2H),5.17−5.20(m,1H),5.20−5.24(m,1H),5.30−5.33(m,1H),5.35−5.39(m,1H),5.96−6.12(m,2H),6.61(d,J=1.2Hz,1H),6.64−6.69(m,2H),6.72(d,J=8.6Hz,2H),6.99(d,J=8.6Hz,2H)
429:1H NMR(CDCl3)δ2.26(s,3H),3.78(s,3H),3.79−3.85(m,4H),4.0(brs,2H),5.15−5.23(m,2H),5.27−5.32(m,1H),5.33−5.38(m,1H),5.92−6.07(m,2H),6.69(d,8.7Hz,2H),6.70(d,J=8.7Hz,2H),6.83(s,1H),7.17(s,1H),7.22(d,J=8.7Hz,2H),7.42(d,J=8.7Hz,2H)
430:1H NMR(CDCl3)δ2.19(s,6H),3.79−3.82(m,4H),4.12(brs,2H),5.19−5.36(m,4H),5.91−6.04(m,2H),6.38−6.49(m,4H),7.05−7.10(m,4H)
431:1H NMR(DMSO−d6)δ0.98(t,J=7.2Hz,6H),1.90(s,12H),2.20(q,J=7.0Hz,4H),3.58(s,6H),7.27(d,J=7.8Hz,4H),7.55(d,J=8.1Hz,4H)
432:1H NMR(DMSO−d6)δ1.04(d,J=6.6Hz,12H),1.90(s,12H),2.40−2.54(m,2H),3.58(s,6H),7.29(d,J=7.5Hz,4H),7.59(d,J=7.8Hz,4H)
433:1H NMR(DMSO−d6)δ1.88(s,12H),2.99(s,6H),3.31(s,6H),7.18(d,J=8.4Hz,4H),7.50(d,J=8.4Hz,4H)
435:1H NMR(DMSO−d6)δ1.38(t,J=7.2Hz,6H),1.97(s,6H),3.26(s,6H),3.33(s,6H),3.78(q,J=7.2Hz,4H),7.44(d,J=8.1Hz,4H),7.52(d,J=8.1Hz,4H)
436:1H NMR(DMSO−d6)δ1.42(s,6H),1.44(s,6H),1.89(s,12H),1.98(s,6H),4.18−4.25(m,2H),7.28(d,J=7.2Hz,4H),7.51(d,J=7.2Hz,4H)
437:1H NMR(DMSO−d6)δ1.89(s,3H),1.91(s,3H),1.98(s,9H),3.24(s,3H),3.58(s,6H),7.30(d,J=8.1Hz,2H),7.41(d,J=8.1Hz,2H)7.54−7.58(m,4H)
438:1H NMR(DMSO−d6)δ1.38(t,J=7.5Hz,6H),1.89(s,3H),1.91(s,3H),1.98(s,9H),3.24(s,3H),3.78(q,J=7.5Hz,4H),7.31(d,J=8.1Hz,2H),7.41(d,J=7.2Hz,2H)7.50−7.55(m,4H)
439:1H NMR(DMSO−d6)δ2.05(s,3H),2.07(s,3H),2.22(s,3H),3.10(s,3H),7.01(s,1H),7.12(s,1H),7.22−7.37(m,5H),7.65(d,J=9.0Hz,2H)
440:1H NMR(DMSO−d6)δ1.29(t,J=8.4Hz,3H),2.23(s,6H),3.10−3.18(m,2H),5.13(brs,2H),6.63(d,J=7.8Hz,2H),7.02−7.31(m,6H),7.44(t,J=8.4Hz,1H),9.66(brs,1H).
441:1H NMR(CDCl3)δ1.44(t,J=7.2Hz,3H),1.74(s,3H),1.77(s,3H),2.26(s,3H),2.30(s,3H),3.15−3.23(m,2H),3.74(d,J=6.6Hz,2H),5.37(m,9H),6.50(brs,1H),6.70(d,J=6.6Hz,2H),7.08(s,1H),7.13−7.21(m,5H),7.63(t,J=8.1Hz,1H)
442:1H NMR(DMSO−d6)δ1.29(t,J=7.2Hz,3H),2.07(s,3H),2.22(s,3H),2.24(s,3H),3.11−3.18(m,2H),7.12(d,J=6.0Hz,2H),7.11−7.33(m,4H),7.46(t,J=8.1Hz,1H),7.65(d,J=8.4Hz,2H),9.68(s,1H),10.00(s,1H).
443:1H NMR(CDCl3)δ1.43(t,J=7.8Hz,3H),1.74(s,3H),1.78(s,3H),2.27(s,3H),2.31(s,3H),3.16−3.23(m,2H),3.76(d,J=6.3Hz,2H),3.86(s,3H),4.19(brs,1H),5.41(m,1H),6.57(s,1H),6.66(d,J=8.1Hz,1H),6.79(s,1H),6.88(dd,J=1.8,8.4Hz,1H),7.10(s,1H),7.17(s,1H),7.25−7.37(m,4H)
445:1H NMR(DMSO−d6)δ1.87(s,12H),3.04(s,6H),7.09(d,J=8.4Hz,2H),7.29(d,J=8.4Hz,4H),9.79(s,2H)
446:1H NMR(DMSO−d6)δ1.88(s,6H),1.89(s,6H),3.00(s,3H),3.05(s,3H),3.81(s,3H),6.69(dd,J=7.8,1.5Hz,1H),6.83(d,J=1.5Hz,1H),7.04−7.14(m,2H),7.30(d,J=8.7Hz,2H),7.33(d,J=7.8Hz,1H),8.94(s,1H),9.82(s,1H)
447:1H NMR(DMSO−d6)δ1.90(s,12H),3.69(s,6H),6.96(ddd,J=8.1,3.6,1.8Hz,2H),7.10(ddd,J=10.8,6.0,1.8Hz,2H),7.48(t,J=8.1Hz,2H),9.68(s,2H)
448:1H NMR(DMSO−d6)δ2.21(s,3H),3.03(s,3H),3.05(s,3H),3.76(s,3H),6.89(s,1H),7.19(s,1H),7.25(d,J=8.4Hz,2H),7.29(d,J=8.4Hz,2H),7.39(d,J=8.4Hz,2H),7.83(d,J=8.4Hz,2H),9.78(s,1H),9.84(s,1H)
449:1H NMR(DMSO−d6)δ1.86(s,12H),2.08−2.20(m,4H),3.25−3.33(m,4H),3.75(t,J=6.2Hz,4H),7.09(d,J=8.0Hz,4H),7.30(d,J=8.4Hz,4H),9.99(s,2H)
452:1H NMR(DMSO)δ1.28(s,6H),1.30(s,6H),2.18(s,3H),3.27−3.50(m,2H),3.73(s,3H),6.88(s,1H),7.06−7.10(m,2H),7.30−7.39(m,5H),7.55−7.65(m,1H),9.87(s,1H),10.07(s,1H)
453:1H NMR(CDCl3)δ1.40(s,3H),1.42(s,6H),1.44(s,3H),2.01(s,6H),2.16(s,3H),3.23−3.44(m,2H),6.98(s,1H),7.02−7.22(m,3H),7.25(d,J=8.4Hz,2H),7.34(d,J=8.4Hz,2H),9.17(s,1H),9.58(s,1H)
454:1H NMR(DMSO−d6)δ1.28(s,6H),1.30(s,6H),1.93(s,6H),2.01(s,3H),3.20−3.44(m,2H),6.94(s,1H),7.04−7.17(m,3H),7.24−7.38(m,3H),7.50−7.60(m,1H),9.84(s,1H),10.11(s,1H)
455:1H NMR(DMSO−d6)δ1.29(d,J=6.8Hz,12H),3.35(sept,J=6.8Hz,2H),7.40(d,J=8.7Hz,4H),7.53(d,J=8.7Hz,4H),10.12(s,2H)
456:1H NMR(DMSO−d6)δ1.63(d,J=6.6Hz,12H),3.30(sept,J=6.6Hz,2H),7.34(d,J=8.7Hz,4H),7.50(t,J=9.2Hz,2H),7.59(d,J=8.7Hz,4H),10.00(s,2H)
457:1H NMR(CDCl3)δ1.74(s,3H),1.77(s,3H),2.10(s,3H),2.29(s,3H),3.11(s,3H),3.74(d,J=6.9Hz,2H),5.37(m,1H),6.72(d,J=8.7Hz,2H),6.99(s,3H),7.13−7.36(m,6H)
458:1H NMR(CDCl3)δ1.41(t,J=8.4Hz,3H),1.74(s,3H),1.77(s,3H),3.06−3.13(m,2H),3.40(s,3H),3.76−4.00(m,9H),5.34(m,2H),6.75(t,J=8.7Hz,1H),6.93(s,1H),6.95(s,1H),7.24−7.32(m,2H),7.23−7.28(m,3H),7.43(d,J=8.7Hz,2H),7.60(d,J=8.4Hz,2H)
460:1H NMR(DMSO−d6)δ1.38(d,J=7.5Hz,6H),1.90(s,12H),2.09(s,6H),3.78(q,J=7.5Hz,4H),7.28(d,J=8.4Hz,4H),7.52(d,J=8.4Hz,4H)
461:1H NMR(DMSO−d6)δ1.41(s,6H),1.44(s,6H),1.96(s,6H),3.25(s,6H),3.33(s,6H),4.18−4.24(m,2H),7.44(d,J=8.1Hz,4H),7.50(d,J=8.1Hz,4H)
462:1H NMR(DMSO−d6)δ1.42(s,6H),1.44(s,6H),1.88(s,3H),1.91(s,3H),1.97(s,9H),3.23(s,3H),4.15−4.25(m,2H),7.31(d,J=8.7Hz,2H),7.41(d,J=7.2Hz,2H)7.48−7.53(m,4H)
463:1H NMR(DMSO−d6)δ1.28(s,6H),1.30(s,6H),1.96(s,6H),2.03(s,3H),3.27−3.45(m,1H),3.44−3.77(brs,1H),6.98(s,1H),7.06−7.22(m,3H),7.52−7.65(m,3H),10.12(s,2H)
464:1H NMR(DMSO−d6)δ1.28(s,3H),1.30(s,3H),1.42(s,3H),1.44(s,3H),1.94(s,6H),3.25(s,6H),3.51(s,3H),3.93−4.10(m,2H),7.24(d,J=8.4Hz,2H),7.31(d,J=8.14Hz,2H)7.42(d,J=8.7Hz,3H),7.55(d,J=8.7Hz,3H),9.87(s,1H)
465:1H NMR(CDCl3)δ1.45(t,J=7.5Hz,6H),1.49(s,6H),1.68(s,6H),1.93(s,12H),3.13(q,J=7.5Hz,4H),4.33(d,J=7.2Hz,4H),5.26−5.32(m,2H),7.18(d,J=8.4Hz,4H),7.40(d,J=8.4Hz,4H)
466:1H NMR(DMSO−d6)δ1.28(t,J=7.5Hz,6H),1.46(s,6H),1.60(s,6H),1.94(s,6H),3.15−3.28(m,4H),3.23(s,6H),4.30(d,J=7.2Hz,4H)5.10−5.29(m,2H),7.30(d,J=8.1Hz,4H),7.43(d,J=8.1Hz,4H)
467:1H NMR(DMSO−d6)δ1.29(t,J=7.5Hz,6H),1.46(s,6H),1.60(s,6H),1.86(s,3H),1.88(s,3H),1.94(s,3H),3.21(s,3H),3.21(q,J=7.5Hz,4H),4.30(D,J=7.5Hz,4H),5.14−5.18(m,2H),7.17(d,J=8.1Hz,2H),7.27(d,J=8.4Hz,2H),7.42(d,J=8.1Hz,2H),7.44(d,J=8.4Hz,2H)
468:1H NMR(DMSO−d6)δ1.31(s,6H),1.33(s,6H),1.42(s,6H),1.60(s,6H),1.86(s,12H),4.26−4.33(m,4H),5.14−5.26(m,2H),7.14(d,J=8.4Hz,4H),7.45(d,J=8.4Hz,4H)
469:1H NMR(DMSO−d6)δ1.89(s,12H),3.58(s,12H),7.27(d,J=8.6Hz,4H),7.60(d,J=8.6Hz,4H)
470:1H NMR(DMSO−d6)δ2.25(s,3H),3.57(s,6H),3.58(s,6H),3.82(s,3H),7.00(s,1H),7.32(s,1H),7.53−7.66(m,8H)
471:1H NMR(DMSO−d6)δ2.12(s,3H),3.60(s,6H),3.61(s,6H),3.78(s,3H),7.03(s,1H),7.28(s,1H),7.44−7.72(m,6H)
472:1H NMR(DMSO−d6)δ2.21(s,6H),3.58(s,12H),7.17(s,2H),7.46(d,J=8.3Hz,4H),7.60(d,J=8.3Hz,4H)
473:1H NMR(DMSO−d6)δ3.60(s,12H),3.77(s,6H),7.10(s,2H),7.47−7.51(m,2H),7.57−7.64(m,4H)
474:1H NMR(DMSO−d6)δ2.16(s,6H),3.61(s,12H),7.25(s,2H),7.52(brs,4H),7.68(d,J=10.5Hz,2H)
475:1H NMR(DMSO−d6)δ2.00(s,6H),2.11(s,6H),3.57(s,12H),7.07(s,2H),7.25(d,J=8.1Hz,2H),7.40(d,J=8.1Hz,2H),7.49(s,2H)
476:1H NMR(DMSO−d6)δ2.36(s,3H),3.57(s,6H),3.58(s,6H),7.38(d,J=8.1Hz,1H),7.58(d,J=8.7Hz,2H),7.58−7.72(m,6H),7.83(d,J=8.4Hz,2H),
477:1H NMR(DMSO−d6)δ2.03(s,3H),2.27(s,3H),3.58(s,12H),7.25(s,1H),7.36(d,J=8.1Hz,2H),7.51(d,J=8.1Hz,2H),7.6(d,J=8.1Hz,4H)
478:1H NMR(DMSO−d6)δ3.57(s,6H),3.62(s,6H),3.64(s,6H),3.78(s,3H),6.93(s,1H),7.27−7.30(m,1H),7.40−7.44(m,1H),7.54−7.57(m,1H),7.65−7.79(m,3H)
479:1H NMR(DMSO−d6)δ2.05(s,3H),2.28(s,3H),3.58(s,12H),7.19−7.22(m,1H),7.30(s,1H),7.34−7.44(m,2H),7.52−7.56(m,1H),7.75−7.81(m,2H)
481:1H NMR(DMSO−d6)δ3.54(s,3H),3.57(s,6H),3.59(s,12H),3.78(s,3H),7.14(s,1H),7.48−7.94(m,8H)
482:1H NMR(DMSO−d6)δ3.03(s,3H),3.05(s,3H),3.67(s,12H),7.19−7.31(m,4H),7.46−7.65(m,4H)
483:1H NMR(DMSO−d6)δ3.35(s,6H),3.57(s,6H),3.59(s,6H),3.15(s,3H),7.02(s,1H),7.31−7.34(m,1H),7.47−7.51(m,1H),7.58−7.62(m,1H),7.66−7.96(m,3H)
484:1H NMR(DMSO−d6)δ3.08(s,6H),3.36(s,6H),3.71(s,6H),6.55(s,1H),7.13−7.23(m,3H),7.34−7.56(m,4H)
485:1H NMR(DMSO−d6)δ3.57(s,9H),3.58(s,6H),3.60(s,6H),6.87(s,1H),7.23−7.32(m,1H),7.42−7.46(m,2H),7.53−7.63(m,2H),7.67−7.72(m,2H)
486:1H NMR(DMSO−d6)δ3.34(s,3H),3.41(s,3H),3.57(s,6H),3.58(s,6H),3.82(s,3H),7.25(s,1H),7.35(d,J=8.4Hz,2H),7.56(d,J=8.4Hz,2H)7.52(d,J=8.4Hz,2H)7.90(d,J=8.4Hz,2H)
487:1H NMR(DMSO−d6)δ2.11(s,3H),2.14(s,3H),3.58(s,12H),7.41(d,J=12.6Hz,2H),7.50−7.75(m,6H)
488:1H NMR(CDCl3)δ1.54(s,6H),1.69(s,6H),1.93(s,12H),3.00(s,6H),4.32(d,J=7.5Hz,4H),5.30(t,J=7.5Hz,4H),7.19(d,J=8.4Hz,4H),7.40(d,J=8.4Hz,4H)
489:1H NMR(DMSO−d6)δ1.39(d,J=7.2Hz,6H),1.88(s,12H),3.56(s,6H),3.73(q,J=7.2Hz,4H),7.27(d,J=8.4Hz,4H),7.58(d,J=8.4Hz,4H)
490:1H NMR(DMSO−d6)δ1.39(t,J=7.2Hz,6H),1.96(s,6H),3.25(s,6H),3.55(s,6H),3.73(q,J=7.2Hz,4H),7.43(d,J=8.4Hz,4H),7.58(d,J=8.4Hz,4H)
491:1H NMR(DMSO−d6)δ1.42(s,6H),1.45(s,6H),1.96(s,6H),3.26(s,6H),3.51(s,6H),3.94−4.06(m,2H),7.43(d,J=8.1Hz,4H),7.56(d,J=8.1Hz,4H)
492:1H NMR(DMSO−d6)δ1.43(s,6H),1.45(s,6H),1.88(s,3H),1.89(s,3H),1.96(s,3H),3.24(s,3H),3.51(s,6H),3.94−4.07(m,2H),7.30(d,J=8.1Hz,2H),7.40(d,J=8.4Hz,2H)7.54−7.63(m,4H)
493:1H NMR(DMSO−d6)δ1.43(s,6H),1.45(s,6H),1.87(s,12H),3.52(s,6H),3.97−4.04(m,2H),7.27(d,J=8.1Hz,2H),7.56(d,J=8.1Hz,2H)
494:1H NMR(DMSO−d6)δ1.39(t,J=7.5Hz,6H),1.88(s,3H),1.91(s,3H),1.95(s,3H),3.25(s,3H),3.56(s,6H),3.73(q,J=7.5Hz,4H),7.30(d,J=8.4Hz,2H),7.40(d,J=8.4Hz,2H)7.55−7.60(m,4H)
495:1H NMR(DMSO−d6)δ1.49(s,6H),1.60(s,6H),1.94(s,6H),3.07(s,6H),3.23(s,6H),4.28(d,J=7.5Hz,4H),5.14−5.16(m,2H),7.32(d,J=8.4Hz,4H),7.43(d,J=8.4Hz,4H)
496:1H NMR(DMSO−d6)δ1.49(s,6H),1.60(s,6H),1.86(s,3H),1.88(s,3H),1.94(s,3H),3.07(s,6H),3.21(s,3H),4.28(d,J=6.6Hz,4H)5.10−5.19(m,2H),7.18(d,J=8.4Hz,2H),7.28(d,J=8.1Hz,2H)7.41−7.46(m,4H)
497:1H NMR(CDCl3)δ0.95(d,J=6.9Hz,6H),0.97(d,J=7.2Hz,6H),1.21(d,J=6.0Hz,6H),1.26−1.35(m,2H),1.48−1.57(m,2H),1.75−1.84(m,2H),2.00(s,12H),3.39(brs,2H),3.54−3.62(m,2H),6.64(d,J=8.4Hz,4H),6.96(d,J=8.4Hz,4H),
498:1H NMR(CDCl3)δ0.95(d,J=6.9Hz,6H),1.01(d,J=6.9Hz,6H),1.14(d,J=6.6Hz,6H),1.84−1.94(m,2H),1.99(s,12H),3.36−3.43(m,2H),3.49(brs,2H),6.64(d,J=8.4Hz,4H),6.95(d,J=8.4Hz,4H)
499:1H NMR(CDCl3)δ0.97(t,J=7.5Hz,12H),1.50−1.68(m,8H),1.99(s,12H),3.24−3.32(m,2H),3.45(brs,2H),6.63(d,J=8.1Hz,4H),6.95(d,J=8.7Hz,4H)
500:1H NMR(CDCl3)δ1.24(d,J=6.3Hz,6H),1.54−1.63(m,2H),1.68−1.79(m,2H),1.99(s,12H),2.17−2.25(m,4H),3.44(brs,2H),3.49−3.57(m,2H),4.97−5.09(m,4H),5.80−5.94(m,2H),6.64(d,J=8.4Hz,4H),6.96(d,J=8.4Hz,4H)
501:1H NMR(CDCl3)δ1.00(t,J=7.5Hz,6H),1.22(d,J=6.3Hz,6H),1.46−1.55(m,2H),1.63−1.72(m,2H),1.99(s,12H),3.42−3.48(m,2H),3.44(brs,2H),6.65(d,J=8.4Hz,4H),6.96(d,J=8.4Hz,4H)
502:1H NMR(CDCl3)δ1.73(s,6H),1.77(s,6H),3.75(d,J=6.9Hz,4H),5.32−5.40(m,2H),6.71(d,J=8.6Hz,4H),7.35(d,J=8.6Hz,4H)
503:1H NMR(CDCl3)δ1.25(d,J=6.3Hz,6H),3.69(sept,J=6.3Hz,1H),3.84(brs,2H),6.67(d,J=8.6Hz,2H),6.78(d,J=8.6Hz,2H),7.32(d,J=8.6Hz,2H),7.33(d,J=8.6Hz,2H)
504:1H−NMR(CDCl3)δ1.27(d,J=6.3Hz,6H),1.97(s,6H),2.01(s,6H),3.48(s,1H),3.69(sept,J=6.3Hz,1H),6.55−6.60(m,1H),6.67(d,J=8.6Hz,2H),7.00(d,J=8.6Hz,2H),7.00−7.05(m,1H),7.24−7.27(m,1H),7.42−7.47(m,2H),8.20(s,1H)
505:1H−NMR(CDCl3)δ1.75(s,3H),1.79(s,3H),1.97(s,6H),2.01(s,6H),3.61(s,1H),3.75(d,J=6.6Hz,2H),5.40(t,J=6.6Hz,1H),6.55−6.60(m,1H),6.70(d,J=8.4Hz,2H),6.99−7.05(m,3H),7.23−7.27(m,1H),7.42−7.48(m,2H),8.20(s,1H)
506:1H−NMR(CDCl3)δ0.25−0.32(m,2H),0.55−0.62(m,2H),1.08−1.23(m,1H),1.97(s,6H),2.00(s,6H),3.02(d,J=6.9Hz,2H),3.83(s,1H),6.55−6.60(m,1H),6.70(d,J=8.6Hz,2H),7.00−7.05(m,1H),7.01(d,J=8.6Hz,2H),7.24−7.27(m,1H),7.43−7.47(m,2H),8.20(s,1H)
507:1H NMR(CDCl3)δ1.00(d,J=6.6Hz,6H),1.01(d,J=6.6Hz,6H),1.86−2.01(m,2H),2.97(d,J=6.6Hz,2H),2.99(d,J=6.6Hz,2H),3.62(s,3H),3.63(s,3H),3.72(s,3H),3.79(brs,2H),6.66(d,J=9.0Hz,2H),6.67(s,1H),6.67(d,J=9.0Hz,2H),7.24(d,J=9.0Hz,2H),7.44(d,J=9.0Hz,2H)ppm
508:Mp116−117℃
509:Mp110−112℃
510:Mp136−137℃
511:Mp157−158.5℃
512:Anal.Calcd.For C29H38N2O1・2.0HCl・0.5AcOEt:C,67.99%,H,8.10%,N,5.12%,Cl,12.95%;Found;C,67.70%,H,7.94%,N,5.43%,Cl,13.42%
513:1H NMR(CDCl3)δ1.27(d,J=6.3Hz,6H),1.97(s,6H),2.01(s,6H),3.48(s,1H),3.69(sept,J=6.3Hz,1H),6.55−6.60(m,1H),6.67(d,J=8.6Hz,2H),7.00(d,J=8.6Hz,2H),7.00−7.05(m,1H),7.24−7.27(m,1H),7.42−7.47(m,2H),8.20(s,1H)ppm
514:1H NMR(CDCl3)δ1.75(s,3H),1.79(s,3H),1.97(s,6H),2.01(s,6H),3.61(s,1H),3.75(d,J=6.6Hz,2H),5.40(t,J=6.6Hz,1H),6.55−6.60(m,1H),6.70(d,J=8.4Hz,2H),6.99−7.05(m,3H),7.23−7.27(m,1H),7.42−7.48(m,2H),8.20(s,1H)ppm
515:1H NMR(CDCl3)δ0.25−0.32(m,2H),0.55−0.62(m,2H),1.08−1.23(m,1H),1.97(s,6H),2.00(s,6H),3.02(d,J=6.9Hz,2H),3.83(s,1H),6.55−6.60(m,1H),6.70(d,J=8.6Hz,2H),7.00−7.05(m,1H),7.01(d,J=8.6Hz,2H),7.24−7.27(m,1H),7.43−7.47(m,2H),8.20(s,1H)ppm
516:Mp157−159℃
517:Mp185−187℃
518:Mp134−135℃
519:Mp134−135℃
520:Mp135−137℃
521:Mp133−135℃
522:Mp182−184℃
523:Mp89−91℃
524:Mp113−114℃
525:Mp135−136℃
526:Mp106−107℃
527:Mp150−152℃
528:Mp152−154℃;1H NMR(CDCl3)δ1.24(d,J=6.0Hz,6H),1.41−1.83(m,6H)1.98−2.14(m,2H),2.12(s,3H),2.21(s,3H),3.53(s,3H),3.66(m,1H),3.82(m,1H),6.60(d,J=8.7Hz,2H),6.64(d,J=8.7Hz,2H),7.04(d,J=8.7Hz,2H),7.13(d,J=8.7Hz,2H),7.15(s,1H)ppm
529:Mp160−162℃;1H NMR(CDCl3)δ1.25(d,J=6.3Hz,6H),1.42−1.83(m,6H)1.97−2.13(m,2H),2.12(s,3H),2.21(s,3H),3.53(s,3H),3.67(m,1H),3.81(m,1H),6.61(d,J=8.7Hz,2H),6.63(d,J=8.7Hz,2H),7.04(d,J=8.7Hz,2H),7.14(d,J=8.7Hz,2H),7.15(s,1H)ppm
530:Mp129−131℃;1H NMR(CDCl3)δ1.25(d,J=6.3Hz,6H),1.73(s,3H),1.77(s,3H),2.12(s,3H),2.21(s,3H),3.54(s,3H),3.67(m,1H),3.71(d,J=6.6Hz,2H),5.36(m,1H),6.62(d,J=8.4Hz,2H),6.63(d,J=8.4Hz,2H),7.06(d,J=8.4Hz,2H),7.14(d,J=8.4Hz,2H),7.16(s,1H)ppm
531:Mp161−163℃;1H NMR(CDCl3)δ1.25(d,J=6.3Hz,6H),2.11(s,3H),2.21(s,3H),3.50(s,3H),3.67(m,1H),4.35(s,2H),6.26(dd,J=3.3,0.9Hz,1H),6.34(dd,J=3.3,1.8Hz,1H),6.63(d,J=8.7Hz,2H),6.69(d,J=8.7Hz,2H),7.07(d,J=8.7Hz,2H),7.14(d,J=8.7Hz,2H),7.16(s,1H),7.38(dd,J=1.8,0.9Hz,1H)ppm
532:Mp152−154℃;1H NMR(CDCl3)δ1.01(d,J=6.6Hz,6H),1.25(d,J=6.3Hz,6H),1.91(m,1H),2.12(s,3H),2.21(s,3H),2.96(d,J=6.6Hz,2H),3.54(s,3H),3.67(m,1H),6.61(d,J=8.7Hz,2H),6.63(d,J=8.7Hz,2H),7.04(d,J=8.7Hz,2H),7.14(d,J=8.7Hz,2H),7.15(s,1H)ppm
533:Mp176−178℃;1H NMR(CDCl3)δ0.23−0.30(m,2H),0.54−0.62(m,2H),1.12(m,1H),1.25(d,J=6.3Hz,6H),2.12(s,3H),2.21(s,3H),2.99(d,J=6.9Hz,2H),3.53(s,3H),3.67(m,1H),6.62(d,J=8.7Hz,2H),6.63(d,J=8.7Hz,2H),7.05(d,J=8.7Hz,2H),7.14(d,J=8.7Hz,2H),7.15(s,1H)ppm
534:Mp130−132℃;1H NMR(CDCl3)δ0.98(t,J=7.2Hz,3H),1.25(d,J=6.3Hz,6H),1.39−1.70(m,4H),2.12(s,3H),2.21(s,3H),3.14(t,J=7.2Hz,2H),3.53(s,3H),3.67(m,1H),6.61(d,J=8.7Hz,2H),6.63(d,J=8.7Hz,2H),7.05(d,J=8.7Hz,2H),7.14(d,J=8.7Hz,2H),7.15(s,1H)ppm
535:Mp152−154℃;1H NMR(CDCl3)δ1.02(t,J=7.2Hz,3H),1.25(d,J=6.3Hz,6H),1.60−1.74(m,2H),2.12(s,3H),2.21(s,3H),3.11(t,J=7.2Hz,2H),3.53(s,3H),3.67(m,1H),6.62(d,J=8.4Hz,2H),6.63(d,J=8.4Hz,2H),7.05(d,J=8.4Hz,2H),7.14(d,J=8.4Hz,2H),7.15(s,1H)ppm
536:1H NMR(DMSO−d6)δ0.26−0.34(m,2H),0.48−0.58(m,2H),1.02−1.16(m,1H),1.25(d,J=6.6Hz,6H),3.07(d,J=6.9Hz,2H),3.71(sept,J=6.6Hz,1H),7.02−7.18(m,2H),7.22−7.42(m,2H),7.39−7.47(m,2H),7.51−7.61(m,2H)ppm
537:1H NMR(DMSO−d6)δ0.96(d,J=6.6Hz,6H),1.25(d,J=6.6Hz,6H),1.88(nona,J=6.6Hz,1H),2.91(d,J=6.6Hz,2H),3.71(sept,J=6.6Hz,1H),6.79(d,J=8.7Hz,2H),7.25−7.40(m,4H),7.51−7.63(m,2H)ppm
538:Mp102−104℃;1H NMR(CDCl3)δ1.24(d,J=6.3Hz,6H),1.74(s,3H),1.77(s,3H),2.13(s,3H),2.21(s,3H),3.53(s,3H),3.66(m,1H),3.73(d,J=6.6Hz,2H),5.37(m,1H),6.60(d,J=8.7Hz,2H),6.66(d,J=8.7Hz,2H),7.04(d,J=8.7Hz,2H),7.15(d,J=8.7Hz,2H),7.15(s,1H)ppm
539:Mp142−144℃;1H NMR(CDCl3)δ1.24(d,J=6.3Hz,6H),2.12(s,3H),2.20(s,3H),3.53(s,3H),3.66(m,1H),4.36(s,2H),6.28(dd,J=3.3,0.9Hz,1H),6.35(dd,J=3.3,1.8Hz,1H),6.60(d,J=8.7Hz,2H),6.73(d,J=8.7Hz,2H),7.04(d,J=8.7Hz,2H),7.14(s,1H),7.16(d,J=8.7Hz,2H),7.39(dd,J=1.8,0.9Hz,1H)ppm
540:Mp132−135℃;1H NMR(CDCl3)δ1.01(d,J=6.6Hz,6H),1.24(d,J=6.3Hz,6H),1.93(m,1H),2.12(s,3H),2.21(s,3H),2.97(d,J=6.9Hz,2H),3.53(s,3H),3.65(m,1H),6.60(d,J=8.4Hz,2H),6.65(d,J=8.4Hz,2H),7.04(d,J=8.4Hz,2H),7.14(d,J=8.4Hz,2H),7.15(s,1H)ppm
541:Mp176−178℃;1H NMR(CDCl3)δ0.23−0.30(m,2H),0.53−0.62(m,2H),1.15(m,1H),1.24(d,J=6.3Hz,6H),2.12(s,3H),2.20(s,3H),3.00(d,J=6.9Hz,2H),3.53(s,3H),3.65(m,1H),6.60(d,J=8.7Hz,2H),6.66(d,J=8.7Hz,2H),7.04(d,J=8.7Hz,2H),7.15(d,J=8.7Hz,2H),7.15(s,1H)ppm
542:Mp134−137℃;1H NMR(CDCl3)δ0.98(t,J=7.2Hz,3H),1.24(d,J=6.3Hz,6H),1.38−1.70(m,4H),2.12(s,3H),2.20(s,3H),3.16(t,J=7.2Hz,2H),3.53(s,3H),3.65(m,1H),6.60(d,J=8.4Hz,2H),6.66(d,J=8.4Hz,2H),7.04(d,J=8.4Hz,2H),7.14(d,J=8.4Hz,2H),7.15(s,1H)ppm
543:Mp138−140℃;1H NMR(CDCl3)δ1.03(t,J=7.5Hz,3H),1.24(d,J=6.3Hz,6H),1.61−1.75(m,2H),2.12(s,3H),2.20(s,3H),3.13(t,J=7.2Hz,2H),3.53(s,3H),3.66(m,1H),6.60(d,J=8.4Hz,2H),6.65(d,J=8.4Hz,2H),7.04(d,J=8.4Hz,2H),7.14(d,J=8.4Hz,2H),7.15(s,1H)ppm
544:1H NMR(DMSO−d6)δ0.96(t,J=7.5Hz,3H),1.26(d,J=6.3Hz,6H),1.64(sext,J=7.5Hz,2H),3.12(t,J=7.5Hz,2H),3.71(sept,J=6.3Hz,1H),6.98−7.08(m,2H),7.34−7.48(m,4H),7.55−7.65(m,2H)ppm
545:1H NMR(CDCl3)δ1.20(s,9H),1.24(s,3H),1,26(s,3H),2.07(s,3H),3.40(s,3H),3.64(m,2H),6.74(s,1H),7.01(d,J=8.1Hz,2H),7.22(d,J=7.2Hz,2H),7.34(d,J=7.2Hz,2H),7.45(d,J=8.1Hz,2H),7.52(s,1H)ppm
546:Mp157−159℃;1H NMR(CDCl3)δ0.23−0.31(m,2H),0.53−0.62(m,2H),1.13(m,1H),1.24(d,J=6.3Hz,6H),2.26(s,3H),3.00(d,J=7.2Hz,2H),3.66(s,3H),3.66(m,1H),6.61(d,J=8.7Hz,2H),6.66(d,J=8.7Hz,2H),7.14(d,J=8.7Hz,2H),7.21(d,J=7.8Hz,1H),7.23(d,J=8.7Hz,2H),7.27(d,J=7.8Hz,1H)ppm
547:Mp105−107℃;1H NMR(CDCl3)δ0.98(t,J=7.2Hz,3H),1.24(d,J=6.3Hz,6H),1.39−1.70(m,4H),2.26(s,3H),3.16(t,J=7.2Hz,2H),3.66(s,3H),3.66(m,1H),6.61(d,J=8.7Hz,2H),6.66(d,J=8.7Hz,2H),7.14(d,J=8.7Hz,2H),7.21(d,J=7.8Hz,1H),7.23(d,J=8.7Hz,2H),7.28(d,J=7.8Hz,1H)ppm
548:1H−NMR(CDCl3)δ1.74(s,3H),1.76(s,3H),1.78(s,3H),1.79(s,3H),1.95(s,3H),1.96(s,3H),2.00(s,3H),3.73−3.79(m,5H),3.98(bs,1H),4.83(s,1H),5.37−5.41(m,2H),6.70(d,J=8.4Hz,2H),6.81(t,J=8.4Hz,1H),6.92−6.99(m,4H),ppm
549:1H NMR(CDCl3)δ1.25(d,J=2.4Hz,6H),1.27(d,J=2.4Hz,6H),1.96(d,J=2.7Hz,3H),1.99(s,3H),2.10(s,3H),3.55(b,2H)3.62−3.73(m,2H),6.65(d,J=7.8Hz,4H),6.93(d,J=7.8Hz,2H),7.09(d,J=7.8Hz,2H)ppm
550:1H NMR(CDCl3)δ1.94−2.15(m,16H),1.96(d,J=2.4Hz,3H),1.99(s,3H),2.10(s,3H),3.72(b,2H),3.78−3.88(m,2H),6.67(d,J=8.4Hz,4H),6.94(d,J=8.4Hz,2H),7.10(d,J=8.4Hz,2H)ppm
551:Mp136−138℃;1H NMR(CDCl3)δ1.25(d,J=6.3Hz,6H),1.73(s,3H),1.77(s,3H),2.27(s,3H),3.67(m,1H),3.67(s,3H),3.72(d,J=6.6Hz,2H),5.35(m,1H),6.63(d,J=8.4.Hz,4H),7.13(d,J=8.4Hz,2H),7.21(d,J=8.1Hz,1H),7.24(d,J=8.4Hz,2H),7.28(d,J=8.1Hz,1H)ppm
552:Mp127−129℃;1H NMR(CDCl3)δ1.00(d,J=6.6Hz,6H),1.25(d,J=6.3Hz,6H),1.91(s,1H),2.27(s,3H),2.96(d,J=6.6Hz,2H),3.67(m,1H),3.67(s,3H),6.62(d,J=8.7Hz,2H),6.63(d,J=8.7Hz,2H),7.13(d,J=8.7Hz,2H),7.20(d,J=7.8Hz,1H),7.23(d,J=8.7Hz,2H),7.28(d,J=7.8Hz,1H)ppm
553:Mp152−154℃;1H NMR(CDCl3)δ0.23−0.30(m,2H),0.53−0.63(m,2H),1.12(m,1H),1.25(d,J=6.3Hz,6H),2.27(s,3H),2.99(d,J=6.9Hz,2H),3.67(s,3H),3.67(m,1H),6.63(d,J=8.7Hz,2H),6.63(d,J=8.7Hz,2H),7.13(d,J=8.7Hz,2H),7.20(d,J=8.1Hz,1H),7.24(d,J=8.7Hz,2H),7.28(d,J=8.1Hz,1H)ppm
554:Mp166−168℃;1H NMR(CDCl3)δ1.25(d,J=6.3Hz,6H),1.42−1.82(m,6H),1.97−2.13(m,2H),2.27(s,3H),3.67(m,1H),3.67(s,3H),3.81(m,1H),6.62(d,J=8.7Hz,2H),6.63(d,J=8.7Hz,2H),7.13(d,J=8.7Hz,2H),7.21(d,J=8.1Hz,1H),7.23(d,J=8.7Hz,2H),7.28(d,J=8.1Hz,1H)ppm;
555:Mp121−123℃;1H NMR(CDCl3)δ0.93(t,J=7.2Hz,3H),1.25(d,J=6.3Hz,6H),1.38−1.70(m,4H),2.27(s,3H),3.14(t,J=7.2Hz,2H),3.67(s,3H),3.67(m,1H),6.62(d,J=8.7Hz,2H),6.63(d,J=8.7Hz,2H),7.13(d,J=8.7Hz,2H),7.21(d,J=8.1Hz,1H),7.24(d,J=8.7Hz,2H),7.28(d,J=8.1Hz,1H)ppm
556:Mp127−129℃;1H NMR(CDCl3)δ1.02(t,J=7.2Hz,3H),1.25(d,J=6.3Hz,6H),1.59−1.74(m,2H),2.27(s,3H),3.11(t,J=7.2Hz,2H),3.67(s,3H),3.67(m,1H),6.63(d,J=8.7Hz,2H),6.63(d,J=8.7Hz,2H),7.13(d,J=8.7Hz,2H),7.21(d,J=8.1Hz,1H),7.24(d,J=8.7Hz,2H),7.28(d,J=8.1Hz,1H)ppm
557:1H NMR(CDCl3)δ0.24−0.31(m,4H),0.55−0.62(m,4H),1.07−1.22(m,2H),1.96(d,J=2.7Hz,3H),1.98(s,3H),2.09(s,3H),3.01(d,J=7.2Hz,4H),3.90(b,2H),6.69(dd,J=1.5,8.4Hz,4H),6.95(d,J=8.4Hz,2H),7.11(d,J=8.4Hz,2H)ppm
558:1H NMR(CDCl3)δ1.95(d,J=2.7Hz,3H),1.98(s,3H),2.09(s,3H),4.09(bs,2H),4.37(s,4H),6.29(m,2H),6.35(m,2H),6.76(m,4H),6.97(m,2H),7.13(m,2H),7.40(m,2H)ppm
559:1H−NMR(CDCl3)δ1.141(t,J=7.5Hz,3H),1.143(t,J=7.5Hz,3H),1.94(s,3H),1.95(s,3H),2.01(s,3H),2.18−2.26(m,4H),3.95(t,J=2.1Hz,2H),3.96(bs,1H),4.00(bs,2H),4.25(bs,1H),4.80(s,1H),6.75(d,J=8.4Hz,2H),6.89−7.01(m,5H),ppm
560:1H−NMR(CDCl3)δ1.84−1.86(m,6H),1.94(s,3H),1.95(s,3H),2.00(s,3H),3.93−3.98(m,4H),3.95(bs,1H),4.13(bs,1H),4.88(s,1H),6.79−6.85(m,5H),7.15(d,J=8.7Hz,2H),ppm
561:1H NMR(CDCl3)1,74(s,6H),1.78(s,6H),1.96(d,J=2.4Hz,3H),1.99(s,3H),2.10(s,3H),3.74(d,J=6.0Hz,4H),3.70(b,2H),5.34−5.43(m,2H),6.69(d,J=8.4Hz,4H),6.96(d,J=8.4Hz,2H),7.11(d,J=8.4Hz,2H)ppm
562:1H NMR(CDCl3)1.96(d,J=2.7Hz,3H),1.98(s,3H),2.09(s,3H),4.08(b,2H),4.38(s,4H),6.73(d,J=8.4Hz,4H),6.96(d,J=8.4Hz,2H),7.11(d,J=8.4Hz,2H),7.26−7.45(m,10H)ppm
563:1H NMR(CDCl3)1.84(s,3H),1.85(s,3H),1.96(d,J=2.4Hz,3H),1.98(s,3H),2.09(s,3H),3.93(s,4H),3.93(b,2H),6.74(dd,J=2.1,8.4Hz,4H),6.98(d,J=8.4Hz,2H),7.14(d,J=8.4Hz,2H)ppm
564:1H NMR(CDCl3)1,00−1.64(m,6H),1.65−1.74(m,4H),1.96(d,J=2.7Hz,3H),1.98(s,3H),2.09(s,3H),3.14(dd,J=7.2,7.2Hz,4H),4.00(b,2H),6.70(d,J=8.4Hz,4H),6.95(d,J=8.4Hz,2H),7.11(d,J=8.4Hz,2H)ppm
565:1H NMR(CDCl3)1.28(d,J=2.4Hz,6H),1.30(d,J=2.4Hz,6H),1.96(d,J=2.7Hz,3H),1.98(s,3H),2.09(s,3H),3.64−3.73(m,2H),3.77(b,2H),6.73−6.79(m,4H),6.90−6.94(m,2H)ppm
566:1H NMR(CDCl3)δ0.25−0.35(m,4H),0.56−0.65(m,4H),1.05−1.11(m,2H),1.95(d,J=2.1Hz,3H),1.97(s,3H),2.08(s,3H),3.04(d,J=6.9Hz,4H),4.09(b,2H),6.71−6.80(m,4H),6.91−6.95(m,2H)ppm
567:1H NMR(CDCl3)0.98(ddd,J=2.4,2.4,7.2Hz,6H),1.40−1.56(m,4H),1.56−1.72(m,4H)1.96(d,J=2.4Hz,3H),1.99(s,3H),2.10(s,3H),3.16(dd,J=6.9,6.9Hz,4H),3.65(b,2H),6.67(d,J=7.2Hz,4H),6.94(d,J=7.2Hz,2H),7.11(d,J=7.2Hz,2H)ppm
568:1H NMR(CDCl3)δ0.97(t,J=7.2Hz,3H),1.25(d,J=6.3Hz,12H),1.44(m,2H),1.63(m,2H),3.15(t,J=6.9Hz,2H),3.68(m,1H),3.79(s,3H),6.65(d,J=8.7Hz,4H),6.89(s,1H),7.34(d,J=8.7Hz,2H),7.36(s,1H),7.39(d,J=8.7Hz,2H)ppm
569:1H NMR(CDCl3)δ1.25(d,J=6.3Hz,6H),3.68(m,1H),3.79(s,3H),4.36(s,2H),6.26(m,1H),6.33(m,1H),6.65(d,J=8.7Hz,2H),6.72(d,J=8.7Hz,2H),6.89(s,1H),7.34(d,J=8.7Hz,2H),7.35(s,1H),7.40(d,J=8.7Hz,2H)ppm
570:Mp120−122℃
571:Mp179−182℃
572:1H NMR(CDCl3)1.75(s,6H),1.78(s,6H),1.95(d,J=2.7Hz,3H),1.98(s,3H),2.09(s,3H),3.77(d,J=6.9Hz,4H),4.00(b,2H),5.37−5.42(m,2H)6.76−6.80(m,4H),6.91−6.95(m,2H)ppm
573:1H NMR(CDCl3)1.05(ddd,J=3.3,7.2Hz,,6H),1.66−1.77(m,4H),1.95(d,J=3.0Hz,3H),1.97(s,3H),2.08(s,3H),3.17(dd,J=7.2,7.2Hz,4H),4.00(b,2H),6.76−6.80(m,4H),6.91−6.95(m,2H)ppm
574:1H NMR(CDCl3)1.02(d,J=3.6Hz,6H),1.04(d,J=3.6Hz,6H),1.96(d,J=2.7Hz,3H),1.98(s,3H),2.09(s,3H),3.01(d,J=6.9Hz,4H),4.01(b,2H),6.71−6.79(m,4H),6.90−6.94(m,2H)ppm
575:Mp78−79℃
576:Mp136−140℃
577:Mp174−176℃
578:Mp171−173℃
579:Mp121−122℃
580:Mp167−169℃
581:Mp166−169℃
582:Mp149−150.5℃
583:Mp158−159℃
584:Mp130−131℃
585:Mp166−167℃
586:Mp164.5−165℃
587:Anal.Calcd.For C29H29F1N2O1・1.8HCl・0.1AcOEt・0.2iso−Pr2O:C,68.64%,H,6.48%,N,5.23%,Cl,11.92%,F,3.55%,;Found;C,68.64%,H,6.29%,N,5.45%,Cl,11.73%,F,3.65%
589:1H NMR(DMSO−d6)δ1.17(s,6H),1.19(s,6H),2.01(s,6H),3.57(m,2H),5.45(m,4H),6.61(d,J=7.4Hz,4H),6.95(d,J=7.1Hz,4H),9.73(s,2H)ppm
590:Mp205−207℃;1H NMR(CDCl3)δ1.74(s,3H),1.78(s,3H),2.04(s,3H),2.06(s,3H),3.27(s,3H),3,32(s,3H),3.37(s,3H),3.75(d,J=6.9Hz,2H),5.39(m,1H),6.10(brs,1H),6.72(d,J=8.4Hz,2H),7.00(d,J=8.4Hz,2H),7.11(d,J=8.4Hz,2H)ppm
591:Mp122−123℃
592:Mp141−142℃
593:Mp108−110℃
594:Mp147−148℃
595:Mp148−148.5℃
596:Mp144−145℃
597:Mp100−101.5℃
598:Mp163.5−164℃
599:Mp128.5−129℃
600:Mp128−129℃
601:Mp173−175℃
602:Mp134−135℃
603:Mp115−116℃
604:Mp128−129℃
605:Mp91−93℃
606:Mp137−138℃
607:Mp154−157℃;1H NMR(CDCl3)δ1.01(d,J=6.6Hz,6H),1.02(t,J=7.2Hz,3H),1.60−1.75(m,2H),1.92(m,1H),2.10(s,3H),2.97(d,J=6.6Hz,2H),3.12(t,J=7.2Hz,2H),3.62(s,3H),3.72(s,3H),6.65(d,J=8.7Hz,2H),6.67(d,J=8.7Hz,2H),6.76(s,1H),7.02(d,J=8.7Hz,2H),7.26(d,J=8.7Hz,2H)ppm
608:Mp158−160℃;1H NMR(CDCl3)δ0.22−0.34(m,2H),0.53−0.62(m,2H),1.02(t,J=7.5Hz,3H),1.13(m,1H),1.60−1.74(m,2H),2.09(s,3H),3.00(d,J=6.9Hz,2H),3.12(t,J=7.2Hz,2H),3.62(s,3H),3.72(s,3H),6.64(d,J=8.7Hz,2H),6.69(d,J=8.7Hz,2H),6.76(s,1H),7.02(d,J=8.7Hz,2H),7.25(d,J=8.7Hz,2H)ppm
609:Mp124−126℃;1H NMR(CDCl3)δ1.02(t,J=7.2Hz,3H),1.60−1.74(m,2H),1.72(s,3H),1.77(s,3H),2.10(s,3H),3.12(t,J=7.2Hz,2H),3.62(s,3H),3.73(s,3H),3.66−3.75(m,2H),5.38(m,1H),6.64(d,J=8.7Hz,2H),6.69(d,J=8.7Hz,2H),6.76(s,1H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.26(d,J=8.7Hz,2H)ppm
610:Mp159−161℃;1H NMR(CDCl3)δ1.02(t,J=7.2Hz,3H),1.45−1.83(m,8H),1.97−2.17(m,2H),2.10(s,3H),3.12(t,J=7.2Hz,2H),3.62(s,3H),3.73(s,3H),3.81(m,1H),6.64(d,J=8.7Hz,2H),6.67(d,J=8.7Hz,2H),6.76(s,1H),7.01(d,J=8.7Hz,2H),7.25(d,J=8.7Hz,2H)ppm
611:Mp133−135℃;1H NMR(CDCl3)δ1.01(d,J=6.9Hz,6H),1.02(t,J=7.2Hz,3H),1.61−1.75(m,2H),1.92(m,1H),2.10(s,3H),2.97(d,J=6.9Hz,2H),3.12(t,J=7.2Hz,2H),3.63(s,3H),3.72(s,3H),6.63(d,J=8.7Hz,2H),6.68(d,J=8.7Hz,2H),6.76(s,1H),7.02(d,J=8.7Hz,2H),7.25(d,J=8.7Hz,2H)ppm
612:Mp175−177℃;1H NMR(CDCl3)δ0.22−0.30(m,2H),0.53−0.62(m,2H),1.01(d,J=6.6Hz,6H),1.13(m,1H),1.91(m,1H),2.09(s,3H),2.96(d,J=6.9Hz,2H),3.00(d,J=6.9Hz,2H),3.63(s,3H),3.72(s,3H),6.63(d,J=8.7Hz,2H),6.69(d,J=8.7Hz,2H),6.76(s,1H),7.02(d,J=8.7Hz,2H),7.25(d,J=8.7Hz,2H)ppm
613:Mp157−159℃;1H NMR(CDCl3)δ0.23−0.31(m,2H),0.53−0.62(m,2H),1.02(t,J=7.2Hz,3H),1.12(m,1H),1.60−1.76(m,2H),2.10(s,3H),2.99(d,J=6.9Hz,2H),3.12(t,J=7.2Hz,2H),3.62(s,3H),3.72(s,3H),6.65(d,J=8.7Hz,2H),6.68(d,J=8.7Hz,2H),6.76(s,1H),7.02(d,J=8.7Hz,2H),7.26(d,J=8.7Hz,2H)ppm
614:Mp169−171℃;1H NMR(CDCl3)δ0.23−0.31(m,2H),0.53−0.63(m,2H),1.01(d,J=6.6Hz,6H),1.12(m,1H),1.92(m,1H),2.10(s,3H),2.97(d,J=6.9Hz,2H),2.99(d,J=6.9Hz,2H),3.62(s,3H),3.72(s,3H),6.65(d,J=8.4Hz,2H),6.67(d,J=8.4Hz,2H),6.76(s,1H),7.01(d,J=8.4Hz,2H),7.26(d,J=8.4Hz,2H)ppm
615:Anal.Calcd.For C28H36N2O2・1.95HCl・0.4AcOEt:C,65.97%,H,7.70%,N,5.20%,Cl,12.83%,;Found;C,65.79%,H,7.69%,N,5.50%,Cl,13.22%
616:Mp136−137℃.
617:Mp176−178℃
618:Mp133−135℃
619:Mp176−177℃
620:Mp198−199℃
621:Mp136−137℃
622:Mp178−179℃
623:Mp167−168℃
624:Mp147−148℃
625:1H NMR(DMSO−d6)δ1.17(s,6H),1.19(s,6H),2.17(s,3H),2.21(s,3H),3.58(m,2H),6.61(d,J=7.2Hz,2H),6.69(d,J=7.4Hz,2H),7.06(d,J=7.2Hz,2H),7.10(d,J=7.4Hz,2H),7.77(s,1H),11.62(s,1H)ppm
626:1H NMR(DMSO−d6)δ1.15(s,6H),1.17(s,6H),1.76(s,6H),3.12(brs,4H),3.47(m,2H),6.62(d,J=7.4Hz,4H),6.84(d,J=7.4Hz,4H)ppm
627:1H−NMR(CDCl3)δ1.94(s,3H),1.95(s,3H),2.00(s,3H),3.35−3.40(m,4H),3.43(s,3H),3.44(s,3H),3.65−3.70(m,4H),4.50(bs,2H),4.88(s,1H),6.74−6.84(m,5H),7.13(d,J=8.4Hz,2H),ppm
628:1H NMR(DMSO−d6)δ1.14(s,6H),1.16(s,6H),1.92(s,6H),2.24(s,6H),2.66(s,6H),3.55(m,2H),5.50(m,2H),6.61(d,J=8.7Hz,4H),6.92(d,J=8.7Hz,4H)ppm
629:1H NMR(DMSO−d6)δ1.18(s,6H),1.19(s,6H),2.06(s,3H),2.19(s,3H),3.14(s,3H),3.59(m,2H),6.63(t,J=8.1Hz,4H),6.98(d,J=8.1Hz,2H),7.08(d,J=8.1Hz,2H),7.78(s,1H)ppm
630:Mp156−157℃;1H NMR(CDCl3)δ1.74(s,3H),1.78(s,3H),2.04(s,3H),2.06(s,3H),3.10(s,3H),3,32(s,3H),3.37(s,3H),3.38(s,3H),3.75(d,J=6.9Hz,2H),5.39(m,1H),6.72(d,J=8.4Hz,2H),6.98(d,J=8.1Hz,2H),7.11(d,J=8.7Hz,2H)ppm
631:Mp201−203℃;1H NMR(CDCl3)δ0.26−0.31(m,1H),0.58−0.62(m,2H),1.51(m,1H),2.04(s,3H),2.06(s,3H),3.03(d,J=6.9Hz,2H),3.09(s,3H),3.31(s,3H),3.37(s,3H),3.38(s,3H),6.98(d,J=8.1Hz,2H),6.98(d,J=8.1Hz,2H),7.11(d,J=8.4Hz,2H)ppm
632:Mp239−240℃;1H NMR(CDCl3)δ1.26(d,J=6.3Hz,6H),2.04(s,3H),2.06(s,3H),3.31(s,3H),3.36(s,3H),3.39(s,3H),3.38(s,3H)3.71(m,1H),6.68(d,J=8.4Hz,2H),6.98(d,J=8.1Hz,2H),7.09(d,J=8.4Hz,2H)ppm
633:1H NMR(CDCl3)1.25(d,J=5.4Hz,12H),2.16(d,J=3.0Hz,3H),3.50−3.77(m,4H),6.65(d,J=7.8Hz,4H),6.97−7.03(m,1H),7.10(d,J=7.8Hz,2H),7.40(d,J=7.8Hz,2H)ppm
634:1H NMR(CDCl3)1.41−1.82(m,12H),1.98−2.12(m,4H),2.16(d,J=3.0Hz,3H),3.70−3.90(m,4H),6.66(d,J=7.8Hz,4H),6.97−7.02(m,1H),7.10(d,J=7.8Hz,2H),7.40(d,J=7.8Hz,2H)ppm
635:1H NMR(CDCl3)0.24−0.29(m,4H),0.55−0.61(m,4H),1.11−1.15(m,2H),2.15(d,J=3.3Hz,3H),3.00(d,J=6.6Hz,4H),3.95(b,2H),6.68(dd,J=2.1,8.7Hz,4H),6.97−7.02(m,1H),7.11(d,J=8.7Hz,2H),7.41(dd,J=2.1,8.7Hz,2H)ppm
636:1H NMR(CDCl3)δ1.26(d,J=6.6Hz,6H),3.70(sept,J=6.6Hz,1H),3.74(brs,1H),6.62−6.66(m,1H),6.68(d,J=9.0Hz,2H),7.27−7.35(m,2H),7.37(d,J=9.0Hz,2H),7.51(d,J=8.4Hz,1H),7.80(s,1H),8.28(brs,1H)ppm
637:1H NMR(CDCl3)δ0.24−0.32(m,2H),0.55−0.64(m,2H),1.08−1.25(m,1H),3.03(d,J=6.9Hz,2H),4.06(brs,1H),6.61−6.67(m,1H),6.71(d,J=8.6Hz,2H),7.26−7.35(m,2H),7.37(d,J=8.6Hz,2H),7.51(d,J=8.7Hz,1H),7.80(s,1H),8.29(brs,1H)ppm
638:1H NMR(CDCl3)δ1.73(s,3H),1.77(s,3H),3.75(d,J=6.9Hz,2H),4.1(brs,1H),5.32d−5.40(m,1H),6.61−6.67(m,1H),6.73(d,J=8.7Hz,2H),7.27−7.34(m,2H),7.38(d,J=8.7Hz,2H),7.51(d,J=8.4Hz,1H),7.80(s,1H),8.29(brs,1H)ppm
639:1H NMR(CDCl3)2.15(d,J=3.3Hz,3H),4.19(b,2H),4.37(s,4H),6.27−6.29(m,2H),6.34−6.36(m,2H),6.75(dd,J=2.1,8.7Hz,4H),6.97−7.03(m,1H),7.12(d,J=8.7Hz,2H),7.38−7.46(m,4H)ppm
640:1H NMR(CDCl3)1.74(s,6H),1.77(s,6H),2.16(d,J=3.0Hz,3H),3.74(d,J=6.6Hz,4H),5.31−5.4(m,2H),6.68(dd,J=2.4,8.7Hz,4H),6.97−7.03(m,1H),7.11(d,J=8.7Hz,2H),7.42(d,J=8.7Hz,2H)ppm
641:1H NMR(CDCl3)1.00(s,6H),1.02(s,6H),1.86−2.00(m,2H),2.16(d,J=3.3Hz,3H),2.98(d,J=6.6Hz,4H),3.85(b,2H),6.67(dd,J=2.4,8.7Hz,4H),6.97−7.03(m,1H),7.10(d,J=8.7Hz,2H),7.41(dd,J=2.4,8.7Hz,2H)ppm
642:Mp128−129℃;1H NMR(CDCl3)δ1.73(s,3H),1.77(s,3H),2.28(s,3H),2.30(s,3H),3.09(s,3H),3,35(s,3H),3.74(d,J=6.6Hz,2H),5.38(m,1H),6.71(d,J=8.7Hz,2H),7.00(d,J=8.7Hz,2H),7.08(s,1H),7.14(s,1H),7.19(d,J=8.7Hz,2H)ppm
643:Mp151−152℃;1H NMR(CDCl3)δ1.27(d,J=5.4Hz,6H),2.28(s,3H),2.29(s,3H),3.08(s,3H),3.35(s,3H),3.68(m,1H),6.65(d,J=8.4Hz,2H),7.00(d,J=8.4Hz,2H),7.07(s,1H),7.14(s,1H),7.16(d,J=8.7Hz,2H)ppm
644:Mp248−252℃;
645:1H NMR(DMSO−d6)δ1.88(s,12H),3.23(s,4H),6.55(d,J=8.7Hz,4H),6.78(d,J=8.7Hz,4H)ppm
646:Mp150−151℃;1H NMR(CDCl3)δ2.28(s,3H),2.29(s,3H),3.08(s,3H),3.34−3.38(m,2H),3.35(s,3H),3.42(s,3H),3.66(t,J=5.7Hz,2H),6.75(d,J=8.4Hz,2H),7.00(d,J=8.1Hz,2H),7.08(s,1H),7.15(s,1H),7.19(d,J=8.7Hz,2H)ppm
647:1H NMR(CDCl3)1.25(d,J=6.6Hz,12H),2.09−2.11(m,6H),3.64−3.70(m,2H),6.66(d,J=8.4Hz,4H),7.10(d,J=8.4Hz,4H)ppm
648:1H NMR(CDCl3)1.49−1.78(m,12H),2.00−2.07(m,4H),2.10−2.11(m,6H),3.79−3.87(m,2H),3.80(b,2H),6.67(d,J=8.4Hz,4H),7.10(d,J=8.4Hz,4H)ppm
649:1H NMR(CDCl3)0.24−0.30(m,4H),0.55−0.61(m,4H),1.09−1.16(m,2H),2.09−2.10(m,6H),3.01(d,J=6.9Hz,4H),3.95(b,2H),6.69(d,J=8.4Hz,4H),7.11(d,J=8.4Hz,4H)ppm
650:1H−NMR(CDCl3)δ1.25(d,J=6.3Hz,12H),3.60(bs,2H),3.63−3.73(m,2H),6.67(d,J=8.4Hz,4H),7.47(d,J=8.7Hz,4H),7.56(s,4H),ppm
651:1H−NMR(CDCl3)δ0.25−0.28(m,4H),0.55−0.59(m,4H),1.09−1.17(m,2H),3.01(d,J=7.2Hz,4H),3.97(bs,2H),6.70(d,J=8.7Hz,4H),7.48(d,J=8.4Hz,4H),7.57(s,4H),ppm
652:1H NMR(CDCl3)1.74(s,6H),1.77(s,6H),2.10−2.11(m,6H),3.74(d,J=6.9Hz,4H),5.35−5.40(m,2H),6.70(d,J=8.4Hz,4H),7.12(d,J=8.4Hz,4H)ppm
653:1H NMR(CDCl3)1.02(d,J=6.6Hz,12H),1.87−2.00(m,2H),2.09−2.10(m,6H),2.98(d,J=6.6Hz,4H),6.69(d,J=8.4Hz,4H),7.11(d,J=8.4Hz,4H)ppm
654:1H−NMR(CDCl3)δ1.73(s,6H),1.76(s,6H),3.74(d,J=6.0Hz,4H),3.75(bs,2H),5.34−5.37(m,2H),6.70(d,J=8.1Hz,4H),7.48(d,J=8.4Hz,4H),7.57(s,4H),ppm
655:1H−NMR(CDCl3)δ1.82(t,J=2.25Hz,6H),3.92(d,J=2.4Hz,4H),3.95(bs,2H),6.75(d,J=8.4Hz,4H),7.50(d,J=8.4Hz,4H),7.58(s,4H),ppm
656:1H−NMR(CDCl3)δ3.34(t,J=5.25Hz,4H),3.41(s,6H),3.64(t,J=5.25Hz,4H),4.13(bs,2H),6.72(d,J=8.4Hz,4H),7.48(d,J=8.4Hz,4H),7.57(s,4H),ppm
657:1H−NMR(CDCl3)δ1.24(d,J=6.3Hz,12H),3.59−3.72(m,2H),3.63(bs,2H),6.34−6.44(m,3H),6.68(d,J=8.1Hz,2H),7.23−7.58(m,6H),ppm
658:1H−NMR(CDCl3)δ0.24−0.29(m,4H),0.55−0.60(m,4H),1.08−1.16(m,2H),2.98(d,J=6.9Hz,2H),3.02(d,J=6.6Hz,2H),4.11(bs,2H),6.38−6.48(m,3H),6.73(d,J=8.7Hz,2H),7.24−7.58(m,6H),ppm
659:1H NMR(CDCl3)δ1.24(d,J=6.3Hz,6H),1.25(d,J=6.6Hz,6H),2.30(s,3H),3.60−3.75(m,2H),6.64(d,J=8.7Hz,2H),6.66(d,J=8.7Hz,2H),6.99(d,J=11.7Hz,1H),7.17(d,J=8.7Hz,2H),7.26(d,J=8.4Hz,1H),7.42(dd,J=8.7,1.7Hz,2H)ppm
660:1H NMR(CDCl3)δ0.23−0.30(m,4H),0.54−0.63(m,4H),1.06−1.20(m,2H),2.29(s,3H),3.01(d,J=6.9Hz,4H),4.3(brs,2H),6.69(d,J=8.7Hz,2H),6.71(d,J=8.7Hz,2H),6.98(d,J=11.7Hz,1H),7.18(d,J=8.7Hz,2H),7.25(d,J=8.1Hz,1H),7.43(dd,J=8.7,1.8Hz,2H)ppm
661:1H NMR(DMSO−d6)δ1.68(s,3H),1.73(s,3H),3.76(d,J=6.9Hz,2H),5.26−5.37(m,1H),6.52−6.56(m,1H),6.92−7.02(m,2H),7.23(d,J=8.6Hz,1H),7.41(d,J=7.8Hz,2H),7.44−7.47(m,1H),7.56(d,J=8.6Hz,1H),7.73(s,1H),11.38(brs,1H)ppm
662:1H NMR(CDCl3)0.25−0.30(m,2H),0.57−0.61(m,2H),1.11−1.16(m,1H),1.26(d,J=6.3Hz,6H),2.09(s,6H),3.01(d,J=6.9Hz,2H),3.64−3.72(m,1H),6.70(d,J=8.4Hz,4H),7.11(d,J=8.4Hz,4H)ppm
663:1H NMR(CDCl3)1.25(d,J=6.6Hz,6H),1.74(s,3H),1.77(s,3H),2.10(s,6H),3.64−3.75(m,1H),3.73(d,J=6.9Hz,2H),5.21−5.40(m,1H),6.64−6.71(m,4H),7.09−7.13(m,4H)ppm
664:1H NMR(CDCl3)1.01(d,J=6.3Hz,6H),1,25(d,J=6.3Hz,6H),1.82−2.00(m,1H),2.10(s,6H),2.98(d,J=6.6Hz,2H),3.63−3.70(m,1H),6.64−6.69(m,4H),7.10(d,J=7.8Hz,4H)ppm
665:1H NMR(CDCl3)1.30(d,J=6.3Hz,6H),2.08(s,6H),3.63−3.72(m,1H),4.37(s,2H),6.28−6.29(m,1H),6.34−6.36(m,1H),6.76(d,J=7.8Hz,4H),7.10−7.17(m,4H),7.39−7.40(m,1H)ppm
666:1H NMR(CDCl3)δ1.73(s,3H),1.73(s,3H),1.77(s,3H),1.77(s,3H),2.29(s,3H),3.74(d,J=6.9Hz,4H),5.33−5.41(m,2H),6.69(d,J=8.7Hz,2H),6.71(d,J=8.4Hz,2H),6.99(d,J=11.7Hz,1H),7.18(d,J=8.7Hz,2H),7.26(d,J=8.4Hz,1H),7.43(dd,J=8.4,1.5Hz,2H)ppm
667:1H NMR(DMSO)2.05(s,6H),3.58(s,12H),7.50(d,J=8.1Hz,4H),7.65(d,J=8.1Hz,4H)ppm
668:1H NMR(DMSO)1.88(s,3H),1.93(s,3H),2.03(s,3H),3.56(s,12H),7.31−7.34(m,4H),7.62−7.65(m,4H)ppm
669:1H−NMR(CDCl3)δ1.98(s,12H),2.16(s,6H),2.83(t,J=6.3Hz,4H),3.40(t,J=6.3Hz,4H),4.12(br,2H),6.69−6.75(m,4H),6.97−7.03(m,4H)ppm
670:1H−NMR(CDCl3)δ1.98(s,12H),2.16(s,3H),2.83(t,J=6.3Hz,2H),3.40(t,J=6.3Hz,2H),3.81(br,2H),6.69−6.80(m,4H),6.92−7.03(m,4H)ppm
671:1H NMR(CDCl3)δ1.01(d,J=6.6Hz,6H),1.02(d,J=6.6Hz,6H),1.94(nona,J=6.6Hz,2H),2.29(s,3H),2.98(d,J=6.6Hz,4H),4.1(brs,2H),6.67(d,J=8.6Hz,2H),6.69(d,J=8.6Hz,2H),6.98(d,J=12.0Hz,1H),7.17(d,J=8.6Hz,2H),7.25(d,J=8.1Hz,1H),7.43(dd,J=8.6,1.5Hz,2H)ppm
672:1H NMR(CDCl3)δ1.02(t,J=7.5Hz,3H),1.03(t,J=7.5Hz,3H),1.62−1.76(m,4H),2.29(s,3H),3.14(t,J=7.2Hz,4H),4.0(brs,2H),6.67(d,J=8.6Hz,2H),6.69(d,J=8.6Hz,2H),6.99(d,J=11.7Hz,1H),7.18(d,J=8.6Hz,2H),7.25(d,J=8.1Hz,1H),7.42(dd,J=8.6,1.7Hz,2H)ppm
673:1H−NMR(CDCl3)δ1.25(d,J=6.3Hz,12H),3.64−3.73(m,2H),3.69(bs,2H),5.17(bs,1H),6.66(d,J=8.1Hz,2H),6.69(d,J=8.1Hz,2H),7.26−7.35(m,4H),ppm
674:1H−NMR(CDCl3)δ0.24−0.28(m,4H),0.55−0.60(m,4H),1.09−1.17(m,2H),3.01(d,J=6.9Hz,4H),4.03(bs,2H),5.16(bs,1H),6.70(d,J=8.1Hz,2H),6.72(d,J=8.1Hz,2H),7.26−7.36(m,4H),ppm
675:170−6689
1H NMR(CDCl3)2.09(s,6H),4.37(s,4H),6.27−6.28(m,1H),6.34−6.36(m,1H),6.76(d,J=8.4Hz,4H),7.12(d,J=8.4Hz,4H),7.40(s,1H)ppm
676:1H NMR(DMSO−d6)δ0.25−0.47(m,4H),0.47−0.58(m,4H),1.03−1.18(m,2H),2.26(s,3H),3.10−3.28(m,4H),7.16(d,J=12.0Hz,1H),7.28−7.68(m,9H)ppm
677:1H−NMR(CDCl3)δ1.29(d,J=6.3Hz,6H),1.95(s,6H),1.98(s,6H),3.19(s,3H),3.64−3.73(m,2H),4.25−4.30(m,2H),4.57−4.60(m,2H),6.76(bs,2H),6.88(d,J=8.4Hz,1H),6.94−6.99(m,2H),7.18−7.21(m,2H),ppm
678:1H−NMR(CDCl3)δ1.26(d,J=6.3Hz,12H),2.04(d,J=2.7Hz,3H),2.11(s,3H),3.31(s,3H),3.63−3.73(m,3H),3.90(bs,1H),6.69(d,J=6.6Hz,4H),7.11(d,J=7.8Hz,4H),ppm
679:1H−NMR(CDCl3)δ1.28(d,J=6.3Hz,6H),1.95(s,6H),1.99(s,6H),3.32(s,3H),3.64−3.73(m,1H),4.00(bs,1H),6.71(d,J=6.90Hz,2H),6.92−6.99(m,3H),7.42−7.44(m,2H),ppm
680:1H−NMR(CDCl3)δ1.73(s,6H),1.77(s,6H),3.64(s,3H),3.75(d,J=6.3Hz,4H),4.08(bs,2H),5.34−5.37(m,2H),6.73(d,J=8.4Hz,4H),7.31−7.36(m,4H),ppm
681:1H−NMR(CDCl3)δ2.29(s,6H),3.63(s,3H),4.31(s,4H),4.50(bs,2H),5.92(d,J=0.9Hz,2H),6.17(s,2H),6.79(d,J=8.4Hz,4H),7.32−7.37(m,4H),ppm
682:1H−NMR(CDCl3)δ1.26(d,J=6.0Hz,12H),3.63(s,3H),3.64−3.72(m,2H),3.84(bs,2H),6.69(d,J=7.2Hz,4H),7.29−7.34(m,4H),ppm
683:1H−NMR(CDCl3)δ0.25−0.29(m,4H),0.55−0.60(m,4H),1.09−1.20(m,2H),3.02(d,J=6.9Hz,4H),3.63(s,3H),4.29(bs,2H),6.72(d,J=8.4Hz,4H),7.31−7.35(m,4H),ppm
684:1H NMR(CDCl3)δ1.29(d,J=6.3Hz,6H),1.96(s,6H),2.02(s,6H),3.70(sept,J=6.3Hz,1H),3.90(s,3H),6.70−6.78(m,2H),6.98−7.04(m,2H),7.10(dd,J=8.1,1.5Hz,1H),7.47(d,J=8.1Hz,1H),7.97−8.01(m,2H),8.62(brs,1H)ppm
685:1H NMR(CDCl3)δ1.27(d,J=6.3Hz,6H),1.97(s,6H),1.98(s,6H),3.68(sept,J=6.3Hz,1H),3.92(s,3H),4.1(brs,2H),4.45(s,2H),6.65−6.73(m,4H),6.97(d,J=8.4Hz,2H),6.98(d,J=8.7Hz,2H),7.50(d,J=8.3Hz,2H),8.04(d,J=8.3Hz,2H)ppm
686:1H NMR(CDCl3)δ1.27(d,J=6.3Hz,6H),1.98(s,12H),3.68(sept,J=6.3Hz,1H),4.48(s,2H),6.67−6.84(m,4H),6.98(d,J=8.7Hz,2H),6.99(d,J=8.4Hz,2H),7.55(d,J=8.4Hz,2H),8.12(d,J=8.4Hz,2H)ppm
687:Mp219−221℃;1H NMR(CDCl3)δ1.26(d,J=6.3Hz,6H),2.06(s,3H),2.07(s,3H),3.32(s,3H),3.33(s,3H),3.85(s,3H),3.87(m,1H),6.66(d,J=8.4Hz,2H),6.75(d,J=8.4Hz,1H),7.10(d,J=8.7Hz,2H),7.25(dd,J=2.1,8.1Hz,1H),7.84(d,J=1.8Hz,1H)ppm
688:1H NMR(DMSO−d6)δ1.18(d,J=6.3Hz,6H),1.85(s,6H),1.92(s,6H),3.50−3.64(m,1H),3.90(s,3H),5.4(brs,1H),6.64(d,J=8.7Hz,2H),6.83(d,J=8.7Hz,2H),6.95(dd,J=8.0,1.7Hz,1H),7.54(d,J=8.0Hz,1H),7.67−7.73(m,1H),8.02−8.06(m,1H),11.8−12.2(m,2H)ppm
689:Mp170−172℃;1H NMR(CDCl3)δ1.24(d,J=6.3Hz,6H),1.25(d,J=6.3Hz,6H),2.15(s,3H),3.66(m,2H),3.66(s,3H),6.61(d,J=8.4Hz,2H),6.64(d,J=8.4Hz,2H),7.08(d,J=8.4Hz,2H),7.19(d,J=8.4Hz,2H)ppm
690:Mp116−118℃;1H NMR(CDCl3)δ1.73(s,6H),1.77(s,6H),2.15(d,J=2.4Hz,3H),3.67(s,3H),3.72(m,4H),5.35(m,2H),6.64(d,J=8.4Hz,2H),6.68(d,J=8.4Hz,2H),7.09(d,J=8.4Hz,2H),7.20(d,J=8.4Hz,2H)ppm
691:1H NMR(CDCl3)δ1.27(d,J=6.2Hz,6H),1.98(s,12H),3.68(sept,J=6.2Hz,1H),3.93(s,3H),4.44(s,2H),6.66−6.75(m,4H),6.95−7.02(m,4H),7.45(t,J=7.8Hz,1H),7.64(d,J=7.8Hz,1H),7.98(d,J=7.8Hz,1H),8.11(s,1H)ppm
692:1H NMR(DMSO−d6)δ1.17(d,J=6.3Hz,6H),1.86(s,6H),1.87(s,6H),3.57(sept,J=6.3Hz,1H),4.36(s,2H),6.34(brs,2H),6.60−6.69(m,4H),6.75−6.83(m,4H),7.48(t,J=7.7Hz,1H),7.66(d,J=7.7Hz,1H),7.83(d,J=7.7Hz,1H),8.01(s,1H),12.8(brs,1H)ppm
693:1H NMR(DMSO−d6)δ1.60(s,3H),1.63(s,3H),1.73(s,6H),2.26(s,3H),3.81−3.90(m,4H),5.30−5.38(m,2H),7.13(d,J=11.4Hz,1H),7.20−7.48(m,7H),7.58(d,J=8.1Hz,2H)ppm
694:1H NMR(CDCl3)δ0.98(d,J=6.3Hz,6H),0.99(d,J=6.3Hz,6H),1.88−2.02(m,2H),2.26(s,3H),2.98−3.06(m,4H),7.00−7.25(m,5H),7.30−7.42(m,3H),7.42−7.55(m,2H)ppm
695:1H NMR(CDCl3)δ1.28(d,J=6.3Hz,6H),1.96(s,12H),3.69(sept,J=6.3Hz,1H),4.03(s,2H),6.72(d,J=8.4Hz,2H),6.76(d,J=8.4Hz,2H),6.98(d,J=8.4Hz,2H),7.02(d,J=8.4Hz,2H)ppm
696:1H NMR(CDCl3)δ1.26(d,J=6.3Hz,6H),1.97(s,6H),1.99(s,6H),3.68(sept,J=6.3Hz,1H),3.82(s,3H),3.98(s,2H),4.31(brs,2H),6.67(d,J=8.4Hz,2H),6.68(d,J=8.4Hz,2H),6.97(d,J=8.4Hz,2H),7.01(d,J=8.4Hz,2H)ppm
697:1H NMR(CDCl3)2.06(s,6H),2.10(s,6H),3.52(s,6H),7.41−7.47(m,8H)ppm
698:1H−NMR(CDCl3)δ1.008(d,J=6.6Hz,6H),1.014(d,J=6.6Hz,6H),1.87−2.00(m,2H),2.99(d,J=6.9Hz,4H),3.63(d,J=0.6Hz,3H),3.97(bs,2H),6.69(d,J=6.9Hz,4H),7.29−7.34(m,4H),ppm
699:1H−NMR(CDCl3)δ1.48−1.80(m,12H),2.00−2.09(m,4H),3.63(s,3H),3.80−3.88(m,2H),3.94(bs,2H),6.68(d,J=8.4Hz,4H),7.29−7.34(m,4H),ppm
700:1H−NMR(CDCl3)δ1.83(dd,J=3.75Hz,2.15Hz,6H),3.64(d,J=0.6Hz,3H),3.93(dd,J=4.65Hz,2.25Hz,4H),4.17(bs,2H),6.74−6.78(m,4H),7.33−7.39(m,4H),
701:1H−NMR(CDCl3)δ3.35(t,J=5.25Hz,4H),3.411(s,3H),3.414(s,3H),3.63(s,3H),3.63−3.66(m,4H),4.14(bs,2H),6.70−6.79(m,4H),7.29−7.36(m,4H),ppm
試験例1 抗卵白アルブミン(OVA)に対するIgE抗体産生抑制効果
1)動物
日本エスエルシー(静岡)より購入したBALB/cマウス(雌、8〜10週令)およびWistar系ラット(雌、8〜10週令)を使用した。
2)免疫方法
BALB/cマウスに卵白アルブミン(OVA)2μgと水酸化アルミニウムゲル(2mg)を生理食塩水に懸濁させた溶液0.2mlを腹腔内に注射して免疫した。その10日後心臓より採血し、血清を分離し、IgE抗体価を測定するまで−40℃で保存した。
3)化合物
本発明化合物はN,N−ジメチルアセトアミドに溶解または懸濁したのち、ミグリオール812中性油で20倍希釈した溶液をマウス一匹当たり0.1ml経口投与した(用量40mg/kg)。投与は免疫した日から採血の前日まで連続10日間行った。
4)抗OVA IgE抗体価(PCA力価)の測定
得られたマウス血清を生理食塩水にて2倍希釈系列を作成し、これをあらかじめ毛刈りしたWistar系ラットの背部皮内に50μlずつ注射した。24時間後にOVA1mgとエバンスブルー色素5mgを含む生理食塩水溶液0.5mlを静脈内に注射して受動皮膚アナフィラキシー反応(PCA)を惹起した。その30分後に、色素斑が直径5mm以上のPCA反応陽性を示す血清の最大希釈倍率を判定し、その希釈倍率のLog2をPCA力価とした。例えばある血清が27倍希釈までPCA反応陽性となればそのマウスの抗OVA IgE抗体価は7とした。結果を表49に示す。
上記結果より、本発明化合物はIgE抗体産生抑制効果を有することが判る。
試験例2 Th0細胞からTh2細胞への分化誘導抑制作用
1.動物
Th0からTh2への分化を誘導する実験では、日本エスエルシーから購入したBALB/cCrSlcまたは日本チャールスリバーから購入したBALB/cAnNCrj雌性9−11週齢マウスを使用した。
また、Th0からTh1への分化を誘導する実験では、日本チャールスリバーから購入したC57BL/6NCrj雌性8週齢マウスを使用した。
2.免疫方法および本発明化合物の投与
Th0からTh2への分化を誘導する実験では、DNP−As(ジニトロフェニル基を結合させたAscarisタンパク[ブタ回虫抽出タンパク])を抗原として使用し、その10μgとAlum(水酸化アルミニウムアジュバント)250μgを含む生理食塩液50μlをマウスの左右の後足足蹠に注射することにより免疫した。また陰性対照群として、生理食塩水50μlを同様に注射した。処置後6日目に左右2個の膝窩リンパ節を摘出し、Hanks’balanced salt solution(HBSS)中で金属メッシュ(200 mesh)を通し細胞浮遊液を調製した。生理食塩水を処置した群については、細胞数が少ないため2匹分をプールして実験に用いた。本発明化合物は0.5%メチルセルロース(MC)に懸濁し、マウス20gあたり0.1mlの投与容量で、免疫日より5日目まで連日経口投与した。免疫群のVehicleコントロール群および陰性対照群には0.5%MC同容量を投与した。
一方、Th0からTh1への分化を誘導する実験では、結核死菌(Mycobacterium tuberculosis H37RA,DIFCO社製)を生理食塩水に懸濁し、125μg/50μlを上述した方法と同様に免疫して実験を行った。生理食塩水を処置した群については、4匹分をプールして実験に用いた。
3.FACS法による細胞内サイトカイン検出
マウス膝窩リンパ節細胞を、RPMI1640培地(10%ウシ胎仔血清−FBSおよび50μM 2−メルカプトエタノールを含む)に1−2×106cells/ml(1−2ml)で懸濁し、終濃度50ng/ml PMA(Phorbol 12−Myristate 13−Acetate)および250ng/mlA23187(Ca ionophore)を加え、37℃、5%CO2インキュベーター内で培養した。4時間培養後、Brefeldin Aを終濃度10μg/mlとなるように添加し、さらに2時間培養した。細胞を回収し、染色用バッファー(1%FBS、0.1%アジ化ナトリウムを含むPBS)にて2回洗浄し、5μg/ml Fc Block(ラット抗マウスCD16/CD32精製モノクローナル抗体、Pharmingen社製)を含む染色用バッファー100μlに懸濁し、氷上で5分間インキュベーションすることにより抗体の非特異的吸着を阻害した後、Cy−Chrome標識ラット抗マウスCD4モノクローナル抗体(Pharmingen社製)を染色用バッファーで200倍希釈したものを等量添加し、30分間氷上にてインキュベーションした。染色用バッファーで3回洗浄後、細胞をPBSに懸濁し、等量の固定液(4%パラホルムアルデヒド)を加え、4℃で1晩インキュベーションし固定した。固定した細胞は、染色用バッファーで2回洗浄後、細胞膜透過用バッファー(1%FBS、0.5%サポニン、0.1%アジ化ナトリウムを含むPBS)に懸濁し、氷上にて10分間インキュベーションし、各々の細胞を2等分して回収した。それぞれを5μg/ml Fc Blockを含む細胞膜透過用バッファー100μlに懸濁し、氷上で5分間インキュベーションすることにより細胞内への抗体の非特異的吸着を阻害し、一方にはFITC標識ラット抗マウスIFNγモノクローナル抗体(Pharmingen社製)とPE標識ラット抗マウスIL−4モノクローナル抗体(Pharmingen社製)をいずれも細胞膜透過用バッファーで50倍希釈したものを100μl添加し、氷上にて30分間インキュベーションした。また一方には、抗体の非特異的吸着を示すコントロールとして、同濃度のコントロール抗体であるFITC標識ラットIgG1κ精製抗体(Pharmingen社製)とPE標識ラットIgG1κ精製抗体(Pharmingen社製)を100μl添加し同様に染色した。細胞膜透過用バッファーで3回洗浄後、染色用バッファーで2回洗浄し、細胞を500μlの染色用バッファーに懸濁し、ナイロンメッシュを通してFACS解析用チューブに移した。
FACScan(日本ベクトンデイッキンソン社製)にて、CD4陽性T細胞中のIFNγ陽性細胞(Th1)、IL−4陽性細胞(Th2)の百分率を求め、コントロール抗体で染色された非特異的陽性細胞率を差し引いた数値を%Th1および%Th2とし、さらにTh2の分化実験については、Th2/Th1細胞比を求め、これらの数値を指標にTh0からTh1またはTh2への分化に与える本発明化合物の影響を検討した。有意差の判定にはDunnettの多重比較検定およびStudentのt検定を用いた。結果を表50に示す。
結果
表50に示すように、DNP−Asで免疫したBALB/cマウスの膝窩リンパ節中のCD4陽性T細胞は、生理食塩水のみを注射した非免疫群に比べ、%Th2およびTh2/Th1比が上昇し、Th2優位な分化が誘導されることが確認できた。これに対して本発明化合物81は30mg/kgで、免疫日から連続6日間経口投与すると、%Th2およびTh2/Th1比の上昇を有意に抑制し、Th2優位なバランスを改善することが明らかとなった。
したがって、本発明化合物はTh0からTh2への分化を抑制する作用をもつことが明らかである。
製剤例1 錠剤
本発明化合物 1 15mg
デンプン 15mg
乳糖 15mg
結晶性セルロース 19mg
ポリビニルアルコール 3mg
蒸留水 30ml
ステアリン酸カルシウム 3mg
ステアリン酸カルシウム以外の成分を均一に混合し、破砕造粒して乾燥し、適当な大きさの顆粒剤とした。次にステアリン酸カルシウムを添加して圧縮成形して錠剤とした。
産業上の利用可能性
以上の試験例から明らかなように、本発明化合物は強いIgE抗体産生抑制作用およびTh2分化抑制作用を示し、免疫抑制剤および/または抗アレルギー剤として有用である。
Claims (32)
- 式(I):
(式中、R1a、R1b、R1cおよびR1dは各々独立して水素;ヒドロキシ、低級アルキルチオ、低級アルコキシ、シクロアルキル、低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいヘテロ環(置換基としては、低級アルキル)、置換されていてもよいアリール(置換基としては、低級アルコキシカルボニル及び/又はカルボキシ)、カルボキシ及びアミノから選択される1以上の基で置換されていてもよい低級アルキル;低級アルケニル;低級アルキニル;ハロゲンで置換されていてもよいアシル;ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキルスルホニル;またはシクロアルキルであり、
R4およびR1aは一緒になって置換されていてもよい炭素数2または3のアルケニレン又は置換されていてもよい炭素数2または3のアルキレンを形成してもよく、
R13およびR1cは一緒になって置換されていてもよい炭素数2または3のアルケニレン又は置換されていてもよい炭素数2または3のアルキレンを形成してもよく、
R8及びR9は一緒になって置換されていてもよい炭素数2または3のアルケニレンジアミノ又は置換されていてもよい炭素数2または3のアルキレンジアミノを形成してもよく、
R10及びR11は一緒になって置換されていてもよい炭素数2または3のアルケニレンジアミノ又は置換されていてもよい炭素数2または3のアルキレンジアミノを形成してもよく、
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14およびR15は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルケニルオキシ、置換基を有していてもよいシクロアルキルオキシ、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいアシルオキシ、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルケニルオキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよい低級アルケニルチオ、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよいスルファモイル、グアニジノ、ニトロ、シアノ、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルオキシ、置換基を有していてもよいアリールスルホニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルフィニルまたは置換基を有していてもよいアリールスルホニルオキシである)
で示される化合物、そのプロドラッグもしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。 - R1aが低級アルキルスルホニルまたは
であり、R1cが低級アルキルスルホニルまたは
であり、
R1bおよびR1dが独立して水素、低級アルキルまたはアシルであり、
R2a、R2bが各々独立して水素または低級アルキルであり、
R3aおよびR3dが各々独立して水素、低級アルキルまたは低級アルケニルであり、
R3b、R3e、R3cおよびR3fが各々独立して水素または低級アルキルであり、
R3aがR2aまたはR3bと一緒になって置換基を有していてもよいアルキレンを形成してもよく、
R3dがR2bまたはR3eと一緒になって置換基を有していてもよいアルキレンを形成してもよい(ただし、N4,N4’’−ジイソプロピル−2’,3’,5’,6’−テトラメチル−[1,1’;4’,1’’]−テルフェニル−4,4’’−ジアミン、N4,N4’’−ジイソプロピル,2’,6’−ジメトキシ−3’,5’−ジメチル−[1,1’;4’,1’’]−テルフェニル−4,4’’−ジアミン、N4,N4’’−ジイソプロピル−2’−メトキシ−3’,5’,6’−トリメチル−[1,1’;4’,1’’]−テルフェニル−4,4’’−ジアミン、N4,N4’’−ジイソプロピル−2’,5’−ジメチル−[1,1’;4’,1’’]−テルフェニル−4,4’’−ジアミン、N4,N4’’−ジイソプロピル−2’−ヒドロキシ−3’,5’,6’−トリメチル−[1,1’;4’,1’’]−テルフェニル−4,4’’−ジアミンおよびN4,N4’’−ジイソプロピル−2’,3’,5’−トリメチル−[1,1’;4’,1’’]−テルフェニル−4,4’’−ジアミンは除く)、請求の範囲第1項記載の化合物、そのプロドラッグもしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。 - R8、R9、R10およびR11のうち、少なくとも1つがヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルケニルオキシ、置換基を有していてもよいシクロアルキルオキシ、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいアシルオキシ、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルケニルオキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよい低級アルケニルチオ、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよいスルファモイル、グアニジノ、ニトロ、シアノ、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルオキシ、置換基を有していてもよいアリールスルホニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルフィニルまたは置換基を有していてもよいアリールスルホニルオキシである、請求の範囲第1項または第2項記載の化合物、そのプロドラッグもしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
- R1bおよびR1dの少なくとも一方が水素である、請求の範囲第1項〜第3項のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグもしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
- R1bおよびR1dが共に水素である、請求の範囲第1項〜第3項のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグもしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
- R2aおよびR2bが各々独立して水素または炭素数1〜3のアルキルである、請求の範囲第2項〜第5項のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグもしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
- R3aおよびR3dが各々独立して水素または炭素数1〜3のアルキルである、請求の範囲第2項〜第6項のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグもしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
- R3aがR2aまたはR3bと一緒になって、かつ/またはR3dがR2bまたはR3eと一緒になって、それぞれ非置換のアルキレンを形成する、請求の範囲第2項〜第6項のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグもしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
- R3bおよびR3eが各々独立して水素または炭素数1〜3のアルキルである、請求の範囲第2項〜第8項のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグもしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
- R3cおよびR3fが各々独立して水素または炭素数1〜3のアルキルである、請求の範囲第2項〜第9項のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグもしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
- R1bおよびR1dが共に水素であり、
R2a、R2b、R3a、R3d、R3b、R3e、R3cおよびR3fが各々独立して水素または共に炭素数1〜3のアルキルであり、
R3aがR2aまたはR3bと一緒になって、かつ/またはR3aがR2bまたはR3eと一緒になってそれぞれ非置換のアルキレンを形成してもよい、請求の範囲第2項または第3項記載の化合物、そのプロドラッグもしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。 - R1bおよびR1dが共に水素であり、
R2a、R2b、R3a、R3d、R3b、R3e、R3cおよびR3fが各々独立して水素またはメチルである、請求の範囲第2項または第3項記載の化合物、そのプロドラッグもしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。 - R1aおよびR1cが共にイソプロピルであり、R1bおよびR1dが共に水素である、請求の範囲第1項〜第3項のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグもしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
- R4およびR5が各々独立して水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシであり、R6およびR7が共に水素である、請求の範囲第1項〜第12項のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグもしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
- R12およびR13が共に水素であり、R14およびR15が各々独立して水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシである、請求の範囲第1項〜第17項のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグもしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
- 請求の範囲第1項〜第19項のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグもしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
- 請求の範囲第1項〜第19項のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグもしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有するIgE産生抑制剤。
- 請求の範囲第1項〜第19項のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグもしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有するTh2分化抑制剤。
- 請求の範囲第1項〜第19項のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグもしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する抗アレルギー剤。
- 請求の範囲第1項〜第19項のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグもしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する免疫抑制剤。
- 請求の範囲第1項〜第19項のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグもしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与するIgEの産生の抑制方法。
- 請求の範囲第1項〜第19項のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグもしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与するTh2の分化の抑制方法。
- 請求の範囲第1項〜第19項のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグもしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与するアレルギー性疾患の治療方法および/または予防方法。
- 請求の範囲第1項〜第19項のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグもしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与する免疫反応の抑制方法。
- IgE産生抑制剤を製造するための請求の範囲第1項〜第19項のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグもしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
- Th2分化抑制剤を製造するための請求の範囲第1項〜第19項のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグもしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
- 抗アレルギー剤を製造するための請求の範囲第1項〜第19項のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグもしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
- 免疫抑制剤を製造するための請求の範囲第1項〜第19項のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグもしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2001010057 | 2001-01-18 | ||
JP2001010057 | 2001-01-18 | ||
PCT/JP2002/000259 WO2002057216A1 (fr) | 2001-01-18 | 2002-01-17 | Composes de terphenyle supportant des groupes amino substitues |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPWO2002057216A1 true JPWO2002057216A1 (ja) | 2004-05-20 |
JP4094955B2 JP4094955B2 (ja) | 2008-06-04 |
Family
ID=18877438
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2002557898A Expired - Fee Related JP4094955B2 (ja) | 2001-01-18 | 2002-01-17 | 置換アミノ基を有するテルフェニル化合物 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20040087620A1 (ja) |
EP (1) | EP1359139A1 (ja) |
JP (1) | JP4094955B2 (ja) |
WO (1) | WO2002057216A1 (ja) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006115509A2 (en) | 2004-06-24 | 2006-11-02 | Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. | Small molecule immunopotentiators and assays for their detection |
ES2428151T3 (es) * | 2005-12-30 | 2013-11-06 | Lg Chem. Ltd. | Composición de catalizador que comprende complejos de metal de transición del grupo 4 y procedimiento para preparar poliolefinas utilizando la misma |
TW200806290A (en) * | 2006-01-25 | 2008-02-01 | Synta Pharmaceuticals Corp | Substituted biaryl compounds for inflammation and immune-related uses |
JP5408660B2 (ja) * | 2007-09-04 | 2014-02-05 | 学校法人東京農業大学 | パラテルフェニル化合物、その薬理学的に許容される塩、その製造方法及び用途 |
US8889730B2 (en) | 2012-04-10 | 2014-11-18 | Pfizer Inc. | Indole and indazole compounds that activate AMPK |
TWI644899B (zh) | 2013-02-04 | 2018-12-21 | 健生藥品公司 | Flap調節劑 |
EP3070085B1 (en) * | 2013-02-04 | 2019-01-09 | Janssen Pharmaceutica NV | Flap modulators |
EP2970177A1 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-20 | Pfizer Inc. | Indole compounds that activate ampk |
JP2020100564A (ja) * | 2017-04-03 | 2020-07-02 | 京都薬品工業株式会社 | リードスルー誘導剤およびその医薬用途 |
US20210214501A1 (en) | 2019-02-01 | 2021-07-15 | Lg Chem, Ltd. | Polyimide-based polymer film, substrate for display device, and optical device using the same |
KR102450354B1 (ko) * | 2019-08-05 | 2022-10-04 | 주식회사 엘지화학 | 디아민 화합물, 산무수물 화합물, 이를 이용한 폴리이미드계 고분자, 고분자 필름, 디스플레이 장치용 기판 및 광학 장치 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2621227C3 (de) * | 1976-05-13 | 1979-09-27 | Institut Evolucionnoj Fisiologii I Biochimii Imeni I.M. Setschenova Akademii Nauk Ssr | Nichtdepolarisierendes Myorelaxans |
DE69726745T2 (de) * | 1996-07-31 | 2004-09-30 | Shionogi & Co., Ltd. | NEUE p-TERPHENYL VERBINDUNGEN |
WO2001007032A1 (fr) * | 1999-07-23 | 2001-02-01 | Shionogi & Co., Ltd. | Inhibiteurs de differenciation th2 |
-
2002
- 2002-01-17 US US10/250,583 patent/US20040087620A1/en not_active Abandoned
- 2002-01-17 WO PCT/JP2002/000259 patent/WO2002057216A1/ja not_active Application Discontinuation
- 2002-01-17 JP JP2002557898A patent/JP4094955B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-17 EP EP02715768A patent/EP1359139A1/en not_active Withdrawn
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP4094955B2 (ja) | 2008-06-04 |
WO2002057216A1 (fr) | 2002-07-25 |
EP1359139A1 (en) | 2003-11-05 |
US20040087620A1 (en) | 2004-05-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP3459925B1 (en) | Method for preparing 2-hydroxyl-4-(2, 3-disubstituted benzyloxy)-5-substituted benzaldehyde derivative | |
US8598355B2 (en) | Amide compound | |
RU2230551C2 (ru) | Ингибиторы th2-дифференцировки | |
WO2003084930A1 (fr) | Derives de diphenylpyridine, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant | |
JP2019522005A (ja) | 芳香族アセチレンまたは芳香族エチレン系化合物、その中間体、製造方法、薬物組成物および使用 | |
EP1641758B1 (fr) | Derives de diphenylpyridine, leur preparation et leur application therapeutique | |
CA2645639A1 (en) | Glucagon receptor antagonist compounds, compositions containing such compounds and methods of use | |
KR20080007334A (ko) | 아세틸렌 유도체 | |
US8299066B2 (en) | Compounds having NPY Y5 receptor antagonistic activity | |
JP4094955B2 (ja) | 置換アミノ基を有するテルフェニル化合物 | |
US20140114068A1 (en) | Indanone derivatives, pharmaceutically acceptable salts or optical isomers thereof, preparation method for same, and pharmaceutical compositions containing same as active ingredient for preventing or treating viral diseases | |
JPH10182583A (ja) | 新規ヒドロキサム酸誘導体 | |
US20040087604A1 (en) | Hetero-tricyclic compounds having substituted amino groups | |
US20140194443A1 (en) | Pyrazolyl-Based Carboxamides I | |
JP3712619B2 (ja) | カテコールヒドラゾン誘導体、製造方法及びこれを含む医薬組成物 | |
WO2022007772A1 (zh) | 取代苯并咪唑类衍生物及其应用 | |
JP6758374B2 (ja) | Idh2突然変異を標的とする抗腫瘍化合物及びその使用方法 | |
US10357477B2 (en) | Anticancer compounds | |
JPH04243856A (ja) | 置換されたフエニルアセチレン、これを含有する薬剤、この化合物及び薬剤を製造する方法 | |
JPH02229168A (ja) | ピラゾロン誘導体 | |
WO2006042955A1 (fr) | Derives de pyridine, leur preparation, leur application en therapeutique | |
US20170029367A1 (en) | Substituted Aromatic Sulfur Compounds and Methods of Their Use | |
TW201617314A (zh) | 羧酸衍生物 | |
JPH0550495B2 (ja) | ||
CZ20002612A3 (cs) | Sloučenina, farmaceutický prostředek, použití sloučeniny, způsob potlačení imunitní odpovědi, způsob léčení a prevence alergických nemocí |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20041019 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20071127 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080125 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20080304 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20080306 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110314 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |