JPWO2007007656A1

JPWO2007007656A1 - チアゾリジンジオン化合物を含有する医薬組成物

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Publication number: JPWO2007007656A1
Application number: JP2007524619A
Authority: JP
Inventors: 孝男河崎; 鈴木　信幸; 信幸鈴木; 修一矢田
Original assignee: Daiichi Sankyo Co Ltd
Current assignee: Daiichi Sankyo Co Ltd
Priority date: 2005-07-08
Filing date: 2006-07-07
Publication date: 2009-01-29
Also published as: US20080262054A1; EP1902713A4; WO2007007656A1; EP1902713A1; TW200740802A

Abstract

チアゾリジンジオン化合物を含有する、薬物の吸収性に優れた医薬組成物を提供すること。５−｛４−［（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メトキシ］ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン又はその薬理上許容される塩に、セルロース、セルロース誘導体、ポリビニルアルコール誘導体、ポリビニルアルコール誘導体混合物又はそれらの混合物を配合した医薬組成物

Description

本発明は、チアゾリジンジオン化合物を含有する溶解性に優れた医薬組成物に関する。

インスリン抵抗性改善剤は、インスリン抵抗性を改善し、血糖値を低下する作用があることから、糖尿病等に対する有効な薬剤として使用されている。現在市販されているインスリン抵抗性改善剤としては、ピオグリタゾン（武田薬品工業）やロジグリタゾン（グラクソ・スミス・クライン）などが挙げられる。

また、インスリン抵抗性改善剤である、５−｛４−［（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メトキシ］ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン又はその薬理上許容される塩を含有する医薬組成物について、特許文献１及び特許文献２に開示されているが、添加剤による効果については何ら記載されていない。
国際公開第００／７１５４０号パンフレット国際出願番号ＰＣＴ／ＪＰ２００６／３０１０５８号

インスリン抵抗性改善剤は、その作用メカニズムから体内への高い吸収性が求められ、そのため、経時的に安定した高い溶解性が要求される。しかしながら、高純度の５−｛４−［（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メトキシ］ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩（以下、化合物Ａとする）が、含水溶媒中において時間経過とともに水和物化することがわかり、その水和物の溶解性が極めて低いことから、化合物Ａが投与後体内において水和物化することにより、有効成分の体内への吸収性が低くなることが懸念された。そこで、発明者らは、高純度の５−｛４−［（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メトキシ］ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン又はその薬理上許容される塩を含有する医薬組成物の安定性に関して鋭意研究を行なった結果、５−｛４−［（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メトキシ］ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン又はその薬理上許容される塩に、添加剤として、セルロース、セルロース誘導体、ポリビニルアルコール誘導体、ポリビニルアルコール誘導体混合物又はそれらの混合物を配合した医薬組成物が、優れた溶解性及び溶解度の経時安定性を有し、温血動物用（特に、ヒト用）の医薬品製剤として有用であることを見出して、本発明を完成した。

本発明は、
（１）高純度の５−｛４−［（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メトキシ］ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン又はその薬理上許容される塩と、添加物として薬理上許容されるセルロース、セルロース誘導体、ポリビニルアルコール誘導体及びポリビニルアルコール誘導体混合物から選ばれる１種又は２種以上を含有する医薬組成物、
（２）高純度の５−｛４−［（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メトキシ］ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン又はその薬理上許容される塩の溶解度の低下が防止されたことを特徴とする、上記（１）に記載の医薬組成物、
（３）高純度の５−｛４−［（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メトキシ］ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン又はその薬理上許容される塩の水和物化が防止されたことを特徴とする、上記（１）に記載の医薬組成物、
（４）高純度の５−｛４−［（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メトキシ］ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン又はその薬理上許容される塩の溶解度の低下を防止することにより、５−｛４−［（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メトキシ］ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン又はその薬理上許容される塩の優れた体内吸収率を保つことを特徴とする、上記（１）に記載の医薬組成物、
（５）高純度の５−｛４−［（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メトキシ］ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン又はその薬理上許容される塩の水和物化が、含水溶液中で防止されることを特徴とする、上記（１）に記載の医薬組成物、
（６）高純度の５−｛４−［（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メトキシ］ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン又はその薬理上許容される塩が、含水溶液中において、溶解度及び溶解性の経時安定性に優れていることを特徴とする、上記（１）に記載の医薬組成物、
（７）高純度の５−｛４−［（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メトキシ］ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン又はその薬理上許容される塩の溶解度低下が、含水溶液中で防止されることを特徴とする、上記（１）に記載の医薬組成物、
（８）高純度の５−｛４−［（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メトキシ］ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン又はその薬理上許容される塩の溶解度低下が、動物の消化管内において防止されることを特徴とする、上記（１）に記載の医薬組成物、
（９）経口投与用製剤である、上記（１）乃至（８）のいずれかひとつに記載の医薬組成物、
（１０）経口投与用製剤が錠剤である、上記（９）に記載の医薬組成物。
（１１）５−｛４−［（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メトキシ］ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン又はその薬理上許容される塩が、５−｛４−［（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メトキシ］ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン又はその薬理上許容される塩の含有量が水を除いて９８重量％以上の精製組成物である、上記（１）乃至（１０）のいずれかひとつに記載の医薬組成物、
（１２）５−｛４−［（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メトキシ］ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン又はその薬理上許容される塩が、５−｛４−［（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メトキシ］ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン又はその薬理上許容される塩の含有量が水を除いて９９重量％以上の精製組成物である、上記（１）乃至（１０）のいずれかひとつに記載の医薬組成物、
（１３）添加物が、薬理上許容されるセルロース又はセルロース誘導体である、上記（１）乃至（１２）のいずれかひとつに記載の医薬組成物、
（１４）薬理上許容されるセルロース又はセルロース誘導体が、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９０６、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０及びクロスカルメロースナトリウムから選ばれる１種以上である上記（１３）に記載の医薬組成物、
（１５）添加物が、薬理上許容されるポリビニルアルコール誘導体である、上記（１）乃至（１３）のいずれかひとつに記載の医薬組成物。
（１６）薬理上許容されるポリビニルアルコール誘導体が、ポリビニルアルコール部分けん化物である上記（１５）に記載の医薬組成物、
（１７）５−｛４−［（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メトキシ］ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン又はその薬理上許容される塩が、５−｛４−［（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メトキシ］ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩である上記（１）乃至（１６）のいずれかひとつに記載の医薬組成物、
（１８）乾式造粒法により製造される、上記（１）乃至（１７）のいずれかひとつに記載の医薬組成物、
（１９）湿式造粒法により製造される、上記（１）乃至（１７）のいずれかひとつに記載の医薬組成物、
（２０）糖尿病の治療用である、上記（１）乃至（１９）のいずれかひとつに記載の医薬組成物、
（２１）上記（１）乃至（２０）のいずれかひとつに記載の医薬組成物の製造のための、５−｛４−［（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メトキシ］ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン又はその薬理上許容される塩と、セルロース、セルロース誘導体、ポリビニルアルコール誘導体及びポリビニルアルコール誘導体混合物から選択される１種又は２種以上の添加物の使用、
（２２）上記（１）乃至（２１）のいずれかひとつに記載の医薬組成物の製造のための、５−｛４−［（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メトキシ］ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン又はその薬理上許容される塩及び薬理上許容されるセルロース又はセルロース誘導体の使用、
（２３）上記（１）乃至（２１）のいずれかひとつに記載の医薬組成物の製造のための、５−｛４−［（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メトキシ］ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン又はその薬理上許容される塩の含有量が水を除いて９８重量％以上である精製組成物の使用、
（２４）上記（１）乃至（２１）のいずれかひとつに記載の医薬組成物の、糖尿病の治療のための使用、
（２５）高純度の５−｛４−［（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メトキシ］ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン又はその薬理上許容される塩と薬理上許容されるセルロース又はセルロース誘導体を含有する医薬組成物の糖尿病の治療のための使用、
（２６）５−｛４−［（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メトキシ］ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン又はその薬理上許容される塩を投与する方法であって、前記５−｛４−［（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メトキシ］ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン又はその薬理上許容される塩を必要とする患者に（ｉ）５−｛４−［（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メトキシ］ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン又はその薬理上許容される塩の含有量が水を除いて９８重量％以上である精製組成物及び（ｉｉ）薬理上許容されるセルロース、セルロース誘導体、ポリビニルアルコール誘導体及びポリビニルアルコール誘導体混合物から選択される１種又は２種以上の添加物を共同投与することを含む方法、
（２７）高純度の５−｛４−［（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メトキシ］ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン又はその薬理上許容される塩の溶解度を保持し、体内吸収率を向上するための上記（２６）に記載の方法、
（２８）糖尿病を治療又は予防するためにヒトを処置する方法であって、前記ヒトを、（ｉ）高純度の５−｛４−［（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メトキシ］ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン又はその薬理上許容される塩及び（ｉｉ）薬理上許容されるセルロース、セルロース誘導体、ポリビニルアルコール誘導体及びポリビニルアルコール誘導体混合物から選択される１種又は２種以上の添加物を含む医薬組成物で処置することを含む方法、
（２９）（ｉ）高純度の５−｛４−［（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メトキシ］ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン又はその薬理上許容される塩及び（ｉｉ）薬理上許容されるセルロース又はその誘導体を含む医薬組成物で処置することを含む、上記（２８）に記載の方法である。

本発明の医薬組成物の有効成分である５−｛４−［（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メトキシ］ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン又はその薬理上許容される塩は、以下の構造で表される化合物又はその薬理上許容される塩であり、前記特許文献１及び２に記載されている。

好適には、５−｛４−［（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メトキシ］ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩である。

本発明の医薬組成物の添加剤であるセルロース及びその誘導体は、例えば、結晶セルロース（アビセル：旭化成等）、結晶セルロース・カルメロースナトリウム（アビセルＲＣ：旭化成等）、メチルセルロース（メトローズＳＭ：信越化学等）、エチルセルロース（エトセル：ＤｏｗＣｈｅｍｉｃａｌ等）、ヒドロキシプロピルセルロース（日曹ＨＰＣ：日本曹達等）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ：信越化学等）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ：信越化学等）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９０６（メトローズ６５ＳＨ：信越化学等）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（メトローズ６０ＳＨ：信越化学等）、ヒドロキシプロピルセルロースフタレート２００７３１（ＨＰＭＣＰ：信越化学等）、ヒドロキシプロピルセルロースフタレート２２０８２４（ＨＰＭＣＰ：信越化学等）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（信越ＡＱＯＡＴ：信越化学等）、カルメロース（ＮＳ−３００：五徳薬品等）、カルメロースカルシウム（ＥＣＧ−５０５：五徳薬品等）、カルメロースナトリウム（セロゲン：第一工業製薬等）、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ：旭化成等）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ：フロイント産業等）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ：和光純薬等）、ヒドロキシエチルセルロース（ＮＡＴＲＯＳＯＬ：Ａｑｕａｌｏｎ等）又はこれらの混合物であり、より好適にはメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９０６、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム又はこれらの混合物である。

「ポリビニルアルコール誘導体」及び「ポリビニルアルコール誘導体混合物」としては、例えば、ポリビニルアルコール完全けん化物、ポリビニルアルコール部分けん化物又はこれらを含む混合物を挙げることができる。より好適には、ポリビニルアルコール部分けん化物（ＧＯＨＳＥＮＯＬＧＬ−０５、日本合成化学工業株式会社等）である。
本発明において高純度の物質とは、主成分の含有量が９７重量％の物質をいう。

本発明において「含有量」とは、定量分析（好適には、参考例２に記載の定量分析法）により測定される定量値（重量％）である。定量値は、例えば、ＨＰＬＣで対象物質を測定することにより、その面籍比から求めることができる。

本発明の添加剤として使用されるセルロース、セルロース誘導体、ポリビニルアルコール誘導体、ポリビニルアルコール誘導体混合物又はそれらの混合物は、通常、０．１乃至３０重量部であり、好適には、０．５乃至２５重量部である。

本発明の医薬品組成物は、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤又は細粒等の経口投与が可能な製剤で使用することができるが、好適には、錠剤である。

本発明の医薬組成物は、適宜、製薬学的に許容される添加物を含有してもよい。そのような添加物は、例えば、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、α化デンプン、デキストリン、カルボキシメチルデンプン、カルボキシメチルデンプンナトリウムのようなデンプン誘導体；予めゼラチン化したデンプン；結晶セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロース、クロスカルメロースナトリウムのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルラン；軽質無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム、珪酸水和物、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムのようなケイ酸塩誘導体；リン酸二カルシウムのようなリン酸塩誘導体；塩化ナトリウムのような塩化塩誘導体；炭酸カルシウムのような炭酸塩誘導体；硫酸カルシウムのような硫酸塩誘導体；又はこれらの混合物、好適には、糖誘導体、セルロース誘導体又はこれらの混合物、更に好適には、乳糖、マンニトール、結晶セルロース又はこれらの混合物）、結合剤（例えば、上記の賦形剤で例示した化合物；ゼラチン；ポリビニルピロリドン；マクロゴール；又はこれらの混合物、好適には、セルロース誘導体又はこれらの混合物、更に好適には、ヒドロキシプロピルセルロース）、崩壊剤（例えば、上記の賦形剤で例示した化合物；架橋ポリビニルピロリドン；又はこれらの混合物、好適には、セルロース誘導体又はこれらの混合物、更に好適には、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム又はこれらの混合物）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸；ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；安息香酸ナトリウムのような安息香酸金属塩；ビーガム、ゲイロウのようなワックス類；硼酸；グリコール；フマル酸、アジピン酸のようなカルボン酸類；硫酸ナトリウムのような硫酸金属塩；ロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸金属塩；上記の賦形剤で例示したケイ酸塩誘導体；上記の賦形剤で例示したデンプン誘導体；水素化植物油；カルナバロウ；蔗糖脂肪酸エステル；又はこれらの混合物、好適には、ステアリン酸金属塩、ケイ酸塩誘導体又はこれらの混合物、更に好適には、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、無水珪酸又はこれらの混合物）、安定剤（例えば、安息香酸；安息香酸ナトリウムのような安息香酸金属塩；メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チメロサール；無水酢酸；ソルビン酸；又はこれらの混合物、好適には、安息香酸金属塩、パラオキシ安息香酸エステル類又はこれらの混合物、更に好適には、安息香酸ナトリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン又はこれらの混合物）、流動化剤（例えば、上記の賦形剤で例示したケイ酸塩誘導体；タルク；又はこれらの混合物、好適には、軽質無水ケイ酸、タルク又はこれらの混合物）、界面活性剤（例えば、ポリソルベート８０のようなポリソルベート類；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０のようなポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類；ソルビタン脂肪酸エステル類；蔗糖脂肪酸エステル類；ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール類；ポリオキシエチレン脂肪酸エーテル類；ステアリン酸ポリオキシル類；又はこれらの混合物、好適には、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０又はこれらの混合物）、着色剤（例えば、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、黒酸化鉄）、抗酸化剤、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等）又は希釈剤であり得、使用される添加剤の種類及び量は、錠剤、カプセル剤又は他の投与形態薬剤により異なるが、製剤の分野の周知の技術に選択される。

例えば、錠剤の場合には、全薬剤組成物中、結合剤の含量は、通常、１乃至１０重量部（好適には、２乃至５重量部）であり、崩壊剤の含量は、通常、１乃至４０重量部（好適には、５乃至３０重量部）であり、滑沢剤の含量は、通常、０．１乃至１０重量部（好適には、０．５乃至３重量部）であり、流動化剤の含量は、０．１乃至１０重量部（好適には、０．５乃至５重量部）である。

本発明の医薬組成物は、薬学的に許容される添加物を用いて周知の方法（例えば、乾式製法、水を用いる混練方法、湿式造粒方法等）により容易に製造される。

本発明における「湿式造粒法」とは、水又は水とアルコール等の混合液を造粒用結合剤として粉体を造粒し製剤化する方法であり、ＴｈｅＴｈｅｏｒｙａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＩｎｄｕｓｔｒｉａｌＰｈａｒｍａｃｙ（ＴｈｉｒｄＥｄｉｔｉｏｎ）（ＬｅｏｎＬａｃｈｍａｎ他：ＬＥＡ＆ＦＥＢＩＧＥＲ１９８６）や、ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＤｏｓａｇｅＦｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓｖｏｌｕｍｅ１（ＳｅｃｏｎｄＥｄｉｔｉｏｎ）（ＨｅｒｂｅｒｔＡ．Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ他：ＭＡＲＣＥＬＤＥＫＫＥＲＩＮＣ．１９８９）のような刊行物に記載されている。ここで造粒とは、粉状、塊状、溶液或いは溶融液状などの原料からほぼ均一な形状と大きさを持つ粒を造る操作をいい、顆粒剤、散剤、細粒剤などの最終製品を作る造粒や、錠剤やカプセル剤などの製造用中間製品を作る造粒がある。そのような製造の例として、例えば、有効成分、安定化剤、賦形剤、結合剤、崩壊剤及び必要に応じて他の種類の助剤等を添加し、高速撹拌造粒機により混合し、得られた混合物に結合剤の水溶液を加えて練合し、造粒物を得る。その得られた造粒物を、流動層乾燥器を用いて乾燥し、乾燥した造粒物を、破砕造粒整粒機を用いて、スクリーンを強制的に通過させ、滑沢剤、崩壊剤及び必要に応じて他の種類の助剤等を加えてＶ型混合機で混合させ、得られた混合物を打錠し、又はカプセルに詰めることにより、それぞれ、錠剤又カプセル剤を製造することができる。

本発明における乾式製法には直接打錠法と乾式造粒法がある。「直接打錠法」とは、原料粉末を直接圧縮成形することにより製剤化する方法である。「乾式造粒法」とは、原料粉体をスラッグ又はシート状に圧縮成形し、適当な方法で破砕して製造した顆粒を用いて製剤化する方法である。これらの製法はＴｈｅＴｈｅｏｒｙａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＩｎｄｕｓｔｒｉａｌＰｈａｒｍａｃｙ（ＴｈｉｒｄＥｄｉｔｉｏｎ）（ＬｅｏｎＬａｃｈｍａｎ他：ＬＥＡ＆ＦＥＢＩＧＥＲ１９８６）や、ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＤｏｓａｇｅＦｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓｖｏｌｕｍｅ１（ＳｅｃｏｎｄＥｄｉｔｉｏｎ）（ＨｅｒｂｅｒｔＡ．Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ他：ＭＡＲＣＥＬＤＥＫＫＥＲＩＮＣ．１９８９）のような刊行物に記載されている。

得られた錠剤は、必要に応じて、糖衣又はコーティング（好適には、コーティング）を施すことができる。例えば、得られた錠剤に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、タルク、酸化チタン、乳糖、トリアセチン又はポリエチレングリコール、黄色三二酸化鉄若しくは三二酸化鉄、及び水からなるコーティング液を、パンコーティング機中で噴霧することにより、フィルムコーティングを施すことができる。

又、上記の高速撹拌造粒機により混合し、結合剤の水溶液を加えて練合して得られた練合物を、押し出し造粒機を用いて、顆粒とした後、柵式乾燥機により乾燥し、乾燥した顆粒物を、破砕造粒整粒機を用いて、スクリーンを強制的に通過させることにより、顆粒剤を製造することができる。

本発明の医薬組成物は、温血動物（特にヒト）に投与することができ、有効成分である５−｛４−［（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メトキシ］ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン又はその薬理上許容される塩の投与量は、患者の症状、年齢、体重等の種々の条件により変化し得るが、例えば経口投与の場合、１回当たり０．００１ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ（好適には０．００５ｍｇ／ｋｇ〜０．０５ｍｇ／ｋｇ）を成人に対して、１日当たり１乃至３回症状に応じて投与することができる。

本発明によれば、５−｛４−［（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メトキシ］ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン又はその薬理上許容される塩の水和物の生成を防止することにより、経時溶解安定性に優れ、かつ薬物の吸収性に優れた医薬組成物が提供される。

次に実施例、製剤例、参考例をあげて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。

本発明で使用される、５−｛４−［（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メトキシ］ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩（以下、化合物Ａとする）は、参考例１の方法に従って製造することができる。化合物Ａの１水和物は、参考例３の方法に従って製造することができる。化合物Ａの含有量は、参考例２の方法に従って確認することができる。

本発明で使用される製剤添加物は、市販品である。オパドライＩＩ８５Ｆ４８９９３（ＯＰＡＤＲＹＩＩ８５Ｆ４８９９３：Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，Ｉｎｃ．製。以下、オパドライＩＩとする）は、ポリビニルアルコール、隠蔽剤、可塑剤等を含むプレミックス品であり、オパグロス２（ＯＰＡＧＬＯＳ２：Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，Ｉｎｃ．製）は、カルメロースナトリウム、隠蔽剤、付着防止剤等含むプレミックス品であり、オパドライＷＨＩＴＥＹＳ−１−１８２０２Ａ（ＯＰＡＤＲＹＹＳ−１−１８２０２Ａ：Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，Ｉｎｃ．製。以下、オパドライＷＨＩＴＥとする）は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、隠蔽剤、可塑剤を含むプレミックス品である。

（試験例１）
５−｛４−［（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メトキシ］ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩（化合物Ａ）の溶解速度試験１
日局第１液（塩化ナトリウム２．０ｇに塩酸７．０ｍｌ及び水を加えて溶かし１００ｍｌとしたもの。胃内での薬剤の崩壊，溶出をモデル化した試験液として、通常用いられる。）２００ｍｌに、化合物Ａ又は化合物Ａの１水和物を約４０ｍｇと製剤添加剤［以下の添加剤に中から１つを選択：乳糖（乳糖、ＢＯＲＣＵＬＯＤＯＭＯＩＮＧＲＥＤＩＥＮＴＳ）３７７．６ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ、ＦＭＣＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ株式会社）７８．０ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達株式会社）１５．６ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム（ステアリン酸マグネシウム、日本油脂株式会社）５．２ｍｇ、黄色三二酸化鉄（黄色三二酸化鉄、癸己化成株式会社）０．１１２ｍｇ］を加え、３００ｍｌのコニカルビーカー中、３７℃でスターラー攪拌した。３０分、１時間、３時間、６時間後毎に、１０ｍｌをサンプリングし、アクロディスクＬＣ１３（ＰＶＤＦ、ゲルマンサイエンス社製）を用い、ろ過を行なった。初期の３ｍｌを捨て、次の７ｍｌを試験管に取った。そのうち５ｍｌをホールピペットで採り、あらかじめメタノール２ｍｌを入れた試験管に移し混合した。

定量は、ＨＰＬＣを用い、以下に記載の方法に従い作成した検量線から、溶解度を決定した。

検量線は、化合物Ａのメタノール標準溶液を、４００μｇ／ｍｌ、１００μｇ／ｍｌ、２０μｇ／ｍｌの濃度で作製し、各標準溶液２ｍｌに日局第１液５ｍｌを加え、混合し、ＨＰＬＣで定量することにより作製した。

ＨＰＬＣ条件
分析カラム：Ｌ−ｃｏｌｕｍｎＯＤＳ（４．６ｍｍＩＤ×１５ｃｍ、（財）化学物質評価研究機構製）
移動相：０．０１ｍｏｌ／ｌ酢酸緩衝液（ｐＨ５．０）／アセトニトリル混液（１３：７）
流量：毎分１．０ｍｌ
カラム温度：４０℃
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２９０ｎｍ）
図１に化合物Ａの溶解度を測定した結果を示した。

図１に示したように、化合物Ａのみの場合（（Ｉ））、時間経過とともに溶解度の低下が見られる。この溶解度低下の原因としては、化合物Ａが日局第１液中で水和物に経時的に変化し、その１水和物の溶解度が極めて低いため（（ＶＩＩＩ））、結果的に化合物Ａの溶解度が経時的に低下する結果になったと考えられる。

そこで、化合物Ａの溶解度の低下防止を目的として各種添加剤の効果を検討し、その結果を表１に示した。表１において、セルロース及び／又はその誘導体を含有する添加剤を含む被験混合物群が、（ＩＩ）及び（ＩＶ）（以下、まとめて「セルロース含有群」とする）であり、セルロース及び／又はその誘導体を含有する添加剤を含まない被験混合物群が、（Ｖ）、（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）（以下、まとめて「セルロース非含有群」とする）である。

溶解度試験開始１時間後までは、セルロース含有群とセルロース非含有群の間の溶解度には、あまり差は見られなかった。しかし、それ以降、化合物Ａ及びセルロース非含有群の溶解度は、急速に低下した。一方、セルロース含有群の溶解度は、高い溶解度を維持し続けた。

（試験例２）
５−｛４−［（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メトキシ］ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩（化合物Ａ）の溶解速度試験２
日局第１液（塩化ナトリウム２．０ｇに塩酸７．０ｍｌ及び水を加えて溶かし１００ｍｌとしたもの。胃内での薬剤の崩壊，溶出をモデル化した試験液として、通常用いられる。）２００ｍｌに、化合物Ａ又は化合物Ａの１水和物を約４０ｍｇと製剤添加剤［以下の添加剤に中から１つを選択：オパドライＩＩ２３．９ｍｇ、ポリビニルアルコール（ＧＯＨＳＥＮＯＬＧＬ−０５、日本合成化学工業株式会社等）１７．２ｍｇ、オパグロス２２３．９ｍｇ］を加え、３００ｍｌのコニカルビーカー中、３７℃でスターラー攪拌した。３０分、１時間、３時間、６時間後毎に、１０ｍｌをサンプリングし、アクロディスクＬＣ１３（ＰＶＤＦ、ゲルマンサイエンス社製）を用い、ろ過を行なった。初期の３ｍｌを捨て、次の７ｍｌを試験管に取った。そのうち５ｍｌをホールピペットで採り、あらかじめメタノール２ｍｌを入れた試験管に移し混合した。

ＨＰＬＣ条件
分析カラム：Ｌ−ｃｏｌｕｍｎＯＤＳ（４．６ｍｍＩＤ×１５ｃｍ、（財）化学物質評価研究機構製）
移動相：０．０１ｍｏｌ／ｌ酢酸緩衝液（ｐＨ５．０）／アセトニトリル混液（１３：７）
流量：毎分１．０ｍｌ
カラム温度：４０℃
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２９０ｎｍ）
図２に化合物Ａの溶解度を測定した結果を示した。

溶解度試験開始１時間後までは、化合物Ａ単独と添加剤含有群の間の溶解度には、あまり差は見られなかった。しかし、それ以降、化合物Ａ単独の溶解度は、急速に低下した。一方、セルロース誘導体又はポリビニルアルコールを含む添加剤含有群の溶解度は、高い溶解度を維持し続けた。

以上の結果から、化合物Ａにセルロース誘導体、ポリビニルアルコール誘導体、ポリビニルアルコール誘導体混合物又はそれらの混合物の添加物を加えることにより、高い溶解度を安定に保つことができることがわかる。このような効果が得られた理由としては、上記添加物が化合物Ａの水和物化を阻止していること、さらに水和物化した化合物Ａの溶解度を高めていることなどが考えられる。

従って、化合物Ａと添加剤としてセルロース、セルロース誘導体、ポリビニルアルコール誘導体、ポリビニルアルコール誘導体混合物又はそれらの混合物を含有する医薬組成物は、高い溶解度を保つことにより、化合物Ａの体内への吸収を高めることができることから、極めて優れた医薬組成物であるということができる。

（製剤例１）
５−｛４−［（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メトキシ］ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩（化合物Ａ）の錠剤の湿式造粒法による製造方法
表１に示す種類及び量の成分を用いて、以下の方法で化合物Ａとセルロース又はその誘導体を含有する錠剤を得た。なお、有効成分の用量、各添加剤の含量、種類については、表１に限定されるものではない。

化合物Ａに、賦形剤（ラクトース）、崩壊剤（クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）を添加し、高速撹拌造粒機により混合し、得られた混合物に結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース）水溶液を加えて練合し、造粒物を得た。その得られた造粒物を流動層乾燥機を用いて乾燥し、乾燥した造粒物を破砕造粒整粒機を用いてスクリーンを強制的に通過させ、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム）を加えてＶ型混合機で混合させた。得られた混合物を直径７ｍｍの杵を用いて成形し、色素（黄色三二酸化鉄）を分散させたコーティング（オパドライＷＨＩＴＥ）水溶液をコーティング機を用いスプレーし、所望の錠剤を得た。

（製剤例２）
５−｛４−［（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メトキシ］ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩（化合物Ａ）の錠剤の乾式造粒法による製造方法
表２に示す種類及び量の成分を用いて、以下の方法で化合物Ａとセルロース又はその誘導体を含有する錠剤を得た。なお、有効成分の用量、各添加剤の含量、種類については、表２に限定されるものではない。

化合物Ａに、賦形剤（ラクトース（ダイラクトースＳ））、崩壊剤（クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース）を添加し、Ｖ型混合機により混合し、得られた混合物を３０メッシュで篩過し、更にＶ型混合機により混合し混合物を得た。その得られた混合物に滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム）を加えてＶ型混合機で混合させた。得られた混合物を直径７ｍｍの杵を用いて成形し、色素（黄色三二酸化鉄）を分散させたコーティング（オパドライＷＨＩＴＥ）水溶液をコーティング機を用いスプレーし、所望の錠剤を得た。

（参考例１）
５−｛４−［（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メトキシ］ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩の製造方法
（１−１）
特開２００１−７２６７１号公報に記載の方法に従って製造した４−［（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチル］フェノキシ酢酸（１８．０ｋｇ，６４．０ｍｏｌ）にアセトニトリル（１４０．９ｋｇ）を加え、内温８℃に冷却した後、塩化チオニル（８．３ｋｇ，６９．８ｍｏｌ）を加えた。さらにジメチルホルムアミド（１４．４Ｌ）を加え、同温度〜１５℃で３．５時間撹拌した。ここへ、０から１０℃に保持した、Ｎ−（２−アミノ−５−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５．７ｋｇ，６２．２ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８．４ｋｇ，８３．０ｍｏｌ）のアセトニトリル（８４．６ｋｇ）溶液を反応温度が０〜５℃に保たれるように冷却しながら１時間かけて滴下した後、同温度でさらに２時間撹拌した。次に水（１４４Ｌ）を２２分かけて加え、内温０〜６℃を保ちながら３０分間撹拌した後、１２時間静置した。得られた結晶をろ別後、水＝２：１溶液（５４Ｌ）で洗浄し、Ｎ−｛２−｛４−［（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチル］フェノキシアセチルアミノ｝−５−メトキシフェニル｝−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの湿品結晶を得た。

（１−２）
（１−１）で得られたＮ−｛２−｛４−［（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチル］フェノキシアセチルアミノ｝−５−メトキシフェニル｝−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの湿品結晶のメタノール（４５０Ｌ）に懸濁液を攪拌しながら２５分間還流した。懸濁液を０〜５℃まで冷却し、同温度で１時間攪拌した後、析出した結晶を濾別した。得られた結晶をメタノール（５４Ｌ）で洗浄し、Ｎ−｛２−｛４−［（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチル］フェノキシアセチルアミノ｝−５−メトキシフェニル｝−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの湿品精製結晶を得た。

（１−３）
（１−２）で得られたＮ−｛２−｛４−［（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチル］フェノキシアセチルアミノ｝−５−メトキシフェニル｝−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの湿品精製結晶をメタノール（１０８０Ｌ）に懸濁後、還流し溶液とした。この溶液を５０℃に冷却し、４５分間かけてろ過した。残渣を５０℃のメタノール（３７Ｌ）で洗浄した。ろ液と洗浄液を合わせ、４８℃で３８％塩酸（２０．９ｋｇ）、ついで水（１１．２Ｌ）を注ぎ、同温度で６時間攪拌した。反応液を０〜５℃まで冷却した後、同温度で３０分間攪拌し、１２時間静置した。得られた結晶をろ別し、メタノール（９１Ｌ）で洗浄後、減圧下５０℃で乾燥し、５−｛４−［（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メトキシ］ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩（１９．５ｋｇ、４４．９ｍｏｌ）を得た（参考例１の通算収率７０％）。

（参考例２）
５−｛４−［（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メトキシ］ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩（化合物Ａ）の定量分析法
以下に、化合物Ａの定量分析法を示す。（２−１）と（２−２）の違いは、化合物Ａの精製組成物に含まれる水分含量に関する補正の部分である。
（２−１）５−｛４−［（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メトキシ］ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩（化合物Ａ）の定量分析法１
試料溶解液：アセトニトリル−０．５％リン酸水溶液（７：１３）
内標準溶液：サリチル酸メチル約１ｍｌを試料溶解液に溶解し、２００ｍｌとする。

標準溶液は以下のように調製した。

化合物Ａの標準品約０．０４ｇを２００ｍｌのメスフラスコに正確に量り取り、試料溶解液を約１６０ｍｌ加えて溶解させた後、内標準溶液１０ｍｌ及び試料溶液を加え、２００ｍｌにした。この液１０ｍｌを正確に２５ｍｌのメスフラスコに入れた後、試料溶解液を加え、２５ｍｌとした。

測定試料溶液は以下のように調製した。

試料約０．０４ｇを２００ｍｌのメスフラスコに量り取り、試料溶解液を約１６０ｍｌ加え溶解させた後、内標準溶液１０ｍｌ及び試料溶液を加え、２００ｍｌにした。この液１０ｍｌを正確に２５ｍｌのメスフラスコに入れた後、試料溶解液を加え、２５ｍｌとした。

ＨＰＬＣ条件は、以下の通り。

検出波長：２９０ｎｍ
カラム：Ｌ−ｃｏｌｕｍｎＯＤＳ４．６ｘ１５０ｍｍ（財団法人化学物質評価研究機構）
移動層：０．０１Ｍ酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ＝５）／アセトニトリル混合液（１３：７）
流速：１ｍｌ／ｍｉｎ（内標準の保持時間が約１７分となるように調整する）
カラム温度：４０℃
クロマトグラムから各々ピーク面積を求め、下記式に従って、化合物Ａの含有量を計算した。

化合物Ａの含量（％）＝Ｗ１×Ｆ１×（ＱＴ／ＱＳ）×［１／｛Ｗ２×（１００−Ｆ２）／１００｝］×１００
Ｗ１：化合物Ａ標準品の秤取量（ｇ）
Ｗ２：試料の秤取量（ｇ）
Ｆ１：化合物Ａ標準品の純度係数
Ｆ２：カールフィッシャー水分計で測定した試料中の水分
ＱＴ：試料と内標準物質とのピーク面積比
ＱＳ：化合物Ａ標準品と内標準物質とのピーク面積比
上記に従って分析した結果、試験例１で用いた化合物Ａの定量分析値は、９９．１重量％であった。参考例１の結晶の定量分析値は、９９．４重量％であった。

（２−２）５−｛４−［（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メトキシ］ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩（化合物Ａ）の定量分析法２
試料溶解液：アセトニトリル−０．５％リン酸水溶液（７：１３）
内標準溶液：サリチル酸メチル約１ｇを試料溶解液（アセトニトリル−水混液７：１３）に溶解し、２００ｍｌとする。

標準溶液は以下のように調製した。

化合物Ａの標準品約０．０２ｇを５０ｍｌのメスフラスコに正確に量り取り、試料溶解液を約４０ｍｌ加えて溶解させた後、内標準溶液５ｍｌ及び試料溶解液を加え、５０ｍｌにした。この液１０ｍｌを正確に５０ｍｌのメスフラスコに入れた後、試料溶解液を加え、５０ｍｌとした。

測定試料溶液は以下のように調製した。

試料約０．０２ｇを５０ｍｌのメスフラスコに量り取り、試料溶解液を約４０ｍｌ加え溶解させた後、内標準溶液５ｍｌ及び試料溶液を加え、５０ｍｌにした。この液１０ｍｌを正確に５０ｍｌのメスフラスコに入れた後、試料溶解液を加え、５０ｍｌとした。

ＨＰＬＣ条件は、以下の通り。

検出波長：２９０ｎｍ
カラム：Ｌ−ｃｏｌｕｍｎＯＤＳ４．６ｘ１５０ｍｍ（財団法人化学物質評価研究機構）
移動層：０．０１Ｍ酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ＝５）／アセトニトリル混合液（１３：７）
流速：１ｍｌ／ｍｉｎ（化合物Ａの保持時間が約１０分となるように調整する）
カラム温度：４０℃
クロマトグラムから各々ピーク面積を求め、下記式に従って、化合物Ａの含有量を計算した。

化合物Ａの含量（％）＝Ｗ１×Ｆ１×｛（１００−Ｆ２）／１００｝×（ＱＴ／ＱＳ）×（１／Ｗ２）×１００
Ｗ１：化合物Ａ標準品の秤取量（ｇ）
Ｗ２：試料の秤取量（ｇ）
Ｆ１：化合物Ａ標準品の純度係数
Ｆ２：化合物Ａ標準品の水分（％）
ＱＴ：試料と内標準物質とのピーク面積比
ＱＳ：化合物Ａ標準品と内標準物質とのピーク面積比
上記に従って分析した結果、試験例２で用いた化合物Ａの定量分析値は、９８．２重量％であった。

（参考例３）
５−｛４−［（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メトキシ］ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩（化合物Ａ）１水和物の製造方法
特開２００１−７２６７１号公報に記載の方法に従って製造したＮ−｛２−｛４−［（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチル］フェノキシアセチルアミノ｝−５−メトキシフェニル｝−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２８．０ｇ，５４．３１ｍｍｏｌ）のアセトン（７００ｍｌ）懸濁液を５５℃まで加熱し、得られた溶液に水（２３４ｍｌ）を加えた。この溶液に同温度で３６％塩酸（４６．２ｍｌ）を加え、反応混合液を５５〜５８℃で５．５時間攪拌した。反応懸濁液を２５℃まで冷却した後、析出した結晶をろ別し、アセトン（５８．８ｍｌ）−水（２５．２ｍｌ）混合溶媒で洗浄した。得られた結晶を減圧下、５５℃で乾燥し、目的化合物を得た（２２．８７ｇ、５０．６１ｍｍｏｌ）。収率９３％。
示差熱分析：約７７℃および約９９℃（脱水に相当する吸熱）、約２０３℃（吸熱）、約２４３℃（吸熱）、約２８１℃（吸熱）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：３．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），３．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），３．９４（３Ｈ，ｓ），４．０３（３Ｈ，ｓ），４．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），５．６７（２Ｈ，ｓ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｂｒｍ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），１２．０９（１Ｈ，ｓ）．
容量カールフィッシャー法による水分分析：４．２７％（一水和物の理論値：３．９９％）。

５−｛４−［（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メトキシ］ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩（化合物Ａ）と製剤添加剤［以下の添加剤に中から１つを選択：ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、黄色三二酸化鉄、乳糖、ステアリン酸マグネシウム］を加えた場合の化合物Ａの溶解度の維持に与える効果を示した図である。（試験例１）５−｛４−［（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メトキシ］ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩（化合物Ａ）と製剤添加剤［以下の添加剤に中から１つを選択：オパドライＩＩ、ポリビニルアルコール、オパグロス２］を加えた場合の化合物Ａの溶解度の維持に与える効果を示した図である。（試験例２）

Claims

高純度の５−｛４−［（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メトキシ］ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン又はその薬理上許容される塩と、添加物として薬理上許容されるセルロース、セルロース誘導体、ポリビニルアルコール誘導体及びポリビニルアルコール誘導体混合物から選ばれる１種又は２種以上を含有する医薬組成物。
高純度の５−｛４−［（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メトキシ］ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン又はその薬理上許容される塩の溶解度の低下が防止されたことを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
高純度の５−｛４−［（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メトキシ］ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン又はその薬理上許容される塩の水和物化が防止されたことを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
高純度の５−｛４−［（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メトキシ］ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン又はその薬理上許容される塩の溶解度の低下を防止することにより、５−｛４−［（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メトキシ］ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン又はその薬理上許容される塩の優れた体内吸収率を保つことを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
高純度の５−｛４−［（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メトキシ］ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン又はその薬理上許容される塩の水和物化が、含水溶液中で防止されることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
高純度の５−｛４−［（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メトキシ］ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン又はその薬理上許容される塩が、含水溶液中において、溶解度及び溶解性の経時安定性に優れていることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
高純度の５−｛４−［（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メトキシ］ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン又はその薬理上許容される塩の溶解度低下が、含水溶液中で防止されることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
高純度の５−｛４−［（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メトキシ］ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン又はその薬理上許容される塩の溶解度低下が、動物の消化管内において防止されることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
経口投与用製剤である、請求項１乃至８のいずれかひとつに記載の医薬組成物。
経口投与用製剤が錠剤である、請求項９に記載の医薬組成物。
５−｛４−［（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メトキシ］ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン又はその薬理上許容される塩が、５−｛４−［（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メトキシ］ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン又はその薬理上許容される塩の含有量が水を除いて９８重量％以上の精製組成物である、請求項１乃至１０のいずれかひとつに記載の医薬組成物。
５−｛４−［（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メトキシ］ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン又はその薬理上許容される塩が、５−｛４−［（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メトキシ］ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン又はその薬理上許容される塩の含有量が水を除いて９９重量％以上の精製組成物である、請求項１乃至１０のいずれかひとつに記載の医薬組成物。
添加物が、薬理上許容されるセルロース又はセルロース誘導体である、請求項１乃至１２のいずれかひとつに記載の医薬組成物。
薬理上許容されるセルロース又はセルロース誘導体が、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９０６、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０及びクロスカルメロースナトリウムから選ばれる１種以上である請求項１３に記載の医薬組成物。
添加物が、薬理上許容されるポリビニルアルコール誘導体である、請求項１乃至１３のいずれかひとつに記載の医薬組成物。
薬理上許容されるポリビニルアルコール誘導体が、ポリビニルアルコール部分けん化物である請求項１５に記載の医薬組成物。
５−｛４−［（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メトキシ］ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン又はその薬理上許容される塩が、５−｛４−［（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メトキシ］ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩である、請求項１乃至１６のいずれかひとつに記載の医薬組成物。
乾式造粒法により製造される、請求項１乃至１７のいずれかひとつに記載の医薬組成物。
湿式造粒法により製造される、請求項１乃至１７のいずれかひとつに記載の医薬組成物。
糖尿病の治療用である、請求項１乃至１９のいずれかひとつに記載の医薬組成物。
請求項１乃至２０のいずれかひとつに記載の医薬組成物の製造のための、５−｛４−［（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メトキシ］ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン又はその薬理上許容される塩と、セルロース、セルロース誘導体、ポリビニルアルコール誘導体及びポリビニルアルコール誘導体混合物から選択される１種又は２種以上の添加物の使用。
請求項１乃至２１のいずれかひとつに記載の医薬組成物の製造のための、５−｛４−［（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メトキシ］ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン又はその薬理上許容される塩及び薬理上許容されるセルロース又はセルロース誘導体の使用。
請求項１乃至２１のいずれかひとつに記載の医薬組成物の製造のための、５−｛４−［（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メトキシ］ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン又はその薬理上許容される塩の含有量が水を除いて９８重量％以上である精製組成物の使用。
請求項１乃至２１のいずれかひとつに記載の医薬組成物の、糖尿病の治療のための使用。
高純度の５−｛４−［（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メトキシ］ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン又はその薬理上許容される塩と薬理上許容されるセルロース又はセルロース誘導体を含有する医薬組成物の糖尿病の治療のための使用。
５−｛４−［（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メトキシ］ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン又はその薬理上許容される塩を投与する方法であって、前記５−｛４−［（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メトキシ］ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン又はその薬理上許容される塩を必要とする患者に（ｉ）５−｛４−［（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メトキシ］ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン又はその薬理上許容される塩の含有量が水を除いて９８重量％以上である精製組成物及び（ｉｉ）薬理上許容されるセルロース、セルロース誘導体、ポリビニルアルコール誘導体及びポリビニルアルコール誘導体混合物から選択される１種又は２種以上の添加物を共同投与することを含む方法。
高純度の５−｛４−［（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メトキシ］ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン又はその薬理上許容される塩の溶解度を保持し、体内吸収率を向上するための請求項２６に記載の方法。
糖尿病を治療又は予防するためにヒトを処置する方法であって、前記ヒトを、（ｉ）高純度の５−｛４−［（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メトキシ］ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン又はその薬理上許容される塩及び（ｉｉ）薬理上許容されるセルロース、セルロース誘導体、ポリビニルアルコール誘導体及びポリビニルアルコール誘導体混合物から選択される１種又は２種以上の添加物を含む医薬組成物で処置することを含む方法。
（ｉ）高純度の５−｛４−［（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メトキシ］ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン又はその薬理上許容される塩及び（ｉｉ）薬理上許容されるセルロース又はその誘導体を含む医薬組成物で処置することを含む、請求項２８に記載の方法。