JPWO2006126730A1 - 二環式ピリミジン化合物及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、二環式ピリミジン化合物の工業的に有利な製造方法に関する。具体的には、下記一般式（２）で表されるピロリン化合物又はその塩と、下記一般式（３）で表されるオキサゾリノン化合物又は下記一般式（４）で表されるグリシン誘導体とを反応させることを特徴とする、下記一般式（１）で表される二環式ピリミジン化合物又はその塩の製造方法に関する。

Description

本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤、セリンプロテアーゼ阻害剤等の合成中間体として有用な二環式ピリミジン化合物及びその製造方法に関する。

下記式（ａ）で表される二環式ピリミジン化合物は、Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤、セリンプロテアーゼ阻害剤等の合成中間体として有用であることが報告されている（国際公開００／２４８１１６号パンフレット及び国際公開０４／００２４０６号パンフレット）。式（ａ）中、Ｃｂｚはベンジルオキシカルボニル基を示す。

また、上記文献には、式（ａ）で表される二環式ピリミジン化合物の製造方法として、下記反応スキームに示される方法が記載されている（国際公開００／２４８１１６号パンフレット実施例１、及び国際公開０４／００２４０６号パンフレットＳｃｈｅｍｅ１０）。すなわち、ピログルタミン酸を出発物質として、エステル化、チオキソ化、アミジン化してアミノピロリンを得、次いでこれをマロン酸誘導体と反応させて二環式ピリミジン環を形成させ、次いで加水分解後、ＤＰＰＡ（Ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌ ａｚｉｄｅ）と反応させてＣｕｒｔｉｕｓ転位させる方法が記載されている。

しかしながら、前述した製造方法においてはＣｕｒｔｉｕｓ転位が必須であるため、以下の問題が生ずる。すなわち、転位反応の際にＤＰＰＡという高価な試薬を必要とするため製造コストが高くなり、また安全性にも課題がある。したがって、上記式（ａ）で表される二環式ピリミジン化合物と同様の構造を有する化合物を工業的に有利に製造可能な製法の開発が望まれている。
本発明はこのような実情に鑑みなされたものであり、その解決しようとする課題は二環式ピリミジン化合物の工業的に有利な製造方法及び医薬化合物の中間体として有用な新規二環式ピリミジン化合物を提供することにある。
本発明者らは上記課題を解決するため鋭意研究を重ねた結果、出発物質として、ピロリン化合物と、オキサゾリノン化合物又はグリシン誘導体とを用いることで二環式ピリミジン化合物を工業的に有利に製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は以下の特徴を有する。
［１］下記一般式（２）で表されるピロリン化合物又はその塩と、下記一般式（３）で表されるオキサゾリノン化合物又は下記一般式（４）で表されるグリシン誘導体とを反応させることを特徴とする、下記一般式（１）で表される二環式ピリミジン化合物又はその塩の製造方法。

上記式中、Ｒは水素原子、アルキル基又はアラルキル基を示し、Ｒ^１は水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいアラルキル基を示し、Ｒ^２は水素原子、アルキル基、アラルキル基又はアルカリ金属を示し、Ｒ^３は置換されていてもよいアルキル基又は置換されていてもよいアラルキル基を示し、＊は不斉炭素を示し、波線はシス体、トランス体又はそれらの混合物であることを示す。
［２］Ｒが、水素原子、炭素数１〜７のアルキル基又は炭素数７〜１２のアラルキル基である、上記［１］記載の製造方法。
［３］Ｒ^１が、水素原子、置換されていてもよい炭素数１〜７のアルキル基、置換されていてもよい炭素数６〜１４のアリール基又は置換されていてもよい炭素数７〜１２のアラルキル基である、上記［１］又は［２］記載の製造方法。
［４］Ｒ^２が、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数７〜１２のアラルキル基又はアルカリ金属である、上記［１］〜［３］のいずれか一に記載の製造方法。
［５］Ｒ^３が、メチル基又はエチル基である、上記［１］〜［４］のいずれか一に記載の製造方法。
［６］下記式（２）で表されるピロリン化合物又はその塩と、下記一般式（５）で表されるグリシン誘導体とを反応させることを特徴とする、下記式（６）で表される二環式ピリミジン化合物又はその塩の製造方法。

上記式中、Ｒは水素原子、アルキル基又はアラルキル基を示し、Ｒ^１１は置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいアラルキル基を示し、Ｒ^２は水素原子、アルキル基、アラルキル基又はアルカリ金属を示し、Ｒ ^３は置換されていてもよいアルキル基又は置換されていてもよいアラルキル基を示し、＊は不斉炭素を示し、波線はシス体、トランス体又はそれらの混合物であることを示す。
［７］Ｒが、水素原子、炭素数１〜７のアルキル基又は炭素数７〜１２のアラルキル基である、上記［６］記載の製造方法。
［８］Ｒ^１１が、置換されていてもよい炭素数１〜７のアルキル基、置換されていてもよい炭素数６〜１４のアリール基又は置換されていてもよい炭素数７〜１２のアラルキル基である、上記［６］又は［７］記載の製造方法。
［９］Ｒ^２が、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数７〜１２のアラルキル基又はアルカリ金属である、上記［６］〜［８］のいずれか一に記載の製造方法。
［１０］Ｒ^３が、メチル基又はエチル基である、上記［６］〜［９］のいずれか一に記載の製造方法。
［１１］下記一般式（１）で表される二環式ピリミジン化合物又はその塩。

上記式中、Ｒは水素原子、アルキル基又はアラルキル基を示し、Ｒ^１は水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいアラルキル基を示し、＊は不斉炭素を示す。
［１２］Ｒが、水素原子、炭素数１〜７のアルキル基又は炭素数７〜１２のアラルキル基である、上記［１１］記載の二環式ピリミジン化合物又はその塩。
［１３］Ｒ^１が、水素原子、置換されていてもよい炭素数１〜７のアルキル基、置換されていてもよい炭素数６〜１４のアリール基又は置換されていてもよい炭素数７〜１２のアラルキル基である、上記［１１］又は［１２］記載の二環式ピリミジン化合物又はその塩。
［１４］Ｓ体である、上記［１１］〜［１３］のいずれか一に記載の二環式ピリミジン化合物又はその塩。
本発明によれば、高価な試薬や特殊な製造装置を使用することなく、種々の置換基を有する二環式ピリミジン化合物を工業的に有利に製造することができる。特に、本発明の製造方法は従来の技術的障害を克服した点において大きな意義を有する。すなわち、従来のＣｕｒｔｉｕｓ転位を用いる製造方法においてはカルボキシル基の保護基がｔｅｒｔ−ブチル等の嵩高い置換基である二環式ピリミジン化合物しか得られなかったのに対し、本願発明の製造方法によれば該置換基の大きさに制限されることなく所望の置換基を有する二環式ピリミジン化合物を製造することができる。これにより、中間体の種類が豊富になるため、医薬化合物を種々の方法で製造することができる。また、本発明によれば、前述した式（ａ）で表される化合物と同様に医薬化合物の中間体として有用な二環式ピリミジン化合物が提供される。

以下、本発明に係る二環式ピリミジン化合物及びその製造方法について、その好適な実施形態に即して詳細に説明する。
先ず、本明細書において使用する各式中の記号の定義を説明する。
Ｒ又はＲ^２におけるアルキル基とは、炭素数が好ましくは１〜１０、より好ましくは１〜７、更に好ましくは１〜４である、直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基をいう。具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基等が挙げられ、中でもメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が好ましい。また、Ｒ^１又はＲ^１１における置換されていてもよいアルキル基とは、ハロゲン原子（例えば、塩素原子、臭素原子、フッ素原子）、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ基（例えば、メトキシ基）等から選ばれる１又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい上記アルキル基をいい、例えば、トリフルオロメチル基が挙げられる。
Ｒ^１又はＲ^１１における置換されていてもよいアリール基のアリール基とは、炭素数が好ましくは６〜１４、より好ましくは６〜８のアリール基をいう。具体的には、フェニル基、フルオレニル基、トリル基、キシリル基、ビフェニリル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基等が挙げられ、中でもフェニル基、トリル基が好ましい。また、Ｒ ^１又はＲ^１１における置換されていてもよいアリール基とは、ハロゲン原子（例えば、塩素原子、臭素原子、フッ素原子）、ニトロ基、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ基（例えば、メトキシ基）、トリフルオロメチル基等から選ばれる１又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい上記アリール基をいい、例えば、ｏ−、ｍ−又はｐ−クロロフェニル基、ｏ−、ｍ−又はｐ−ニトロフェニル基、ｏ−、ｍ−又はｐ−メトキシフェニル基、ｏ−、ｍ−又はｐ−トリフルオロメチルフェニル基が挙げられ、ｐ−クロロフェニル基が好ましい。
Ｒ又はＲ^２におけるアラルキル基とは、アルキル基にアリール基が結合した１価の基をいい、該アルキル基の炭素数は好ましくは１〜６、より好ましくは１〜３である。アラルキル基の合計炭素数は、好ましくは７〜１２、より好ましくは７〜９である。具体的には、ベンジル基、２−フェニルエチル基、α−メチルベンジル基、１−メチル−１−フェニルエチル基、フルオレニルメチル基等が挙げられ、中でもベンジル基が好ましい。また、Ｒ^１又はＲ^１１における置換されていてもよいアラルキル基とは、ハロゲン原子（例えば、塩素原子、臭素原子、フッ素原子）、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ基（例えば、メトキシ基）、トリフルオロメチル基等から選ばれる１又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい上記アラルキル基をいい、例えば、芳香環の３位及び／又は４位が塩素原子で置換されたベンジル基が挙げられる。
Ｒ^２におけるアルカリ金属としては、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウムが挙げられ、ナトリウム、カリウムが好ましい。
Ｒ^３における置換されていてもよいアルキル基としては、Ｒ^１又はＲ^１１における置換されていてもよいアルキル基と同様の基をいい、例えば、炭素数１〜６のアルキル基が挙げられ、中でもメチル基、エチル基が好ましい。Ｒ^３における置換されていてもよいアラルキル基としては、Ｒ^１又はＲ^１１における置換されていてもよいアラルキル基と同様の基をいい、例えば、ベンジル基が挙げられる。Ｒ^３としては、特にメチル基又はエチル基が好ましい。
また、本発明に係る二環式ピリミジン化合物においては、Ｒが水素原子である場合、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩にすることができる。無機塩基との塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、アンモニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩としては、例えば、ジシクロヘキシルアミン、ベンジルアミン等との塩が挙げられる。
次に、本発明に係る二環式ピリミジン化合物の製造方法について説明する。
一般式（１）で表される二環式ピリミジン化合物又はその塩（以下、単に「二環式ピリミジン化合物（１）」という）の製造方法は、下記一般式（２）で表されるピロリン化合物又はその塩（以下、単に「ピロリン化合物（２）」という。）と、下記一般式（３）で表されるオキサゾリノン化合物（以下、「オキサゾリノン化合物（３）」という。）とを反応させることを特徴とするものである。以下、反応スキームを示す。

［式中、各記号は上記と同義を示す。］
ピロリン化合物（２）は、安定な塩の形態で単離できるため、そのまま塩の形態でも、フリー体としても使用することができる。ピロリン化合物（２）の塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の酸付加塩が挙げられる。ピロリン化合物（２）の酸付加塩を使用する場合には、溶媒中で塩基を用いて中和し、一旦フリー体に変換した後に、オキサゾリノン化合物（３）と反応させてもよい。また、反応前に一旦フリー体とせず、例えば溶媒中にピロリン化合物（２）の塩及びオキサゾリノン化合物（３）を溶解し、塩基を添加して反応させてもよい。
中和に用いる塩基としては、特に限定されず、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等が挙げられ、中でも炭酸ナトリウムが好ましい。塩基の使用量は、ピロリン化合物（２）の塩をフリー体に変換できる量であれば特に限定はないが、経済上の観点からピロリン化合物（２）に対して２当量以下とするのが好ましい。
さらに、ピロリン化合物（２）としては、Ｒ体、Ｓ体又はこれらの混合物のいずれをも使用できるが、Ｓ体を使用すると、Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤等の合成中間体として有用な二環式ピリミジン化合物（１）のＳ体を得ることができる。なお、ピロリン化合物（２）は、ピログルタミン酸を出発物質として前述の国際公開０４／００２４０６号パンフレットの記載に準じて製造することができる。
オキサゾリノン化合物（３）としては、Ｒ^１及びＲ^２で示される置換基を有する化合物であれば特に限定なく使用することができるが、反応性の観点からＲ^２が水素原子、ナトリウム又はエチル基である化合物が好適である。また、オキサゾリノン化合物（３）にはシス体又はトランス体が存在するが、シス体、トランス体又はそれらの混合物のいずれの形態であってもよい。なお、オキサゾリノン化合物（３）は、例えば、馬尿酸を出発物質としてＥｒｌｅｎｍｅｙｅｒ法により製造することができる。
上記反応で用いる溶媒としては、本反応を阻害しない溶媒であればいずれでもよく、例えば、酢酸エステル類（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、酢酸ｎ−ブチル）、炭化水素類（例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン）、ニトリル類（例えば、アセトニトリル）、エーテル類（例えば、テトラヒドロフラン）、アルコール類（例えば、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブタノール）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられ、中でもアセトニトリル等のニトリル類が好ましい。これらは単独又は２種以上を混合して使用してもよい。溶媒の使用量は、ピロリン化合物（２）に対して、通常２〜５０倍重量であり、好ましくは５〜２０倍重量である。
オキサゾリノン化合物（３）の使用量は、ピロリン化合物（２）に対して、通常０．７〜３当量、好ましくは０．８〜１．３当量である。また、ピロリン化合物（２）とオキサゾリノン化合物（３）との反応は、通常０℃から使用する溶媒の還流温度の範囲内（好ましくは６０〜１３０℃）で行う。当該反応は、上記温度範囲内で、通常２〜３０時間（好ましくは５〜２０時間）で終了する。
二環式ピリミジン化合物（１）の単離精製は常法で行うことができる。例えば、反応終了後、溶媒を溜去し、残留物に酢酸エチルと酸性水溶液（例えば、塩酸、硫酸）を加えて洗浄する。次いで、分液して得られた有機層を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付すことにより、二環式ピリミジン化合物（１）を単離することができる。また、無機塩が析出した場合には、反応終了後、反応液をろ過し、ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付すことにより、二環式ピリミジン化合物（１）を単離することができる。なお、二環式ピリミジン化合物（１）のエステルを単離後、例えば、酸性条件下で加水分解することにより該化合物（１）のカルボン酸を得ることができる。
なお、不純物として生成する位置異性体は、晶析、濾去、洗浄等によって淘汰することができる。晶析溶媒としては、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン）、アセトン、アセトニトリル、炭化水素類（例えば、トルエン、ベンゼン、ヘキサン、ヘプタン）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン）、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール）、水又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。
また、二環式ピリミジン化合物（１）は、ピロリン化合物（２）と、下記式（４）で表されるグリシン誘導体（以下、「グリシン誘導体（４）」という。）とを反応させても製造することができる。以下、反応スキームを示す。

［式中、各記号は上記と同義を示す。］
上記反応は、溶媒中で行い、具体的には、ピロリン化合物（２）及びグリシン誘導体（４）に溶媒を加え、加熱撹拌する。なお、ピロリン化合物（２）及びグリシン誘導体（４）の添加順序は特に限定されるものではない。
ピロリン化合物（２）が酸付加塩の形態である場合、グリシン誘導体（４）はアルカリ金属塩の形態であることが望ましい。これにより、ピロリン化合物（２）の酸付加塩を中和することなく、反応させることができる。ピロリン化合物（２）の酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩等を使用することができる。ピロリン化合物（２）はＳ体が好ましく、またそのエステルが好適に使用される。なお、グリシン誘導体（４）は、例えば欧州特許第８８３９５号明細書に記載の方法にしたがって製造することができる。ピロリン化合物（２）の使用量は、グリシン誘導体（４）に対して、通常０．７〜３．０当量、好ましくは０．８〜１．３当量である。反応温度は、通常１０℃から使用する溶媒の還流温度の範囲内（好ましくは２０〜８０℃）で行う。当該反応は、上記温度範囲内で、通常１〜２４時間（好ましくは２〜８時間）で終了する。
上記反応で使用する溶媒としては、本反応を阻害しない溶媒であればいずれでもよく、例えば、水、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール）、酢酸エステル類（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、酢酸ｎ−ブチル）、ニトリル類（例えば、アセトニトリル）、エーテル類（例えば、テトラヒドロフラン）、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられ、中でもアセトニトリル等のニトリル類が好ましい。これらは単独又は２種以上を混合して使用してもよい。溶媒の使用量は、ピロリン化合物（２）に対して、通常３〜５０倍重量であり、好ましくは５〜２０倍重量である。
二環式ピリミジン化合物（１）の単離精製は常法で行うことができる。例えば、反応終了後、溶媒を溜去し、残留物に酢酸エチルと酸性水溶液（例えば、塩酸、硫酸）を加えて洗浄する。次いで、分液して得られた有機層を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付すことにより、二環式ピリミジン化合物（１）を単離することができる。また、前述と同様に不純物を除去すべく、必要に応じて晶析に付すことができる。晶析溶媒としては、前述と同様の溶媒を使用することができる。さらに、前述と同様に二環式ピリミジン化合物（１）のエステルを単離後、例えば、酸性条件下で加水分解することにより該化合物（１）のカルボン酸を得ることができる。
次に、下記式（６）で表される二環式ピリミジン化合物又はその塩（以下、単に「二環式ピリミジン化合物（６）」という。）の製造方法について説明する。二環式ピリミジン化合物（６）の製造方法は、ピロリン化合物（２）と、下記一般式（５）で表されるグリシン誘導体（以下、「グリシン誘導体（５）」という。）とを反応させることを特徴とするものである。以下、反応スキームを示す。

［式中、各記号は上記と同義を示す。］
上記反応は、前述の二環式ピリミジン化合物（１）の製造方法と同様の方法により行うことができ、また単離精製も同様の方法で行うことができる。Ｒ^１１ＯＣＯ−で表される基としては、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）、ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ基）、メトキシカルボニル基（Ｍｏｃ基）又は９−フルオレニルメトキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ基）が好適に使用される。なお、グリシン誘導体（５）は、先ず式（Ｉ）で表されるグリシン化合物を、ｔｅｒｔ−ブトキシビスジメチルアミノメタン、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール又はジメチルホルムアミドジエチルアセタールと反応させて式（ＩＩ）で表されるジアルキルアミノメチレン化合物を得、次いでこれを酸で処理した後、ナトリウムメトキシド等のアルカリ金属化合物と反応させ、必要により、アルキル化又はアラルキル化することにより製造することができる。

なお、上記式中、Ｘ^１及びＸ^２はそれぞれ独立にメチル基又はエチル基を示し、その他の記号は上記と同義を示す。
本発明の製造方法によれば、種々の置換基を有する二環式ピリミジン化合物を工業的に有利に製造することができる。また、本発明の二環式ピリミジン化合物（１）は、前述した式（ａ）で表される化合物と同様に医薬化合物の合成中間体として使用可能である。

以下、本発明を実施例によって更に具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
（参考例１）
（Ｓ）−５−チオキソ−２−ピロリジンカルボン酸メチル
ピログルタミン酸メチル２．５０ｇ（１７．４ｍｍｏｌ）とローソン試薬３．５３ｇ（８．７ｍｍｏｌ）にトルエン５０ｍｌを加えて８５℃で終夜撹拌した。溶媒を留去して残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を２．７０ｇ（１７．０ｍｍｏｌ）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ２．３４−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．５４−２．６０（１Ｈ，ｍ），２．９４−３．００（２Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．８），８．４４（１Ｈ，ｂｒｓ）
（参考例２）
（Ｓ）−５−（メチルスルファニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル
（Ｓ）−５−チオキソ−２−ピロリジンカルボン酸メチル２．７０ｇ（１７．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ５６ｍｌに溶解させ、ヨウ化メチル９．６ｇ（６７ｍｍｏｌ）を加えて室温下４時間反応させた。反応液を濃縮し、ジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて洗浄し、水層をジクロロメタンにて３回抽出した。得られた有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去して、表題化合物２．７０ｇ（１５．５ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ２．１８−２．２４（１Ｈ，ｍ），２．２８−２．３３（１Ｈ，ｍ），２．４９（３Ｈ，ｓ），２．６６−２．７０（１Ｈ，ｍ），２．７６−２．８０（１Ｈ，ｍ），３．７６（３Ｈ，ｓ），４．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，６．７）
（参考例３）
（Ｓ）−５−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル塩酸塩
（Ｓ）−５−（メチルスルファニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル２．７０ｇ（１５．５ｍｍｏｌ）をメタノール５４ｍｌに溶解させ、塩化アンモニウム０．８２ｇ（１５．５ｍｍｏｌ）を加えて２時間還流させた。反応後溶媒を留去し、酢酸エチルを加えて撹拌して、析出物をろ過して減圧乾燥し、表題化合物２．４５ｇ（１３．７ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ２．０９−２．１５（１Ｈ，ｍ），２．４０−４７（１Ｈ，ｍ），２．８１−２．８５（２Ｈ，ｍ），３．７１（３Ｈ，ｓ），４．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．８），９．１３（１Ｈ，ｂｒｓ），９．４９（２Ｈ，ｂｒｓ）
［実施例１］
（Ｓ）−３−ベンゾイルアミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（Ｓ）−５−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩２５０ｍｇ（１．１３ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム１４０ｍｇ（１．３２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル３ｍｌに懸濁させ、４−エトキシメチレン−２−フェニル−５−オキサゾリノン１９５ｍｇ（０．９０ｍｍｏｌ）を加えて８０℃にて終夜撹拌した。反応後溶媒を留去し、酢酸エチルと水を加えて洗浄して溶媒を留去した。残渣をエタノールで再結晶化させ、表題化合物２０３ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．５０（９Ｈ，ｓ），２．３５−２．３８（１Ｈ，ｍ），２．５９−２．６５（１Ｈ，ｍ），３．０６−３．１４（１Ｈ，ｍ），３．１８−３．２５（１Ｈ，ｍ），５．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．９），７．４７−７．５８（３Ｈ，ｍ），７．９０−７．９２（２Ｈ，ｍ），８．６７（１Ｈ，ｓ），９．１９（１Ｈ，ｓ）
［実施例２］
（Ｓ）−３−（ｐ−クロロベンゾイルアミノ）−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸メチル
（Ｓ）−５−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル塩酸塩３２０ｍｇ（１．７９ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム２０８ｍｇ（１．９７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル５ｍｌに懸濁させ、４−エトキシメチレン−２−（ｐ−クロロフェニル）−５−オキサゾリノン４５０ｍｇ（１．７９ｍｍｏｌ）を加えて８０℃にて終夜撹拌した。反応後溶媒を留去し、酢酸エチルと１Ｍ塩酸を加えて洗浄して、溶媒を留去して残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物２１６ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ２．４０−２．４４（１Ｈ，ｍ），２．６４−２．６７（１Ｈ，ｍ），３．１０−３．１７（１Ｈ，ｍ），３．２０−３．２７（１Ｈ，ｍ），３．８４（３Ｈ，ｓ），５．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．２），７．４５−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．８３−７．８６（２Ｈ，ｍ），８．６０（１Ｈ，ｓ），９．１７（１Ｈ，ｓ）
［実施例３］
（Ｓ）−３−アセチルアミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（Ｓ）−５−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩１．０ｇ（４．５３ｍｍｏｌ）と４−ヒドロキシメチレン−２−メチル−５−オキサゾリノンナトリウム塩７１４ｍｇ（４．７９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１０ｍｌに懸濁させて８０℃にて終夜撹拌した。反応液をろ過して、ろ液から溶媒を留去して残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物５６３ｍｇ（１．９２ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．４９（９Ｈ，ｓ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．９１−２．３４（１Ｈ，ｍ），２．５４−２．６０（１Ｈ，ｍ），３．０２−３．１０（１Ｈ，ｍ），３．１５−３．２３（１Ｈ，ｍ），４．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．０），７．８９（１Ｈ，ｓ），８．９９（１Ｈ，ｓ）
［実施例４］
（Ｓ）−３−アセチルアミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（Ｓ）−５−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩５００ｍｇ（２．２７ｍｍｏｌ）と４−ヒドロキシメチレン−２−メチル−５−オキサゾリノンナトリウム塩３２０ｍｇ（２．１２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル５ｍｌに懸濁させて８０℃にて終夜撹拌した。反応液を冷却し濾過して、濾液に水を加え塩酸水溶液にて中和、分層して、飽和食塩水にて洗浄した。有機層の溶媒を留去し、ヘキサンにて洗浄し、表題化合物２９６ｍｇ（１．０１ｍｍｏｌ）を得た。
［実施例５］
（Ｓ）−３−（２−フェニルアセチル）アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（Ｓ）−５−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩５１１ｍｇ（２．３２ｍｍｏｌ）と４−ヒドロキシメチレン−２−ベンジル−５−オキサゾリノンナトリウム塩５００ｍｇ（２．４０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル５ｍｌに懸濁させて８０℃にて終夜撹拌した。反応液をろ過して、ろ液から溶媒を留去して残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物４１６ｍｇ（１．１３ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．４７（９Ｈ，ｓ），２．２５−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．５２−２．５８（１Ｈ，ｍ），２．９９−３．０７（１Ｈ，ｍ），３．１１−３．２０（１Ｈ，ｍ），３．７３（２Ｈ，ｓ），４．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．７），７．３１−７．３９（５Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｓ），８．９９（１Ｈ，ｓ）［実施例６］
（Ｓ）−３−アセチルアミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸メチル
（Ｓ）−５−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル塩酸塩２００ｍｇ（１．１２ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム１４２ｍｇ（１．３４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル３ｍｌに懸濁させ、４−エトキシメチレン−２−メチル−５−オキサゾリノン１５６ｍｇ（１．０１ｍｍｏｌ）を加えて８０℃にて終夜撹拌した。反応後溶媒を留去し、酢酸エチルを加えて抽出してシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物１０８ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ２．２０（３Ｈ，ｓ），２．３４−２．３９（１Ｈ，ｍ），２．５９−２．６４（１Ｈ，ｍ），３．１０−３．２３（２Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．２），７．９５（１Ｈ，ｓ），９．００（１Ｈ，ｓ）
［実施例７］
（Ｓ）−３−アセチルアミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸メチル
（Ｓ）−５−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル塩酸塩６００ｍｇ（３．３５ｍｍｏｌ）と４−エトキシメチレン−２−メチル−５−オキサゾリノン５００ｍｇ（３．３５ｍｍｏｌ）にアセトニトリル６ｍｌを加えて８０℃にて終夜撹拌した。反応後溶媒を留去し、酢酸エチルと水を加えて塩酸水溶液にてｐＨ４に調整して洗浄した。有機層の溶媒を留去し、表題化合物１７１ｍｇ（０．６８ｍｍｏｌ）を得た。
［実施例８］
（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（Ｓ）−５−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩１５３ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ）とメチル ２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシメチレングリシネートナトリウム塩２００ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル５ｍｌに懸濁させて８０℃にて終夜撹拌した。反応液の溶媒を留去して酢酸エチルを加え１Ｍ塩酸水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄して、溶媒留去し残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物５５ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．４９（９Ｈ，ｓ），２．６１−２．３２（１Ｈ，ｍ），２．５２−２．５８（１Ｈ，ｍ），３．００−３．０８（１Ｈ，ｍ），３．１２−３．２１（１Ｈ，ｍ），４．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．９），５．２０（２Ｈ，ｓ），７．３３−７．３９（６Ｈ，ｍ），８．６７（１Ｈ，ｓ）
［実施例９］
（Ｓ）−３−アセチルアミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸
（Ｓ）−３−アセチルアミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１００ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）をクロロホルム２ｍｌに溶解させ、トリフルオロ酢酸０．５ｍｌを加え室温下にて５時間撹拌した。反応後、溶媒を留去し、クロロホルム５ｍｌを加えて再度、溶媒を留去し、表題化合物７６ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ２．１０（３Ｈ，ｓ），２．２１−２．２９（１Ｈ，ｍ），２．５６−２．６２（１Ｈ，ｍ），３．０２−３．０９（２Ｈ，ｍ），５．０２（１Ｈ，ｍ），８．６８（１Ｈ，ｓ），９．４４（１Ｈ，ｓ）

本発明によれば、高価な試薬や特殊な製造装置を使用することなく、医薬化合物の中間体として有用な、種々の置換基を有する二環式ピリミジン化合物を工業的に有利に製造することができる。
本出願は、日本で出願された特願２００５−１５４４６６を基礎としており、それらの内容は本明細書にすべて包含されるものである。

Claims (14)

1. 下記一般式（２）で表されるピロリン化合物又はその塩と、下記一般式（３）で表されるオキサゾリノン化合物又は下記一般式（４）で表されるグリシン誘導体とを反応させることを特徴とする、下記一般式（１）で表される二環式ピリミジン化合物又はその塩の製造方法。
   

   

   ［式中、Ｒは水素原子、アルキル基又はアラルキル基を示し、Ｒ^１は水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいアラルキル基を示し、Ｒ^２は水素原子、アルキル基、アラルキル基又はアルカリ金属を示し、Ｒ^３は置換されていてもよいアルキル基又は置換されていてもよいアラルキル基を示し、＊は不斉炭素を示し、波線はシス体、トランス体又はそれらの混合物であることを示す。］
2. Ｒが、水素原子、炭素数１〜７のアルキル基又は炭素数７〜１２のアラルキル基である、請求項１記載の製造方法。
3. Ｒ^１が、水素原子、置換されていてもよい炭素数１〜７のアルキル基、置換されていてもよい炭素数６〜１４のアリール基又は置換されていてもよい炭素数７〜１２のアラルキル基である、請求項１又は２記載の製造方法。
4. Ｒ^２が、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数７〜１２のアラルキル基又はアルカリ金属である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の製造方法。
5. Ｒ^３が、メチル基又はエチル基である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の製造方法。
6. 下記式（２）で表されるピロリン化合物又はその塩と、下記一般式（５）で表されるグリシン誘導体とを反応させることを特徴とする、下記式（６）で表される二環式ピリミジン化合物又はその塩の製造方法。
   

   

   ［式中、Ｒは水素原子、アルキル基又はアラルキル基を示し、Ｒ^１１は置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいアラルキル基を示し、Ｒ^２は水素原子、アルキル基、アラルキル基又はアルカリ金属を示し、Ｒ^３は置換されていてもよいアルキル基又は置換されていてもよいアラルキル基を示し、＊は不斉炭素を示し、波線はシス体、トランス体又はそれらの混合物であることを示す。］
7. Ｒが、水素原子、炭素数１〜７のアルキル基又は炭素数７〜１２のアラルキル基である、請求項６記載の製造方法。
8. Ｒ^１１が、置換されていてもよい炭素数１〜７のアルキル基、置換されていてもよい炭素数６〜１４のアリール基又は置換されていてもよい炭素数７〜１２のアラルキル基である、請求項６又は７記載の製造方法。
9. Ｒ^２が、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数７〜１２のアラルキル基又はアルカリ金属である、請求項６〜８のいずれか一項に記載の製造方法。
10. Ｒ^３が、メチル基又はエチル基である、請求項６〜９のいずれか一項に記載の製造方法。
11. 下記一般式（１）で表される二環式ピリミジン化合物又はその塩。
    

    

    ［式中、Ｒは水素原子、アルキル基又はアラルキル基を示し、Ｒ^１は水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいアラルキル基を示し、＊は不斉炭素を示す。］
12. Ｒが、水素原子、炭素数１〜７のアルキル基又は炭素数７〜１２のアラルキル基である、請求項１１記載の二環式ピリミジン化合物又はその塩。
13. Ｒ^１が、水素原子、置換されていてもよい炭素数１〜７のアルキル基、置換されていてもよい炭素数６〜１４のアリール基又は置換されていてもよい炭素数７〜１２のアラルキル基である、請求項１１又は１２記載の二環式ピリミジン化合物又はその塩。
14. Ｓ体である、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の二環式ピリミジン化合物又はその塩。