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JPWO2005084679A1 - ベンズアミジン誘導体含有組成物及びベンズアミジン誘導体の安定化方法 - Google Patents

ベンズアミジン誘導体含有組成物及びベンズアミジン誘導体の安定化方法 Download PDF

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康之 鈴木
賢 藤岡
賢 藤岡
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Abstract

本発明は、加湿条件下においても分解しない、ベンズアミジン誘導体を含有する組成物及びベンズアミジン誘導体の安定化方法を提供する。本発明によれば、一般式（Ｉ）にて表されるベンズアミジン誘導体又はその薬理学上許容される塩に、アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属のハロゲン及びアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の過塩素酸塩からなる群から選択される少なくとも１種の電解質を添加することにより、ベンズアミジン誘導体の分解反応を抑えることができる。

Description

本発明は、ベンズアミジン誘導体含有組成物及びベンズアミジン誘導体の安定化方法に関する。
下記一般式（Ｉ）で表されるベンズアミジン誘導体は、トロンビン受容体に拮抗作用を有しており、血栓症、血管再狭窄、脳梗塞、心疾患、播種性血管内血液凝固症候群、高血圧、炎症性疾患、リウマチ、喘息、糸球体腎炎、骨粗鬆症、神経疾患、悪性腫瘍等のトロンビンが関与する疾病の治療や予防において優れた効果を発揮するものとして期待されている化合物である（たとえば、特許文献１参照）。

国際公開WO02/085855号公報
一般式（Ｉ）で表されるベンズアミジン誘導体又はその薬理学上許容される塩は、単独では安定性の高い化合物であるものの、固体状態では加湿・加温条件下における製剤添加物との共存により、液体状態ではｐＨの高い状態において図１に示すような反応により分解物が生じてしまうことがある。ベンズアミジン誘導体又はその薬理学上許容される塩の安定性を向上させる方法としては、防湿包装を施す方法が考えられるが、この場合には、製造コストの上昇を招いてしまうという問題がある。
そこで、本発明の発明者らは、かかる課題を解決するべく、鋭意検討した結果、意外にも、化学式（Ｉ）で表されるベンズアミジン誘導体に、アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属のハロゲン化物塩及び過塩素酸のアルカリ金属塩若しくはアルカリ土類金属塩からなる群から選択される少なくとも１種の電解質を添加することによって、ベンズアミジン誘導体を安定化させることができるという知見を得て、本発明を完成するに至った。本発明の目的は、加湿・加温条件下においても分解が生じにくい、ベンズアミジン誘導体を含有する組成物及びベンズアミジン誘導体の安定化方法を提供することにある。即ち、本発明の組成物は、
（１）下記一般式（Ｉ）にて表されるベンズアミジン誘導体又はその薬理学上許容される塩と、アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属のハロゲン化物塩及び過塩素酸のアルカリ金属塩若しくはアルカリ土類金属塩からなる群から選択される少なくとも１種の電解質と、を含有する組成物、

[式（Ｉ）中、Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ同一あるいは相異なって、水素原子、メトキシ基、エトキシ基を、Ｘは水素原子あるいはハロゲン原子を示し、Ａｒは、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、ｔ−ブチル基、モルホリニル基、又は下記の式（ＸＸ）で表される置換基から選ばれる１又は２以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基を示し、

式（ＸＸ）中、ＷはＣＨ又は窒素原子を示し、ＡはＣＨ２又は単結合を示し、Ｒ３は水素原子又はＯＲ５を示し、ＸはＣＨ２、酸素原子、単結合又はカルボニル基を示し、Ｙは単結合又はＣ１−４アルキル基を示し、Ｒ４は水素原子、ＯＲ６、シアノ基又はＣＯＯＲ７を示し、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は水素原子又はＣ１−４アルキル基を示す。]
（２）前記Ｒ１及びＲ２がエトキシ基であり、前記Ｘがフッ素原子である（１）の組成物、
（３）化学式（ＩＩ）−（ＶＩＩＩ）にて表されるベンズアミジン誘導体又はその薬理学上許容される塩と、アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属のハロゲン化物及びアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の過塩素酸塩からなる群から選択される少なくとも１種の電解質と、を含有する組成物、

（４）前記ベンズアミジン誘導体又はその薬理学上許容される塩１重量部に対する電解質の量が、０．５重量部乃至３０重量部である、（１）乃至（３）のいずれか一に記載の組成物、
（５）前記ベンズアミジン誘導体又はその薬理学上許容される塩が、化学式（ＩＩ）にて表されるベンズアミジン誘導体の臭化水素酸塩である、（３）の組成物、

等に関する。
また、本発明のベンズアミジン誘導体の安定化方法は、
（６）前記化学式（Ｉ）で表されるベンズアミジン誘導体又はその薬理学上許容される塩に、アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属のハロゲン化物塩及びアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の過塩素酸塩からなる群から選択される少なくとも１種の電解質を添加する工程を含む、ベンズアミジン誘導体の安定化方法、
（７）前記化学式（ＩＩ）で表されるベンズアミジン誘導体又はその薬理学上許容される塩に、アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属のハロゲン化物及びアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の過塩素酸塩からなる群から選択される少なくとも１種の電解質を添加する工程を含む、ベンズアミジン誘導体の安定化方法、
（８）前記ベンズアミジン誘導体１重量部に対する電解質の量が、０．５重量部乃至３０重量部である、（６）又は（７）に記載の方法、
等に関する。
本発明のベンズアミジン誘導体含有組成物、及びベンズアミジン含有組成物の安定化方法は、以下のような効果を有する。すなわち、加湿条件下における分解反応を起こりにくくするため、安定性に優れたベンズアミジン誘導体製剤化が可能となり、また、防湿包装が不要となるため、製造コストを低減することができる。
以下の実施形態は、本発明を説明するための例示であり、本発明をこの実施形態にのみ限定する趣旨ではない。本発明は、その要旨を逸脱しない限り、さまざまな形態で実施することができる。
本発明に係る組成物は、（１）ベンズアミジン誘導体又はその薬理学上許容される塩と、（２）アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属のハロゲン化物塩及び過塩素酸のアルカリ金属塩若しくはアルカリ土類金属塩からなる群から選択される少なくとも１種類の電解質と、を含有する。
本発明において用いるベンズアミジン誘導体は、たとえば、国際公開WO02/085855号公報に記載された方法によって合成することができ、化学式（Ｉ）にて表されるベンズアミジン化合物が挙げられる。

[式（Ｉ）中、Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ同一あるいは相異なって、水素原子、メトキシ基、エトキシ基を、Ｘは水素原子あるいはハロゲン原子を示し、Ａｒは、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、ｔ−ブチル基、モルホリニル基、又は下記の式（ＸＸ）で表される置換基から選ばれる１又は２以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基を示し、

式（ＸＸ）中、ＷはＣＨ又は窒素原子を示し、ＡはＣＨ２又は単結合を示し、Ｒ３は水素原子又はＯＲ５を示し、ＸはＣＨ２、酸素原子、単結合又はカルボニル基を示し、Ｙは単結合又はＣ１−４アルキル基を示し、Ｒ４は水素原子、ＯＲ６、シアノ基又はＣＯＯＲ７を示し、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は水素原子又はＣ１−４アルキル基を示す。]
本発明において用いる用語「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等を意味し、好ましくはフッ素原子または塩素原子であり、より好ましくはフッ素原子である。本発明において用いる用語「Ｃ１−４アルキル基」とは、炭素数が１〜４の直鎖状または分岐状のアルキル基を意味し、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。
本発明において用いる化学式（I）にて表されるベンズアミジン化合物としては、表１に示した化合物Ａ−Ｇを用いるのが好ましく、それらの名称はそれぞれ以下のとおりである；
Ａ：１−（３−第三ブチル−４−メトキシ−５−モルフォリノ−フェニル）−２−（５，６−ジエトキシ−７−フルオロ−１−イミノ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−エタノン、
Ｂ：１−｛３−第三ブチル−５−［４−（２−ヒドロキシアセチル）−ピペラジン−１−イル］４−メトキシ−フェニル｝−２−（５，６−ジエトキシ−７−フルオロ−１−イミノ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−エタノン、
Ｃ：（４−｛３−第三ブチル−５−［２−（５,６−ジエトキシ−７−フルオロ−１−イミノ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−アセチル］−２−メトキシ−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−アセトニトリル、
Ｄ：１−｛３−第三ブチル−５−［（３Ｓ、４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−２−（５，６−ジエトキシ−７−フルオロ−１−イミノ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−エタノン、
Ｅ：１−（３−第三ブチル−４−メトキシ−５−ピペラジン−１−イル−フェニル）−２−（５，６−ジエトキシ−７−フルオロ−１−イミノ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−エタノン、
Ｆ：１−［３−第三ブチル−５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−４−メトキシ−フェニル］−２−（５，６−ジエトキシ−７−フルオロ−１−イミノ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−エタノン、
Ｇ：エチル （４−｛３−第三ブチル−５−［２−（５,６−ジエトキシ−７−フルオロ−１−イミノ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−アセチル］−２−メトキシ−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−アセテート、
である。これらのうちでも１−（３−第三ブチル−４−メトキシ−５−モルフォリノ−フェニル）−２−（５，６−ジエトキシ−７−フルオロ−１−イミノ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−エタノン（表１中の化合物Ａ）を用いるのが特に好ましく、その場合にはその臭化水素酸塩を用いるのが好ましい。
本発明において用いるベンズアミジン誘導体は、フリー体であっても、その薬理学上許容される塩であってもよい。ここで、本発明に係る「薬理学上許容される塩」とは、本発明に係る化合物と塩を形成するものであり、かつ、薬理学的に許容されるものであれば限定されないが、好適な例としては、ハロゲン化水素酸塩（たとえば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等）、無機酸塩（たとえば、硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩等）、有機カルボン酸塩（たとえば、酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩等）、有機スルホン酸塩（たとえば、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等）、アミノ酸（たとえば、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等）、四級アンモニウム塩、アルカリ金属塩（たとえば、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（たとえば、マグネシウム塩、カルシウム塩等）等が挙げられるが、このうちでも臭化水素塩を用いるのが最も好ましい。
本発明において用いる電解質は、ハロゲン化物イオン又は過塩素酸イオンを含む塩であれば任意に用いることができ、たとえば、アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属のハロゲン化物塩又は過塩素酸のアルカリ金属塩若しくはアルカリ土類金属塩を用いるのが好ましく、より具体的には、ＮａＣｌ、ＫＣｌ、ＭｇＣｌ２、ＣａＣｌ２、ＫＢｒ、ＫＩを用いるのが好ましい。
本発明において使用する電解質の量は、特に限定されず、ベンズアミジン誘導体の種類及び量、製剤の剤形、電解質の種類等によって適宜調節することができる。通常は、ベンズアミジン誘導体１重量部に対して、０．５〜３０重量部程度がよく、好ましくは１〜２０重量部程度、更に好ましくは１．５〜７．５重量部程度がよい。
本発明のベンズアミジン誘導体含有組成物を製剤化する際の剤形は、特に限定されることなく任意の剤形とすることができ、たとえば、錠剤、顆粒剤、散剤、細粒剤等とすることができる。また、製剤化する際には、通常の製剤化工程において使用される賦形剤、結合剤、コーティング剤、着色剤、香料等の添加剤を含んでいてもよい。
本発明において用いるベンズアミジン誘導体の一回投与量は、特に限定されず、剤形、疾患、症状、年齢、体重、性別等によって適宜調節することができるが、通常は０．１ｍｇ〜５００ｍｇ程度がよく、好ましくは０．５ｍｇ〜２００ｍｇ、より好ましくは１ｍｇ〜１００ｍｇ程度がよい。
また、本発明では、前記化学式（Ｉ）で表されるベンズアミジン誘導体又はその薬理学上許容される塩に、アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属のハロゲン化物塩及び過塩素酸のアルカリ金属塩若しくはアルカリ土類金属塩からなる群から選択される少なくとも１種の電解質を添加する工程、を含む、ベンズアミジン誘導体の安定化方法を提供する。
本発明を以下の試験例および実施例によってさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれに限定されるものではない。本発明の記載に基づき、種々の変更、修飾が当業者には可能であり、これらの変更、修飾も本発明に包含される。
（錠剤安定性試験）
本発明のベンズアミジン誘導体含有組成物の製剤安定性試験を行った。本錠剤安定性試験は、実施例１及び実施例２で得られた錠剤を６０℃、相対湿度７５％（６０℃／７５％Ｒ．Ｈ．）にて１週間保存した後における分解物（degradant）の量をＨＰＬＣで分析し、冷所保存した対照群と比較することによって行った。化合物Ａを１ｍｇ含有する錠剤の試験結果を表２に、１０ｍｇ含有する錠剤の試験結果を表３にそれぞれ示す。
表２及び表３より明らかなように、加温・加湿条件下において、本発明のベンズアミジン誘導体含有組成物は、１ｍｇ錠及び１０ｍｇ錠ともに、ＮａＣｌを添加しない場合に比べて不純物量の増加が抑えられた。
（顆粒剤安定性試験）
次に、本発明のベンズアミジン誘導体含有組成物の顆粒剤安定性試験結果を示す。本試験では、実施例３−７で得られた顆粒剤を６０℃、相対湿度７５％にて４２時間保存した後における分解物の量を対照群と比較した。結果を表４に示す。
表４より明らかなように、本発明のベンズアミジン誘導体含有組成物の顆粒剤は、いずれも電解質を添加しないreferenceに比べると分解物の量は低くなっており、塩の添加による安定化効果が認められた。
（凍結乾燥粉体安定性試験）
以下には、本発明のベンズアミジン誘導体含有組成物の凍結乾燥粉体安定性試験結果を示す。本試験では、実施例８−２３で得られた凍結乾燥粉体を６０℃、相対湿度７５％にて６０時間保存した後における分解物の量を対照群と比較した。結果を表５に示す。
表５より明らかなように、いずれのベンズアミジン誘導体においても、電解質の添加により、電解質を添加しない対照に比べると分解物の量が低くなっており、電解質の添加による安定化効果が認められた。
（実施例）
以下に、本発明に係るベンズアミジン誘導体含有組成物の実施例として、表１に列挙した化合物を用いたもの具体例を示すが、特許請求の範囲がこれらに限定されるものではない。
(実施例１)
以下の手順に従い、化合物Ａを含有する錠剤を作製した。
（１）化合物Ａ１ｇ、乳糖（DMV Japan社製）１１７ｇ、低置換度ハイドロキシプロピルセルロース（単に、「L-HPC」と称する場合もある：信越化学製）７．５ｇ、ハイドロキシプロピルメチルセルロース（単に「HPMC」と称する場合もある：信越化学製）４．５ｇを１ｌミキサーに入れ、撹拌混合した。
（２）続いて、撹拌しながら、ＮａＣｌ（和光純薬製）４．５ｇを溶解させた精製水を適当量加え、造粒した。
（３）乾燥機にて造粒顆粒を60℃で5時間乾燥した。
（４）これに結晶セルロース（旭化成製）１５ｇ、ステアリン酸マグネシウム（Mallinckrodt社製）０．７５ｇを加え、ビニル袋内で混合した。
（５）本粉体を単発式打錠機にて打錠し、１錠（１５０ｍｇ）中に化合物Ａを１ｍｇ含有する錠剤径６．５ｍｍの錠剤を得た。
（実施例２）
化合物Ａの添加量を変えて、実施例１とほぼ同様の手順により、１錠（１５０ｍｇ）中に化合物Ａを１０ｍｇ含有する錠剤を得た。
（実施例３）
（１）化合物Ａ０．２５ｇ、乳糖（DMV Japan社製）２７ｇ、低置換度ハイドロキシプロピルセルロース（信越化学製）１．５ｇ、HPMC（信越化学製）０．９ｇをミキサー（錠剤粉砕機）に入れ、撹拌混合した。
（２）（１）で製した粉体を９４０ｍｇとＮａＣｌ（和光純薬製）を６４ｍｇ量り乳鉢を用いて混合し、さらに精製水を適当量加えて造粒した。
（３）乾燥機にて造粒顆粒を60℃で5時間乾燥し、化合物Ａ及びＮａＣｌを含有する顆粒剤を得た。
（実施例４−７）
電解質としてＮａＣｌに代えて各々ＫＣｌ、ＫＢｒ、ＫＩ、ＮａＣｌＯ４を用い、実施例３と同様の手順により化合物Ａを含有する顆粒剤を得た。
（実施例８）
以下の手順に従い、化合物Ｂを含有する凍結乾燥粉体を作製した。
（１）フィルター付マイクロプレート上に、化合物Ｂを０．０５ｍｇ含むメタノール水溶液（体積比はＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ＝３：７）を０．０５ｍｌ、Placebo成分（成分比：乳糖/L-HPC/HPMC=92/5/3）を４ｍｇ含む水懸濁液０．０５ｍｌ、及びＮａＣｌＯ４を０．２５２ｍｇ含む水溶液０．０２５ｍｌを滴下した。
（２）プレートミキサーで攪拌した後、−４０℃で、フリーザーにて3時間凍結させた。
（３）約２４時間凍結乾燥を行い、マイクロプレート上に凍結乾燥粉体を得た。
(実施例９)
電解質として、ＮａＣｌＯ４に変えてＫＢｒを用い、実施例８と同様の手順により、化合物Ｂを０．０５ｍｇ、Placebo成分を４ｍｇ、及びＫＢｒを０．２１ｍｇ含有する凍結乾燥粉体を得た。
（実施例１０−２３）
実施例８と同様の手順により、化合物Ｃ−Ｇを含有する凍結乾燥粉体を作製した。実施例８−２３で得られた凍結乾燥粉体中の電解質の添加量を表６にまとめた。また、それぞれの化合物について、電解質を含有しない凍結乾燥粉体も実施例８と同様の手順により作製して対照として作製した。
本発明のベンズアミジン誘導体含有組成物、及びベンズアミジン含有組成物の安定化方法は、以下のような効果を有する。加湿条件下における分解反応を起こりにくくするため、安定性に優れたベンズアミジン誘導体製剤化が可能となり、また、防湿包装が不要となるため、製造コストを低減することができる。
ベンズアミジン誘導体の分解を表す図である。

Claims (8)

  1. 下記一般式（Ｉ）にて表されるベンズアミジン誘導体又はその薬理学上許容される塩と、
    アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属のハロゲン化物塩及び過塩素酸のアルカリ金属塩若しくはアルカリ土類金属塩からなる群から選択される少なくとも１種の電解質と、
    を含有する組成物。

    [式（Ｉ）中、Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ同一あるいは相異なって、水素原子、メトキシ基、エトキシ基を、Ｘは水素原子あるいはハロゲン原子を示し、Ａｒは、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、ｔ−ブチル基、モルホリニル基、又は下記の式（ＸＸ）で表される置換基から選ばれる１又は２以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基を示し、

    式（ＸＸ）中、ＷはＣＨ又は窒素原子を示し、ＡはＣＨ２又は単結合を示し、Ｒ３は水素原子又はＯＲ５を示し、ＸはＣＨ２、酸素原子、単結合又はカルボニル基を示し、Ｙは単結合又はＣ１−４アルキル基を示し、Ｒ４は水素原子、ＯＲ６、シアノ基又はＣＯＯＲ７を示し、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は水素原子又はＣ１−４アルキル基を示す。]
  2. 前記Ｒ１及びＲ２がエトキシ基であり、前記Ｘがフッ素原子である、請求項１に記載の組成物。
  3. （ＩＩ）−（ＶＩＩＩ）のいずれかの化学式にて表されるベンズアミジン誘導体又はその薬理学上許容される塩と、
    アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属のハロゲン化物塩及び過塩素酸のアルカリ金属塩若しくはアルカリ土類金属塩からなる群から選択される少なくとも１種の電解質と、
    を含有する組成物。
  4. 前記ベンズアミジン誘導体又はその薬理学上許容される塩１重量部に対する電解質の量が、０．５重量部乃至３０重量部である、請求項１乃至請求項３のいずれか１項に記載の組成物。
  5. 前記ベンズアミジン誘導体又はその薬理学上許容される塩が、下記化学式（ＩＩ）にて表されるベンズアミジン誘導体の臭化水素酸塩である、請求項３に記載の組成物。
  6. 化学式（Ｉ）で表されるベンズアミジン誘導体又はその薬理学上許容される塩に、アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属のハロゲン化物塩及び過塩素酸のアルカリ金属塩若しくはアルカリ土類金属塩からなる群から選択される少なくとも１種の電解質を添加する工程、
    を含む、ベンズアミジン誘導体の安定化方法。

    [式（Ｉ）中、Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ同一あるいは相異なって、水素原子、メトキシ基、エトキシ基を、Ｘは水素原子あるいはハロゲン原子を示し、Ａｒは、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、ｔ−ブチル基、モルホリニル基、又は下記の式（ＸＸ）で表される置換基から選ばれる１又は２以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基を示し、

    式（ＸＸ）中、ＷはＣＨ又は窒素原子を示し、ＡはＣＨ２又は単結合を示し、Ｒ３は水素原子又はＯＲ５を示し、ＸはＣＨ２、酸素原子、単結合又はカルボニル基を示し、Ｙは単結合又はＣ１−４アルキル基を示し、Ｒ４は水素原子、ＯＲ６、シアノ基又はＣＯＯＲ７を示し、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は水素原子又はＣ１−４アルキル基を示す。]
  7. （ＩＩ）−（ＶＩＩＩ）のいずれかの化学式で表されるベンズアミジン誘導体又はその薬理学上許容される塩に、アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属のハロゲン化物塩及び過塩素酸のアルカリ金属塩若しくはアルカリ土類金属塩からなる群から選択される少なくとも１種の電解質を添加する工程、
    を含む、ベンズアミジン誘導体の安定化方法。
  8. 前記ベンズアミジン誘導体１重量部に対する電解質の量が、０．５重量部乃至３０重量部である、請求項６又は請求項７に記載の方法。

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