JPWO2005040099A1 - Process for producing 3-substituted- (2R, 3R) -2-protected amino-3-hydroxypropionic acid derivatives and intermediates thereof - Google Patents

Abstract

The present invention provides 3-substituted- (2R, 3R) -2-protected of (1) to (3) below using 3-substituted- (2S *, 3R *)-2,3-epoxypropionic acid. The present invention also relates to an efficient method for producing amino-3-hydroxypropionic acid derivatives. (1) After 3-substituted- (2S *, 3R *)-2,3-epoxypropionic acid is converted into a salt using an optically active amine, optically resolved, and then the epoxy group is opened using ammonia. (2) 3-substituted- (2S *, 3R *)-2,3-epoxypropionic acid is reacted with an optically active amine to open an epoxy group and optical resolution Then, after subjecting to deprotection reaction, (3) 3-substituted- (2S *, 3R *)-2,3-epoxypropionic acid after esterification, A method in which optical resolution is performed by moving bed chromatography, followed by a reaction of introducing a protective group after opening an epoxy group with ammonia.

Description

  The present invention relates to a method for producing a 3-substituted- (2R, 3R) -2-protected amino-3-hydroxypropionic acid derivative useful as a raw material for pharmaceuticals and an intermediate compound for the production.

3-Substituted- (2R, 3R) -2-protected amino-3-hydroxypropionic acid derivatives are useful pharmaceutical intermediates. For example, (2R, 3R) -2- (Nt-butyloxycarbonyl) amino-3-cyclohexyl-3-hydroxypropionic acid is a compound described in JP-A-2003-55358 as an anti-AIDS drug raw material. is there. In this document, (2S, 3R) -2,3-epoxy-3-cyclohexylpropionic acid is opened with benzylamine, followed by hydrogenolysis to (2R, 3R) -2-amino-3-cyclohexyl- A process for producing (2R, 3R) -2- (Nt-butyloxycarbonyl) amino-3-cyclohexyl-3-hydroxypropionic acid which is converted into 3-hydroxypropionic acid and t-butyloxycarbonylated is described. .
As for (2R, 3R) -2-amino-3-cyclohexyl-3-hydroxypropionic acid, Japanese Patent Application Laid-Open No. 06-165893, L-Arosleonine Aldolase is allowed to act on racemic-erythro-β-hydroxyamino acid. A method for producing D-erythro-β-hydroxyamino acid is known.
For these important intermediates (2S, 3R) -2,3-epoxy-3-cyclohexylpropionic acid, asymmetric epoxidation of 3-cyclohexyl-2-propenol was carried out in JP-A-2003-55358. A method is known in which (2R, 3R) -2,3-epoxy-3-cyclohexylpropanol is obtained and oxidized to (2S, 3R) -2,3-epoxy-3-cyclohexylpropionic acid.
However, this method requires the use of a halogen-based solvent in the asymmetric epoxidation step, and (2R, 3R) -2- (Nt-butyloxycarbonyl) amino-3-cyclohexyl-3 at an industrial level. -It is not satisfactory as a means for obtaining hydroxypropionic acid.

（式中、Ｒ^１は置換基を有していてもよい環状基または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を表わし、Ｒ^２は保護されたアミノ基であり、（Ｒ）−１−フェニルエチルアミノ基、（Ｒ）−１−（４−メチルフェニル）エチルアミノ基、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニルエチルアミノ基、（＋）−シス−Ｎ−ベンジル−２−（ヒドロキシメチル）−シクロヘキシルアミノ基、（Ｒ）−β−メチルフェニルエチルアミノ基、（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−フェニルエチルアミノ基、（１Ｒ，２Ｓ）−１，２−ジフェニルエタノール−２−アミノ基、または（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチルアミノ基を表わす。）
で示される化合物とし、次いで脱保護反応に付した後、保護基を導入する反応に付すことを特徴とする、３−置換−（２Ｒ，３Ｒ）−２−保護されたアミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸誘導体の製造方法、
１０．３−置換−トランス−２−プロペン酸をタングステン酸またはその塩の存在下、過酸化水素で処理して、３−置換−（２Ｓ^＊，３Ｒ^＊）−２，３−エポキシプロピオン酸とし、次いで
（１）（Ｒ）−１−フェニルエチルアミン、
（２）（Ｒ）−１−（４−メチルフェニル）エチルアミン、
（３）（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニルエチルアミン、
（４）（＋）−シス−Ｎ−ベンジル−２−（ヒドロキシメチル）−シクロヘキシルアミン、
（５）（Ｒ）−β−メチルフェニルエチルアミン、
（６）（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−フェニルエチルアミン、
（７）（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール、または
（８）（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチルアミン
から選択される光学活性アミンと反応させてエポキシ基を開環し、光学分割することを特徴とする一般式（Ｉ）

（式中の記号は請求項９と同じ意味を表わす。）
で示される化合物の製造方法、
１１．一般式（Ｉ）

（式中の記号は請求項９と同じ意味を表わす。）
で示される化合物を脱保護反応に付し、次いで保護基を導入する反応に付すことを特徴とする、３−置換−（２Ｒ，３Ｒ）−２−保護されたアミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸誘導体の製造方法、
１２．一般式（Ｉ）

（式中、Ｒ^１は置換基を有していてもよい環状基または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を表わし、Ｒ^２は保護されたアミノ基であり、（Ｒ）−１−フェニルエチルアミノ基、（Ｒ）−１−（４−メチルフェニル）エチルアミノ基、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニルエチルアミノ基、（＋）−シス−Ｎ−ベンジル−２−（ヒドロキシメチル）−シクロヘキシルアミノ基、（Ｒ）−β−メチルフェニルエチルアミノ基、（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−フェニルエチルアミノ基、（１Ｒ，２Ｓ）−１，２−ジフェニルエタノール−２−アミノ基、または（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチルアミノ基を表わす。）
で示される化合物、
１３．Ｒ^２が（Ｒ）−１−フェニルエチルアミノ基である前記１１記載の化合物、
１４．化合物が（２Ｒ，３Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ−３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシプロピオン酸である前記１３記載の化合物、
１５．３−置換−トランス−２−プロペン酸をタングステン酸またはその塩の存在下、過酸化水素で処理して、３−置換−（２Ｓ^＊，３Ｒ^＊）−２，３−エポキシプロピオン酸とし、次いで必要に応じてエステル化した後、クロマトグラフィーにより、光学分割し、３−置換−（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−エポキシプロピオン酸誘導体とし、次いでアンモニアを用いて、エポキシ基を開環し、次いで保護基を導入する反応に付すことを特徴とする、３−置換−（２Ｒ，３Ｒ）−２−保護されたアミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸誘導体の製造方法、
１６．３−置換−トランス−２−プロペン酸をタングステン酸またはその塩の存在下、過酸化水素で処理して、３−置換−（２Ｓ^＊，３Ｒ^＊）−２，３−エポキシプロピオン酸とし、次いで必要に応じてエステル化した後、クロマトグラフィーにより、光学分割し、３−置換−（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−エポキシプロピオン酸誘導体とし、次いでアンモニアを用いて、エポキシ基を開環し、次いで保護基を導入する反応に付すことを特徴とする、３−置換−（２Ｓ，３Ｓ）−２−保護されたアミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸誘導体の製造方法、
１７．２位のアミノ基の保護基がｔ−ブトキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基である前記１、３、９、１１、１５または１６記載の製造方法、
１８．２位のアミノ基の保護基がｔ−ブトキシカルボニル基である前記１、３、９、１１、１５または１６記載の製造方法、および
１９．３位の置換基が１−メチルエチル基、１−エチルプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、１−シクロペンテン−４−イル基、テトラヒドロピラン−４−イル基である前記１〜３、９〜１１、１５〜１７のいずれかに記載の製造方法に関する。
本発明の３位の置換基としては、いずれの置換基であってもよく、特に限定されない。例えば、置換基を有していてもよい環状基または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基等が挙げられる。
本明細書中、「置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」としては、例えば、炭素環または複素環が挙げられる。
炭素環としては、例えばＣ３〜１５の単環、二環または三環式炭素環、スピロ結合した二環式炭素環または架橋した二環式炭素環等が挙げられる。Ｃ３〜１５の単環、二環または三環式炭素環には、Ｃ３〜１５の単環、二環または三環式炭素環不飽和炭素環、その一部または全部が飽和されている炭素環が含まれる。例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロウンデカン、シクロドデカン、シクロトリデカン、シクロテトラデカン、シクロペンタデカン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、アズレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン、ヘプタレン、パーヒドロヘプタレン、ビフェニレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、アセナフチレン、アセナフテン、フルオレン、フェナレン、フェナントレン、アントラセン、スピロ［４．４］ノナン、スピロ［４．５］デカン、スピロ［５．５］ウンデカン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン、アダマンタン、ノルアダマンタン環等が挙げられる。
複素環としては、例えば酸素原子、窒素原子および／または硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む、３〜１５員の単環、二環または三環式複素環、スピロ結合した二環式複素環または架橋した二環式複素環等が挙げられる。酸素原子、窒素原子および／または硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む３〜１５員の単環、二環または三環式複素環には、酸素原子、窒素原子および／または硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む３〜１５員の単環、二環または三環式不飽和複素環、その一部または全部が飽和されている複素環が含まれる。例えばピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、ジチアナフタレン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾオキセピン、ベンゾオキサゼピン、ベンゾオキサジアゼピン、ベンゾチエピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、カルバゾール、β−カルボリン、アクリジン、フェナジン、ジベンゾフラン、キサンテン、ジベンゾチオフェン、フェノチアジン、フェノキサジン、フェノキサチイン、チアンスレン、フェナントリジン、フェナントロリン、ペリミジン、アジリジン、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、オキシラン、オキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、チイラン、チエタン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロベンゾアゼピン、ジヒドロベンゾジアゼピン、テトラヒドロベンゾジアゼピン、ベンゾジオキセパン、ジヒドロベンゾオキサゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピン、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、パーヒドロカルバゾール、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、パーヒドロアクリジン、ジヒドロジベンゾフラン、ジヒドロジベンゾチオフェン、テトラヒドロジベンゾフラン、テトラヒドロジベンゾチオフェン、パーヒドロジベンゾフラン、パーヒドロジベンゾチオフェン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン、ジオキサインダン、ベンゾジオキサン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン、アザスピロ［４．４］ノナン、アザスピロ［４．５］デカン、アザスピロ［５．５］ウンデカン、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、アザビシクロ［３．２．１］オクタン、アザビシクロ［２．２．２］オクタン環等が挙げられる。
「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」における「脂肪族炭化水素基」としては、「直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基」が挙げられ、「直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基」としては、「直鎖状または分枝状のアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基」が挙げられる。「直鎖状または分枝状のアルキル基」としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等の直鎖状または分枝状Ｃ１〜１０アルキル基等が挙げられる。「直鎖状または分枝状のアルケニル基」としては、例えばエテニル、プロペニル、ブテニル、ブタジエニル、ペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、ヘプタジエニル、オクテニル、オクタジエニル、ノネニル、ノナジエニル、デセニル、デカジエニル基等の直鎖状または分枝状Ｃ２〜１０アルケニル基等が挙げられる。「直鎖状または分枝状のアルキニル基」としては、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ブタジイニル、ペンチニル、ペンタジイニル、ヘキシニル、ヘキサジイニル、ヘプチニル、ヘプタジイニル、オクチニル、オクタジイニル、ノニニル、ノナジイニル、デシニル、デカジイニル基等の直鎖状または分枝状Ｃ２〜１０アルキニル基等が挙げられる。
「置換基を有していてもよい環状基」または「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」における「置換基」としては、例えば、（ａ）置換されていてもよいアルキル基、（ｂ）置換されていてもよいアルケニル基、（ｃ）置換されていてもよいアルキニル基、（ｄ）置換基を有していてもよい炭素環基、（ｅ）置換基を有していてもよい複素環基、（ｆ）置換されていてもよい水酸基、（ｇ）置換されていてもよいチオール基、（ｈ）置換されていてもよいアミノ基、（ｉ）置換されていてもよいカルバモイル基、（ｊ）置換されていてもよいスルファモイル基、（ｋ）カルボキシ基、（ｌ）アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル等のＣ１〜６アルコキシカルボニル基等）、（ｍ）スルホ基（−ＳＯ_３Ｈ）、（ｎ）スルフィノ基、（ｏ）ホスホノ基、（ｐ）ニトロ基、（ｑ）オキソ基、（ｒ）チオキソ基、（ｓ）シアノ基、（ｔ）アミジノ基、（ｕ）イミノ基、（ｖ）−Ｂ（ＯＨ）_２基、（ｗ）ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、（ｘ）アルキルスルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル等のＣ１〜６アルキルスルフィニル基等）、（ｙ）アリールスルフィニル基（例えば、フェニルスルフィニル等のＣ６〜１０アリールスルフィニル基等）、（ｚ）アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル等のＣ１〜６アルキルスルホニル基等）、（ａａ）アリールスルホニル基（例えば、フェニルスルホニル等のＣ６〜１０アリールスルホニル基等）、（ｂｂ）アシル基（例えばホルミル、アセチル、プロパノイル、ピバロイル等のＣ１〜６アルカノイル基、例えばベンゾイル等のＣ６〜１０アリールカルボニル基等）等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１〜５個置換していてもよい。置換基としての「置換されていてもよいアルキル基」における「アルキル基」としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等の直鎖状または分枝状のＣ１〜１０アルキル基等が挙げられる。ここでアルキル基の置換基としては水酸基、アミノ基、カルボキシ基、ニトロ基、モノ−またはジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、Ｃ１〜６アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ヘキシルオキシ等）、Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ基（例えばアセトキシ、エチルカルボニルオキシ等）、フェニル基およびハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１〜４個置換していてもよい。置換基としての「置換されていてもよいアルケニル基」における「アルケニル基」としては、例えばエテニル、プロペニル、ブテニル、ブタジエニル、ペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、ヘプタジエニル、オクテニル、オクタジエニル、ノネニル、ノナジエニル、デセニル、デカジエニル基等の直鎖状または分枝状のＣ２〜１０アルケニル基等が挙げられる。ここでアルケニル基の置換基としては、前記「置換されていてもよいアルキル基」における置換基と同じ意味を表わす。置換基としての「置換されていてもよいアルキニル基」における「アルキニル基」としては、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ブタジイニル、ペンチニル、ペンタジイニル、ヘキシニル、ヘキサジイニル、ヘプチニル、ヘプタジイニル、オクチニル、オクタジイニル、ノニニル、ノナジイニル、デシニル、デカジイニル基等の直鎖状または分枝状のＣ２〜１０アルキニル基等が挙げられる。ここでアルキニル基の置換基としては、前記「置換されていてもよいアルキル基」における置換基と同じ意味を表わす。置換基としての「置換基を有していてもよい炭素環基」における炭素環としては、前記した「置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」中の炭素環と同じ意味を表わす。ここで炭素環の置換基としては、例えば、直鎖状または分枝状のＣ１〜１０アルキル基（前記「置換されていてもよいアルキル基」におけるアルキル基と同じ意味を表わす。）、直鎖状または分枝状Ｃ２〜１０アルケニル基（前記「置換されていてもよいアルケニル基」におけるアルケニル基と同じ意味を表わす。）、直鎖状または分枝状Ｃ２〜１０アルキニル基（前記「置換されていてもよいアルキニル基」におけるアルキニル基と同じ意味を表わす。）、水酸基、Ｃ１〜６アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）、チオール基、Ｃ１〜６アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等）、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ等）、ハロゲン原子（前記したものと同じ意味を表わす）、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１〜５個置換していてもよい。置換基としての「置換基を有していてもよい複素環基」における複素環としては、前記した「置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」中の複素環と同じ意味を表わす。ここで複素環の置換基としては前記した「置換基を有していてもよい炭素環基」における置換基と同じ意味を表わす。置換基としての「置換されていてもよい水酸基」、「置換されていてもよいチオール基」および「置換されていてもよいアミノ基」における「置換基」としては、例えば（ｉ）置換されていてもよいアルキル基（前記したものと同じ意味を表わす）、（ｉｉ）置換されていてもよいアルケニル基（前記したものと同じ意味を表わす）、（ｉｉｉ）置換されていてもよいアルキニル基（前記したものと同じ意味を表わす）、（ｉｖ）置換基を有していてもよい炭素環基（前記したものと同じ意味を表わす）、（ｖ）置換基を有していてもよい複素環基（前記したものと同じ意味を表わす）、（ｖｉ）アシル基（例えば、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ピバロイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル等のＣ１〜６アルカノイル基またはそれらの異性体基等、例えば、ベンゾイル等のＣ６〜１０芳香族炭素環カルボニル等）、（ｖｉｉ）置換されていてもよいカルバモイル基（後記したものと同じ意味を表わす。）、（ｖｉｉｉ）アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル等のＣ１〜６アルキルスルホニル基等）、（ｉｘ）アリールスルホニル基（例えば、フェニルスルホニル等のＣ６〜１０アリールスルホニル基等）等が挙げられる。置換基としての「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、無置換のカルバモイル基、Ｎ−モノ−Ｃ１〜６アルキルカルバモイル（例えば、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ−ブチルカルバモイル、Ｎ−イソブチルカルバモイル、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）カルバモイル、Ｎ−ペンチルカルバモイル、Ｎ−ヘキシルカルバモイル等）、Ｎ−フェニルカルバモイル等のＮ−モノ−Ｃ６〜１０アリールカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジＣ１〜６アルキルカルバモイル（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジブチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジペンチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジヘキシルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル等）、Ｎ，Ｎ−ジフェニルカルバモイル等のＮ−ジ−Ｃ６〜１０アリールカルバモイル、Ｎ−Ｃ６〜１０アリール−Ｎ−Ｃ１〜６アルキルカルバモイル（例えば、Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−フェニル−Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−フェニル−Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−フェニル−Ｎ−ブチルカルバモイル、Ｎ−フェニル−Ｎ−ペンチルカルバモイル、Ｎ−フェニル−Ｎ−ヘキシルカルバモイル等）等が挙げられる。置換基としての「置換されていてもよいスルファモイル基」としては、無置換のスルファモイル基、Ｎ−モノ−Ｃ１〜６アルキルスルファモイル（例えば、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ−プロピルスルファモイル、Ｎ−イソプロピルスルファモイル、Ｎ−ブチルスルファモイル、Ｎ−イソブチルスルファモイル、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル、Ｎ−ペンチルスルファモイル、Ｎ−ヘキシルスルファモイル等）、Ｎ−フェニルスルファモイル等のＮ−モノ−Ｃ６〜１０アリールスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジＣ１〜６アルキルスルファモイル（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジブチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジペンチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジヘキシルスルファモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイル等）、Ｎ，Ｎ−ジフェニルスルファモイル等のＮ−ジ−Ｃ６〜１０アリールスルファモイル、Ｎ−Ｃ６〜１０アリール−Ｎ−Ｃ１〜６アルキルスルファモイル（例えば、Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−フェニル−Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ−フェニル−Ｎ−プロピルスルファモイル、Ｎ−フェニル−Ｎ−ブチルスルファモイル、Ｎ−フェニル−Ｎ−ペンチルスルファモイル、Ｎ−フェニル−Ｎ−ヘキシルスルファモイル等）等が挙げられる。
３位の置換基として好ましくは、Ｃ３〜８の単環式炭素環、酸素原子、窒素原子および／または硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む、３〜８員の単環式複素環、直鎖状または分枝状Ｃ１〜１０アルキル基であり、より好ましくは、１−メチルエチル基、１−エチルプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、１−シクロペンテン−４−イル基、テトラヒドロピラン−４−イル基であり、最も好ましくは、シクロヘキシル基である。
本発明のアミノ基の保護基としては、特に限定されず、いずれの保護基であってもよい。
例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシズ、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ発行、１９９９年等記載されたもの等が挙げられる。好ましくは、アセチル基、ベンゾイル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、１−メチル−１−（４−ビフェニル）エトキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）基、トリフルオロアセチル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ−メトキシベンジル基、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）基、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）基であり、より好ましくは、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基であり、最も好ましくは、ｔ−ブトキシカルボニル基である。
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体（Ｅ、Ｚ、シス、トランス体）、不斉炭素の存在等による異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β配置、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。
本発明においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように

［発明の実施の形態］
本発明の製造方法の出発物質である３−置換−トランス−２−プロペン酸は、それ自体公知であるか、公知の方法よって製造することができる。例えば、トランス−３−シクロヘキシル−２−プロペン酸は、特開昭６２−１０６０３９号公報に記載されているように、１，２，３，６−テトラヒドロベンズアルデヒドをパラジウム系触媒存在下で接触還元してヘキサヒドロベンズアルデヒドとし、これとＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２６（１９２８）記載の方法に従ってマロン酸を反応させることにより得ることができる。
３−置換−トランス−２−プロペン酸誘導体は、タングステン酸またはその塩の存在下、過酸化水素で処理して３−置換−（２Ｓ^＊，３Ｒ^＊）−２，３−エポキシプロピオン酸とすることができる。タングステン酸塩としては、例えばタングステン酸ナトリウム、タングステン酸カリウムなどのタングステン酸のアルカリ金属塩、タングステン酸等が挙げられるが、タングステン酸ナトリウム２水和物が好ましい。量としては、３−置換−トランス−２−プロペン酸に対して０．０５〜１．０モル倍が好ましく、０．１〜０．３モル倍が最も好ましい。これに過酸化水素を加えて酸化することにより目的物を得ることができる。過酸化水素は一般に入手可能な過酸化水素水として添加すればよい。
反応は、メタノール、エタノール、アセトン等の水と任意の割合で混和する溶媒存在下で行うのが好ましい。最も好ましいのはメタノールである。濃度としてはメタノールの場合溶媒中のメタノール濃度は１０〜６０質量％程度が好ましい。反応温度は、３０〜６０℃の範囲で好ましく行われ、４０℃前後が最も好ましい。反応時のｐＨは３．０〜６．５であればよいが、４．０〜６．０の範囲で好ましい結果が得られる。上記ｐＨ、温度の条件範囲外では反応速度の低下、または反応副生物が増加する。反応時間は、適宜設定でき、通常１０〜３０時間であるが、例えば４０℃前後であれば、１５時間程度で終了する。
反応終了後は、チオ硫酸ナトリウム等で余分な過酸化水素を分解し、溶媒を留去した後、ｐＨ調製の後、クロマト分離、蒸留、溶媒抽出等の公知の手法により３−置換−（２Ｓ^＊，３Ｒ^＊）−２，３−エポキシプロピオン酸として得ることができる。また３−置換−（２Ｓ^＊，３Ｒ^＊）−２，３−エポキシプロピオン酸とアルカリ金属の水酸化物の水溶液（例えば、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液等）と処理することで３−置換−（２Ｓ^＊，３Ｒ^＊）−２，３−エポキシプロピオン酸のアルカリ金属塩として得ることもできる。
３−置換−（２Ｓ^＊，３Ｒ^＊）−２，３−エポキシプロピオン酸またはその塩の光学分割方法としては、例えば、クロマトグラフィーによる方法、リパーゼ等の不斉識別可能な微生物や酵素を用いる加水分解酵素による方法、光学活性アミンとの塩を生成させ分別晶析する方法、適当な光学活性アミンと反応させた後分別晶析する方法等を適用することができる。
クロマトグラフィーによる光学分割に関しては通常の光学分割用充填剤や市販カラムを用いて行うことができるが、効率的な製造のためには、擬似移動床式クロマトグラフィーで行うことが好ましい。この方法は、特開平６−１７０１１１号、特開平６−２３９７６７号、特開平７−８９９５０号等により公知である。
光学分割用充填剤としては、光学活性な高分子化合物、例えば多糖誘導体（セルロース、アミロース、β−１，４−キトサン、キチン、β−１，４−マンナン、β−１，４−キシラン、イヌリン、α−１，３−グルカン、β−１，３−グルカンのエステルやカルバメート）、ポリアクリレート誘導体、ポリアミド誘導体をシリカゲルに担持させたもの、またはポリマーそのものを粒状にしたもの、さらに光学分割能を有する低分子化合物、例えばクラウンエーテル、シクロデキストリン誘導体をシリカゲルに担持させたものを用いることができ、市販品を適宜選択して使用することもできる。例えば、それぞれダイセル化学工業（株）製のＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ（登録商標）、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ（登録商標）、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＦ（登録商標）、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ（登録商標）、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（登録商標）等を好ましい例として挙げることができる。
充填剤の平均粒径は、分割しようとする光学異性体の種類、擬似移動床内に流通する溶媒の体積流通速度等に応じて様々に変化するのであるが、通常１〜１００μｍ、好ましくは５〜７５μｍである。最も、擬似移動床内での圧損を小さく抑制するのであれば、１５〜７５μｍに充填剤の平均粒径を調整しておくのが望ましい。充填剤の平均粒径が上記範囲内にあると擬似移動床における圧損を少なくすることができ、例えば１０ｋｇｆ／ｃｍ^２以下に抑制することもできる。一方、充填剤の平均粒径が大きくなればなるほど吸着理論段数は低下する。したがって、実用的な吸着理論段数が達成されることだけを考慮するなら、前記充填剤の平均粒径は、通常１〜５０μｍである。
脱離液導入口に供給される脱離液としては、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、ヘキサン等の炭化水素類、アセトニトリルなどの有機溶媒、例えば硫酸銅水溶液や過塩素酸塩水溶液等の塩を含有する水溶液を挙げることができる。いずれの脱離液が好ましいかは、光学分割しようとする化合物の種類に応じて適宜に決定される。
擬似移動床式クロマトグラフィーによる分離に際しては、溶媒への溶解性、カラムへの負荷可能量を考慮して、３−置換−（２Ｓ^＊，３Ｒ^＊）−２，３−エポキシプロピオン酸を公知の方法によって３−置換−（２Ｓ^＊，３Ｒ^＊）−２，３−エポキシプロピオン酸エステルへ変換して行うことが好ましい。エステル化は、例えば特開昭５５−８５７７号、特開平１１−２６９１６６号、第４版実験化学講座２２ 有機合成ＩＶ−酸・アミノ酸・ペプチド−４４頁、平成４年１１月３０日発行、社団法人日本化学会編、発行所 丸善株式会社等に記載の通常の方法で行われ、光学分割後は、例えば特開平９−５９２２９号等記載の通常の方法で脱エステル化できる。メチルエステルの場合が最も好ましい結果が得られる。擬似移動床式クロマトグラフィーによる分離は、公知の方法に準じて適宜最適条件を決められるが、試料濃度：１１０〜２５０ｇ／ｌ、ステップタイム：０．７５〜１５分、カラム本数：３〜２０本、カラム内径：１〜１００ｃｍの範囲で実施することが好ましい。フィード、エクストラクト、ラフィネート、エリュエント、リサイクリングの各流量は、上記条件と、装置の耐圧能力により、適宜調整される。
本発明で用いられる擬似移動床式クロマトグラフィー装置を図１に例示する。
また、クロマトグラフィーによる分離では、通常の溶媒を用いた方法だけでなく、超臨界流体を媒体とした超臨界流体クロマトグラフィー、超臨界流体−擬似移動床式クロマトグラフィーも使用できる。
また、３−置換−（２Ｓ^＊，３Ｒ^＊）−２，３−エポキシプロピオン酸エステルを加水分解酵素で処理することにより、３−置換−（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−エポキシプロピオン酸エステルを加水分解し、生成する３−置換−（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−エポキシプロピオン酸を得ることもできる。また、同様に３−置換−（２Ｓ^＊，３Ｒ^＊）−２，３−エポキシプロピオン酸エステルを加水分解酵素で処理することにより、３−置換−（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−エポキシプロピオン酸エステルを加水分解し、残存する３−置換−（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−エポキシプロピオン酸エステルを得ることもできる。
本発明に使用する酵素は、３−置換−（２Ｓ^＊，３Ｒ^＊）−２，３−エポキシプロピオン酸エステルから３−置換−（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−エポキシプロピオン酸またはそのエステルを与えるものであれば特に制限はない。微生物、植物または動物由来の市販加水分解酵素（リパーゼ、プロテアーゼ等）、各種保存菌株の微生物由来の酵素および自然界より新たに単離された微生物由来の酵素等が使用可能である。本発明において、例えば、（２Ｓ^＊，３Ｒ^＊）−３−シクロヘキシル−２，３−エポキシプロピオン酸エステルを加水分解酵素で処理することにより、（２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロヘキシル−２，３−エポキシプロピオン酸エステルを加水分解し、生成する（２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロヘキシル−２，３−エポキシプロピオン酸を得るために使用する市販の加水分解酵素としては、例えば、Ｂｉｏｃａｔａｌｙｓｔｓ Ｌｔｄ．製のＰｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｃｙｃｌｏｐｉｕｍリパーゼ、Ｎｏｖｏｚｙｍｅｓ社製のリポザイムＩＭ ６０（Ｍｕｃｏｒ属由来）、ノボザイム４３５（Ｃａｎｄｉｄａ属由来）、天野エンザイム社製のリパーゼＦ（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ属由来）、リパーゼＡ（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ属由来）、リパーゼＭ（Ｍｕｃｏｒ属由来）、リパーゼＡＹ（Ｃａｎｄｉｄａ属由来）、リパーゼＤ（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ属由来）、リパーゼＣＥ、リパーゼＧＣ、リパーゼＧＴ、リパーゼＰＳ−Ｄ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ属由来）、アシラーゼ（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ属由来）、プロテアーゼＭ（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ属由来）、プロテアーゼＡ（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ属由来）、ニューラーゼＦ（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ属由来）、プロテアーゼＳ（Ｂａｃｉｌｌｕｓ属由来）、プロテアーゼＰ（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ属由来）、Ｆｌｕｋａ製のＬｉｐａｓｅ ｆｒｏｍ Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ、Ｌｉｐａｓｅ ｆｒｏｍ Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｒｏｑｕｅｆｏｒｔｉ、名糖産業製のリパーゼＯＦ、旭化成製のリパーゼ、ダイセル化学製のリパーゼＳ１６−１９Ｂ（特開平０５−１２３１７９号）、リパーゼＳ１０−０７１（特開平０５−３０４９４９号）等が挙げられる。
また、本発明において、例えば、（２Ｓ^＊，３Ｒ^＊）−３−シクロヘキシル−２，３−エポキシプロピオン酸エステルを加水分解酵素で処理することにより、（２Ｒ，３Ｓ）−３−シクロヘキシル−２，３−エポキシプロピオン酸エステルを加水分解し、残存する（２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロヘキシル−２，３−エポキシプロピオン酸エステルを得るために使用する市販の加水分解酵素としては、例えば、Ｂｉｏｃａｔａｌｙｓｔｓ Ｌｔｄ．製のパンクレアティックリパーゼ（豚膵臓由来）、天野エンザイム社製のリパーゼＬ（Ｃａｎｄｉｄａ属由来）、プロレザー（Ｂａｃｉｌｌｕｓ属由来）、プロテアーゼＮ（Ｂａｃｉｌｌｕｓ属由来）、東洋紡製のＩｍｍｏｂｉｌｉｚｅｄ Ｌｉｐａｓｅ等が挙げられる。
本発明における３−置換−（２Ｓ^＊，３Ｒ^＊）−２，３−エポキシプロピオン酸エステルの加水分解反応は、次のようにして行うことができる。すなわち、反応媒体に酵素反応の基質である３−置換−（２Ｓ^＊，３Ｒ^＊）−２，３−エポキシプロピオン酸エステルを添加し、溶解または懸濁し、触媒として酵素を加える。反応媒体としては、例えば、イオン交換水または緩衝液等を用いることができる。反応液中の基質濃度としては、０．１〜７０質量％の間で特に制限はないが、基質の溶解度および変換率等を考慮して、好ましくは０．５〜２０質量％で行うことができる。また、基質の溶解性を向上させるためにアセトニトリル、ジメチルスルフォキシド等の親水性有機溶媒を系内に添加することもできる。もしくは、ヘキサン、トルエン等の疎水性有機溶媒を系内に添加し、水系と有機溶媒の２相として反応することも可能である。反応温度は、酵素の至適温度と基質の安定性等を考慮して、５〜８０℃、好ましくは１０〜６０℃で行うことができる。反応液のｐＨは、酵素の至適ｐＨと基質の安定性等を考慮して、２．０〜１０．０、好ましくは６．０〜９．０の範囲で行うことができる。反応の進行に伴ってｐＨが変動する場合は、適当な中和剤を添加し、最適ｐＨを維持することが望ましい。
反応終了液からの生成物の分離精製は、イオン交換樹脂を用いた分離、晶析法、蒸留、溶媒抽出等の公知の方法を組み合わせることにより行うことができる。例えば溶媒抽出による方法は次のようにして行うことができる。生成した３−置換−（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−エポキシプロピオン酸を分離精製する場合は、中性付近で一般的な有機溶媒、例えば、酢酸エチル、ヘキサン、トルエン、ジエチルエーテル、塩化メチレン、クロロホルム等を用いて抽出操作を行うことにより、３−置換−（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−エポキシプロピオン酸エステルを抽出分離した後、抽出残渣に硫酸や塩酸等の強酸を添加し、ｐＨを２．０程度に調整し、上記と同様の一般的な抽出操作を行うことにより抽出分離することができる。また、残存する３−置換−（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−エポキシプロピオン酸エステル誘導体を分離精製する場合は、中性付近で上記と同様の一般的な抽出操作を行うことにより抽出分離することができる。
また、３−置換−（２Ｓ^＊，３Ｒ^＊）−２，３−エポキシプロピオン酸は光学活性アミンとの塩を形成させ、３−置換−（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−エポキシプロピオン酸の光学活性アミンとの塩として分別晶析することも可能である。光学活性アミンとしては、（Ｒ）−１−フェニルエチルアミン、（Ｒ）−１−（４−メチルフェニル）エチルアミン、（＋）−シス−Ｎ−ベンジル−２−（ヒドロキシメチル）−シクロヘキシルアミン、（Ｒ）−β−メチルフェニルエチルアミン、（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−フェニルエチルアミン、（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール、（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチルアミン等が用いられるが、好適な例としては（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチルアミンが挙げられる。
分別晶析に要する光学活性アミンの使用量は（Ｒ）−１−フェニルエチルアミンの場合、３−置換−（２Ｓ^＊，３Ｒ^＊）−２，３−エポキシプロピオン酸に対して０．５〜１．５モル倍の範囲で用いるのが好ましい。
分別晶析時の溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類等から適宜選択できるが、（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチルアミンの場合は、酢酸エチルが好ましく、ｔ−ブチルメチルエーテル等の貧溶媒を添加することで晶析収率を上昇させることもできる。
晶析温度としては−２０〜５０℃の範囲が好ましいが、０〜１０℃の範囲がさらに好ましい。晶析時間としては５〜３０時間である。例えば（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチルアミンの場合、０℃で１５時間である。
晶析には種晶を用いることが出来、種晶を添加することによって晶析時間を短縮することができる。種晶は分別晶析に用いる光学活性アミンと同じ光学活性アミンの３−置換−（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−エポキシプロピオン酸誘導体との塩を用いるのが好ましい。
単離した３−置換−（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−エポキシプロピオン酸の光学活性アミンとの塩を再び上記の溶媒を用いて再び分別晶析を行うことで塩のジアステレオ選択性を向上させることができる。例えば、６０％ｄ．ｅ．の（２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロヘキシル−２，３−エポキシプロピオン酸塩を再び分別晶析を行うことで９９．２％ｄ．ｅ．まで向上した。
晶析後は、遠心分離、ろ過等通常の手法により３−置換−（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−エポキシプロピオン酸の光学活性アミンとの塩を得ることができる。
分割に用いた光学活性アミンは塩単離後のろ液および３−置換−（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−エポキシプロピオン酸の光学活性アミンとの塩から３−置換−（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−エポキシプロピオン酸誘導体を単離した後に容易に回収が可能である。
３−置換−（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−エポキシプロピオン酸またはその塩は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３５，３１，５０２３（１９９０）およびＳｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，３，３，１７７（１９７３）等公知の記載の手法でアンモニアでエポキシ基を開環した後、公知手法（例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシズ、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ発行、１９９９年等記載等）によりアミンの保護基を導入する反応に付し、３−置換−（２Ｒ，３Ｒ）−２−保護されたアミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸とすることができる。例えば、アミンの保護基がｔ−ブチルオキシカルボニル基の場合は、特開２００３−５５３５８号記載の方法等の公知手法により、ｔ−ブチルオキシカルボニル化し、３−置換−（２Ｒ，３Ｒ）−２−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸とすることができる。
ｔ−ブチルオキシカルボニル化は、例えば水と混和する有機溶媒と水との混合溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン等の塩基とジ−ｔ−ブチルジカーボネートの存在化で行われる。反応は通常２０〜４０℃、５〜２５時間で終了する。
さらに、３−置換−（２Ｓ^＊，３Ｒ^＊）−２，３−エポキシプロピオン酸は光学活性アミンと反応させてエポキシ基を開環して、３−置換−２−保護されたアミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸誘導体とした後、３−置換−（２Ｒ，３Ｒ）−２−保護されたアミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸誘導体を分別晶析させることもできる。
光学活性アミンとしては、（Ｒ）−１−フェニルエチルアミン、（Ｒ）−１−（４−メチルフェニル）エチルアミン、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニルエチルアミン、（＋）−シス−Ｎ−ベンジル−２−（ヒドロキシメチル）−シクロヘキシルアミン、（Ｒ）−β−メチルフェニルエチルアミン、（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−フェニルエチルアミン、（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール、（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチルアミン等が用いられるが、好適な例としては、（Ｒ）−１−フェニルエチルアミンが好ましく用いられる。
塩の誘導体化は、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール系溶媒、ベンゼン、トルエン等のベンゼン系溶媒、ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒、水、酢酸、酢酸エチル等、またはこれらの混合溶媒中、１〜３当量の塩基を用いて行われる。使用する塩基は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム等の無機塩基、トリエチルアミン、ピリジン等の三級アミン等である。また、開環反応に用いる光学活性アミン自体を塩基として使用してもよい。この場合、用いる光学活性アミンの量は、１．５〜８当量、より好ましくは２〜６当量となる。
塩の誘導体化に用いる光学活性アミンは、それ自体を塩基として用いない場合には、基質に対して０．５〜５当量、より好ましくは１〜３当量添加する。
反応は通常、６０〜１２０℃、より好ましくは９０〜１００℃で、８〜２４時間で終了する。
３−置換−（２Ｒ，３Ｒ）−２−保護されたアミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸誘導体晶析は、この上記反応物から溶媒留去し、塩基性水溶液を添加して行われる。塩基性水溶液は、適宜塩酸水溶液などでｐＨ調整できるが、好ましくは９〜１２、より好ましくは１０．５〜１１．５に調整する。
上記で得られた、３−置換−（２Ｒ，３Ｒ）−２−保護されたアミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸誘導体は、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシズ、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ発行、５７９頁、１９９９年等記載の公知の脱保護手法で３−置換−（２Ｒ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸とし、前記と同様の手法により、アミンの保護基を導入する反応に付して、３−置換−（２Ｒ，３Ｒ）−２−保護されたアミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸とすることができる。
脱保護反応は、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール系溶媒、ベンゼン、トルエン等のベンゼン系溶媒、ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒、水、酢酸、酢酸エチル等、またはこれらの混合溶媒中、パラジウム−炭素、パラジウム黒、パラジウム、水酸化パラジウム、白金−炭素、二酸化白金、ニッケル、塩化ルテニウム等の触媒存在下、塩酸、硫酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の酸存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下で行われる。反応は通常２０〜６０℃、２〜２０時間で終了する。
３−置換−（２Ｒ，３Ｒ）−２−保護されたアミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸はクロマト分離、ろ過、濃縮、晶析、再結晶等の分離精製手段やこれらを組み合わせた手段等により精製することができる。
精製物の構造は、^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル、^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル、マススペクトル、元素分析等公知の手法により確認でき、光学純度は、光学分割カラムを用いたＨＰＬＣ分析により測定することができる。In order to efficiently produce useful substances such as pharmaceuticals or their intermediates at an industrial level, not only individual reactions but also overall efficiency from obtaining raw materials to raw materials is required. The present invention relates to 3-substituted- (2R, 3R) -2-protected amino-3-hydroxypropionic acid derivatives, in particular (2R, 3R) -2- (Nt-butyloxycarbonyl) amino-3-cyclohexyl. It is an object of the present invention to provide a production method having high productivity at an industrial level of -3-hydroxypropionic acid.
That is, the present invention
1. Treatment of 3-substituted-trans-2-propenoic acid with hydrogen peroxide in the presence of tungstic acid or its salt to give 3-substituted- (2S ^* , 3R ^* ) -2,3-epoxypropionic acid, then
(1) (R) -1-phenylethylamine,
(2) (R) -1- (4-methylphenyl) ethylamine,
(3) (+)-cis-N-benzyl-2- (hydroxymethyl) -cyclohexylamine,
(4) (R) -β-methylphenylethylamine,
(5) (R) -N-benzyl-1-phenylethylamine,
(6) (1R, 2S) -2-amino-1,2-diphenylethanol, or
(7) (R) -1- (1-naphthyl) ethylamine
It is converted into a salt using an optically active amine selected from the following, then optically resolved to give an optically active amine salt of 3-substituted- (2S, 3R) -2,3-epoxypropionic acid, and acid-treated to give 3-substituted -(2S, 3R) -2,3-epoxypropionic acid is obtained, then the epoxy group is opened with ammonia, and then subjected to a reaction for introducing a protective group. , 3R) -2-Protected amino-3-hydroxypropionic acid derivative,
2.3 Treatment of 3-substituted-trans-2-propenoic acid with hydrogen peroxide in the presence of tungstic acid or its salt to give 3-substituted- (2S ^* , 3R ^* ) -2,3-epoxypropionic acid, then
(1) (R) -1-phenylethylamine,
(2) (R) -1- (4-methylphenyl) ethylamine,
(3) (+)-cis-N-benzyl-2- (hydroxymethyl) -cyclohexylamine,
(4) (R) -β-methylphenylethylamine,
(5) (R) -N-benzyl-1-phenylethylamine,
(6) (1R, 2S) -2-amino-1,2-diphenylethanol, or
(7) (R) -1- (1-naphthyl) ethylamine
A salt of a 3-substituted- (2S, 3R) -2,3-epoxypropionic acid compound and an optically active amine, wherein the salt is converted into a salt using an optically active amine selected from Manufacturing method,
3.3-Substitution- (2S, 3R) -2,3-epoxypropionic acid and ammonia are used to perform a ring-opening reaction of an epoxy group, and then to a reaction for introducing a protective group. A method for producing a (2R, 3R) -2-protected amino-3-hydroxypropionic acid derivative,
4). The production method according to 1, 2 or 3, wherein the salt is (2S, 3R) -3-cyclohexyl-2,3-epoxypropionic acid (R) -1- (1-naphthyl) ethylamine salt,
5. 3-substituted- (2S, 3R) -2,3-epoxypropionic acid compounds and
(1) (R) -1-phenylethylamine,
(2) (R) -1- (4-methylphenyl) ethylamine,
(3) (+)-cis-N-benzyl-2- (hydroxymethyl) -cyclohexylamine,
(4) (R) -β-methylphenylethylamine,
(5) (R) -N-benzyl-1-phenylethylamine,
(6) (1R, 2S) -2-amino-1,2-diphenylethanol, or
(7) (R) -1- (1-naphthyl) ethylamine
A salt with an optically active amine selected from
6. 3-Substituted- (2S, 3R) -2,3-Epoxypropionic acid compound at the 3-position substituent may optionally have a cyclic group or a substituent. The salt according to 5 above, which is a group hydrocarbon group,
7. 3-substituted- (2S, 3R) -2,3-epoxypropionic acid compound having a 3-position substituent is 1-methylethyl group, 1-ethylpropyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, cycloheptyl group, The salt according to 6 above, which is a 1-1-cyclopenten-4-yl group or a tetrahydropyran-4-yl group,
8). 8. The salt according to 7 above, which is (2S, 3R) -3-cyclohexyl-2,3-epoxypropionic acid (R) -1- (1-naphthyl) ethylamine salt,
9. Treatment of 3-substituted-trans-2-propenoic acid with hydrogen peroxide in the presence of tungstic acid or its salt to give 3-substituted- (2S ^* , 3R ^* ) -2,3-epoxypropionic acid, then
(1) (R) -1-phenylethylamine,
(2) (R) -1- (4-methylphenyl) ethylamine,
(3) (S) -N, N-dimethyl-1-phenylethylamine,
(4) (+)-cis-N-benzyl-2- (hydroxymethyl) -cyclohexylamine,
(5) (R) -β-methylphenylethylamine,
(6) (R) -N-benzyl-1-phenylethylamine,
(7) (1R, 2S) -2-amino-1,2-diphenylethanol, or
(8) (R) -1- (1-naphthyl) ethylamine
Reaction with an optically active amine selected from: ring opening of an epoxy group, optical resolution, general formula (I)

(Wherein R ¹ Represents a cyclic group which may have a substituent or an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, and R ² Is a protected amino group, (R) -1-phenylethylamino group, (R) -1- (4-methylphenyl) ethylamino group, (S) -N, N-dimethyl-1-phenylethyl Amino group, (+)-cis-N-benzyl-2- (hydroxymethyl) -cyclohexylamino group, (R) -β-methylphenylethylamino group, (R) -N-benzyl-1-phenylethylamino group , (1R, 2S) -1,2-diphenylethanol-2-amino group, or (R) -1- (1-naphthyl) ethylamino group. )
3-substituted- (2R, 3R) -2-protected amino-3-hydroxypropion, characterized in that it is subjected to a deprotection reaction followed by a reaction for introducing a protecting group Method for producing acid derivative,
10.3-Substituted trans-2-propenoic acid is treated with hydrogen peroxide in the presence of tungstic acid or a salt thereof to give 3-substituted- (2S ^* , 3R ^* ) -2,3-epoxypropionic acid, then
(1) (R) -1-phenylethylamine,
(2) (R) -1- (4-methylphenyl) ethylamine,
(3) (S) -N, N-dimethyl-1-phenylethylamine,
(4) (+)-cis-N-benzyl-2- (hydroxymethyl) -cyclohexylamine,
(5) (R) -β-methylphenylethylamine,
(6) (R) -N-benzyl-1-phenylethylamine,
(7) (1R, 2S) -2-amino-1,2-diphenylethanol, or
(8) (R) -1- (1-naphthyl) ethylamine
Wherein the epoxy group is ring-opened by reaction with an optically active amine selected from general formula (I)

(The symbols in the formula have the same meaning as in claim 9.)
A method for producing a compound represented by:
11. Formula (I)

(The symbols in the formula have the same meaning as in claim 9.)
A 3-substituted- (2R, 3R) -2-protected amino-3-hydroxypropionic acid derivative, characterized in that the compound represented by the formula is subjected to a deprotection reaction and then to a reaction for introducing a protecting group Manufacturing method,
12 Formula (I)

(Wherein R ¹ Represents a cyclic group which may have a substituent or an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, and R ² Is a protected amino group, (R) -1-phenylethylamino group, (R) -1- (4-methylphenyl) ethylamino group, (S) -N, N-dimethyl-1-phenylethyl Amino group, (+)-cis-N-benzyl-2- (hydroxymethyl) -cyclohexylamino group, (R) -β-methylphenylethylamino group, (R) -N-benzyl-1-phenylethylamino group , (1R, 2S) -1,2-diphenylethanol-2-amino group, or (R) -1- (1-naphthyl) ethylamino group. )
A compound represented by
13. R ² 12. The compound according to 11 above, wherein is a (R) -1-phenylethylamino group,
14 14. The compound according to 13, wherein the compound is (2R, 3R) -2-((R) -1-phenylethyl) amino-3-cyclohexyl-3-hydroxypropionic acid.
15. Treatment of 3-substituted-trans-2-propenoic acid with hydrogen peroxide in the presence of tungstic acid or its salt to give 3-substituted- (2S ^* , 3R ^* ) -2,3-epoxypropionic acid, then esterified if necessary, followed by optical resolution by chromatography to give a 3-substituted- (2S, 3R) -2,3-epoxypropionic acid derivative, then A 3-substituted- (2R, 3R) -2-protected amino-3-hydroxypropionic acid derivative, characterized by being subjected to a reaction of opening an epoxy group with ammonia and then introducing a protecting group Manufacturing method,
16. Treatment of 3-substituted-trans-2-propenoic acid with hydrogen peroxide in the presence of tungstic acid or its salt to give 3-substituted- (2S ^* , 3R ^* ) -2,3-epoxypropionic acid, then esterified as necessary, followed by optical resolution by chromatography to give a 3-substituted- (2R, 3S) -2,3-epoxypropionic acid derivative, and then A 3-substituted- (2S, 3S) -2-protected amino-3-hydroxypropionic acid derivative, characterized in that it is subjected to a reaction of opening an epoxy group with ammonia and then introducing a protecting group Manufacturing method,
17. The production method according to 1, 3, 9, 11, 15 or 16, wherein the amino-protecting group at the 2-position is a t-butoxycarbonyl group or a benzyloxycarbonyl group,
18. The production method according to 1, 3, 9, 11, 15 or 16, wherein the amino-protecting group at the 2-position is a t-butoxycarbonyl group, and
1) The 1-position substituent is 1-methylethyl group, 1-ethylpropyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, cycloheptyl group, 1-cyclopenten-4-yl group, tetrahydropyran-4-yl group It is related with the manufacturing method in any one of -3, 9-11, 15-17.
The substituent at the 3-position of the present invention may be any substituent and is not particularly limited. For example, the cyclic group which may have a substituent, the aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, etc. are mentioned.
In the present specification, examples of the “cyclic group” in the “cyclic group optionally having a substituent” include a carbocycle or a heterocycle.
Examples of the carbocycle include C3-15 monocyclic, bicyclic or tricyclic carbocycles, spiro-bonded bicyclic carbocycles or bridged bicyclic carbocycles. C3-15 monocyclic, bicyclic or tricyclic carbocycle includes C3-15 monocyclic, bicyclic or tricyclic carbocyclic unsaturated carbocycle, a carbocycle in which a part or all thereof is saturated Is included. For example, cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, cyclononane, cyclodecane, cycloundecane, cyclododecane, cyclotridecane, cyclotetradecane, cyclopentadecane, cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, cyclooctene, cyclopentadiene, Cyclohexadiene, cycloheptadiene, cyclooctadiene, benzene, pentalene, perhydropentalene, azulene, perhydroazulene, indene, perhydroindene, indane, naphthalene, dihydronaphthalene, tetrahydronaphthalene, perhydronaphthalene, heptalene, perhydro Heptalene, biphenylene, as-indacene, s-indacene, acenaphthylene, acenaphthe , Fluorene, phenalene, phenanthrene, anthracene, spiro [4.4] nonane, spiro [4.5] decane, spiro [5.5] undecane, bicyclo [2.2.1] heptane, bicyclo [2.2.1. ] Hepta-2-ene, bicyclo [3.1.1] heptane, bicyclo [3.1.1] hept-2-ene, bicyclo [3.2.1] octane, bicyclo [2.2.2] octane , Bicyclo [2.2.2] oct-2-ene, adamantane, noradamantane ring and the like.
As the heterocyclic ring, for example, a 3 to 15-membered monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocyclic ring containing 1 to 5 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and / or a sulfur atom, or a spiro bond Bicyclic heterocycle or bridged bicyclic heterocycle is exemplified. The 3- to 15-membered monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocyclic ring containing 1 to 5 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and / or sulfur atoms includes oxygen, nitrogen and / or 3 to 15-membered monocyclic, bicyclic or tricyclic unsaturated heterocycles containing 1 to 5 heteroatoms selected from sulfur atoms, and heterocycles partially or fully saturated are included. For example, pyrrole, imidazole, triazole, tetrazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, azepine, diazepine, furan, pyran, oxepin, thiophene, thiopyran, thiepine, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, furazane, oxadiazole Oxazine, oxadiazine, oxazepine, oxadiazepine, thiadiazole, thiazine, thiadiazine, thiadiazepine, indole, isoindole, indolizine, benzofuran, isobenzofuran, benzothiophene, isobenzothiophene, dithiaphthalene, indazole, quinoline, isoquinoline, quinolidine , Purine, phthalazine, pteridine, naphthyridine, quinoxaline, quinazoline Cinnoline, benzoxazole, benzothiazole, benzimidazole, chromene, benzoxepin, benzoxazepine, benzoxiazepine, benzothiepine, benzothiazepine, benzothiazepine, benzoazepine, benzodiazepine, benzofurazan, benzothiadiazole, benzotriazole, carbazole , Β-carboline, acridine, phenazine, dibenzofuran, xanthene, dibenzothiophene, phenothiazine, phenoxazine, phenoxathiin, thianthrene, phenanthridine, phenanthroline, perimidine, aziridine, azetidine, pyrroline, pyrrolidine, imidazoline, imidazolidine, triazoline, Triazolidine, tetrazoline, tetrazolidine, pyrazoline, pyrazolidine, Dihydropyridine, tetrahydropyridine, piperidine, dihydropyrazine, tetrahydropyrazine, piperazine, dihydropyrimidine, tetrahydropyrimidine, perhydropyrimidine, dihydropyridazine, tetrahydropyridazine, perhydropyridazine, dihydroazepine, tetrahydroazepine, perhydroazepine, dihydrodiazepine, tetrahydro Diazepine, perhydrodiazepine, oxirane, oxetane, dihydrofuran, tetrahydrofuran, dihydropyran, tetrahydropyran, dihydrooxepin, tetrahydrooxepin, perhydrooxepin, thiirane, thietane, dihydrothiophene, tetrahydrothiophene, dihydro Thiopyran, tetrahydrothiopyran, dihydrothiepine, tetrahydrothie , Perhydrothiepine, dihydrooxazole, tetrahydrooxazole (oxazolidine), dihydroisoxazole, tetrahydroisoxazole (isoxazolidine), dihydrothiazole, tetrahydrothiazole (thiazolidine), dihydroisothiazole, tetrahydroisothiazole (isothiazolidine), dihydro Furazane, tetrahydrofurazan, dihydrooxadiazole, tetrahydrooxadiazole (oxadiazolidine), dihydrooxazine, tetrahydrooxazine, dihydrooxadiazine, tetrahydrooxadiazine, dihydrooxazepine, tetrahydrooxazepine, perhydrooxa Zepin, dihydrooxadiazepine, tetrahydrooxadiazepine, perhydrooxadiaze , Dihydrothiadiazole, tetrahydrothiadiazole (thiadiazolidine), dihydrothiazine, tetrahydrothiazine, dihydrothiadiazine, tetrahydrothiadiazine, dihydrothiazepine, tetrahydrothiazepine, perhydrothiazepine, dihydrothiadiazepine, tetrahydro Thiadiazepine, perhydrothiadiazepine, morpholine, thiomorpholine, oxathiane, indoline, isoindoline, dihydrobenzofuran, perhydrobenzofuran, dihydroisobenzofuran, perhydroisobenzofuran, dihydrobenzothiophene, perhydrobenzothiophene, dihydroisobenzo Thiophene, perhydroisobenzothiophene, dihydroindazole, perhydroindazole, dihydroquinoline, tetrahydro Droquinoline, perhydroquinoline, dihydroisoquinoline, tetrahydroisoquinoline, perhydroisoquinoline, dihydrophthalazine, tetrahydrophthalazine, perhydrophthalazine, dihydronaphthyridine, tetrahydronaphthyridine, perhydronaphthyridine, dihydroquinoxaline, tetrahydroquinoxaline, perhydroquinoxaline, dihydro Quinazoline, tetrahydroquinazoline, perhydroquinazoline, dihydrocinnoline, tetrahydrocinnoline, perhydrocinnoline, benzooxathiane, dihydrobenzoxazine, dihydrobenzothiazine, pyrazinomorpholine, dihydrobenzoxazole, perhydrobenzoxazole, dihydrobenzo Thiazole, perhydrobenzothiazole, dihydrobenzoy Dazole, perhydrobenzimidazole, dihydrobenzoazepine, tetrahydrobenzoazepine, dihydrobenzodiazepine, tetrahydrobenzodiazepine, benzodioxepane, dihydrobenzoxazepine, tetrahydrobenzoxazepine, dihydrocarbazole, tetrahydrocarbazole, perhydrocarbazole, dihydroacridine , Tetrahydroacridine, perhydroacridine, dihydrodibenzofuran, dihydrodibenzothiophene, tetrahydrodibenzofuran, tetrahydrodibenzothiophene, perhydrodibenzofuran, perhydrodibenzothiophene, dioxolane, dioxane, dithiolane, dithiane, dioxaindane, benzodioxane, chroman, benzodithiolane, benzodithian A Spiro [4.4] nonane, azaspiro [4.5] decane, azaspiro [5.5] undecane, azabicyclo [2.2.1] heptane, azabicyclo [3.1.1] heptane, azabicyclo [3.2. 1] Octane, azabicyclo [2.2.2] octane ring and the like.
Examples of the “aliphatic hydrocarbon group” in the “optionally substituted aliphatic hydrocarbon group” include “a linear or branched aliphatic hydrocarbon group”, and “a linear hydrocarbon group”. Examples of the “branched aliphatic hydrocarbon group” include “a linear or branched alkyl group, alkenyl group or alkynyl group”. Examples of the “linear or branched alkyl group” include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, heptyl , Straight-chain or branched C1-10 alkyl groups such as octyl, nonyl, decyl and the like. Examples of the `` linear or branched alkenyl group '' include ethenyl, propenyl, butenyl, butadienyl, pentenyl, pentadienyl, hexenyl, hexadienyl, heptenyl, heptadienyl, octenyl, octadienyl, nonenyl, nonadienyl, decenyl, decadienyl group, etc. Examples include linear or branched C2-10 alkenyl groups. Examples of the “linear or branched alkynyl group” include ethynyl, propynyl, butynyl, butadiynyl, pentynyl, pentadiynyl, hexynyl, hexadiynyl, heptynyl, heptadiynyl, octynyl, octadiynyl, nonynyl, nonadiynyl, decynyl, decadinyl group Examples thereof include a linear or branched C2-10 alkynyl group.
Examples of the “substituent” in “optionally substituted cyclic group” or “optionally substituted aliphatic hydrocarbon group” include (a) optionally substituted alkyl. A group, (b) an alkenyl group that may be substituted, (c) an alkynyl group that may be substituted, (d) a carbocyclic group that may have a substituent, and (e) a substituent. An optionally substituted heterocyclic group, (f) an optionally substituted hydroxyl group, (g) an optionally substituted thiol group, (h) an optionally substituted amino group, (i) an optionally substituted (J) an optionally substituted sulfamoyl group, (k) a carboxy group, (l) an alkoxycarbonyl group (for example, a C1-6 alkoxycarbonyl group such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl, etc.) ), (M) a sulfo group (-SO ₃ H), (n) sulfino group, (o) phosphono group, (p) nitro group, (q) oxo group, (r) thioxo group, (s) cyano group, (t) amidino group, (u) imino group , (V) -B (OH) ₂ Group, (w) halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine), (x) alkylsulfinyl group (for example, C1-6 alkylsulfinyl group such as methylsulfinyl, ethylsulfinyl, etc.), (y) arylsulfinyl group (Eg, C6-10 arylsulfinyl group such as phenylsulfinyl), (z) alkylsulfonyl group (eg, C1-6 alkylsulfonyl group such as methylsulfonyl, ethylsulfonyl, etc.), (aa) arylsulfonyl group (eg, C6-10 arylsulfonyl groups such as phenylsulfonyl), (bb) acyl groups (for example, C1-6 alkanoyl groups such as formyl, acetyl, propanoyl, pivaloyl, C6-10 arylcarbonyl groups such as benzoyl), and the like. These optional substituents It may be in 1-5 substituents at substitutable positions. Examples of the “alkyl group” in the “optionally substituted alkyl group” as the substituent include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl. , Straight-chain or branched C1-10 alkyl groups such as heptyl, octyl, nonyl, decyl and the like. Here, the substituent of the alkyl group includes a hydroxyl group, an amino group, a carboxy group, a nitro group, a mono- or di-C1-6 alkylamino group (for example, methylamino, ethylamino, propylamino, dimethylamino, diethylamino, etc.), A C1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, hexyloxy, etc.), a C1-6 alkylcarbonyloxy group (eg, acetoxy, ethylcarbonyloxy, etc.), a phenyl group and a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, Iodine) and the like, and these optional substituents may be substituted by 1 to 4 at substitutable positions. Examples of the “alkenyl group” in the “optionally substituted alkenyl group” as the substituent include, for example, ethenyl, propenyl, butenyl, butadienyl, pentenyl, pentadienyl, hexenyl, hexadienyl, heptenyl, heptadienyl, octenyl, octadienyl, nonenyl, nonadienyl And linear or branched C2-10 alkenyl groups such as decenyl and decadienyl groups. Here, the substituent of the alkenyl group has the same meaning as the substituent in the “optionally substituted alkyl group”. Examples of the “alkynyl group” in the “optionally substituted alkynyl group” as a substituent include, for example, ethynyl, propynyl, butynyl, butadiynyl, pentynyl, pentadiynyl, hexynyl, hexadiynyl, heptynyl, heptadiynyl, octynyl, octadiynyl, noninyl, nonadinyl Linear or branched C2-10 alkynyl groups such as decynyl and decadiynyl groups. Here, the substituent of the alkynyl group has the same meaning as the substituent in the “optionally substituted alkyl group”. The carbocyclic ring in the “carbocyclic group which may have a substituent” as the substituent is the same as the carbocyclic ring in the “cyclic group” in the “cyclic group which may have a substituent”. Represents meaning. Here, examples of the substituent of the carbocyclic ring include a linear or branched C1-10 alkyl group (which has the same meaning as the alkyl group in the “optionally substituted alkyl group”), a linear chain. Or a branched C2-10 alkenyl group (which has the same meaning as the alkenyl group in the “optionally substituted alkenyl group”), a linear or branched C2-10 alkynyl group (the above “substituted The same meaning as the alkynyl group in "optionally alkynyl group", hydroxyl group, C1-6 alkoxy group (for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutyloxy, tert-butoxy, pentyloxy, hexyl) Oxy, etc.), thiol group, C1-6 alkylthio group (for example, methylthio, ethylthio, propylthio, i Propylthio, butylthio, isobutylthio, tert-butylthio, pentylthio, hexylthio, etc.), amino group, mono- or di-C1-6 alkylamino group (for example, methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, isobutyl) Amino, tert-butylamino, pentylamino, hexylamino, dimethylamino, diethylamino, dipropylamino, N-methyl-N-ethylamino, etc.), halogen atom (representing the same meaning as described above), cyano group, nitro Group, trifluoromethyl group, trifluoromethoxy group and the like, and these optional substituents may be substituted at 1 to 5 substitutable positions. The heterocyclic ring in the “optionally substituted heterocyclic group” as the substituent is the same as the heterocyclic ring in the “cyclic group” in the aforementioned “optionally substituted cyclic group”. Represents meaning. Here, the substituent of the heterocyclic ring has the same meaning as the substituent in the aforementioned “carbocyclic group which may have a substituent”. As the “substituent” in the “optionally substituted hydroxyl group”, “optionally substituted thiol group” and “optionally substituted amino group” as the substituent, for example, (i) substituted An optionally substituted alkyl group (which has the same meaning as described above), (ii) an optionally substituted alkenyl group (which has the same meaning as described above), (iii) an optionally substituted alkynyl group ( (Iv) the same meaning as described above, (iv) an optionally substituted carbocyclic group (which represents the same meaning as described above), (v) an optionally substituted heterocyclic ring Groups (representing the same meaning as described above), (vi) acyl groups (for example, C1-6 alkanoyl groups such as formyl, acetyl, propanoyl, pivaloyl, butanoyl, pentanoyl, hexanoyl, etc.) Is an isomer group thereof, for example, a C6-10 aromatic carbocyclic carbonyl such as benzoyl), (vii) an optionally substituted carbamoyl group (having the same meaning as described later), (viii) Examples thereof include alkylsulfonyl groups (for example, C1-6 alkylsulfonyl groups such as methylsulfonyl and ethylsulfonyl), (ix) arylsulfonyl groups (for example, C6-10 arylsulfonyl groups such as phenylsulfonyl) and the like. As the “optionally substituted carbamoyl group” as a substituent, an unsubstituted carbamoyl group, N-mono-C 1-6 alkylcarbamoyl (eg, N-methylcarbamoyl, N-ethylcarbamoyl, N-propylcarbamoyl, N-mono-C6-10 aryl such as N-isopropylcarbamoyl, N-butylcarbamoyl, N-isobutylcarbamoyl, N- (tert-butyl) carbamoyl, N-pentylcarbamoyl, N-hexylcarbamoyl), N-phenylcarbamoyl, etc. Rucarbamoyl, N, N-diC1-6 alkylcarbamoyl (for example, N, N-dimethylcarbamoyl, N, N-diethylcarbamoyl, N, N-dipropylcarbamoyl, N, N-dibutylcarbamoyl, N, N-dipentylcarbamoyl) , N, N-di Xylcarbamoyl, N-methyl-N-ethylcarbamoyl, etc.), N, N-diphenylcarbamoyl etc., N-di-C6-10 arylcarbamoyl, N-C6-10 aryl-N-C1-6 alkylcarbamoyl (eg, N -Phenyl-N-methylcarbamoyl, N-phenyl-N-ethylcarbamoyl, N-phenyl-N-propylcarbamoyl, N-phenyl-N-butylcarbamoyl, N-phenyl-N-pentylcarbamoyl, N-phenyl-N- Hexylcarbamoyl etc.). Examples of the “optionally substituted sulfamoyl group” as the substituent include an unsubstituted sulfamoyl group, N-mono-C1-6 alkylsulfamoyl (for example, N-methylsulfamoyl, N-ethylsulfamoyl). N-propylsulfamoyl, N-isopropylsulfamoyl, N-butylsulfamoyl, N-isobutylsulfamoyl, N- (tert-butyl) sulfamoyl, N-pentylsulfamoyl, N-hexylsulfa N-mono-C6-10 arylsulfamoyl such as N-phenylsulfamoyl, N, N-diC1-6 alkylsulfamoyl (eg, N, N-dimethylsulfamoyl, N, N-diethylsulfamoyl, N, N-dipropylsulfamoyl, N, N-dibutylsulfamoyl, N, -Dipentylsulfamoyl, N, N-dihexylsulfamoyl, N-methyl-N-ethylsulfamoyl, etc.), N-di-C6-10 arylsulfamoyl such as N, N-diphenylsulfamoyl, N-C6-10 aryl-N-C1-6 alkylsulfamoyl (eg, N-phenyl-N-methylsulfamoyl, N-phenyl-N-ethylsulfamoyl, N-phenyl-N-propylsulfamo) Moyl, N-phenyl-N-butylsulfamoyl, N-phenyl-N-pentylsulfamoyl, N-phenyl-N-hexylsulfamoyl, etc.).
The 3-position substituent is preferably a C3-8 monocyclic carbocycle, a 3-8 membered monocycle containing 1-5 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and / or sulfur atoms. A heterocyclic group, a linear or branched C1-10 alkyl group, and more preferably a 1-methylethyl group, a 1-ethylpropyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, and 1-cyclopentene-4. -Yl group and tetrahydropyran-4-yl group, and most preferably cyclohexyl group.
The protecting group for the amino group of the present invention is not particularly limited and may be any protecting group.
Examples include those described in Protective Groups in Organic Synthesis, John Willie & Sons, 1999, etc. Preferably, acetyl group, benzoyl group, benzyloxycarbonyl group, t-butoxycarbonyl group, allyloxycarbonyl (Alloc) group, 1-methyl-1- (4-biphenyl) ethoxycarbonyl (Bpoc) group, trifluoroacetyl group 9-fluorenylmethoxycarbonyl group, benzyl (Bn) group, p-methoxybenzyl group, benzyloxymethyl (BOM) group, 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl (SEM) group, more preferably benzyloxy A carbonyl group and a t-butoxycarbonyl group, and most preferably a t-butoxycarbonyl group.
In the present invention, all isomers are included unless otherwise specified. For example, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an alkoxy group, an alkylthio group, an alkylene group, an alkenylene group, and an alkynylene group include straight-chain and branched-chain groups. Furthermore, isomers (E, Z, cis, trans isomers) in double bonds, rings, condensed rings, isomers due to the presence of asymmetric carbon, etc. (R, S isomers, α, β configuration, enantiomers, diastereomers) , Optically active substances having optical activity (D, L, d, l form), polar bodies (high polar bodies, low polar bodies) by chromatographic separation, equilibrium compounds, rotamers, mixtures of these in any proportions, All racemic mixtures are included in the present invention.
In the present invention, it will be apparent to those skilled in the art unless otherwise specified.

[Embodiment of the Invention]
The 3-substituted-trans-2-propenoic acid which is a starting material for the production method of the present invention is known per se or can be produced by a known method. For example, trans-3-cyclohexyl-2-propenoic acid is obtained by catalytic reduction of 1,2,3,6-tetrahydrobenzaldehyde in the presence of a palladium-based catalyst as described in JP-A-62-106039. Hexahydrobenzaldehyde and Chem. Soc. , 26 (1928), by reacting malonic acid.
A 3-substituted-trans-2-propenoic acid derivative is treated with hydrogen peroxide in the presence of tungstic acid or a salt thereof to give 3-substituted- (2S ^* , 3R ^* ) -2,3-epoxypropionic acid. Examples of the tungstate include alkali metal salts of tungstic acid such as sodium tungstate and potassium tungstate, tungstic acid and the like, and sodium tungstate dihydrate is preferable. The amount is preferably 0.05 to 1.0 mol times, most preferably 0.1 to 0.3 mol times based on 3-substituted-trans-2-propenoic acid. The target product can be obtained by adding hydrogen peroxide to this and oxidizing it. Hydrogen peroxide may be added as a generally available hydrogen peroxide solution.
The reaction is preferably carried out in the presence of a solvent that is miscible with water such as methanol, ethanol, acetone, etc. at an arbitrary ratio. Most preferred is methanol. In the case of methanol, the concentration of methanol in the solvent is preferably about 10 to 60% by mass. The reaction temperature is preferably 30 to 60 ° C, and most preferably around 40 ° C. The pH during the reaction may be 3.0 to 6.5, but preferable results are obtained in the range of 4.0 to 6.0. Outside the above pH and temperature conditions, the reaction rate decreases or reaction by-products increase. The reaction time can be appropriately set, and is usually 10 to 30 hours. For example, when the reaction time is around 40 ° C., the reaction is completed in about 15 hours.
After completion of the reaction, excess hydrogen peroxide is decomposed with sodium thiosulfate and the like, and the solvent is distilled off. After pH adjustment, 3-substituted- (2S) is obtained by a known method such as chromatographic separation, distillation, solvent extraction and the like. ^* , 3R ^* ) -2,3-epoxypropionic acid. 3-substituted- (2S ^* , 3R ^* ) -2,3-epoxypropionic acid and an alkali metal hydroxide aqueous solution (for example, sodium hydroxide aqueous solution, potassium hydroxide aqueous solution, etc.) to give 3-substituted- (2S ^* , 3R ^* ) -2,3-epoxypropionic acid can also be obtained as an alkali metal salt.
3-substituted- (2S ^* , 3R ^* ) -2,3-epoxypropionic acid or a salt thereof as an optical resolution method, for example, a method using chromatography, a method using a hydrolyzing enzyme using an asymmetrically distinguishable microorganism or enzyme such as lipase, and an optically active amine A method of fractionating crystallization by generating a salt, a method of fractional crystallization after reacting with an appropriate optically active amine, and the like can be applied.
The optical resolution by chromatography can be performed using a normal packing material for optical resolution or a commercially available column, but for efficient production, it is preferably performed by simulated moving bed chromatography. This method is known from JP-A-6-170111, JP-A-6-239767, JP-A-7-89950 and the like.
Examples of the optical resolution filler include optically active polymer compounds such as polysaccharide derivatives (cellulose, amylose, β-1,4-chitosan, chitin, β-1,4-mannan, β-1,4-xylan, inulin. , Α-1,3-glucan, β-1,3-glucan esters and carbamates), polyacrylate derivatives, those in which a polyamide derivative is supported on silica gel, or those in which the polymer itself is granulated, and optical resolution It is possible to use a low-molecular compound having, for example, crown ether or a cyclodextrin derivative supported on silica gel, and a commercially available product can be appropriately selected and used. For example, CHIRALCEL OD (registered trademark), CHIRALCEL OJ (registered trademark), CHIRALCEL OF (registered trademark), CHIRALPAK AS (registered trademark), and CHIRALPAK AD (registered trademark) manufactured by Daicel Chemical Industries, Ltd. are preferable examples. Can be mentioned.
The average particle diameter of the filler varies depending on the type of the optical isomer to be divided, the volume flow rate of the solvent flowing in the simulated moving bed, etc., but is usually 1 to 100 μm, preferably 5 ~ 75 μm. If the pressure loss in the simulated moving bed is minimized, it is desirable to adjust the average particle size of the filler to 15 to 75 μm. When the average particle diameter of the filler is within the above range, the pressure loss in the simulated moving bed can be reduced, for example, 10 kgf / cm. ² It can also be suppressed to the following. On the other hand, as the average particle size of the filler increases, the number of theoretical adsorption plates decreases. Therefore, if only considering that a practical theoretical plate number is achieved, the average particle size of the filler is usually 1 to 50 μm.
Examples of the desorbing liquid supplied to the desorbing liquid inlet include alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol, hydrocarbons such as hexane, organic solvents such as acetonitrile, such as an aqueous copper sulfate solution and an aqueous perchlorate solution, etc. An aqueous solution containing a salt of Which release liquid is preferable is appropriately determined according to the type of the compound to be optically resolved.
In the separation by simulated moving bed chromatography, considering the solubility in the solvent and the loadable amount on the column, 3-substituted- (2S ^* , 3R ^* ) -2,3-epoxypropionic acid by a known method 3-substituted- (2S ^* , 3R ^* ) -2,3-epoxypropionic acid ester is preferably converted. Esterification is performed, for example, in JP-A-55-8777, JP-A-11-269166, 4th edition, Experimental Chemistry Lecture 22, Organic Synthesis IV-Acid / Amino Acid / Peptide-Page 44, issued on November 30, 1992, It is carried out by the usual method described in the Japan Chemical Society, published by Maruzen Co., Ltd., and after the optical resolution, it can be deesterified by the usual method described in JP-A-9-59229, for example. Most preferred results are obtained with the methyl ester. Separation by simulated moving bed chromatography can be carried out according to a known method, and the optimum conditions can be determined as appropriate. Sample concentration: 110 to 250 g / l, step time: 0.75 to 15 minutes, number of columns: 3 to 20 Column inner diameter: It is preferable to implement in the range of 1 to 100 cm. The flow rates of feed, extract, raffinate, eluent, and recycling are appropriately adjusted according to the above conditions and the pressure resistance of the apparatus.
A simulated moving bed chromatography apparatus used in the present invention is illustrated in FIG.
In the separation by chromatography, not only a method using a normal solvent, but also supercritical fluid chromatography using a supercritical fluid as a medium and supercritical fluid-pseudo moving bed chromatography can be used.
In addition, 3-substituted- (2S ^* , 3R ^* ) -2,3-epoxypropionic acid ester is treated with a hydrolase to hydrolyze 3-substituted- (2S, 3R) -2,3-epoxypropionic acid ester to produce 3-substituted-(- 2S, 3R) -2,3-epoxypropionic acid can also be obtained. Similarly, 3-substituted- (2S ^* , 3R ^* ) -2,3-epoxypropionic acid ester is treated with a hydrolase to hydrolyze 3-substituted- (2R, 3S) -2,3-epoxypropionic acid ester, and remaining 3-substituted- ( 2S, 3R) -2,3-epoxypropionic acid ester can also be obtained.
The enzyme used in the present invention is 3-substituted- (2S ^* , 3R ^* ) -2,3-epoxypropionic acid ester is not particularly limited as long as it gives 3-substituted- (2S, 3R) -2,3-epoxypropionic acid or an ester thereof. Commercially available hydrolyzing enzymes (lipases, proteases, etc.) derived from microorganisms, plants or animals, enzymes derived from microorganisms of various storage strains, enzymes derived from microorganisms newly isolated from nature, and the like can be used. In the present invention, for example, (2S ^* , 3R ^* ) -3-Cyclohexyl-2,3-epoxypropionic acid ester is treated with a hydrolase to hydrolyze and produce (2S, 3R) -3-cyclohexyl-2,3-epoxypropionic acid ester ( Commercially available hydrolases used to obtain 2S, 3R) -3-cyclohexyl-2,3-epoxypropionic acid include, for example, Biocatalysts Ltd. Penicillium cyclopium lipase manufactured by Novozymes, Novozymes IM 60 (derived from the genus Mucor), Novozyme 435 (derived from the genus Candida), Lipase F (derived from the genus Rhizopus), Lipase A (derived from the genus Aspergillus) (Derived from the genus Mucor), lipase AY (derived from the genus Candida), lipase D (derived from the genus Rhizopus), lipase CE, lipase GC, lipase GT, lipase PS-D (derived from the genus Pseudomonas), acylase (derived from the genus Aspergillus), protease M (Derived from the genus Aspergillus), protease A (derived from the genus Aspergillus), neurase F (derived from the genus Rhizopus), protease S (Ba Illus genus), protease P (derived from Aspergillus genus), Fluka's Lipase from Pseudomonas fluorescens, Lipase from Penicillium roqueforti, Meitsu Sangyo Lipase OF, Asahi Kasei Lipase B 05-123179), lipase S10-071 (Japanese Patent Laid-Open No. 05-304949), and the like.
In the present invention, for example, (2S ^* , 3R ^* ) -3-Cyclohexyl-2,3-epoxypropionic acid ester is treated with a hydrolase to hydrolyze (2R, 3S) -3-cyclohexyl-2,3-epoxypropionic acid ester and remain ( Commercially available hydrolases used to obtain 2S, 3R) -3-cyclohexyl-2,3-epoxypropionic acid ester include, for example, Biocatalysts Ltd. Pancreatic lipase (derived from porcine pancreas) manufactured by Amano Enzyme, Proleza (derived from the genus Bacillus), Protease N (derived from the genus Bacillus), Immobilized Lipase manufactured by Toyobo, etc. .
3-substituted- (2S in the present invention ^* , 3R ^* ) -2,3-epoxypropionic acid ester can be hydrolyzed as follows. That is, 3-substitution- (2S, which is a substrate for enzyme reaction, is used as a reaction medium. ^* , 3R ^* ) -2,3-epoxypropionic acid ester is added, dissolved or suspended, and the enzyme is added as a catalyst. As the reaction medium, for example, ion-exchanged water or a buffer solution can be used. The substrate concentration in the reaction solution is not particularly limited between 0.1 and 70% by mass, but is preferably 0.5 to 20% by mass considering the solubility and conversion rate of the substrate. it can. In order to improve the solubility of the substrate, a hydrophilic organic solvent such as acetonitrile or dimethyl sulfoxide can be added to the system. Alternatively, it is also possible to add a hydrophobic organic solvent such as hexane or toluene into the system and react as a two-phase of an aqueous system and an organic solvent. The reaction temperature can be 5 to 80 ° C., preferably 10 to 60 ° C. in consideration of the optimum temperature of the enzyme and the stability of the substrate. The pH of the reaction solution can be adjusted in the range of 2.0 to 10.0, preferably 6.0 to 9.0 in consideration of the optimum pH of the enzyme and the stability of the substrate. If the pH varies with the progress of the reaction, it is desirable to add an appropriate neutralizing agent to maintain the optimum pH.
Separation and purification of the product from the reaction completion liquid can be performed by combining known methods such as separation using an ion exchange resin, crystallization method, distillation, solvent extraction and the like. For example, the method by solvent extraction can be performed as follows. When the produced 3-substituted- (2S, 3R) -2,3-epoxypropionic acid is separated and purified, a common organic solvent such as ethyl acetate, hexane, toluene, diethyl ether, methylene chloride is used in the vicinity of neutrality. Then, by performing an extraction operation using chloroform or the like, 3-substituted- (2R, 3S) -2,3-epoxypropionic acid ester was extracted and separated, and then a strong acid such as sulfuric acid or hydrochloric acid was added to the extraction residue, Extraction and separation can be performed by adjusting the pH to about 2.0 and performing the same general extraction operation as described above. In addition, when the remaining 3-substituted- (2S, 3R) -2,3-epoxypropionic acid ester derivative is separated and purified, it is extracted and separated by performing the same general extraction operation as above in the vicinity of neutrality. be able to.
In addition, 3-substituted- (2S ^* , 3R ^* ) -2,3-epoxypropionic acid forms a salt with an optically active amine and fractionally crystallizes as a salt of 3-substituted- (2S, 3R) -2,3-epoxypropionic acid with an optically active amine. Is also possible. Examples of the optically active amine include (R) -1-phenylethylamine, (R) -1- (4-methylphenyl) ethylamine, (+)-cis-N-benzyl-2- (hydroxymethyl) -cyclohexylamine, R) -β-methylphenylethylamine, (R) -N-benzyl-1-phenylethylamine, (1R, 2S) -2-amino-1,2-diphenylethanol, (R) -1- (1-naphthyl) Although ethylamine etc. are used, (R) -1- (1-naphthyl) ethylamine is mentioned as a suitable example.
In the case of (R) -1-phenylethylamine, the amount of the optically active amine required for fractional crystallization is 3-substituted- (2S ^* , 3R ^* ) -2,3-epoxypropionic acid is preferably used in a range of 0.5 to 1.5 mole times.
The solvent for fractional crystallization is appropriately selected from alcohols such as methanol, ethanol, propanol and isopropanol, ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether and t-butyl methyl ether, and esters such as methyl acetate and ethyl acetate. However, in the case of (R) -1- (1-naphthyl) ethylamine, ethyl acetate is preferable, and the crystallization yield can be increased by adding a poor solvent such as t-butyl methyl ether.
The crystallization temperature is preferably in the range of -20 to 50 ° C, more preferably in the range of 0 to 10 ° C. The crystallization time is 5 to 30 hours. For example, in the case of (R) -1- (1-naphthyl) ethylamine, it is 15 hours at 0 ° C.
A seed crystal can be used for crystallization, and the crystallization time can be shortened by adding the seed crystal. The seed crystal is preferably a salt of a 3-substituted- (2S, 3R) -2,3-epoxypropionic acid derivative of the same optically active amine as that used for fractional crystallization.
The salt of the isolated 3-substituted- (2S, 3R) -2,3-epoxypropionic acid with an optically active amine is subjected to fractional crystallization again using the above solvent to increase the diastereoselectivity of the salt. Can be improved. For example, 60% d. e. (2S, 3R) -3-cyclohexyl-2,3-epoxypropionate was subjected to fractional crystallization again to obtain 99.2% d. e. Improved.
After crystallization, a salt of 3-substituted- (2S, 3R) -2,3-epoxypropionic acid with an optically active amine can be obtained by ordinary techniques such as centrifugation and filtration.
The optically active amine used for resolution was obtained from the filtrate after salt isolation and 3-substituted- (2S, 3R) from the salt of 3-substituted- (2S, 3R) -2,3-epoxypropionic acid with the optically active amine. It can be easily recovered after the -2,3-epoxypropionic acid derivative is isolated.
3-Substituted- (2S, 3R) -2,3-epoxypropionic acid or its salts are described in Tetrahedron Lett. , 35, 31, 5023 (1990) and Synth. Commun. , 3, 3, 177 (1973), etc., after opening the epoxy group with ammonia, a known method (for example, published by Protective Groups in Organic Synthesis, John Willy and Sons) , 1999, etc.) can be subjected to a reaction for introducing an amine protecting group to give 3-substituted- (2R, 3R) -2-protected amino-3-hydroxypropionic acid. For example, when the amine protecting group is a t-butyloxycarbonyl group, it is t-butyloxycarbonylated by a known method such as the method described in JP-A-2003-55358 to give 3-substituted- (2R, 3R) -2. -(Nt-butyloxycarbonyl) amino-3-hydroxypropionic acid.
t-Butyloxycarbonylation is the presence of a base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, triethylamine, dimethylaminopyridine and di-t-butyl dicarbonate in a mixed solvent of water and an organic solvent miscible with water, for example. Done in The reaction is usually completed in 20 to 40 ° C. for 5 to 25 hours.
In addition, 3-substituted- (2S ^* , 3R ^* ) -2,3-epoxypropionic acid is reacted with an optically active amine to open the epoxy group to give a 3-substituted-2-protected amino-3-hydroxypropionic acid derivative, and then 3-substituted- The (2R, 3R) -2-protected amino-3-hydroxypropionic acid derivative can also be subjected to fractional crystallization.
Examples of the optically active amine include (R) -1-phenylethylamine, (R) -1- (4-methylphenyl) ethylamine, (S) -N, N-dimethyl-1-phenylethylamine, (+)-cis- N-benzyl-2- (hydroxymethyl) -cyclohexylamine, (R) -β-methylphenylethylamine, (R) -N-benzyl-1-phenylethylamine, (1R, 2S) -2-amino-1,2 -Diphenylethanol, (R) -1- (1-naphthyl) ethylamine and the like are used, and (R) -1-phenylethylamine is preferably used as a suitable example.
Derivatives of salts include, for example, ether solvents such as tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane and diethyl ether, alcohol solvents such as methanol, ethanol and isopropyl alcohol, benzene solvents such as benzene and toluene, and amides such as dimethylformamide. It is carried out using 1 to 3 equivalents of a base solvent, water, acetic acid, ethyl acetate or the like, or a mixed solvent thereof. Examples of the base used include inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium hydrogen carbonate and potassium carbonate, and tertiary amines such as triethylamine and pyridine. Moreover, you may use the optically active amine itself used for a ring-opening reaction as a base. In this case, the amount of the optically active amine used is 1.5 to 8 equivalents, more preferably 2 to 6 equivalents.
The optically active amine used for the derivatization of the salt is added in an amount of 0.5 to 5 equivalents, more preferably 1 to 3 equivalents, relative to the substrate when it is not used as a base.
The reaction is usually 60 to 120 ° C., more preferably 90 to 100 ° C., and is completed in 8 to 24 hours.
Crystallization of 3-substituted- (2R, 3R) -2-protected amino-3-hydroxypropionic acid derivative is carried out by distilling off the solvent from the reaction product and adding a basic aqueous solution. The pH of the basic aqueous solution can be adjusted appropriately with an aqueous hydrochloric acid solution, but is preferably adjusted to 9 to 12, more preferably 10.5 to 11.5.
The 3-substituted- (2R, 3R) -2-protected amino-3-hydroxypropionic acid derivative obtained above is published by Protective Groups in Organic Synthesis, John Willy and Sons. 579-page, 1999, etc., to obtain a 3-substituted- (2R, 3R) -2-amino-3-hydroxypropionic acid by a known deprotection technique, and an amine protecting group is introduced by the same technique as described above. The reaction can be subjected to 3-substituted- (2R, 3R) -2-protected amino-3-hydroxypropionic acid.
Deprotection reaction is, for example, ether solvents such as tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethyl ether, alcohol solvents such as methanol, ethanol and isopropyl alcohol, benzene solvents such as benzene and toluene, and amides such as dimethylformamide. In the presence of a catalyst such as palladium-carbon, palladium black, palladium, palladium hydroxide, platinum-carbon, platinum dioxide, nickel, ruthenium chloride, etc. in a solvent, water, acetic acid, ethyl acetate, or a mixed solvent thereof, hydrochloric acid, sulfuric acid In the presence of an acid such as acetic acid and p-toluenesulfonic acid, the reaction is carried out under a hydrogen atmosphere under normal pressure or pressure. The reaction is usually completed in 20 to 60 ° C. for 2 to 20 hours.
3-Substituted- (2R, 3R) -2-protected amino-3-hydroxypropionic acid is purified by separation / purification means such as chromatographic separation, filtration, concentration, crystallization, recrystallization, or a combination of these. be able to.
The structure of the purified product is ¹ H-NMR spectrum, ¹³ It can be confirmed by a known method such as C-NMR spectrum, mass spectrum, elemental analysis, etc., and optical purity can be measured by HPLC analysis using an optical resolution column.

The invention's effect

  According to the invention, 3-substituted- (2R, 3R) -2-protected amino-3-hydroxypropionic acid, in particular (2R, 3R) -2- (Nt-butyloxycarbonyl) amino-3 -Cyclohexyl-3-hydroxypropionic acid can be produced at an industrial level with high productivity.

  FIG. 1 is a schematic explanatory diagram showing a simulated moving bed type chromatographic separation method of the present invention using a simulated moving bed having eight unit columns. In the figure, 1 to 8 are unit columns, A to E are first to fifth rotary valves, 7a to 7h are solenoid valves, 13 is a desorbed liquid supply line, 14 is an extract extraction line, and 15 is a mixture of optical isomers. A liquid supply line, 16 is a raffinate extraction line, 17 is a circulation flow path, 18 is a circulation pump, and 19 is a desorption liquid supply line (during recycling).

実施例５：加水分解酵素を用いた（２Ｓ^＊，３Ｒ^＊）−３−シクロヘキシル−２，３−エポキシプロピオン酸エステルの光学分割による（２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロヘキシル−２，３−エポキシプロピオン酸またはそのエステルの生産
（２Ｓ^＊，３Ｒ^＊）−３−シクロヘキシル−２，３−エポキシプロピオン酸エステルを基質とした加水分解反応での速度論的光学分割による（２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロヘキシル−２，３−エポキシプロピオン酸の生産に適した酵素の探索、および（２Ｓ^＊，３Ｒ^＊）−３−シクロヘキシル−２，３−エポキシプロピオン酸エステルを基質として速度論的光学分割により（２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロヘキシル−２，３−エポキシプロピオン酸エステルを残存させるような酵素の探索を次のように行った。（２Ｓ^＊，３Ｒ^＊）−３−シクロヘキシル−２，３−エポキシプロピオン酸エステルが１００ｇ／Ｌとなるように調製された０．１ｍＬのジメチルスルフォキシド溶液に１００ｍＭ ＫＰＢ（ｐＨ７．０）を０．９ｍＬ加えて撹拌した。これに表２に示した各酵素粉末をそれぞれ記載した量を加え、３０℃で撹拌させながら反応させた。反応液は０．１Ｎ−ＨＣｌを１ｍＬ添加することにより停止させ、これを反応終了液とした。反応終了液を遠心分離し、不溶性成分を除去した後、生成した（２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロヘキシル−２，３−エポキシプロピオン酸またはそのエステルを以下に示す「分析方法１」で定量した。また、生成した（２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロヘキシル−２，３−エポキシプロピオン酸またはそのエステルの光学純度を以下に示す「分析方法２」で分析した。結果および使用した各酵素量および反応時間を表１に示す。各酵素の評価は、選択性の指標として、変換率と生成物（２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロヘキシル−２，３−エポキシプロピオン酸またはそのエステルの光学純度から導かれる鏡像体選択率（Ｅ値，Ｅ＝ｌｎ［（１−ｃ）（１−ｅｅ（Ｓ）］／ｌｎ［（１−ｃ）（１＋ｅｅ（Ｓ）］＝ｌｎ［１−ｃ（１＋ｅｅ（Ｐ）］／ｌｎ［１−ｃ（１−ｅｅ（Ｐ）］，Ｓ：基質，Ｐ：生産物，ｃ：変換率，ｅｅ：光学純度）を評価することによって行った。光学純度が正の値であるものは、（２Ｓ^＊，３Ｒ^＊）−３−シクロヘキシル−２，３−エポキシプロピオン酸エステルを基質として（２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロヘキシル−２，３−エポキシプロピオン酸を表に記載したＥ値で加水分解反応により生産するものであり、光学純度が負の値であるものは、（２Ｓ^＊，３Ｒ^＊）−３−シクロヘキシル−２，３−エポキシプロピオン酸エステルを基質として（２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロヘキシル−２，３−エポキシプロピオン酸エステルを表に記載したＥ値で残存させる酵素である。
「分析方法１」
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−２（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ）（ＧＬサイエンス（株）製）
温度：４０℃
検出：ＵＶ ２１０ｎｍ
溶離液：５０ｍＭ ＫＰＢ（ｐＨ２．５）：アセトニトリル＝６：４
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
「分析方法２」
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ−Ｈ（ダイセル化学工業（株）製）
温度：２５℃
検出：ＲＩ
溶離液：Ｈ／Ｉ／Ｔ＝９５／５／０．１
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ

実施例６：（２Ｓ^＊，３Ｒ^＊）−３−シクロヘキシル−２，３−エポキシプロピオン酸の光学分割（分別晶析）
（２Ｓ^＊，３Ｒ^＊）−３−シクロヘキシル−２，３−エポキシプロピオン酸１ｇを酢酸エチル３ｇに溶解させた。溶解後（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチルアミン１ｇおよびｔ−ブチルメチルエーテル１５ｇを加え混合し、０℃で１５時間静置した。析出した結晶をろ過しｔ−ブチルメチルエーテル５ｇで洗浄し減圧下４０℃で乾燥することで（２Ｓ^＊，３Ｒ^＊）−３−シクロヘキシル−２，３−エポキシプロピオン酸（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチルアミン塩０．８６ｇを８６％ｄ．ｅ．で得た。
［α］_Ｄ＝＋１５．６，８６％ｄ．ｅ．（ＣＨＣｌ_３，２０℃，ｃ＝１．０４）
（２Ｓ^＊，３Ｒ^＊）−３−シクロヘキシル−２，３−エポキシプロピオン酸（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチルアミン塩のｄ．ｅ．および（２Ｓ^＊，３Ｒ^＊）−３−シクロヘキシル−２，３−エポキシプロピオン酸のｅ．ｅ．は以下の方法にて決定した。
（２Ｓ^＊，３Ｒ^＊）−３−シクロヘキシル−２，３−エポキシプロピオン酸（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチルアミン塩１０ｍｇにｔ−ブチルメチルエーテル１ｇおよび１Ｎ塩酸１ｇを加えよく振り混ぜた。上層を分取し、減圧下で溶剤を留去した。残渣をＨＰＬＣにて分析することのより、光学純度を決定した。
［分析条件］
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ、
カラム温度：２５℃、
移動層：ｎ−ヘキサン：２−プロパノール：トリフルオロ酢酸＝９０：１０：０．１、
流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ、
検出波長：２２０ｎｍ、
保持時間：目的物４．９ｍｉｎ（２Ｒ，３Ｓ）体５．９ｍｉｎ。
実施例７：２−アミノ−３−シクロヘキシル−２−ヒドロキシプロピオン酸誘導体の光学分割（（２Ｓ^＊，３Ｒ^＊）−３−シクロヘキシル−２，３−エポキシプロピオン酸の開環反応による）
室温で５０ｍＬ三口フラスコに、（２Ｓ^＊，３Ｒ^＊）−３−シクロヘキシル−２，３−エポキシプロピオン酸５．００ｇ（純度：９０．６ｗｔ％），２Ｎ−ＮａＯＨ水溶液１４．６ｍＬを滴下した。４０℃に加熱した撹拌溶液中へ、（Ｒ）−１−フェニルエチルアミン６．４６ｇを３５分かけて滴下後、９０℃まで加熱した。さらに同温度で２３．５時間撹拌した。反応溶液を放冷後、１００ｍＬビーカー中の２Ｎ−ＨＣｌ水溶液２６．６ｍＬ／ｔ−ブチルメチルエーテル３．０ｍＬの混合溶液へ、０〜１０℃で反応溶液を逆滴下し、２−（（１Ｒ）−１−フェニルエチルアミノ）−３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシプロピオン酸を晶出させた。三口フラスコを脱イオン水１０ｍＬでリンスした。この撹拌溶液のｐＨを３．０〜４．０に調整した。さらに室温下、３０分撹拌した。このスラリー溶液をろ過し、脱イオン水５０ｍＬでリンスした。ろ物を一旦取り出し、１００ｍＬビーカー中で、脱イオン水５０ｍＬと１時間撹拌し、（Ｒ）−１−フェニルエチルアミンの塩酸塩を完全に除去した。この撹拌混合物をろ過し、脱イオン水／アセトン（２５ｍＬ／２５ｍＬ）で二回リンスした。この湿結晶を５０〜６０℃、真空条件下乾燥し、２−（（１Ｒ）−１−フェニルエチルアミノ）−３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシプロピオン酸５．６１ｇ（７１％）を僅かに茶色が着色した白色結晶として得た。
［ジアステレオ分割］
室温で１０ｍＬビーカー中、２−（（１Ｒ）−１−フェニルエチルアミノ）−３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシプロピオン酸８７５ｍｇの３Ｎ−ＮａＯＨ水溶液２．０ｍＬ撹拌溶液（ｐＨ１３．７２）中へ、１Ｎ−ＨＣｌ水溶液２．７ｍＬを滴下した（ｐＨ１１．０）。さらに同温度で２時間撹拌した。このスラリー溶液（ｐＨ１１．５）をろ過し、脱イオン水、アセトンにてリンスした。得られた湿結晶を５０〜６０℃、真空乾燥条件下乾燥し、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（（１Ｒ）−１−フェニルエチルアミノ）−３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシプロピオン酸（２１１ｍｇ，２３．５％，９４．６％ｄ．ｅ．）を白色結晶として得た。目的物のジアステレオ比は、以下の条件でＨＰＬＣ分析することにより決定した。
［ＨＰＬＣ分析条件］
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−Ａ，Ａ−３０２（４．６ｍｍＩ．Ｄ．×１５０ｍｍ）、
移動相：アセトニトリル／２０ｍＭリン酸二水素カリウム（ｐＨ３．０）＝２／８
※リン酸にてｐＨ調整、
検出波長：２５４ｎｍ、
カラム温度：３０℃、
流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ、
注入量：２０μＬ、
保持時間：必要成分（Ｒ，Ｒ，Ｒ）体，１３．５ｍｉｎ．，不要成分（Ｓ，Ｓ，Ｒ）体，１５．１ｍｉｎ．、
サンプル：試料１０ｍｇをＭｅＣＮ ４ｍＬと１Ｎ−ＨＣｌａｑ １ｍＬに溶解し調整した。
実施例８：（２Ｒ，３Ｒ）−２−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシプロピオン酸への誘導
１００ｍＬガラス内筒中の（２Ｒ，３Ｒ）−２−（（１Ｒ）−１−フェニルエチルアミノ）−３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシプロピオン酸１．３１ｇ（８８．９％ｄ．ｅ．）へ、ＭｅＯＨ７．９ｍＬおよび１Ｎ−ＮａＯＨ水溶液２．３ｍＬを滴下した。引き続き、Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ １３１ｍｇ（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｌｏｔ．０２７０９ＫＦ，Ｐｄ ｃｏｎｔｅｎｔ２０％，Ｍｏｉｓｕｔｕｒｅ ｃｏｎｔｅｎｔ≦５０％）を添加した。これをオートクレーブへ移し、オートクレーブ内を、Ｎ_２置換（５．０ｋｇｆ／ｃｍ^２×３），漏れテスト（５．０ｋｇｆ／ｃｍ^２），Ｈ_２置換（５．０ｋｇｆ／ｃｍ^２×３）後、Ｈ_２充填（５．０ｋｇｆ／ｃｍ^２）し、５０℃で加熱撹拌した。さらに同温度で４時間撹拌した。放冷・解圧後、３Ｎ−ＮａＯＨ水溶液０．７５ｍＬを滴下し、３０分撹拌した。Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃをろ別後、脱イオン水２．０ｍＬでリンスした。得られたろ液へ、室温でＢｏｃ_２Ｏ１．１８ｇを加え、２７〜３３．５℃で１８時間撹拌した。ＴＬＣ（下記条件）にて原料消失を確認、反応溶液を濃縮後、ｔ−ブチルメチルエーテル８．０ｍＬを加えた。水層のｐＨを３Ｎ−ＮａＯＨ水溶液でｐＨ１３とし、不純物を逆抽出した。氷冷下、この分液下層水へ１Ｎ−ＨＣｌ水溶液を滴下し、ｐＨ３．２５にて（２Ｒ，３Ｒ）−２−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシプロピオン酸を晶出させた。氷冷下、粘性の高い状態で晶出してきたため、これを室温下撹拌することで結晶として得た。１時間撹拌後、ｐＨ３．２に調整し、さらに３０分撹拌した。晶出溶液をろ過し、脱イオン水でリンスした。得られた湿結晶を５０〜６０℃、真空条件下乾燥し、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシプロピオン酸９０８ｍｇ（７０％，９３．３％ｅ．ｅ．）を白色結晶として得た。
［ＴＬＣ分析条件］
展開溶媒：ｎ−ＢｕＯＨ／ＡｃＯＨ／Ｈ_２Ｏ＝４／２／１、
発色剤：ニンヒドリン、
Ｒｆ値：原料（脱フェネチル体）０．５４，ＢＣＨＰ０．８８、
目的物のジアステレオ比は以下の条件でのＨＰＬＣ分析で決定した。
［ＨＰＬＣ分析条件］
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ（４．６ｍｍφ×２５０ｍｍＬ）、
移動相：Ｈｅｘ／ＩＰＡ／ＴＦＡ＝９５／５／０．１、
検出機器：ＵＶ，２１０ｎｍ、
カラム温度：室温、
流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ、
注入量：２０μＬ、
保持時間：不要成分（Ｒ，Ｓ）体，６．８９ｍｉｎ．，必要成分（Ｒ，Ｒ）体，８．３８ｍｉｎ．、
サンプル：１０ｍｇを移動相２０ｍＬに溶解した。The present invention will be described in detail below based on examples.
The “de” described below is (2S ^* , 3R ^* )-3-cyclohexyl-2,3-epoxypropionic acid or a salt thereof, or (2S ^* , 3R ^* )-3-cyclohexyl-2. , 3-Epoxypropionic acid ester {([R ^* , S ^* integral amount] − [R ^* , R ^* integral amount]) / ([R ^* , S ^* integral amount] + [R ^* , R ^* integral amount])} × 100, and in the case of a 2-amino-3-cyclohexyl-3-hydroxypropionic acid derivative, {([[R ^* , R ^* integral amount] − [R ^* , S ^* integral amount]) / ([R ^* , R ^* integral amount] + [R ^* , S ^* integral amount])} × 100. e. "means (2S ^* , 3R ^* )-3-cyclohexyl-2,3-epoxypropionic acid or In the case of a salt thereof or (2S ^* , 3R ^* )-3-cyclohexyl-2,3-epoxypropionic acid ester, {([amount of S, R integrated]-[amount of R, S integrated]) / ( [S, R integrated amount] + [R, S integrated amount])} × 100 in the case of a 2-amino-3-cyclohexyl-3-hydroxypropionic acid derivative, {([R, R integral amount] − [S, S integral amount]) / ([R, R integral amount] + [S, S integral amount])} × 100.
Example 1 Production of (2S ^* , 3R ^* )-3-cyclohexyl-2,3-epoxypropionic acid (1)
To 147 g of trans-3-cyclohexyl-2-propenoic acid, 356 g of methanol was added and dissolved. To this, 306 g of water and 32.1 g of sodium tungstate dihydrate were added and heated to 40 ° C. After heating, the pH was adjusted to 5.0 to 5.5 using a 25% aqueous sodium hydroxide solution. After the adjustment, 143 g of 30% hydrogen peroxide water was added dropwise at 40 ° C. The reaction was carried out at 40 ° C. for 15 hours while maintaining the pH in the range of 5.0 to 5.5 using a 25% aqueous sodium hydroxide solution. After completion of the reaction, the reaction solution was cooled to 10 ° C. or lower. A 40% aqueous sodium thiosulfate solution was added dropwise at 20 ° C. or lower until hydrogen peroxide was completely decomposed. After hydrogen peroxide decomposition, methanol was distilled off under reduced pressure. After distilling off methanol, concentrated hydrochloric acid was added to adjust the pH of the reaction solution to 2.0 to 3.0. After adding 676 g of t-butyl methyl ether and stirring for 30 minutes or more, the mixture was allowed to stand. After separating the lower layer water with a separatory funnel, the upper layer was filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 131 g (81%) of (2S ^* , 3R ^* )-3-cyclohexyl-2,3-epoxypropionic acid as a pale yellow oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) ppm: 1.10-1.39 (m, 6H, CH ₂ ), 1.70-1.86 (m, 5H, CH ₂ , CH), 2.98 (dd, 1H, J = 6.21, 0.81 CH), 3.30 (d, 1H, J = 2.16, CH).
Example 2 : Production of (2S ^* , 3R ^* )-3-cyclohexyl-2,3-epoxypropionic acid (2)
64.4 g of water was added to 4.3 g of sodium tungstate dihydrate and dissolved, and the mixture was heated to 40 ° C. To this was added 35.8 g of a methanol solution containing 20 g of trans-3-cyclohexyl-2-propenoic acid at 40 ° C., and 29.4 g of 30% hydrogen peroxide was added dropwise at 40 ° C. Using a 25% aqueous sodium hydroxide solution, the reaction solution was allowed to react at 40 ° C. for 20 hours while maintaining the pH of the reaction solution in the range of 4.5 to 5.0. After completion of the reaction, the mixture was cooled to 10 ° C. or lower, and 35% sodium bisulfite and 25% aqueous sodium hydroxide solution were added dropwise at 20 ° C. or lower and pH 4.0 to 6.0 to decompose hydrogen peroxide. After decomposition, methanol was distilled off under reduced pressure, and then the pH of the reaction solution was adjusted to 2.0 to 3.0 using concentrated hydrochloric acid. After adding 676 g of t-butyl methyl ether and stirring for 30 minutes or more, it was left still for 30 minutes or more. After separating the lower layer water with a separatory funnel, the upper layer was filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 16.2 g (73%) of (2S ^* , 3R ^* )-3-cyclohexyl-2,3-epoxypropionic acid as a pale yellow oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) ppm: 1.10-1.39 (m, 6H, CH ₂ ), 1.70-1.86 (m, 5H, CH ₂ , CH), 2.98 (dd, 1H, J = 6.21, 0.81 CH), 3.30 (d, 1H, J = 2.16, CH).
Comparative Example 1 : Production of (2S ^* , 3R ^* )-3-cyclohexyl-2,3-epoxypropionic acid (non-catalytic system)
To 1 g of trans-3-cyclohexyl-2-propenoic acid, 8.6 g of acetone and 11 g of water were added. To this, 2.2 g of 30% hydrogen peroxide solution was added and stirred at 50 ° C., but (2S ^* , 3R ^* )-3-cyclohexyl-2,3-epoxypropionic acid was not produced. The pH was changed from 3.0 to 14.0 with 3M aqueous sodium hydroxide solution, but formation of the desired product was not observed at any pH.
Comparative Example 2 : Production of (2S ^* , 3R ^* )-3-cyclohexyl-2,3-epoxypropionic acid (solvent-free system)
To 10 g of trans-3-cyclohexyl-2-propenoic acid, 22.1 g of hydrogen peroxide and 1.06 g of sodium tungstate dihydrate were added and stirred. The pH of the reaction solution was adjusted to 5.0 using a 25% aqueous sodium hydroxide solution. (2S ^* , 3R ^* )-3-Cyclohexyl-2,3-epoxypropionic acid was reacted for 15 hours at 50 ° C. while maintaining the pH at 4.5 to 5.0. After completion of the reaction, 45 g of ethyl acetate was added and the lower layer water was separated with a separatory funnel. The obtained upper layer was concentrated to obtain 9.0 g of a pale yellow oily residue containing 2.99 g (27%) of (2S ^* , 3R ^* )-3-cyclohexyl-2,3-epoxypropionic acid. The main byproduct was cyclohexanecarboxylic acid.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) ppm: 1.10-1.39 (m, 6H, CH ₂ ), 1.70-1.86 (m, 5H, CH ₂ , CH), 2.98 (dd, 1H, J = 6.21, 0.81 CH), 3.30 (d, 1H, J = 2.16, CH).
Cyclohexanecarboxylic acid: ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) ppm: 1.10-1.39 (m, 6H, CH ₂ ), 1.70-1.86 (m, 4H, CH ₂ ), 2.35 ( m, 1H, CH).
Example ^{3: (2S *, 3R *} ) -3- optical resolution of cyclohexyl-2,3 acid methyl ^{[(2S *,} 3R ^*) Synthesis of 3-cyclohexyl-2,3-epoxy-propionic acid methyl ]
150 g of (2S ^* , 3R ^* )-3-cyclohexyl-2,3-epoxypropionic acid sodium salt was dissolved in 1500 mL of methanol, 53.6 g of sulfuric acid was added, and the mixture was stirred at 30 to 40 ° C. for 5 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was cooled to 3 ° C., and 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to adjust the pH to 7.0 to 7.5. The mixture was depressurized to 80 Torr at an external temperature of 30 to 40 ° C. to distill off methanol. Water 500mL was added here and it extracted twice with 1200 mL t-butyl methyl ether. The organic layer thus obtained was concentrated to obtain 134 g of the intended methyl (2S ^* , 3R ^* )-3-cyclohexyl-2,3-epoxypropionate.
[Optical resolution by SMB method]
Optical resolution of methyl (2S ^* , 3R ^* )-3-cyclohexyl-2,3-epoxypropionate synthesized in the above example was performed using a small simulated moving bed type chromatograph fractionation apparatus (see FIG. 1). It was.
Various operating conditions are adjusted throughout the operation, and the optimum operating conditions obtained are described below.
Column: CHRALPAK (registered trademark) AD manufactured by Daicel Chemical Industries, Ltd.
Size: φ3cm × 10cm,
Number of columns: 8,
Mobile phase: 100% methanol,
Sample concentration: 110 g / l,
Feed flow rate: 4.5 mL / min,
Extract flow rate: 79 mL / min,
Raffinate flow rate: 18 mL / min,
Eluent flow rate: 92.5 mL / min,
Recycle flow rate: 152 mL / min,
Step time: 1.18 min.
Table 1 shows the optical purity and productivity of the pre-component (Raffinate), the post-component (Extract; target isomer) obtained as a result of the operation of the small simulated moving bed chromatograph fractionator. Under optimum operating conditions, the target compound, methyl (2S, 3R) -3-cyclohexyl-2,3-epoxypropionate, has a target optical purity of 98% e.e. e. The above optical purity could be obtained. Productivity at that time (the mass of the optically active substance that can be obtained per day per unit mass of the resolving agent packed in the small simulated moving bed chromatograph fractionator) is 0.96 kg-enan. / Kg-csp / day.
1.0 g of methyl (2S, 3R) -3-cyclohexyl-2,3-epoxypropionate thus obtained was dissolved in 5 mL of methanol, 5 mL of 1N aqueous sodium hydroxide solution was added, and the mixture was stirred at 19 ° C. for 6 hours. Stir for hours. After completion of the reaction, methanol was distilled off at 40 ° C., and hydrochloric acid was added to make the system acidic, followed by extraction with methyl tertiary butyl ether to obtain the desired (2S, 3R) -3-cyclohexyl-2,3. -0.89g (yield 96%) of epoxypropionic acid was obtained.
Example 4 : Optical resolution of benzyl (2S ^* , 3R ^* )-3-cyclohexyl-2,3-epoxypropionate Using the same small simulated moving bed chromatographic fractionator as in Example 3, Optical resolution of benzyl (2S ^* , 3R ^* )-3-cyclohexyl-2,3-epoxypropionate synthesized according to the above was performed.
Various operating conditions are adjusted throughout the operation, and the optimum operating conditions obtained are described below.
Column: CHRALPAK (registered trademark) AD manufactured by Daicel Chemical Industries, Ltd.
Size: φ3cm × 10cm,
Number of columns: 8,
Mobile phase: 100% methanol,
Sample concentration: 120 g / l,
Feed flow rate: 3.5 mL / min,
Extract flow rate: 96 mL / min,
Raffinate flow rate: 13 mL / min,
Eluent flow rate: 105.5 mL / min,
Recycle flow rate: 169 mL / min,
Step time: 1.48 min.
Table 1 shows the optical purity and productivity of the pre-component (Raffinate), the post-component (Extract; target isomer) obtained as a result of the operation of the small simulated moving bed chromatograph fractionator. Depending on the optimum operating conditions, the target compound benzyl (2S, 3R) -3-cyclohexyl-2,3-epoxypropionate under the optimum operating conditions is obtained with a desired optical purity of 98% e.e. e. The above optical purity could be obtained. Productivity (the mass of the optically active substance that can be obtained per day per unit mass of the resolving agent packed in the small simulated moving bed chromatograph fractionator) at that time was 0.77 kg-enan. / Kg-csp / day.
1.0 g of benzyl (2S, 3R) -3-cyclohexyl-2,3-epoxypropionate thus obtained was dissolved in 5 mL of methanol, 5 mL of 1N aqueous sodium hydroxide solution was added, and 6 ° C. was added at 19 ° C. Stir for hours. After completion of the reaction, methanol was distilled off at 40 ° C., and hydrochloric acid was added to make the system acidic, followed by extraction with t-butyl methyl ether to obtain the desired (2S, 3R) -3-cyclohexyl-2, 0.61 g (yield 94%) of 3-epoxypropionic acid was obtained.

Example 5 : (2S, 3R) -3-cyclohexyl-2,3-epoxypropion by optical resolution of (2S ^* , 3R ^* )-3-cyclohexyl-2,3-epoxypropionate using hydrolase Production of acid or ester thereof (2S ^* , 3R ^* )-3-cyclohexyl-2,3-epoxypropionic acid ester as substrate (2S, 3R) -3-cyclohexyl by kinetic resolution in hydrolysis reaction search of enzymes suitable for production of 2,3-epoxy-propionic acid, and ^{(2S *,} 3R ^*) -3- cyclohexyl-2,3 propionate by kinetic resolution as a substrate (2S, 3R) -3-Cyclohexyl-2,3-epoxypropionic acid ester is searched for as follows. It was. 100 mM KPB (pH 7.0) was added to 0.1 mL of dimethyl sulfoxide solution prepared so that (2S ^* , 3R ^* )-3-cyclohexyl-2,3-epoxypropionic acid ester was 100 g / L. .9 mL was added and stirred. To this was added an amount of each enzyme powder shown in Table 2, and the mixture was reacted at 30 ° C. with stirring. The reaction solution was stopped by adding 1 mL of 0.1 N HCl, and this was used as the reaction completion solution. The reaction-terminated liquid was centrifuged to remove insoluble components, and the produced (2S, 3R) -3-cyclohexyl-2,3-epoxypropionic acid or its ester was quantified by “Analysis method 1” shown below. Further, the optical purity of the produced (2S, 3R) -3-cyclohexyl-2,3-epoxypropionic acid or its ester was analyzed by “Analysis method 2” shown below. The results, the amounts of each enzyme used and the reaction time are shown in Table 1. The evaluation of each enzyme was performed by using, as an index of selectivity, enantiomeric selectivity (E value) derived from the conversion rate and the optical purity of the product (2S, 3R) -3-cyclohexyl-2,3-epoxypropionic acid or its ester. , E = ln [(1-c) (1-ee (S)] / ln [(1-c) (1 + ee (S)] = ln [1-c (1 + ee (P)] / ln [1-c (1-ee (P)], S: substrate, P: product, c: conversion rate, ee: optical purity) The optical purity is a positive value (2S ^* , 3R ^* )-3-cyclohexyl-2,3-epoxypropionic acid ester as a substrate, (2S, 3R) -3-cyclohexyl-2,3-epoxypropionic acid is produced by hydrolysis reaction at the E value described in the table If the optical purity is negative, (2S ^* , 3R ^* )-3-cyclohexyl-2,3-epoxypropionic acid ester as a substrate and (2S, 3R) -3-cyclohexyl-2,3-epoxypropionic acid ester remaining at the E value listed in the table It is an enzyme.
"Analysis method 1"
Column: Inertsil ODS-2 (150 mm × 4.6 mm) (manufactured by GL Sciences)
Temperature: 40 ° C
Detection: UV 210nm
Eluent: 50 mM KPB (pH 2.5): Acetonitrile = 6: 4
Flow rate: 1.0 mL / min
"Analysis method 2"
Column: CHIRALPAK AS-H (manufactured by Daicel Chemical Industries, Ltd.)
Temperature: 25 ° C
Detection: RI
Eluent: H / I / T = 95/5 / 0.1
Flow rate: 1.0 mL / min

Example 6 : Optical resolution of (2S ^* , 3R ^* )-3-cyclohexyl-2,3-epoxypropionic acid (fractional crystallization)
1 g of (2S ^* , 3R ^* )-3-cyclohexyl-2,3-epoxypropionic acid was dissolved in 3 g of ethyl acetate. After dissolution, 1 g of (R) -1- (1-naphthyl) ethylamine and 15 g of t-butyl methyl ether were added and mixed, and allowed to stand at 0 ° C. for 15 hours. The precipitated crystals are filtered, washed with 5 g of t-butyl methyl ether, and dried at 40 ° C. under reduced pressure to give (2S ^* , 3R ^* )-3-cyclohexyl-2,3-epoxypropionic acid (R) -1- ( 1-naphthyl) ethylamine salt 0.86 g 86% d. e. Got in.
[Α] _D = + 15.6, 86% d. e. (CHCl ₃ , 20 ° C., c = 1.04)
(2S ^* , 3R ^* )-3-cyclohexyl-2,3-epoxypropionic acid (R) -1- (1-naphthyl) ethylamine salt d. e. And (2S ^* , 3R ^* )-3-cyclohexyl-2,3-epoxypropionic acid e. e. Was determined by the following method.
1 g of t-butyl methyl ether and 1 g of 1N hydrochloric acid were added to 10 mg of (2S ^* , 3R ^* )-3-cyclohexyl-2,3-epoxypropionic acid (R) -1- (1-naphthyl) ethylamine salt and shaken well. . The upper layer was separated and the solvent was distilled off under reduced pressure. The optical purity was determined by analyzing the residue with HPLC.
[Analysis conditions]
Column: CHIRALCEL OD-H,
Column temperature: 25 ° C.
Moving layer: n-hexane: 2-propanol: trifluoroacetic acid = 90: 10: 0.1
Flow rate: 1.0 mL / min,
Detection wavelength: 220 nm
Retention time: 4.9 min (2R, 3S) body 4.9 min of the target product.
Example 7 : Optical resolution of 2-amino-3-cyclohexyl-2-hydroxypropionic acid derivative (by ring-opening reaction of (2S ^* , 3R ^* )-3-cyclohexyl-2,3-epoxypropionic acid)
To a 50 mL three-necked flask at room temperature, (2S ^* , 3R ^* )-3-cyclohexyl-2,3-epoxypropionic acid (5.00 g, purity: 90.6 wt%) and 2N-NaOH aqueous solution (14.6 mL) were added dropwise. 6.46 g of (R) -1-phenylethylamine was added dropwise to the stirred solution heated to 40 ° C. over 35 minutes, and then heated to 90 ° C. The mixture was further stirred at the same temperature for 23.5 hours. After allowing the reaction solution to cool, the reaction solution was added dropwise at 0 to 10 ° C. to a mixed solution of 26.6 mL of 2N HCl aqueous solution in 3.0 mL of a 2 mL HCl solution in a 100 mL beaker, and 2-((1R) -1-Phenylethylamino) -3-cyclohexyl-3-hydroxypropionic acid was crystallized out. The three-necked flask was rinsed with 10 mL of deionized water. The pH of this stirred solution was adjusted to 3.0-4.0. The mixture was further stirred at room temperature for 30 minutes. This slurry solution was filtered and rinsed with 50 mL of deionized water. The filtrate was once taken out and stirred with 50 mL of deionized water for 1 hour in a 100 mL beaker to completely remove (R) -1-phenylethylamine hydrochloride. The stirred mixture was filtered and rinsed twice with deionized water / acetone (25 mL / 25 mL). The wet crystals were dried at 50-60 ° C. under vacuum, and 5.61 g (71%) of 2-((1R) -1-phenylethylamino) -3-cyclohexyl-3-hydroxypropionic acid was slightly browned. Obtained as colored white crystals.
[Diastereo division]
In a 10 mL beaker at room temperature, into a stirred solution (pH 13.72) of 2-N ((1R) -1-phenylethylamino) -3-cyclohexyl-3-hydroxypropionic acid in 875 mg of 3N NaOH aqueous solution (pH 13.72) 2.7 mL of HCl aqueous solution was added dropwise (pH 11.0). The mixture was further stirred at the same temperature for 2 hours. This slurry solution (pH 11.5) was filtered and rinsed with deionized water and acetone. The obtained wet crystals were dried at 50-60 ° C. under vacuum drying conditions, and (2R, 3R) -2-((1R) -1-phenylethylamino) -3-cyclohexyl-3-hydroxypropionic acid (211 mg, 23.5%, 94.6% de) was obtained as white crystals. The diastereo ratio of the target product was determined by HPLC analysis under the following conditions.
[HPLC analysis conditions]
Column: YMC-Pack ODS-A, A-302 (4.6 mm ID × 150 mm),
Mobile phase: acetonitrile / 20 mM potassium dihydrogen phosphate (pH 3.0) = 2/8
* Adjust pH with phosphoric acid,
Detection wavelength: 254 nm,
Column temperature: 30 ° C.
Flow rate: 1.0 mL / min,
Injection volume: 20 μL,
Retention time: required component (R, R, R) form, 13.5 min. , Unnecessary components (S, S, R), 15.1 min. ,
Sample: A sample of 10 mg was dissolved in 4 mL of MeCN and 1 mL of 1N-HClaq to prepare.
Example 8 Induction to (2R, 3R) -2- (Nt-butyloxycarbonyl) amino-3-cyclohexyl-3-hydroxypropionic acid (2R, 3R) -2-(( 7.9 mL of MeOH and 2.3 mL of 1N-NaOH aqueous solution were added dropwise to 1.31 g (88.9% de) of 1R) -1-phenylethylamino) -3-cyclohexyl-3-hydroxypropionic acid. Subsequently, 131 mg of Pd (OH) ₂ / C (Aldrich, Lot. 02709KF, Pd content 20%, Moisture content ≦ 50%) was added. This was transferred to an autoclave, and after the N ₂ substitution (5.0 kgf / cm ² × 3), leak test (5.0 kgf / cm ² ), H ₂ substitution (5.0 kgf / cm ² × 3) in the autoclave, H _{2 was} charged (5.0 kgf / cm ² ), and the mixture was heated and stirred at 50 ° C. The mixture was further stirred at the same temperature for 4 hours. After allowing to cool and decompress, 0.75 mL of 3N-NaOH aqueous solution was added dropwise and stirred for 30 minutes. After filtering off Pd (OH) ₂ / C, it was rinsed with 2.0 mL of deionized water. To the obtained filtrate, 1.18 g of Boc ₂ O was added at room temperature, and the mixture was stirred at 27 to 33.5 ° C. for 18 hours. The disappearance of the raw materials was confirmed by TLC (the following conditions), the reaction solution was concentrated, and 8.0 mL of t-butyl methyl ether was added. The pH of the aqueous layer was adjusted to pH 13 with 3N-NaOH aqueous solution, and impurities were back-extracted. Under ice cooling, 1N-HCl aqueous solution was added dropwise to the separated lower layer water, and (2R, 3R) -2- (Nt-butyloxycarbonyl) amino-3-cyclohexyl-3-hydroxypropion was added at pH 3.25. The acid crystallized out. Since it crystallized in a highly viscous state under ice cooling, it was obtained as crystals by stirring at room temperature. After stirring for 1 hour, the pH was adjusted to 3.2 and stirred for another 30 minutes. The crystallization solution was filtered and rinsed with deionized water. The obtained wet crystals were dried at 50 to 60 ° C. under vacuum, and (2R, 3R) -2- (Nt-butyloxycarbonyl) amino-3-cyclohexyl-3-hydroxypropionic acid 908 mg (70%, 93.3% ee) was obtained as white crystals.
[TLC analysis conditions]
Developing solvent: n-BuOH / AcOH / H ₂ O = 4/2/1,
Color former: ninhydrin,
Rf value: Raw material (dephenethyl derivative) 0.54, BCHP 0.88,
The diastereo ratio of the target product was determined by HPLC analysis under the following conditions.
[HPLC analysis conditions]
Column: CHIRALCEL OD-H (4.6 mmφ × 250 mmL),
Mobile phase: Hex / IPA / TFA = 95/5 / 0.1
Detection equipment: UV, 210 nm,
Column temperature: room temperature,
Flow rate: 1.0 mL / min,
Injection volume: 20 μL,
Retention time: unnecessary component (R, S) form, 6.89 min. , Necessary components (R, R), 8.38 min. ,
Sample: 10 mg was dissolved in 20 mL of mobile phase.

  3-Substituted- (2R, 3R) -2-protected amino-3-hydroxypropionic acid, particularly (2R, 3R) -2- (Nt-butyloxy), produced efficiently by the process of the present invention Carbonyl) amino-3-cyclohexyl-3-hydroxypropionic acid is useful as a raw material for pharmaceuticals (for example, an anti-AIDS drug).

Claims (19)

Treatment of 3-substituted-trans-2-propenoic acid with hydrogen peroxide in the presence of tungstic acid or its salt to give 3-substituted- (2S ^* , 3R ^* )-2,3-epoxypropionic acid, then (1) (R) -1-phenylethylamine,
(2) (R) -1- (4-methylphenyl) ethylamine,
(3) (+)-cis-N-benzyl-2- (hydroxymethyl) -cyclohexylamine,
(4) (R) -β-methylphenylethylamine,
(5) (R) -N-benzyl-1-phenylethylamine,
(6) After salting with an optically active amine selected from (1R, 2S) -2-amino-1,2-diphenylethanol or (7) (R) -1- (1-naphthyl) ethylamine Optically resolved and converted into an optically active amine salt of 3-substituted- (2S, 3R) -2,3-epoxypropionic acid and treated with acid to give 3-substituted- (2S, 3R) -2,3-epoxypropionic acid 3-substituted- (2R, 3R) -2-protected amino-3-hydroxy, characterized in that the epoxy group is then opened with ammonia and then subjected to a reaction for introducing a protecting group A method for producing a propionic acid derivative. Treatment of 3-substituted-trans-2-propenoic acid with hydrogen peroxide in the presence of tungstic acid or its salt to give 3-substituted- (2S ^* , 3R ^* )-2,3-epoxypropionic acid, then (1) (R) -1-phenylethylamine,
(2) (R) -1- (4-methylphenyl) ethylamine,
(3) (+)-cis-N-benzyl-2- (hydroxymethyl) -cyclohexylamine,
(4) (R) -β-methylphenylethylamine,
(5) (R) -N-benzyl-1-phenylethylamine,
(6) Salted using an optically active amine selected from (1R, 2S) -2-amino-1,2-diphenylethanol or (7) (R) -1- (1-naphthyl) ethylamine A method for producing a salt of a 3-substituted- (2S, 3R) -2,3-epoxypropionic acid compound and an optically active amine, which is then optically resolved. 3-substituted- (2S, 3R) -2,3-epoxypropionic acid and ammonia are used to open the epoxy group and then to a reaction for introducing a protecting group, 2R, 3R) -2-Method for producing protected amino-3-hydroxypropionic acid derivative. The production method according to claim 1, 2 or 3, wherein the salt is (2S, 3R) -3-cyclohexyl-2,3-epoxypropionic acid (R) -1- (1-naphthyl) ethylamine salt. 3-substituted- (2S, 3R) -2,3-epoxypropionic acid compound and (1) (R) -1-phenylethylamine,
(2) (R) -1- (4-methylphenyl) ethylamine,
(3) (+)-cis-N-benzyl-2- (hydroxymethyl) -cyclohexylamine,
(4) (R) -β-methylphenylethylamine,
(5) (R) -N-benzyl-1-phenylethylamine,
(6) A salt with an optically active amine selected from (1R, 2S) -2-amino-1,2-diphenylethanol, or (7) (R) -1- (1-naphthyl) ethylamine. The 3-position- (2S, 3R) -2,3-epoxypropionic acid compound at the 3-position substituent may have a cyclic group which may have a substituent or an aliphatic carbon which may have a substituent The salt according to claim 5, which is a hydrogen group. The substituent at the 3-position of the 3-substituted- (2S, 3R) -2,3-epoxypropionic acid compound is 1-methylethyl group, 1-ethylpropyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, cycloheptyl group, 1- The salt according to claim 6, which is a 1-cyclopenten-4-yl group or a tetrahydropyran-4-yl group. The salt according to claim 7, which is a (2S, 3R) -3-cyclohexyl-2,3-epoxypropionic acid (R) -1- (1-naphthyl) ethylamine salt. Treatment of 3-substituted-trans-2-propenoic acid with hydrogen peroxide in the presence of tungstic acid or its salt to give 3-substituted- (2S ^* , 3R ^* )-2,3-epoxypropionic acid, then (1) (R) -1-phenylethylamine,
(2) (R) -1- (4-methylphenyl) ethylamine,
(3) (S) -N, N-dimethyl-1-phenylethylamine,
(4) (+)-cis-N-benzyl-2- (hydroxymethyl) -cyclohexylamine,
(5) (R) -β-methylphenylethylamine,
(6) (R) -N-benzyl-1-phenylethylamine,
(7) reacting with an optically active amine selected from (1R, 2S) -2-amino-1,2-diphenylethanol, or (8) (R) -1- (1-naphthyl) ethylamine to form an epoxy group Ring opening, optical resolution, general formula (I)

(Wherein R ¹ represents an optionally substituted cyclic group or an optionally substituted aliphatic hydrocarbon group, R ² represents a protected amino group, and (R) -1-phenylethylamino group, (R) -1- (4-methylphenyl) ethylamino group, (S) -N, N-dimethyl-1-phenylethylamino group, (+)-cis-N-benzyl 2- (hydroxymethyl) -cyclohexylamino group, (R) -β-methylphenylethylamino group, (R) -N-benzyl-1-phenylethylamino group, (1R, 2S) -1,2-diphenyl Represents an ethanol-2-amino group or an (R) -1- (1-naphthyl) ethylamino group.)
3-substituted- (2R, 3R) -2-protected amino-3-hydroxypropion, characterized in that it is subjected to a deprotection reaction followed by a reaction for introducing a protecting group A method for producing an acid derivative. Treatment of 3-substituted-trans-2-propenoic acid with hydrogen peroxide in the presence of tungstic acid or its salt to give 3-substituted- (2S ^* , 3R ^* )-2,3-epoxypropionic acid, then (1) (R) -1-phenylethylamine,
(2) (R) -1- (4-methylphenyl) ethylamine,
(3) (S) -N, N-dimethyl-1-phenylethylamine,
(4) (+)-cis-N-benzyl-2- (hydroxymethyl) -cyclohexylamine,
(5) (R) -β-methylphenylethylamine,
(6) (R) -N-benzyl-1-phenylethylamine,
(7) reacting with an optically active amine selected from (1R, 2S) -2-amino-1,2-diphenylethanol, or (8) (R) -1- (1-naphthyl) ethylamine to form an epoxy group General formula (I) characterized in that it is opened and optically resolved

(The symbols in the formula have the same meaning as in claim 9.)
The manufacturing method of the compound shown by these. Formula (I)

(The symbols in the formula have the same meaning as in claim 9.)
A 3-substituted- (2R, 3R) -2-protected amino-3-hydroxypropionic acid derivative, characterized in that the compound represented by the formula is subjected to a deprotection reaction and then to a reaction for introducing a protecting group Manufacturing method. Formula (I)

(Wherein R ¹ represents an optionally substituted cyclic group or an optionally substituted aliphatic hydrocarbon group, R ² represents a protected amino group, and (R) -1-phenylethylamino group, (R) -1- (4-methylphenyl) ethylamino group, (S) -N, N-dimethyl-1-phenylethylamino group, (+)-cis-N-benzyl 2- (hydroxymethyl) -cyclohexylamino group, (R) -β-methylphenylethylamino group, (R) -N-benzyl-1-phenylethylamino group, (1R, 2S) -1,2-diphenyl Represents an ethanol-2-amino group or an (R) -1- (1-naphthyl) ethylamino group.)
A compound represented by The compound according to claim 11, wherein R ² is a (R) -1-phenylethylamino group. 14. The compound according to claim 13, wherein the compound is (2R, 3R) -2-((R) -1-phenylethyl) amino-3-cyclohexyl-3-hydroxypropionic acid. Treatment of 3-substituted-trans-2-propenoic acid with hydrogen peroxide in the presence of tungstic acid or its salt to give 3-substituted- (2S ^* , 3R ^* )-2,3-epoxypropionic acid, then After esterification as necessary, optical resolution is performed by chromatography to obtain a 3-substituted- (2S, 3R) -2,3-epoxypropionic acid derivative, and then using ammonia to open the epoxy group, Next, a method for producing a 3-substituted- (2R, 3R) -2-protected amino-3-hydroxypropionic acid derivative, which is subjected to a reaction for introducing a protecting group. Treatment of 3-substituted-trans-2-propenoic acid with hydrogen peroxide in the presence of tungstic acid or a salt thereof to give 3-substituted- (2S ^* , 3R ^* )-2,3-epoxypropionic acid, then After esterification as necessary, optical resolution is performed by chromatography to give a 3-substituted- (2R, 3S) -2,3-epoxypropionic acid derivative, and then using ammonia to open the epoxy group, A method for producing a 3-substituted- (2S, 3S) -2-protected amino-3-hydroxypropionic acid derivative, which is then subjected to a reaction for introducing a protecting group. The production method according to claim 1, 3, 9, 11, 15 or 16, wherein the amino-protecting group at the 2-position is a t-butoxycarbonyl group or a benzyloxycarbonyl group. The production method according to claim 1, 3, 9, 11, 15, or 16, wherein the amino-protecting group at the 2-position is a t-butoxycarbonyl group. The substituent at the 3-position is a 1-methylethyl group, a 1-ethylpropyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, a 1-cyclopenten-4-yl group, or a tetrahydropyran-4-yl group. -3, 9-11, the manufacturing method in any one of 15-17.

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