JPWO2004026882A1 - セフェム剤の製法 - Google Patents

Abstract

本発明は、式：（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して置換されていてもよい低級アルキル；Ｒ３はアミノ保護基；Ｒは陰イオン、水素又はカルボキシ保護基）で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を脱保護することを特徴とする、式：（式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同意義）で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物の製法、および化合物（ＩＩ）の結晶を提供する。

Description

本発明は、種々の感受性細菌に対して幅広い抗菌スペクトルを示す広域セフェム化合物の中間体、その結晶およびそれらを使用するセフェム化合物の製造方法に関する。

グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して強い抗菌力を有するいわゆる広域セフェム化合物として、近年、セフェム骨格の７位がアミノチアジアゾールで、３位が環状タイプの４級アンモニウムメチル基である化合物が注目されている。
例えば、セフェム化合物の３位にイミダゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウムメチル基を導入したセフェム化合物が知られている（例えば、特許文献１参照）。又その他のセフェム化合物の製法として７位アミノ基が未保護の中間体を用いる方法が報告されている（例えば、特許文献２、３、４参照）。
（特許文献１）国際公開第００／３２６０６号パンフレット
（特許文献２）国際公開第９８／２５９３５号パンフレット
（特許文献３）国際公開第８６／０３２０４号パンフレット
（特許文献４）特開平１０−２９１９９３号公報
上記、ＷＯ００／３２６０６では、例えば実施例６−２で７位（アミノチアジアゾールエトキシイミノアセトアミド基）のアミノ基、３位（アミノアルキルイミダゾピリジニウムメチル基）のアミノ基および４位カルボキシ基を有する中間体を使用し、該２ヶ所のアミノ基およびカルボキシ基の脱保護を塩化アルミニウムを用いて行っているが、工業的製法としては満足のいく収率ではなかった（収率３１％）。また副生成物である異性体を除去するのに、カラム処理工程が必須であった。

本発明は、上記セフェム化合物の改良製法として、７位アミノチアジアゾールのアミノ基が未保護の中間体を用いる製法を提供する。さらに、３位側鎖上のアミノ基、および／または４位カルボキシ基の脱保護工程において、新規な組合わせによる脱保護試薬を用いたところ、良好な収率でセフェム化合物が得られることを見出した。また中間体の結晶化にも成功した。本発明を以下に示す。
１．式：

（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して置換されていてもよい低級アルキル；Ｒ^３はアミノ保護基；Ｒは陰イオン、水素又はカルボキシ保護基）で示される化合物もしくは、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
２．式：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は前記と同意義；Ｒ^４は水素又はカルボキシ保護基；Ｘ⁻は対イオン）で示される上記１記載の化合物。
３．Ｒ^１がエチル；Ｒ^２がメチル；Ｒ^３が第３級ブトキシカルボニル；Ｒ^４がｐ−メトキシベンジル、ベンズヒドリルまたはトリメチルシリルである、上記２記載の化合物。
４．式：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は前記と同意義）で示される請求項１記載の化合物。
５．Ｒ^１がエチル；Ｒ^２がメチル；Ｒ^３が第３級ブトキシカルボニルである、上記４記載の化合物。
６．上記１〜５の何れかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を脱保護することを特徴とする、式：

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は前記と同意義）で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物の製法。
７．脱保護を蟻酸および硫酸存在下で行う、上記６記載の製法。
８．式：

（式中、Ｒ^１は置換されていてもよい低級アルキル；Ｒ^４は水素又はカルボキシ保護基；Ｙは脱離基）で示される化合物に式：

（式中、Ｒ^２は置換されていてもよい低級アルキル；Ｒ^３はアミノ保護基）で示される化合物又はその塩を反応させることを特徴とする式：（ＩＩ−１）で示される上記２に記載の化合物の製法。
９．上記８記載の製法により化合物（ＩＩ−１）を得た後、これを脱保護することを特徴とする上記６記載の式：（Ｉ）で示される化合物もしくは、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物の製法。
１０．式：

（式中、Ｒ^４は水素又はカルボキシ保護基；Ｒ^５は水素又はアミノ保護基；Ｙは脱離基）で示される化合物に式：

（式中、Ｒ^２は置換されてもよい低級アルキル；Ｒ^３はアミノ保護基）で示される化合物又はその塩を反応させて
式：

（式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は前記と同意義；Ｘ⁻は対イオン）で示される化合物又はその塩を得た後、これに式：

（式中、Ｒ^１は置換されていてもよい低級アルキル）
で示される化合物又はその反応性誘導体を反応させることを特徴とする上記４に記載の式：（ＩＩ−２）で示される化合物の製法。
１１．上記１０記載の製法により化合物（ＩＩ−２）を得た後、これを脱保護することを特徴とする上記６記載の式：（Ｉ）で示される化合物もしくは、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物の製法。
１２．式：

（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して置換されていてもよい低級アルキル；Ｒ^３はアミノ保護基；Ｘ⁻は対イオン）で示される上記１記載の化合物。
１３．Ｒ^１がエチル；Ｒ^２がメチル；Ｒ^３が第３級ブトキシカルボニルである、上記１２記載の化合物。
１４．上記１２に記載の化合物（ＩＩ−３）を脱保護することを特徴とする、上記６記載の化合物（Ｉ）もしくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物の製法。
１５．脱保護を硫酸、水およびアセトニトリル存在下で行う、上記１４記載の製法。
１６．上記１０に記載の化合物（Ｖ）に化合物（ＩＶ）又はその塩を反応させて式：

（式中、Ｒ^２は置換されてもよい低級アルキル；Ｒ^３はアミノ保護基；Ｒ^４は水素又はカルボキシ保護基；Ｒ^５は水素又はアミノ保護基；Ｘ⁻は対イオン）で示される化合物又はその塩を得た後、化合物（ＶＩＩ）又はその反応性誘導体を反応させることを特徴とする上記１２に記載の式：（ＩＩ−３）で示される化合物の製法。
１７．式：

（式中、Ｒ^１はエチル；Ｒ^２はメチル；Ｒ^３は第３級ブトキシカルボニルである）で示される上記５記載の化合物またはその溶媒和物の、結晶。
１８．水、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドおよびアセトンからなる群から選択される１種以上の溶媒を含有する、上記１７記載の溶媒和物の結晶。
１９．上記１７または１８記載の結晶を脱保護することを特徴とする、式：

（式中、Ｒ^１はエチル；Ｒ^２はメチル）で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の製法。
２０．化合物（Ｉ）の硫酸塩またはその溶媒和物の製法である、上記６または１９記載の製法。

（図１）参考例１により得られた化合物（４）の結晶の粉末Ｘ線測定結果である。
（図２）実施例１３により得られた化合物（ＩＩ−２−ａ）の結晶（１）の粉末Ｘ線測定結果である。
（図３）実施例１４により得られた化合物（ＩＩ−２−ａ）の結晶（２）の粉末Ｘ線測定結果である。
（図４）実施例１５により得られた化合物（ＩＩ−２−ａ）の結晶（３）の粉末Ｘ線測定結果である。
（図５）実施例１６により得られた化合物（ＩＩ−２−ａ）の結晶（４）の粉末Ｘ線測定結果である。

本発明についてさらに詳細に説明する。
本化合物（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の各基の定義について以下に説明する。
（Ｒ^１の定義）
低級アルキルは、直鎖又は分枝状のＣ１〜Ｃ６アルキルを包含し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、第３級ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等が例示されるが、好ましくはＣ１〜Ｃ３アルキル、特にエチルである。
上記の低級アルキルの置換基としては、ハロゲン（例：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ等）、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、アミノ、カルバモイルオキシ、スルファモイル、低級アルコキシカルボニル（例：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等）、低級アルキルチオ（例：メチルチオ等）等が例示されるが、好ましくはハロゲン、特にＦである。
Ｒ^１として好ましくは、水素、メチル、ＣＨ_２Ｆ、エチル、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ等、特にエチルである。
（Ｒ^２の定義）
低級アルキルは、前記Ｒ^１の定義と同様であるが、好ましくはＣ１〜Ｃ３アルキル、特にメチルである。
上記の低級アルキルの置換基としては、ヒドロキシ、置換されていてもよいカルバモイル（置換基：メチル、エチル等）、ハロゲン（例：Ｆ、Ｃｌ等）、置換されていてもよいアミノ（置換基：低級アルキル（例：メチル、エチル等）、低級アルケニル（例：２−プロペニル等）、低級アルコキシカルボニル（例：ｔ−ブトキシカルボニル等）、ヒドロキシ低級アルキル（例：１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル等）等）、低級アルコキシ（例：メトキシ、エトキシ等）、低級アルコキシカルボニル（例：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等）等が例示される。
Ｒ^２として好ましくは、メチル、エチル、ヒドロキシエチル等、特にメチルである。
（Ｒ^３の定義）
アミノ保護基としては、当該分野で公知の保護基が適宜使用され、例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル（例：ホルミル、アセチル等）、Ｃ３〜Ｃ５アルケノイル（例：アクリロイル、クロトノイル等）、Ｃ６〜Ｃ１０アリールカルボニル（例：ベンゾイル、ナフトイル、ｐ−トルオイル、ｐ−ヒドロキシベンゾイル等）、複素環カルボニル基（該複素環の例：４−イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、４−オキサゾリル、３−ピリジル等）、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル（例：メタンスルホニル、エタンスルホニル等）、Ｃ６〜Ｃ１０アリールスルホニル（例：ベンゼンスルホニル、ナフタレンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル等）、置換オキシカルボニル（例：メトキシメチルオキシカルボニル、アセチルメチルオキシカルボニル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニル、２−メタンスルホニルエトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−シアノエトキシカルボニル、ｐ−メチルフエノキシカルボニル、ｐ−メトキシフエノキシカルボニル、ｐ−クロロフエノキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メチルベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、第３級ブトキシカルボニル、２−プロペニルオキシカルボニル等）、置換シリル（例：トリメチルシリル、第３級ブチルジメチルシリル等）等が用いられる。
Ｒ^３として好ましくは置換オキシカルボニル、特に第３級ブトキシカルボニルである。
（Ｒの定義）
Ｒは陰イオン、水素又はカルボキシ保護基を意味するが、カルボキシ保護基はＲ^４と同意義である。Ｒが陰イオンの場合、ＣＯＯＲは、ＣＯＯ⁻である。尚、本化合物の３位側鎖上の４級アンモニウムカチオンは、４位のＣＯＯ⁻と対になって分子内塩を形成するが、４位がＣＯＯＨ又はＣＯＯＲ（Ｒはカルボキシ保護基）の場合には、対イオン（Ｘ⁻）を有する。４位がＣＯＯＨで対イオン（Ｘ⁻）を有する場合には、ＨＸ塩を形成していてもよい。
（Ｒ^４の定義）
Ｒ^４は水素又はカルボキシ保護基を意味するが、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリール、置換されていてもよいＣ７〜Ｃ１２アラルキル、ジＣ６〜Ｃ１０アリールメチル、トリＣ６〜Ｃ１０アリールメチル、置換シリル等が用いられる。
該置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルとしては、例えばメチル、エチル、イソプロピル、第３級ブチル等が用いられ、それらは例えば、ベンジルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル（例：メチルスルホニル等）、ハロゲン（例：Ｆ、Ｃｌ、等）、アセチル、ニトロベンゾイル、ベンゼンスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル（例：メチルスルフィニル等）、シアノ等で置換されていてもよく、そのような基としては例えば、ベンジルオキシメチル、２−メチルスルホニルエチル、２，２，２−トリクロロエチル、アセチルメチル、ｐ−ニトロベンゾイルメチル、ｐ−メシルベンゾイルメチル、ベンゼンスルホニルメチル等が用いられる。
Ｃ２〜Ｃ６アルケニルとしてはビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル等が用いられる。
Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル等が用いられる。
Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキルとしてはシクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル等が用いられる。
Ｃ６〜Ｃ１０アリールとしては、フェニル、ナフチル等が用いられ、それらは例えば、ニトロ、ハロゲン（例、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ等）等で置換されていてもよく、そのような基としては例えば、ｐ−ニトロフェニル、ｐ−クロロフェニル等が用いられる。
置換されていてもよいＣ７〜Ｃ１２アラルキルとしてはたとえば、ベンジル、ナフチルメチル等が用いられ、それらは例えば、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ（例、メトキシ等）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例、メチル等）、ヒドロキシ等で置換されていてもよく、そのような基として例えば、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，５−ジ第３級ブチル−４−ヒドロキシベンジル等が用いられる。
ジＣ６〜Ｃ１０アリールメチルとしては、ベンズヒドリル等が、トリＣ６〜Ｃ１０アリールメチルとしてはトリチル等が、また置換シリルとしてはトリメチルシリル、第３級ブチルジメチルシリル等が用いられる。
Ｒ^４として好ましくは、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，５−ジ第３級ブチル−４−ヒドロキシベンジル、ベンズヒドリル、トリチル、トリメチルシリル、第３級ブチルジメチルシリル、特に好ましくはｐ−メトキシベンジル、ベンズヒドリル、トリメチルシリルである。
（Ｙの定義）
Ｙは脱離基としてヒドロキシ、ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ等）、カルバモイルオキシ、置換カルバモイルオキシ（例、メチルカルバモイルオキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ）、アシルオキシ（例、アセトキシ、クロロアセトキシ、ピバロイルオキシ）等が用いられる。
Ｙとして好ましくは、ヒドロキシ、ハロゲン、アシルオキシ、特にヒドロキシ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アセトキシである。
（Ｘ⁻の定義）
Ｘ⁻は対イオンであり、好ましくは、ハロゲン、特にＣｌ、Ｂｒ、Ｉである。
（Ｒ^５の定義）
Ｒ^５は水素又はアミノ保護基を意味するが、アミノ保護基は前記Ｒ^３の定義と同意義である。Ｒ^５として好ましくは、置換シリル、特にトリメチルシリルである。
本化合物（Ｉ）、（ＩＩ：ＩＩ−１、ＩＩ−２、ＩＩ−３）、（ＩＶ）または（ＶＩ）の製薬上許容される塩としては、無機塩基、アンモニア、有機塩基、無機酸、有機酸、塩基性アミノ酸、ハロゲンイオン等により形成される塩又は分子内塩が例示される。該無機塩基としては、アルカリ金属（Ｎａ、Ｋ等）、アルカリ土類金属（Ｍｇ等）、有機塩基としては、２−フェニルエチルベンジルアミン、ジベンジルエチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリスヒドロキシメチルアミノメタン、ポリヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチルグルコサミン等が例示される。無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等が例示される。有機酸としては、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸等が例示される。塩基性アミノ酸としては、リジン、アルギニン、オルニチン、ヒスチジン等が例示される。
本発明の製法を以下に説明する。
本化合物（ＩＩ）は、広域セフェムである化合物（Ｉ）、その塩、溶媒和物の新規中間体であり、好ましくは化合物（ＩＩ−１）、化合物（ＩＩ−２）、および化合物（ＩＩ−３）を包含する。化合物（ＩＩ）またはその塩は、３位側鎖末端のアミノ基が保護されている。４位カルボキシル基部分は保護されているか、またはフリーもしくは陰イオンを有する。従来法であれば、化合物（Ｉ）を製造するのに、化合物（ＩＩ）の７位側鎖のアミノチアジアゾール環のアミノ基を一端保護する必要があった。しかし本発明方法によれば、該アミノ基を保護することなく化合物（Ｉ）に変換でき、かつ脱保護工程における収率を改善することもできる。さらに脱保護の反応条件を検討することにより、７位オキシム部分等の異性化を抑制することもできた。
また化合物（ＩＩ）や（Ｉ）は、塩又は水和物等の溶媒和物であってもよい。以下さらに詳しく説明する。
（製法１）

（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して置換されていてもよい低級アルキル；Ｒ^３はアミノ保護基；Ｒ^４は水素又はカルボキシ保護基；Ｙは脱離基；Ｘ⁻は対イオン）
化合物（ＩＩＩ）と化合物（ＩＶ）とを反応させることにより、本化合物（ＩＩ−１）が得られる。化合物（ＩＩＩ）は文献（例、ＷＯ９８／２５９３５、ＪＰ０４２７０２９０、ＪＰ５８０４１８８７、ＪＰ５９０７６０８８等）記載の方法に準じて合成できる。化合物（ＩＶ）は文献（例、ＷＯ００／３２６０６等）記載の方法に従って合成できる。
本反応（化合物ＩＩＩとＩＶとの反応）における溶媒としては、例えばエーテル類（例：ジオキサン、テトラハイドロフラン、ジエチルエーテル、第３級ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル類（例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ′−ジメチルイミダゾリジノン（ＤＭＩ））、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン）、ニトリル類（例：アセトニトリル、プロピオニトリル）、アルコール類（例：メタノール、エタノール、イソプロパノール、第３級ブタノール）、ジメチルスルホキシド、水などが例示される。また化合物（ＩＶ）を溶媒として使用してもよい。
化合物（ＩＶ）の使用量は化合物（ＩＩＩ）に対して通常、約１〜５倍モル、好ましくは約１〜３倍モルである。反応は通常、約−３０〜１００℃、好ましくは約−２０〜５０℃の温度範囲で行なわれ、反応時間は、数十分〜数十時間の範囲内である。本反応には所望により、反応促進剤としてハロゲン化物（例：ＮａＢｒ、ＫＢｒ、ＮａＩ、ＫＩ）又はチオシアン酸塩（例：チオシアン酸Ｎａ、チオシアン酸Ｋ）等を添加し得る。
また、Ｙがヒドロキシの場合には、例えば特開昭５８−４３９７９などに記載の通り、各種有機リン化合物の存在下に行うか、塩化チオニル、オキシ塩化リン又は３臭化燐でハロゲン（例：Ｃｌ、Ｂｒ等）に変換した後、所望の反応を行っても良い。
３位末端のアミノ基および／または４位カルボキシ基が保護された化合物（ＩＩ−１）を脱保護試薬によって処理し、本化合物（Ｉ）が得られる。
脱保護反応は、存在する保護基を除去するのに通常用いられる方法に従って行われる。酸性条件で脱保護する場合は有機酸（例：トリフルオロ酢酸、酢酸、蟻酸等）、無機酸（例：塩酸、硫酸等）、ルイス酸存在下で脱保護する場合は、塩化アルミニウム、４塩化チタン等が用いられる。上記脱保護反応においてはアニソールの添加があっても良いし、通常とは異なって、無機酸−水−有機溶媒（例：無機酸；塩酸、硫酸、リン酸、硝酸等、有機溶媒；アセトニトリル、アセトン、メタノール、エタノール、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等）又は有機酸−無機酸（例：酢酸−硫酸、蟻酸−硫酸等）の組合わせで脱保護が行われても良い。還元条件下、脱保護できる場合は、各種の触媒による接蝕還元あるいは亜鉛等の金属還元剤が用いられる。
脱保護試薬として好ましくは、有機酸−無機酸の組合わせ、特に蟻酸−硫酸の組合わせであり、脱保護工程の収率は好ましくは、４０％以上、より好ましくは６０％以上である。化合物（ＩＩ−１）を蟻酸溶媒中で硫酸を加えることにより化合物（Ｉ）が得られる。この反応は、好ましくは−１０〜５０℃、より好ましくは、０〜３０℃の温度範囲で蟻酸に対し、硫酸を好ましくは０．１〜３倍量、より好ましくは０．３〜１．５倍量用いる。使用する硫酸の濃度は、通常、１０〜９８％の範囲であり、好ましくは５０〜７０％である。反応時間は、数十分〜数十時間の範囲である。
（製法２）

（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して置換されていてもよい低級アルキル；Ｒ^３はアミノ保護基；Ｒ^４は水素又はカルボキシ保護基；Ｒ^５は水素またはアミノ保護基；Ｘ⁻は対イオン）
化合物（ＶＩ）、又はそれらの塩（以下、これらを総称して化合物（ＶＩ）という）と化合物（ＶＩＩ）とを反応させることにより、本化合物（ＩＩ−２）が得られる。化合物（ＶＩ）の塩は本化合物（ＩＩ）の場合と同様のものが例示される。
上記反応においては所望により適当な縮合剤を用いる。縮合剤としては例えば、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ′−チオカルボニルジイミダゾール、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン、オキシ塩化リン、オギザリルクロライド、アルコキシアセチレン、２−クロロピリジニウムメチルアイオダイド、２−フルオロピリジニウムメチルアイオダイド、メタンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルフォニルクロリド、パラトルエンスルフォニルクロリド等が用いられる。
化合物（ＶＩＩ）の反応性誘導体としては、無機塩基塩、有機塩基塩、酸ハライド、酸アジド、酸無水物、混合酸無水物、活性アミド、活性エステル、活性チオエステル等が例示される。該無機塩基としてはアルカリ金属（例：Ｎａ、Ｋ等）、アルカリ土類金属（例：Ｃａ，Ｍｇ）等が、有機塩基としてはトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、第３級ブチルジメチルアミン、ジベンジルメチルアミン、ベンジルジメチルアミン等が、酸ハライドとしては酸クロライド、酸ブロマイド等が、混合酸無水物としてはモノアルキル炭酸混合酸無水物、脂肪族カルボン酸混合酸無水物、芳香族カルボン酸混合酸無水物、有機スルホン酸混合酸無水物等が、活性アミドとしては含窒素複素環化合物とのアミド等が例示される。活性エステルとしては有機リン酸エステル（例：ジエトキシリン酸エステル，ジフェノキシリン酸エステルなど）、ｐ−ニトロフェニルエステル、２，４−ジニトロフェニルエステル、シアノメチルエステル等が例示される。活性チオエステルとしては、芳香族複素環チオール化合物とのエステル（例：２−ピリジルチオエステル、ベンゾチアゾールチオエステル等）等が例示される。
本反応に用いられる溶媒としては、前記製法（１）の場合と同様の溶媒が例示される。又、化合物（ＶＩＩ）を溶媒として使用しても良い。
化合物（ＶＩＩ）の使用量は化合物（ＶＩ）１モルに対して通常、約１〜５モル、好ましくは約１〜２モルである。反応は約−８０〜８０℃、好ましくは約−２０〜４０℃の温度範囲で行われる。反応時間は、数十分〜数十時間の範囲である。
化合物（ＶＩ）は、化合物（Ｖ）とイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（ＩＶ）又はその塩（以下、これらを総称して化合物（ＩＶ）という）とを反応させることにより合成できる。化合物（Ｖ）は文献（例：ＷＯ８６／０３２０４、特開平１０−２９１９９３等）記載の方法に従って合成できる。化合物（ＩＶ）は文献（例：ＷＯ００／３２６０６等）記載の方法によって合成できる。化合物（ＩＶ）の塩としては例えば、無機酸付加塩（例：塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等）又は有機酸付加塩（蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩等）が例示される。
本反応に用いられる溶媒としては、前記製法（１）の場合と同様の溶媒が例示される。又、化合物（ＩＶ）を溶媒として使用しても良い。
化合物（ＩＶ）の使用量は化合物（Ｖ）１モルに対して通常、約１〜５モル、好ましくは約１〜２モルである。反応は約−８０〜７０℃、好ましくは約−２０〜４０℃の温度範囲で行われる。反応時間は、数十分〜数十時間の範囲である。
化合物（ＩＩ−２）の脱保護反応は前記製法（１）の場合と同様に例示される。
（製法３）

（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して置換されていてもよい低級アルキル；Ｒ^３はアミノ保護基；Ｒ^４は水素又はカルボキシ保護基；Ｒ^５は水素又はアミノ保護基；Ｘ⁻は対イオン）
化合物（ＶＩ）、又はそれらの塩（以下、これらを総称して化合物（ＶＩ）という）と化合物（ＶＩＩ）とを反応させることにより、本化合物（ＩＩ−３）が得られる。化合物（ＶＩ）の塩は本化合物（ＩＩ）の場合と同様のものが例示される。
上記反応においては所望により製法（２）記載の適当な縮合剤や化合物（ＶＩＩ）の反応性誘導体を用いる。
本反応に用いられる溶媒としては、前記製法（１）の場合と同様の溶媒が例示される。又、化合物（ＶＩＩ）を溶媒として使用しても良い。
化合物（ＶＩＩ）またはその反応性誘導体の使用量は化合物（ＶＩ）１モルに対して通常、約１〜５モル、好ましくは約１〜２モルである。反応は約−８０〜８０℃、好ましくは約−２０〜４０℃の温度範囲で行われる。反応時間は、数十分〜数十時間の範囲である。
本アミド化反応は、所望により塩基存在下で行われる。塩基を用いる場合は、求核性の弱い塩基／または求核性の無い塩基を用いることが好ましい。塩基として特に好ましくは、Ｎ−メチルモルホリンである。
塩基の使用量は化合物（ＶＩ）１モルに対して通常、約１〜５モル、好ましくは約１〜３モルである。
アミノ基が保護された化合物（ＩＩ−３）を脱保護試薬によって処理し、本化合物（Ｉ）が得られる。本化合物（Ｉ）は上記製法１および２と同様に製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を包含する。
脱保護反応は、存在する保護基を除去するのに通常用いられる方法（製法１に記載）に従って行われる。酸性条件で脱保護する場合は有機酸（例：トリフルオロ酢酸、酢酸、蟻酸等）、無機酸（例：塩酸、硫酸、リン酸、硝酸等）等が用いられる。上記脱保護反応においては、通常とは異なって、有機酸−水−有機溶媒（例：有機酸；トリフルオロ酢酸、酢酸、蟻酸等、有機溶媒；アセトニトリル、アセトン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジオキサン、ジメチルフォルムアミド、ジメチルアセトアミド等）、無機酸−水−有機溶媒（例：無機酸；塩酸、硫酸、リン酸、硝酸等、有機溶媒；アセトニトリル、アセトン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジオキサン、ジメチルフォルムアミド、ジメチルアセトアミド等）または有機酸−無機酸（例：酢酸−硫酸、蟻酸−硫酸等）の組合わせで脱保護が行われても良い。更に、有機酸−無機酸−水、有機酸−無機酸−水−有機溶媒又は有機酸−無機酸−有機溶媒の組合わせで脱保護が行われても良い。所望により無機酸−有機溶媒の組合わせで脱保護が行われても良い。
上記脱保護反応として無機酸−水−有機溶媒の組合わせが特に好ましく、無機酸：好ましくは塩酸、硫酸であり、有機溶媒：好ましくはジメチルアセトアミド、アセトニトリルである。特に好ましくは、無機酸として硫酸、有機溶媒としてアセトニトリルである。
該無機酸−水−有機溶媒の組合わせにより脱保護工程の収率は好ましくは、４０％以上、より好ましくは６０％以上である。又化合物（１）の異性体の生成を抑制する効果もある。好ましくは数％以下に抑制する。
例えば、化合物（ＩＩ−３）を水−アセトニトリル溶媒中において硫酸を加えることにより化合物（Ｉ）が得られる。化合物（ＩＩ−３）１ｇに対し、水を好ましくは０．１〜１００ｍｌ、アセトニトリルを好ましくは０．１〜１００ｍｌ、より好ましくはそれぞれの溶媒を１〜１０ｍｌ用いる。水１ｍｌに対し、アセトニトリルは０．１〜１００ｍｌ用いる。好ましくは水１ｍｌに対し、アセトニトリルは１ｍｌ用いる。化合物（ＩＩ−３）１当量に対し、硫酸を好ましくは１〜１００倍量、より好ましくは５〜５０当量用いる。使用する硫酸の濃度は、通常、１０〜９８％の範囲であり、好ましくは５０〜７０％である。脱保護反応における硫酸の濃度は用いる水−アセトニトリル溶媒の量により変化する。この反応は、好ましくは−１０〜５０℃、より好ましくは、０〜３０℃の温度範囲で行い、反応時間は、数十分〜数十時間の範囲である。
本発明はさらに式：

（式中、Ｒ^１はエチル；Ｒ^２はメチル；Ｒ^３は第３級ブトキシカルボニルであるで示される化合物（ＩＩ−２−ａ）またはその溶媒和物の結晶を提供する。
化合物（ＩＩ−２−ａ）結晶の含有溶媒としては、水や有機溶媒（例：アセトニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトン、酢酸、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸メチル、酢酸エチル、メチルエチルケトン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、トルエン、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチスルホキシド（ＤＭＳＯ）等）が例示されるが、好ましくは水、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド、アセトン等であり、これらを任意の割合で含有し得る。溶媒和数は、溶媒の種類により異なり一概には規定できないが、好ましくは１〜１０分子である。特に好ましい含有溶媒の組み合わせは、例えば、結晶▲１▼：ＴＨＦ−水、結晶▲２▼：水単独、結晶▲３▼：アセトニトリル−アセトン、結晶▲４▼：水−アセトン、その他としてＤＭＦ−アセトニトリル、ＤＭＦ−アセトン、水−アセトニトリルなどが例示されるが、結晶化度、結晶性、取扱い性、および／または安定性等の点から、好ましくは結晶▲１▼や▲２▼である。
各結晶構造は、例えば粉末Ｘ線回折パターン（例：回折角２θや面間隔ｄの値）によって特徴づけられる。上記▲１▼〜▲３▼の各結晶は、好ましくはそれぞれ実施例１３〜１５の表２〜４に示す粉末Ｘ線回折パターンを示す。また本発明は表５に示される粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられる結晶も提供する。
なお結晶構造の同定に当たっては多少の誤差も考慮されるべきであり、実質的に上記と同様のＸ線パターンによって特徴付けられる結晶はすべて本発明の範囲内である。
化合物（ＩＩ−２−ａ）の結晶の製造方法は特に限定されないが、好ましくは、化合物（ＩＩ−２−ａ）のアモルファスまたは結晶を、水、有機溶媒またはその混液に溶解し、所望により好ましくは種晶を添加して、氷冷下〜室温、好ましくは０℃〜１０℃、より好ましくは５℃前後で、数時間〜数十時間、攪拌することにより析出させることができる。次に析出結晶をろ過して、好ましくは冷やした水、有機溶媒またはその混液で洗浄し、乾燥させる。得られた結晶をさらに例えば減圧や加熱条件下で乾燥させることにより、含有溶媒の異なる結晶に変換することも可能である。
化合物（ＩＩ−２−ａ）は製造条件によっては副生物として異性体等を伴う場合があり、それが化合物（Ｉ）にも混入してくる恐れがあった。しかし、（ＩＩ−２−ａ）を結晶として単離することができたので、より好ましい態様においてはカラム処理等の煩雑な精製手段を行わなくても、化合物（Ｉ）を高純度で得ることができるようになった。また化合物（ＩＩ−２−ａ）またはその溶媒和物の好ましい結晶はアモルファス体よりも安定性がよい。よって該結晶は、前記の反応条件に準じて脱保護することにより、対応のセフェム化合物（Ｉ）、その塩、または溶媒和物を高収率、高純度で製造できるので、工業的生産の中間体として非常に有用である。
化合物（Ｉ）の製薬上許容される塩としては、無機塩基、アンモニア、有機塩基、無機酸、有機酸、塩基性アミノ酸、ハロゲンイオン等により形成される塩又は分子内塩が例示される。該無機塩基としては、アルカリ金属（Ｎａ，Ｋ等）、アルカリ土類金属（Ｍｇ等）、有機塩基としては、プロカイン、２−フェニルエチルベンジルアミン、ジベンジルエチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリスヒドロキシメチルアミノメタン、ポリヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチルグルコサミン等が例示される。無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等が例示される。有機酸としては、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸等が例示される。塩基性アミノ酸としては、リジン、アルギン、オルニチン、ヒスチジン等が例示される。化合物（ＩＩ）は好ましくは硫酸存在下で脱保護され、化合物（Ｉ）の硫酸塩（例：０．５硫酸塩、１硫酸塩）が得られる。該硫酸塩は他の塩に変換することも可能である。
（略号）
ＨＰ−２０ＳＳ＝ダイヤイオン交換樹脂（三菱化学）；Ｍｅ＝メチル；Ｅｔ＝エチル；Ｂｏｃ＝第３級ブトキシカルボニル；ＰＭＢ＝ｐ−メトキシベンジル；ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；ＤＭＩ＝１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン；ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフ；ＢＨ＝ベンズヒドリル；ＤＭＡ＝ジメチルアセトアミド；ＴＭＳ＝トリメチルシラン；ＴＭＳＩ＝ヨードトリメチルシラン；ＨＭＤＳ＝ヘキサメチルジシラザン；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）

（Ａ）（５−アミノ［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）エトキシイミノ酢酸（１）４．０ｇ（１８．５ミリモル）にＤＭＩ１６ｍｌ、酢酸エチル６４ｍｌと７β−アミノ−３−クロロメチルセフ−３−エム−４−カルボン酸−ｐ−メトキシベンジルエステル塩酸塩（２）７．９ｇ（１９．６ミリモル）を加え、窒素気流下に−１０℃で攪拌した。この懸濁液にオキシ塩化リン１．９ｍｌ（２１ミリモル）を加え、続いてＮ−メチルモルホリン８．２ｍｌ（７４．５ミリモル）を−５℃以下で滴下し、−１０℃で１時間攪拌した。反応終了後に、水２１．４ｍｌと２Ｎ−塩酸４．６ｍｌを加えて抽出した。有機層を５％重曹水１５．７ｍｌ、水１５．７ｍｌで洗浄後、各水層を酢酸エチル３９．４ｍｌで再抽出し、有機層を合わせて減圧下溶媒留去した。濃縮液はアセトニトリルと第３級ブチルメチルエーテルの混液で結晶化した。結晶をろ取して乾燥すると、９．９ｇ（収率９４．３％）の化合物（３）が得られた。
融点：１００℃．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．３３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｅｔ），３．４７，３．６７（ｄ−ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１８Ｈｚ，−ＳＣＨ_２−），３．８１（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ_３），４．３−４．６（ｍ，４Ｈ，−ＣＨ_２Ｃｌ，Ｅｔ），５．０７（ｓ，１Ｈ，Ｃ_６−Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ_２Ａｒ），６．１０（ｍ，１Ｈ，Ｃ_７−Ｈ），６．５０（ｓ，２Ｈ，−ＮＨ_２），６．８−７．４（ｍ，４Ｈ，Ａｒ），７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，−ＣＯＮＨ−）．
（Ｂ）（Ａ）で得た化合物（３）２３．６５ｇ（４１．７ミリモル）をＤＭＦ２６．９ｍｌに溶解し、室温で臭化ナトリウム６．９７ｇ（６７．７ミリモル）を加えた。氷冷下、（３−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル−プロピル）メチルカルバミン酸第３級ブチルエステル（４）１２．８２ｇ（４４．２ミリモル）を加えて、５℃で２１時間攪拌した。この反応液にアセトニトリル６７．２ｍｌを加えた後、５℃に冷却したメチルイソブチルケトン４５９．６ｍｌ中に滴下し、スラリー化した。５℃で３０分間攪拌後、析出物をろ過し、減圧下乾燥すると、粗固体（５）が３７．８３ｇ得られた。

実施例１で得た化合物（５）３７．８ｇ（４１．９ミリモル）をＨＣＯＯＨ６１．１ｍｌに溶解し、氷冷下６２％Ｈ_２ＳＯ_４７７．８ｇ（４９１．９ミリモル）を加えて、同温度で２時間攪拌した。この反応液を、氷冷したイソプロピルアルコール７６８ｍｌ中に滴下し、析出した沈殿物をろ過して乾燥すると、３３．２ｇの粗固体（６）（ＨＰＬＣ純度８２％）が得られた。この粗固体を蒸留水６６．４ｍｌに溶解し、水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ４〜５に調整後、合成吸着樹脂ＨＰ−２０ＳＳ ３６８ｍｌでカラムクロマトを行った。５％アセトニトリル／水で溶出させ、有効区を１５．５ｇまで減圧濃縮した。この濃縮液を冷イソプロピルアルコール４８０ｍｌに滴下し、析出した沈殿物を濾取して乾燥すると、化合物（６）が１８．１ｇ（収率、（３）から６６．５％）得られた。
ＨＰＬＣ純度９８％（島津ＬＣ−１０ＣＬＡＳＳ−ＶＰ、カラムＷａｔｅｒｓ−ＣＯＳＭＯＳＩＬ−５Ｃ１８−ＡＲ：４．６ｘ１５０ｍｍ）．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．１８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｅｔ），２．１５−２．３０（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ_２−），２．８−２．９（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ_２−），４．１０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｅｔ），４．５５−４．６５（ｍ，２Ｈ，ＳＣＨ_２−），５．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ，Ｃ_６−Ｈ），５．５５−５．７５（ｍ，３Ｈ，Ｃ_７−Ｈ，ＮＣＨ_２−），８．１２（ｓ，２Ｈ，ＮＨ_２），９．４５（ｓ，１Ｈ，−ＣＯＮＨ−），７．８６，８．９６，９．１５，９．４５（４Ｈ）．

（Ａ） 化合物（１）２．２７ｇ（１０．５ミリモル）のＤＭＩ１４ｍｌ溶液に、氷冷下、メタンスルホニルクロリド１．６４ｇ（１５．６ミリモル）とトリエチルアミン１．９７ｇ（１９．５ミリモル）を順次ゆっくりと滴下した後、氷冷下に１時間攪拌した。別の容器に７β−アミノ−３−ヒドロキシメチルセフ−３−エム−４−カルボン酸（７ａ）２．３０ｇ（１０．０ミリモル）とアセトニトリル９．９ｍｌ、水１３．１ｍｌを入れ、０℃に冷却してトリエチルアミン２．２３ｇ（２２．０ミリモル）を加えて、同温度で攪拌した。この混合液に先に調製した（１）のメシレート溶液を３０分かけて滴下した。氷冷下１時間攪拌した後、ジフェニルジアゾメタン２．９５ｇ（１５．７５ミリモル）の酢酸エチル２５ｍｌ溶液を氷冷下添加した。さらに２Ｎ−ＨＣｌ水溶液を滴下し、ｐＨを４〜５に調整しながら氷冷下２日間攪拌した。反応液を酢酸エチル、水混合液にあけ抽出した。酢酸エチル層を希塩酸、水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下溶媒留去した。残渣にジイソプロピルエーテルを加え、析出したスラリーをろ取すると、化合物（８）が４．８５ｇ（収率８１．５％）得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．３３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．５９（ｓ，２Ｈ），３．９８−４．４４（ｍ，４Ｈ），５．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），６．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５，９Ｈｚ），６．４２（ｓ，２Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），７．２−７．４（ｍ，１０Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）．
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３４１４，３２６１，３１７１，１７９０，１７１７，１６７６，１３７７，１０６６ｃｍ^−１．
ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋５９５，［２Ｍ＋Ｈ］^＋１１８９．
（Ｂ）（Ａ）で得た化合物（８）２．０ｇのテトラヒドロフラン２６ｍｌの溶液を−３０℃に冷却した後、ＤＭＦ５２μｌ（０．６７ミリモル）と塩化チオニル３８９μｌ（５．０４ミリモル）を順次滴下した。反応液を−３０℃〜３℃で４時間攪拌した後、酢酸エチルと水の混合液にあけ抽出した。酢酸エチル層を、希塩酸、水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下溶媒留去した。残渣を酢酸エチルとジイソプロピルエーテルでスラリー化し、そのスラリーをろ取すると、化合物（９）が２．２３ｇ得られた。
融点１１１℃．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．３４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｅｔ），３．４９，３．６６（ｄ−ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１８Ｈｚ，−ＳＣＨ_２−），４．３−４．５（ｍ，４Ｈ，−ＣＨ_２Ｃｌ，Ｅｔ），５．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ，Ｃ_６−Ｈ），６．１−６．２（ｍ，１Ｈ，Ｃ_７−Ｈ），６．４８（ｓ，２Ｈ，−ＮＨ_２），６．９７（ｓ，１Ｈ，−ＣＨ−），７．２−７．４（ｍ，１０Ｈ，Ｐｈ×２），７．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，−ＣＯＮＨ−）．
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３３１５，３２０６，１７８０，１７２６，１６７９，１３７７，１０４０ｃｍ^−１．
ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋６１３，［２Ｍ＋Ｈ］^＋１２２５．
（Ｃ） 化合物（１）９．５８ｇ（４４．３ミリモル）にＤＭＩ３８ｍｌ、酢酸エチル１５３ｍｌと７βアミノ−３−クロロメチルセフ−３−エム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル塩酸塩（化合物７ｂ）２０ｇ（４４．３ミリモル）を加え、窒素気流下に−１０℃で攪拌した。この懸濁液にオキシ塩化リン４．５ｍｌ（４８．７ミリモル）を加え、続いてＮ−メチルモルホリン１９．５ｍｌ（１７７．２ミリモル）を−１５℃〜−５℃で１時間要して滴下し、同温度で１．５時間攪拌した。反応掖を冷却した水６０ｍｌと濃塩酸２ｍｌ中にあけ抽出し、有機層を５％重曹水４０ｍｌ、水４０ｍｌで洗浄後、各水層を酢酸エチル１００ｍｌで再抽出し、有機層を合わせて減圧下溶媒留去した。濃縮液を酢酸エチルとトルエンの混液で結晶化し、ろ取して乾燥すると、２８．８ｇの化合物（９）を得た。
（Ｄ）（Ａ）で得た化合物（８）２．０ｇ（３．３６ミリモル）のテトラヒドロフラン１６ｍｌの溶液を−５１℃に冷却した後、三臭化リン１４４μｌ（１．５１ミリモル）のテトラヒドロフラン１ｍｌ溶液を−５１℃〜−３８℃で１６分かけて滴下した。１時間かけて−２．５℃まで昇温した後、氷冷下に１９時間４９分攪拌した。反応液を酢酸エチルと氷水にあけ抽出した。酢酸エチル層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下溶媒留去した。残渣をアセトンと水でスラリー化し、そのスラリーをろ取すると、化合物（１０）を１．９１ｇ（収率８６％）得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．３４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｅｔ），３．４６−３．７４（ｍ，２Ｈ，−ＳＣＨ_２−），４．２４−４．４４（ｍ，４Ｈ，−ＣＨ_２Ｂｒ，Ｅｔ），５．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ，Ｃ_６−Ｈ），６．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５，９Ｈｚ，Ｃ_７−Ｈ），６．４７（ｓ，２Ｈ，−ＮＨ_２），６．９９（ｓ，１Ｈ，−ＣＨ−），７．２−７．４（ｍ，１０Ｈ，Ｐｈ×２），７．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，−ＣＯＮＨ−）．
ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋６５７，［２Ｍ＋Ｈ］^＋１３１３．
（Ｅ）（Ｃ）で得た化合物（９）５ｇ（８．１６ミリモル）をＤＭＦ７ｍｌに溶解し、室温で臭化ナトリウム１．６８ｇ（１６．３ミリモル）を加えた。氷冷下、ＤＭＦ４．２ｍｌに溶解した化合物（４）２．２９ｇ（８．１６ミリモル）を加えて、５℃で２０時間３０分攪拌した。この反応液に酢酸エチル１９ｍｌを加えた後、５℃に冷却した酢酸エチル１１４ｍｌ中に高速攪拌しながら滴下し、スラリー化した。５℃で３０分間攪拌後、析出物をろ過して、減圧下乾燥すると、粗固体（１１）を７．５ｇ（収率９７％）得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．１９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，Ｅｔ），１．３１（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ），２．０２−２．１０（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ_２−），２．８７（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ_３），４．１３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，Ｅｔ），４．３８−４．５０（ｍ，２Ｈ，Ｓ−ＣＨ_２），５．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｃ_６−Ｈ），５．５５（ｍ，１Ｈ，Ｃ_７−Ｈ），５．９０−６．１０（ｍ，４Ｈ，Ｎ−ＣＨ_２×２），６．９５（ｓ，１Ｈ，−ＣＨ−），７．２０−７．５２（ｍ，１０Ｈ，Ｐｈ×２），８．１３（ｍ，２Ｈ，−ＮＨ_２），７．９３，８．８３，８．９８，９．６０（４Ｈ）．

実施例３で得た化合物（１１）５ｇ（５．２７ミリモル）をＨＣＯＯＨ１０ｍｌに溶解し、氷冷下６２％Ｈ_２ＳＯ_４８．３４ｇ（５２．７ミリモル）を加えて、同温度で２時間攪拌した。この反応液を、氷冷したイソプロピルアルコール１５０ｍｌ中に滴下し、析出した沈殿物をろ過して乾燥すると、４．４２ｇの粗固体が得られた。この粗固体を蒸留水１０ｍｌに溶解し、水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ４〜５に調整し、ＨＰ−２０ＳＳ ８０ｍｌでカラムクロマトを行い、５％アセトニトリル／水で溶出させ、有効区を１５．５ｇまで減圧濃縮した。この濃縮液を冷イソプロピルアルコール１７０ｍｌに滴下し、析出した沈殿物をろ過して乾燥すると、化合物（６）の精製固体を２．０ｇ（収率５８％）得た。
ＨＰＬＣ純度９２％．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．１８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｅｔ），２．１５−２．３０（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ_２−），２．８−２．９（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ_２−），４．１０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｅｔ），４．５５−４．６５（ｍ，２Ｈ，−ＳＣＨ_２−），５．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ，Ｃ_６−Ｈ），５．５５−５．７５（ｍ，３Ｈ，Ｃ_７−Ｈ，−ＮＣＨ_２−），８．１２（ｓ，２Ｈ，−ＮＨ_２），９．４５（ｓ，１Ｈ，−ＣＯＮＨ−），７．８６，８．９６，９．１５，９．４５（４Ｈ）．

（Ａ）１、２−ジクロロエタン４２ｍｌと７β−アミノ−３−アセトキシメチルセフ−３−エム−４−カルボン酸（化合物１２）６．０ｇ（２２ミリモル）の懸濁液に、ヘキサメチルジシラザン１０．６８ｇ（６６ミリモル）と硫酸４３ｍｇ（０．０２当量）を加え、室温で３０分間攪拌後、昇温し、２時間還流した。５℃に冷却し、ヨードトリメチルシラン５．６４ｍｌ（３９．６ミリモル）の１、２−ジクロロエタン１０ｍｌ溶液を１０分間で滴下し、同温度で５時間攪拌すると、暗赤褐色の懸濁溶液が得られた。この懸濁液を−２０℃で１５時間静置後、減圧下に溶媒を留去すると化合物（１３）が２４ｇ得られた。
（Ｂ）（Ａ）で得た化合物（１３）２４ｇにアセトニトリル４０ｍｌと化合物（４）１１．７ｇ（３９．６ミリモル）を加え、５℃で５時間攪拌後、この反応液を５℃に冷却したイソプロピルアルコール１００ｍｌに１０分間で滴下した。５℃で３０分間攪拌後、析出した沈殿物をろ過し、減圧下乾燥すると、粗固体（１４）が１１．３ｇ（収率、（１２）から８２％）得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．３５（ｓ，９Ｈ，−Ｃ（ＣＨ_３）_３），２．０５−２．２０（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ_２−），２．８０（ｓ，３Ｈ，−ＮＣＨ_３），３．２−３．３（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ_２−），４．４８（ｓ，２Ｈ，−ＳＣＨ_２−），４．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ，Ｃ_６−Ｈ），４．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ，Ｃ_７−Ｈ），５．６０，５．９７（ｄ−ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ，−ＮＣＨ_２−），７．９８，９．０３，９．１０，９．１４（４Ｈ）．
（Ｃ）（Ｂ）で得た化合物（１４）３．１５ｇ（５ミリモル）をメタノール９．５ｍｌとトリブチルアミン２．６３ｍｌ（１１ミリモル）に溶解し氷冷した。また、別の反応器に化合物（１）１．３ｇ（６ミリモル）をジメチルアセトアミド１３ｍｌに溶解し、氷冷下、メタンスルホニルクロリド０．５６ｍｌ（７．２ミリモル）とトリブチルアミン２．１５ｍｌ（９ミリモル）を加え、氷冷で１時間攪拌した。この溶液を、先に調製した原料溶液に氷冷下２０分要して滴下した。氷冷攪拌１時間後、室温にして、酢酸エチル１５０ｍｌを滴下すると沈殿物が析出した。この沈殿物をろ過し、乾燥すると粗固体（１５）が４．４７ｇ得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．１８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｅｔ），１．３３（ｓ，９Ｈ，−Ｃ（ＣＨ_３）_３），２．０５−２．２０（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ_２−），２．７８（ｓ，３Ｈ，−ＮＣＨ_３），２．９５−３．０５（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ_２−），４．１０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｅｔ），４．４６（ｓ，２Ｈ，−ＳＣＨ_２−），５．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ，Ｃ_６−Ｈ），５．６−５．８（ｍ，３Ｈ，Ｃ_７−Ｈ，−ＮＣＨ_２−），８．１１（ｓ，２Ｈ，−ＮＨ_２），９．５６（ｓ，１Ｈ，−ＮＨ−），７．９８，９．０３，９．１０，９．１４（４Ｈ）．

実施例５で得た化合物（１５）１．９２ｇをＨＣＯＯＨ３．７５ｍｌに溶解し、氷冷下、６２％Ｈ_２ＳＯ_４１．６４ｇ（１０．７ミリモル）を加えて、同温度で１時間攪拌した。この反応液を、氷冷したイソプロピルアルコール７５ｍｌ中に滴下し、析出した沈殿物をろ過して乾燥すると、１．５９ｇの粗固体が得られた。この粗固体を蒸留水４．５ｍｌに溶解し、水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ約４に調整し、ＨＰ−２０ＳＳ２５ｍｌでカラムクロマトを行い、３％アセトニトリル／水で溶出させ、有効区を３．８ｇまで減圧濃縮した。この濃縮液を冷イソプロピルアルコール４５ｍｌに滴下し、析出した沈殿物をろ過して乾燥すると、化合物（６）の精固体を０．６８ｇ（収率、（１４）から４９％）得た。
ＨＰＬＣ純度９２％．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．１８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｅｔ），２．１５−２．３０（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ_２−），２．８−２．９（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ_２−），４．１０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｅｔ），４．５５−４．６５（ｍ，２Ｈ，−ＳＣＨ_２−），５．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ，Ｃ_６−Ｈ），５．５５−５．７５（ｍ，３Ｈ，Ｃ_７−Ｈ，−ＮＣＨ_２−），８．１２（ｓ，２Ｈ，−ＮＨ_２），９．４５（ｓ，１Ｈ，−ＣＯＮＨ−），７．８６，８．９６，９．１５，９．４５（４Ｈ）．

（Ａ）化合物（１）３．２４ｇ（１５．０ミリモル）のＤＭＩ１４．２ｍｌ溶液に、氷冷下、メタンスルホニルクロライド１．４０ｍｌ（１８．０ミリモル）とトリエチルアミン３．１４ｍｌ（１８．０ミリモル）を順次ゆっくりと滴下した。反応液を氷冷下１時間撹拌し、（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）エトキシイミノメタンスルホネート溶液とした。化合物（１２）２．７２ｇ（１０．０ミリモル）の水１７．０ｍｌとアセトン１１．０ｍｌの懸濁液に、氷冷下、炭酸ナトリウム０．６４ｇ（６．０ミリモル）の水１０ｍｌの水溶液を滴下した。その懸濁液に１０％炭酸ナトリウム水溶液１１ｍｌおよび上記で調製したスルホネート溶液を同時にゆっくり滴下し、反応液を氷冷下１時間４０分撹拌した。反応液に酢酸エチル６０ｍｌと濃塩酸を加え抽出した。抽出液は、水で２回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮し、化合物（１６）の粗固体４．４３ｇ（９４．０％）を得た。
化合物（１６）を酢酸エチル−ＤＭＩより再結晶化し、１，３−ジメチル−４−イミダゾリジノン溶媒和物の結晶を得た。
Ｃ_１６Ｈ_１８Ｏ_７Ｎ_６Ｓ_２・２ＤＭＩ（ＦＷ．６９８．７８）．
ｍｐ．１２５−１３１℃．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．２５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．０３（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｓ，１２Ｈ），３．２０（ｓ，８Ｈ），３．４４−３．６６（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．６５−５．００（ｍ，２Ｈ），５．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，８．７Ｈｚ），８．１３（ｓ，２Ｈ），９．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
化合物（１６）をアセトニトリル−炭酸水素ナトリウム水より再結晶化し、１．５Ｈ_２Ｏのナトリウム塩を得た。
元素分析 Ｃ_１６Ｈ_１７Ｏ_７Ｎ_６Ｓ_２Ｎａ_１・１．５Ｈ_２Ｏ（ＦＷ．５１９．４９）．
Ｃａｌｃｄ．，Ｃ：３６．９９，Ｈ：３．８８，Ｎ：１６．１８，Ｓ：１２．３４，Ｎａ：４．４３，Ｈ_２Ｏ：５．２０．
Ｆｏｕｎｄ，Ｃ：３６．７９，Ｈ：３．８８，Ｎ：１６．４８，Ｓ：１２．４７，Ｎａ：４．４４，Ｈ_２Ｏ：５．３８．
ｍｐ．＞２３０℃．
（Ｂ）（Ａ）で得た化合物（１６）１．００ｇのジクロロメタン１０ｍｌの懸濁液に室温下、Ｎ−メチル−Ｎ−トリメチルシリルトリフルオロアセトアミド１．２２ｍｌ（６．５８ミリモル）をゆっくり滴下した。滴下後そのままの温度で１時間撹拌した後、ヨードトリメチルシラン０．７０ｍｌ（４．９４ミリモル）をゆっくり滴下した。そのままの温度で１時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去してオイル状の化合物（１７）２．８ｇを得た。得られた粗製の（１７）２．８ｇをアセトニトリル５．０ｍｌとテトラハイドロフラン０．５７ｍｌに溶解し、氷冷撹拌下、化合物（４）９５６ｍｇ（３．２９ミリモル）を加え、そのままの温度で一晩撹拌した。反応液を酢酸エチル−メタノール混合溶液にあけ、析出した沈殿物をろ過して、減圧下乾燥すると、化合物（１５）ＨＩ塩が１．２６ｇ（収率、（１２）から９２％）得られた。

実施例７で得られた化合物（１５）ＨＩ塩１．２０ｇをＨＣＯＯＨ２．４ｍｌに溶解し、氷冷下、６２％Ｈ_２ＳＯ_４０．９２ｇ（５．８ミリモル）を加えて、同温度で１時間攪拌した。この反応液を、氷冷したイソプロピルアルコール４８ｍｌ中に滴下し、析出した沈殿物をろ過して乾燥すると、１．１２ｇの粗固体が得られた。この粗固体を蒸留水３．０ｍｌに溶解し、水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ約４に調整した後、ＨＰ−２０ＳＳ １５ｍｌでカラムクロマトを行い、３％アセトニトリル／水で溶出し、２．３ｇまで減圧濃縮した。この濃縮液を冷イソプロピルアルコール２８ｍｌに滴下し、析出した沈殿物をろ過して乾燥すると、化合物（６）の精固体を０．４６ｇ（収率、（１２）から３６％：ＨＰＬＣ定量値）得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）：δ１．３０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．４１（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．２Ｈｚ），３．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．２Ｈｚ），４．３３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．６４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），５．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），７．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４，８．２Ｈｚ），８．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），８．８９（ｓ，１Ｈ）．
参考例１

化合物（１８）１０６．５ｇ（３８．０ミリモル）にパラトルエンスルホン酸１水和物１．４ｇ（７．４ミリモル）を加え、ここに室温下、オルトギ酸トリメチル１００．８ｇ（９５．０ミリモル）を加えた。９０℃に昇温し、３．５時間攪拌した後、室温に冷却後、減圧濃縮を行なった。この濃縮液に酢酸エチル１２０ｍＬを加え、この溶液を室温下、ヘキサン７２０ｍＬ中に滴下し、３０分間激しく攪拌した。析出した結晶を濾取して乾燥すると、白色結晶の化合物（４）が１０３．８ｇ（収率、９４．１％）得られた。
融点７９−８１℃（分解）．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ８．５９（ｄ，Ｊ＝４．５，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．１，１Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝７．２，２Ｈ），３．３２（ｂｒｓ，２Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｔｔ，Ｊ＝１３．８，６．９），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
元素分析 Ｃ_１５Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_２ Ｃａｌｃｄ．，Ｃ，６２．０５；Ｈ，７．６４；Ｎ，１９．３０；０，１１．０２．
Ｆｏｕｎｄ，Ｃ，６１．９６；Ｈ，７．４９；Ｎ，１９．４２．
化合物（４）の粉末Ｘ線回折パターンは図１に示し、その代表的なピークは表１に記載した。
Ｘ線測定条件：管球Ｃｕ（波長λ＝１．５４０５１Å）、管電圧３０Ｋｖ、管電流１５ｍＡ、ｄｓｉｎθ＝ｎλ（ｎは整数、θは回折角）．

参考例２

化合物（１）４３．２ｇ（０．２モル）とジクロルメタン２００ｍｌ、ＤＭＦ０．８ｍｌ（１ミリモル）を−１０℃で攪拌下、オギザリルクロライド２０．９ｍｌ（０．２４モル）を同温度で４０分間要して滴下した。反応溶液は同温度で１時間攪拌後、イソプロピルエーテル２１６ｍｌを加え、更に同温度で１時間攪拌後、析出している結晶を濾取、減圧乾燥で化合物（１９）を４３．３ｇ（収率８０％）得た。
元素分析 Ｃ_６Ｈ_７Ｎ_４Ｏ_２ＳＣｌ・ＨＣｌ（ＦＷ．２７１．１２）．
Ｃａｌｃｄ．，Ｃ：２６．５８，Ｈ：２．９７，Ｎ：２０．６６，Ｓ：１１．８３，Ｃｌ：２６．１５．
Ｆｏｕｎｄ，Ｃ：２６．５０，Ｈ：２．９６，Ｎ：２０．１３，Ｓ：１１．２３，Ｃｌ：２５．４９，Ｈ_２Ｏ：０．８９．

１，２−ジクロロエタン５６ｍｌと化合物（１２）７．０ｇ（２４．９ミリモル）の懸濁液に、ＨＭＤＳ１０．４ｍｌ（４９．８ミリモル）と硫酸４９ｍｇ（０．０２当量）を加え、２時間還流した。冷却後、ＴＭＳＩ６．４ｍｌ（４４．８ミリモル）を１０℃で３分間要して滴下した。１０℃から２０℃へ１時間要して昇温した後、氷冷し、テトラヒドロフラン２．４ｍｌ（２９．９ミリモル）を５℃で５分間要して滴下した。次いで、参考例１で得た化合物（４）８．６ｇ（２９．９ミリモル）を加え、５℃で４時間攪拌後、同温度で１６時間静置した。別の容器に１，２−ジクロロエタン４０ｍｌとメタノール１４ｍｌを入れ−３０℃に冷却した。次に反応液を加えた後、同温度で参考例２で得た化合物（１９）７．４ｇ（２７．４ミリモル）を加え、更にＮ−メチルモルホリン６．８ｍｌ（６２．２ミリモル）を同温度で５分間要して滴下した。続いて同温度で１．５時間攪拌後、０℃で１時間攪拌し、反応液を酢酸エチル４８０ｍｌに２０℃で１０分間で滴下し、同温度で１時間攪拌後、沈殿物をろ取した。減圧乾燥して化合物（１５）ＨＩ塩の粉末を２５．８ｇ得た。
ＨＰＬＣ純度７２％．

実施例９で得た化合物（１５）ＨＩ塩１０ｇを水４０ｍｌとアセトニトリル４０ｍｌの混液に溶解し、氷冷下、６２％Ｈ_２ＳＯ_４２８．６ｇ（０．１８モル）を加えて、室温で４時間攪拌した。この反応液に氷冷下、１時間要して４Ｎ−ＮａＯＨ水溶液９０ｍｌを滴下し、ｐＨ４に調整して減圧下濃縮した。この濃縮液１８５ｇを合成吸着樹脂ＨＰ−２０ＳＳ １３０ｍｌに充填してカラムクロマトを行い、水、４％アセトニトリル／水で溶出させ、有効区を１９．４ｇまで減圧濃縮した。この濃縮液を冷イソプロピルアルコール２４０ｍｌに滴下し、析出した沈殿物を濾取して乾燥すると、化合物（６）の精製固体が４．４ｇ（化合物（１２）から収率５５％）得られた。
ＨＰＬＣ純度９２％．^１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）：δ１．３０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ，Ｅｔ），２．３−２．５（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ_２−），２．７３（ｓ，３Ｈ，−ＮＭｅ），３．１−３．２（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ_２−），３．３，３．６５（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１８Ｈｚ，−ＳＣＨ_２−），４．３２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｅｔ），４．６−４．６６（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ_２−），５．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ，Ｃ_６−Ｈ），５．６３，５．９０（ＡＢｑ，２Ｈ，−ＣＨ_２Ｎ−），５．８５（ｄ，１Ｈ，Ｃ_７−Ｈ），７．９，８．７−８．９（ｍ，４Ｈ）．

（Ａ）１，２−ジクロロエタン８０ｍｌと化合物（１２）１０．０ｇ（３６．７ミリモル）の懸濁液に、ＨＭＤＳ８．９ｇ（５５．１ミリモル）と硫酸７２ｍｇ（０．０２当量）を加え、還流を４時間した後、冷却し、ＴＭＳＩ９．４ｍｌ（６６．１ミリモル）を１０℃で３分間要して滴下した。１０℃から２０℃へ１時間要して昇温した後、氷冷し、テトラハイドロフラン８．９ｍｌ（１１０ミリモル）を５℃で５分間要して滴下した。次いで、化合物（４）１２．８ｇ（４４．０ミリモル）を加え、５℃で６時間攪拌後、同温度で１６時間静置後、この反応液を酢酸エチル５００ｍｌとメタノール２５ｍｌの混液に２０℃で３０分間要して滴下した。同温度で３０分間攪拌後、析出した沈殿物を濾取し、減圧下乾燥すると、化合物（１４）が２３．２ｇ（化合物（１２）からの収率１００％）得られた。
ＨＰＬＣ純度７０％．^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．３５（ｓ，９Ｈ，−Ｃ（ＣＨ_３）_３），２．０５−２．２０（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ_２−），２．８０（ｓ，３Ｈ，−ＮＣＨ_３），３．２−３．３（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ_２−），４．４７（ｓ，２Ｈ，−ＳＣＨ_２−），４．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ，Ｃ_６−Ｈ），４．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ，Ｃ_７−Ｈ），５．６０，５．９７（ｄ−ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ，−ＮＣＨ_２−），７．９８，９．０３，９．１０，９．１４（ｍ，４Ｈ）．
（Ｂ）化合物（１）１０ｇ（４６ミリモル）とジクロルメタン５０ｍｌの懸濁液を冷却し、オギザリルクロライド４．８ｍｌ（５５ミリモル）とＤＭＦ０．３４ｇ（０．１当量）を加え、０℃で１時間攪拌した。２−メルカプトベンゾチアゾール（２１）７．７ｇ（４６ミリモル）とジクロルメタン４０ｍｌとＮ−メチルモルホリン１２．６ｍｌ（１１５ミリモル）の溶液を冷却し、先に調整した反応液を０℃で３０分間要して滴下した。同温度で１時間攪拌後、酢酸エチル５００ｍｌと水１５０ｍｌの中へ流加し抽出した。有機層は１００ｍｌの水で洗浄し、水層は１００ｍｌの酢酸エチルで抽出した。有機層を集めて、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。結晶性残渣１８．３ｇにアセトニトリル５０ｍｌを加えて結晶を濾取し、乾燥すると化合物（２２）の結晶が１３．６ｇ（収率８１％）得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．３８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｅｔ），４．４１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｅｔ），６．５９（ｓ，２Ｈ，ＮＨ_２），７．４−８．１（ｍ，４Ｈ）．
（Ｃ）（Ａ）で得た化合物（１４）３．１５ｇ（５ミリモル）とジクロルメタン２０ｍｌとＮ−メチルモルホリン０．５５ｍｌ（５ミリモル）の溶液に、氷冷下、（Ｂ）で得た化合物（２２）１．８３ｇ（５ミリモル）を加え、同温度で４．５時間攪拌した。反応液を酢酸エチル１００ｍｌに流加して室温で１時間攪拌後、析出した沈殿物を濾取して乾燥すると、粉末の化合物（１５）のＨＩ塩を４．２３ｇ得た。
ＨＰＬＣ純度６９％．

実施例１１で得た化合物（１５）ＨＩ塩１．６６ｇ（２ミリモル）を水６．６ｍｌとアセトニトリル６．６ｍｌの混液に溶解し、氷冷下、６２％Ｈ_２ＳＯ_４４．７４ｇ（３０ミリモル）を加え、室温で３時間攪拌した。氷冷下、この反応液に４Ｎ−ＮａＯＨ水溶液を滴下し、ｐＨ４に調整して減圧下濃縮した。この濃縮液４０ｇを合成吸着樹脂ＨＰ−２０ＳＳ ２０ｍｌに充填してカラムクロマトを行い、水、４％アセトニトリル／水で溶出させ、有効区を３ｇまで減圧濃縮した。この濃縮液を冷イソプロピルアルコール４０ｍｌに滴下し、析出した沈殿物を濾取して乾燥すると、化合物（６）の精製固体を０．７１ｇ（化合物（１２）から収率５６％）得た。
ＨＰＬＣ純度９２％．^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．１８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｅｔ），２．１５−２．３０（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ_２−），２．８−２．９（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ_２−），４．１０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｅｔ），４．５５−４．６５（ｍ，２Ｈ，−ＳＣＨ_２−），５．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ，Ｃ_６−Ｈ），５．５５−５．７５（ｍ，３Ｈ，Ｃ_７−Ｈ，−ＮＣＨ_２−），８．１２（ｓ，２Ｈ，−ＮＨ_２），９．４５（ｓ，１Ｈ，−ＣＯＮＨ−），７．８６，８．９６，９．１５，９．４５（ｍ，４Ｈ）．
参考例３

以下の方法により、実施例５に記載の化合物１５を高純度で得た（化合物ＩＩ−２−ａ）。 ＷＯ００／３２６０６号や、第４１回、ＩＣＡＡＣプログラム集（２００１年１２月１６日〜１９日、アメリカ合衆国、シカゴ，講演Ｎｏ．Ｆ−３７０）に記載の方法に準じて合成した化合物（Ｉ−ａ）３０ｇ（３９．８ミリモル、１硫酸塩３水和物結晶）と水１５０ｍｌの懸濁液に、炭酸水素ナトリウム５．２３ｇ（６２．１ミリモル）を加えて溶解した。その水溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１０．４２ｇ（４７．８ミリモル）のアセトニトリル３００ｍｌ溶液を２５℃で加えた。この混合液を同温度で５時間、ｐＨ７．０〜７．５に保って激しく攪拌した。反応終了後に反応液を減圧濃縮してアセトニトリルを流去するとアメ部分と水が分離した。水層をデカントで除いたアメ部に１０％アセトニトリル水６０ｍｌを加えて溶解した。その溶液を合成吸着樹脂ＨＰ−２０ＳＳ４００ｍｌでカラムクロマトを行った。５％アセトニトリル／水 １Ｌ、３０％アセトニトリル／水 １Ｌで溶出させ、有効区を減圧流去して泡状残渣３３ｇを得た。この残渣にアセトニトリル３０ｍｌと水３ｍｌを加えて溶解し、アセトン５００ｍｌ中に室温下ゆっくり滴下し、析出した粉末を攪拌５分後にろ取し、アセトン洗浄後に乾燥することにより、化合物（ＩＩ−２−ａ）の粉末（アモルファス）２２．３ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．１５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｅｔ），１．３２（ｂｒ，９Ｈ，Ｂｏｃ），２．０−２．１（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ_２−），２．７６（ｓ，３Ｈ，−ＮＣＨ_３），２．９−３．５（ｍ，４Ｈ，−ＣＨ_２−×２），４．０７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｅｔ），４．４−４．５（ｍ，−ＣＨ_２−），５．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ，Ｃ_６−Ｈ），５．６−５．７（ｍ，３Ｈ，Ｃ_７−Ｈ，−ＣＨ_２−），８．１０（ｓ，２Ｈ，−ＮＨ_２），９．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，−ＮＨ−），７．９５，８．９３，９．１１，９．４１（４Ｈ）．
ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋７０１，［２Ｍ＋Ｈ］^＋１４０１．
以下、化合物（ＩＩ−２−ａ）について結晶化を検討した。
（粉末Ｘ線測定条件）
Ｘ線：ＣｕＫα、管電圧：４０Ｋｖ、管電流：３０ｍＡ、スキャンスピード：４°／ｍｉｎ、サンプリング幅：０．０２°、操作軸：２θ／θ、走査範囲：５°〜４０°
結晶溶媒の同定は、粉末Ｘ線と同時に測定したＴＧ／ＤＴＡの測定結果やＮＭＲ、ＫＦ値等により行った。
実施例１３（ＴＨＦ、Ｈ_２Ｏ含有結晶）
化合物（ＩＩ−２−ａ）５００ｍｇをＨ_２Ｏ０．５ｍｌとＣＨ_３ＣＮ０．５ｍｌの混液に溶解し、ＴＨＦ２．５ｍｌを加え種晶を加えて、５℃で一晩攪拌した。析出した結晶をろ過し、冷Ｈ_２Ｏ−ＣＨ_３ＣＮ−ＴＨＦ（１−１−５），冷Ｈ_２Ｏ−ＣＨ_３ＣＮ−ＴＨＦ（１−１−１０），ＴＨＦで順次洗浄し、風乾すると、化合物（ＩＩ−２−ａ）の結晶（１）が３２０ｍｇ得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．１７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｅｔ），１．３５（ｂｒ，９Ｈ，−Ｃ（ＣＨ_３）_３），１．７−１．８（ｍ，４Ｈ，ＴＨＦ），２．０５−２．２０（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ_２−），２．７９（ｓ，３Ｈ，−ＮＣＨ_３），２．９−３．５（ｍ，４Ｈ，（−ＣＨ_２−）_２），３．５５−３．６５（ｍ，４Ｈ，ＴＨＦ），４．１０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｅｔ），４．４６（ｂｒ，２Ｈ，−ＳＣＨ_２−），５．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ，Ｃ_６−Ｈ），５．６−５．７（ｍ，３Ｈ，Ｃ_７−Ｈ，−ＣＨ_２−），８．１２（ｓ，２Ｈ，−ＮＨ_２），９．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，−ＮＨ−），７．９８，８．９６，９．１４，９．４３（４Ｈ）．
ＫＦ水分測定値：６．８７％
結晶溶媒 ＴＨＦ＝１分子、Ｈ_２Ｏ＝５分子
粉末Ｘ線回折パターンを図２に、代表的ピークを表２に示す。

実施例１４（Ｈ_２Ｏ含有結晶）
実施例１３で得た結晶１５０ｍｇを減圧下（１５ｍｍＨｇ）２時間乾燥すると１３０ｍｇの結晶（２）が得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．１７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｅｔ），１．３５（ｂｒ，９Ｈ，−Ｃ（ＣＨ_３）_３），２．０５−２．２０（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ_２−），２．７９（ｓ，３Ｈ，−ＮＣＨ_３），２．９−３．５（ｍ，４Ｈ，（−ＣＨ_２−）_２），４．１０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｅｔ），４．４６（ｂｒ，２Ｈ，−ＳＣＨ_２−），５．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ，Ｃ_６−Ｈ），５．６−５．７（ｍ，３Ｈ，Ｃ_７−Ｈ，−ＣＨ_２−），８．１２（ｓ，２Ｈ，−ＮＨ_２），９．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，−ＮＨ−），７．９７，８．９６，９．１３，９．４５（４Ｈ）． ＫＦ水分測定値：８．１１％
結晶溶媒 Ｈ_２Ｏ＝４．５分子
粉末Ｘ線回折パターンを図３に、代表的ピークを表３に示す。

実施例１５（ＣＨ_３ＣＮ，アセトン含有結晶）
参考例３で選られた化合物（ＩＩ−２−ａ）２５０ｍｇをＤＭＦ２．５ｍｌに溶解し、ＣＨ_３ＣＮ０．５ｍｌとアセトン０．５ｍｌを加え種晶を加えて、５℃で６０時間攪拌した。析出した結晶をろ過し、冷ＤＭＦ−ＣＨ_３ＣＮ−アセトン（５−１−１），冷ＤＭＦ−ＣＨ_３ＣＮ−アセトン（２−１−１），冷ＤＭＦ−ＣＨ_３ＣＮ−アセトン（１−１．５−１．５），冷ＣＨ_３ＣＮ−アセトン（１−１）で順次洗浄し、風乾すると、結晶（３）が２４０ｍｇ得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．１８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｅｔ），１．３５（ｂｒ，９Ｈ，−Ｃ（ＣＨ_３）_３），２．０７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３ＣＮ），２．０９（ｓ，６Ｈ，アセトン），２．０５−２．２０（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ_２−），２．７９（ｓ，３Ｈ，−ＮＣＨ_３），２．９−３．５（ｍ，４Ｈ，（−ＣＨ_２−）_２），４．０７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｅｔ），４．４６（ｂｒ，２Ｈ，−ＳＣＨ_２−），５．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ，Ｃ_６−Ｈ），５．６−５．７（ｍ，３Ｈ，Ｃ_７−Ｈ，−ＣＨ_２−），８．１２（ｓ，２Ｈ，−ＮＨ_２），９．７５（ｂｒ，１Ｈ，−ＮＨ−），７．９７，８．９６，９．１４，９．４５（４Ｈ）
結晶溶媒 ＣＨ_３ＣＮ＝１分子、アセトン＝１分子
粉末Ｘ線回折パターンを図４に、代表的ピークを表４に示す。

化合物（ＩＩ−２−ａ）１．０ｇをＨ_２Ｏ１．０ｍｌとアセトン１．０ｍｌの混液に溶解し、アセトン４．０ｍｌを加え種晶を加えて、５℃で４８時間攪拌した。析出した結晶をろ過し、冷Ｈ_２Ｏ−アセトン（１−５），冷Ｈ_２Ｏ−アセトン（１−１０），アセトンで順次洗浄し、風乾すると、結晶（４）が２４ｍｇ得られた。溶媒有無は未確認。粉末Ｘ線回折パターンを図５に、代表的ピークを表５に示す。

試験例１（結晶の安定性）
実施例１３で得た化合物（ＩＩ−２−ａ）の結晶（１）とアモルファスを室温下に放置して経時変化（１０日間）をＨＰＬＣ（ｐｅａｋ ａｒｅａ）％で比較した。

結晶化することにより、飛躍的に安定性が向上した。

本発明は、工業的に有利な脱保護反応、中間体を提供する。本発明を利用することにより、セフェム系抗菌剤を工業的に効率よく生産することができる。

Claims (20)

1. 式：
   

   

   （式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して置換されていてもよい低級アルキル；Ｒ^３はアミノ保護基；Ｒは陰イオン、水素又はカルボキシ保護基）で示される化合物もしくは、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
2. 式：
   

   

   （式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は前記と同意義；Ｒ^４は水素又はカルボキシ保護基；Ｘ⁻は対イオン）で示される請求項１記載の化合物。
3. Ｒ^１がエチル；Ｒ^２がメチル；Ｒ^３が第３級ブトキシカルボニル；Ｒ^４がｐ−メトキシベンジル、ベンズヒドリルまたはトリメチルシリルである、請求項２記載の化合物。
4. 式：
   

   

   （式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は前記と同意義）で示される請求項１記載の化合物。
5. Ｒ^１がエチル；Ｒ^２がメチル；Ｒ^３が第３級ブトキシカルボニルである、請求項４記載の化合物。
6. 請求項１〜５の何れかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を脱保護することを特徴とする、式：
   

   

   （式中、Ｒ^１およびＲ^２は前記と同意義）で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物の製法。
7. 脱保護を蟻酸および硫酸存在下で行う、請求項６記載の製法。
8. 式：
   

   

   （式中、Ｒ^１は置換されていてもよい低級アルキル；Ｒ^４は水素又はカルボキシ保護基；Ｙは脱離基）で示される化合物に式：
   

   

   （式中、Ｒ^２は置換されていてもよい低級アルキル；Ｒ^３はアミノ保護基）で示される化合物又はその塩を反応させることを特徴とする式：（ＩＩ−１）で示される請求項２に記載の化合物の製法。
9. 請求項８記載の製法により化合物（ＩＩ−１）を得た後、これを脱保護することを特徴とする請求項６記載の式：（Ｉ）で示される化合物もしくは、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物の製法。
10. 式：
    

    

    （式中、Ｒ^４は水素又はカルボキシ保護基；Ｒ^５は水素又はアミノ保護基；Ｙは脱離基）で示される化合物に式：
    

    

    （式中、Ｒ^２は置換されてもよい低級アルキル；Ｒ^３はアミノ保護基）で示される化合物又はその塩を反応させて
    式：
    

    

    （式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は前記と同意義；Ｘ⁻は対イオン）で示される化合物又はその塩を得た後、これに式：
    

    

    （式中、Ｒ^１は置換されていてもよい低級アルキル）
    で示される化合物又はその反応性誘導体を反応させることを特徴とする請求項４に記載の式：（ＩＩ−２）で示される化合物の製法。
11. 請求項１０記載の製法により化合物（ＩＩ−２）を得た後、これを脱保護することを特徴とする請求項６記載の式：（Ｉ）で示される化合物もしくは、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物の製法。
12. 式：
    

    

    （式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して置換されていてもよい低級アルキル；Ｒ^３はアミノ保護基；Ｘ⁻は対イオン）で示される請求項１記載の化合物。
13. Ｒ^１がエチル；Ｒ^２がメチル；Ｒ^３が第３級ブトキシカルボニルである、請求項１２記載の化合物。
14. 請求項１２に記載の化合物（ＩＩ−３）を脱保護することを特徴とする、請求項６記載の化合物（Ｉ）もしくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物の製法。
15. 脱保護を硫酸、水およびアセトニトリル存在下で行う、請求項１４記載の製法。
16. 請求項１０に記載の化合物（Ｖ）に化合物（ＩＶ）又はその塩を反応させて式：
    

    

    （式中、Ｒ^２は置換されてもよい低級アルキル；Ｒ^３はアミノ保護基；Ｒ^４は水素又はカルボキシ保護基；Ｒ^５は水素又はアミノ保護基；Ｘ⁻は対イオン）で示される化合物又はその塩を得た後、化合物（ＶＩＩ）又はその反応性誘導体を反応させることを特徴とする請求項１２に記載の式：（ＩＩ−３）で示される化合物の製法。
17. 式：
    

    

    （式中、Ｒ^１はエチル；Ｒ^２はメチル；Ｒ^３は第３級ブトキシカルボニルである）で示される請求項５記載の化合物またはその溶媒和物の、結晶。
18. 水、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドおよびアセトンからなる群から選択される１種以上の溶媒を含有する、請求項１７記載の溶媒和物の結晶。
19. 請求項１７または１８記載の結晶を脱保護することを特徴とする、式：
    

    

    （式中、Ｒ^１はエチル；Ｒ^２はメチル）で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の製法。
20. 化合物（Ｉ）の硫酸塩またはその溶媒和物の製法である、請求項６または１９記載の製法。

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