JPS6396164A - サリチル酸アミド及びその製法と用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野コ 本発明は新規サリチル酸アミド、その製法および該新規
化合物を活性成分として含む抗菌組成物に関する。

［従来の技術と発明の背景］ サリチル酸およびその誘導体は生理活性を示す化合物と
して古くから知られている。従って、それらは鎮痛剤、
鎮痙剤、角質溶解薬または抗菌剤として多くの組成物中
に用いられている。

アミドの窒素原子にｃ４、ｃ６またはｃｌ、アルキル基
が結合しているＮ−アルキルサリチル酸アミドは、チー
・クラルト（Ｔ、　Ｋｒａｌｔ）ら、レフライ−・デ・
トラボー・シミク（Ｒｅｃｕｅｉｌ　　ｄｅｓ　　Ｔｒ
ａｖａｕｙ、　　Ｃｈｉｍｉｑｕｅｓ）７８巻、２０７
頁（１９５９年）およびバイルシュタイン・ハントブー
ツ・デア・オルガニッシェン・ヘミ−（Ｂｅｉｌｓｔｅ
ｉｎｓ　　Ｈａｎｄｂｕｃｈ　　ｄｅｒ　　ｏｒｇａｎ
ｉｓｃｈｅｎ　　Ｃｈｅｍｉｅ）に開示されている。こ
れらのＮ−アルキルサリチル酸アミドは、。

解熱及び鎮痙特性を示し、これらについては構造−活性
関連性を見い出すことさえが可能であった。

本発明の基礎となった広範な試験計画において、Ｎ−プ
チルサリヂル酸アミド並びに相当するＮ−ヘキシルお上
びＮ−ドデシル同族体が、多くの細菌に対して極く弱い
抗菌活性、すなわち静菌活性を示すことが発見された。

しかしながら、驚くべきことに、Ｎ−オクチルおよびＮ
−デシルサリチル酸アミドは、多くの細菌に対して顕著
な活性を示すことが発見された。特に、上記２種の化合
物かダラム陽性菌に対して高選択的抑制作用を示すこと
が発見された。

すなわち本発明の目的は、新規Ｎ−アルキルサリチル酸
アミド及びその工業的規模での製造に好適な経済的製法
を提供することである。本発明のもう一つの目的は、上
記化合物の一方または両方を低濃度ではあるが抗菌活性
を示す程度の濃度で含何し、実用目的に好適な濃度にお
いである微生物に対して選択的抑制作用を示す抗菌組成
物を提供することにある。

［発明の構成コ まず、本発明はＮ−オクチルサリチル酸アミド及びＮ〜
デシルサリチル酸アミドに関する。

本発明はまたサリチル酸メチルエステルと第１級アミン
からＮ−オクチルサリチル酸アミドおよびＮ−デシルサ
リチル酸アミドを製造する方法であって、サリチル酸メ
チルエステルをｎ−オクチルアミン及び／又はｎ−デシ
ルアミンと反応させてアミド化し、形成されたメタノー
ルは除去し、反応生成物を精製することを減圧留去する
製法に関する。

本発明はまたＮ−オクチルサリチル酸アミド及び／又は
Ｎ−ドデシルサリチル酸アミドを含んでなる抗菌組成物
に関する。

Ｎ−オクチルサリチル酸アミド及びＮ−デシルサリチル
酸アミドは、従来未知の新規化合物である。驚くべきこ
とにどちらの化合物も顕著な抗菌活性を示す。すなわち
両化合物の溶液、また両サリチル酸アミドの混合物でさ
え、ダラム陽性菌に対する選択的抑制作用を増長させる
ことができる５゜より低分子量の同族体およびアミド窒
素原子により長いアルキル鎖を有する化合物も、そのよ
うな活性を存するとしても極微かにしか示さない。

本発明の化合物は先行技術において既知の方法により調
製される。本発明によれば、サリチル酸メチルエステル
を既知方法によりｎ−オクチルアミン及び／又はｎ−デ
シルアミンと反応させてアミド化し、アミド化反応中に
形成されたメタノールを除去し、反応生成物を既知方法
により精製することにより、サリチル酸メチルエステル
と相当するアミンとからＮ−オクチルサリチル酸アミド
及びＮ−デシルサリチル酸アミドが調製される。

この反応は、下記の反応式により示される。

反応式 ％式％ すなわち本発明によれば、サリチル酸メチルエステルを
第１級アミンの一方又は両方と反応させてよい。サリチ
ル酸メチルエステルと一方のアミンとを反応させる場合
は、１つの形の特定のアミドが得られるが、サリチル酸
メチルエステルと２種のｎ−アルキルアミン混合物との
反応においては、反応に使用されたｎ−アルキルアミン
のｍ比で２種のサリチル酸アミドが形成される。しかし
ながら本発明によれば、１つの形の特定のサリチル酸ア
ミドを得るために、２種のｎ−アルキルアミンの一方だ
けを使用することが好ましい。

２種の新ｆｆ１Ｎ−アルキルサリチル酸アミドを得るた
めの本発明の製法の１つの好ましい態様においては、反
応は促進の目的より高温で行なわれる。

反応温度は通常１００〜２００℃、好ましくは１３０〜
１７０℃に調節される。

本発明のサリチル酸アミドを形成する反応は、溶媒中で
行ってよい。使用される溶媒は、例えばジエチルエーテ
ルのような、先行技術により既知の中性有機溶媒である
。しかしながら、出発物質の両方が液体であり反応条件
下では両者が互いに容易に反応するという理由から、本
発明の反応の１つの好ましい態様においては、アミド化
反応は溶媒の不存在下に行ってよい。これにより、例え
ば蒸留による溶媒除去工程を省略することができる。従
って、好ましくは反応は溶媒不存在下で行なわれる。

実際のアミド化反応につづく反応工程において、反応中
に形成されたメタノールは反応混合物から除去される。

これもまた既知の方法により行なわれる。反応生成物で
あるメタノールは好ましくは留去され、最終的に残った
痕跡量のメタノールを除去するために、減圧が適用され
、温度は１００℃を越える、好ましくは１３０℃を越え
るようにされる。アミド化反応完了直後にメタノールが
留去される場合、反応混合物中になお残留している熱を
、メタノール留去に際して高温を維持するために有利に
利用することができ、そのため反応混合物の加熱に用い
る余分のエネルギーを必要としない。この方法は、好ま
しい態様として上記したような、溶媒の不存在下で反応
が行なわれる際に好ましく行なわれる。何故ならば溶媒
不存在の場合は、反応熱が溶媒留去に使用されていない
からである。

続いて、形成された反応生成物はやはり既知の方法で精
製される。この精製は、通常アミド化反応にサリチル酸
メチルエステルと等モル量で導入されるアミンの未反応
分を酸で洗い流すことにより除去し、続いて反応混合物
を炭酸水素ナトリウム溶液で処理し、得られた反応生成
物結晶を好ましい溶媒または溶媒混合物から再結晶化す
ることにより有利に行なわれる。使用する溶媒は、通常
は非極性炭化水素又は非プロトン性有機溶媒である。こ
れら多くの溶媒の内、ｎ−ヘキサンのようなｎ−アルカ
ン又はジエチルエーテルのようなエーテルが特に好まし
い。しかしながら、再結晶化のために溶媒混合物を使用
することも可能である。

例えばメタノールと水の混合物が、効果的な溶媒混合物
である。

本発明の方法においては目的のＮ−オクチルおよびＮ−
デシルサリチル酸アミドが高収率で形成サレる。すなわ
ち、再結晶化後に請製デシルサリヂル酸アミドを理論値
に対して７５％の全収率で得ることができる。

本発明の製法においては、ａｔ、天然サリチル酸メチル
エステルが出発物質として使用される。

サリチル酸メチルエステル９９％以上からなるいわゆる
ウィンターグリーン油が、アミド化反応用被処理化合物
として特に好適に用いられる。しかしながら、合成サリ
チル酸メチルエステルも使用してよい。

既述したように、Ｎ−オクチルサリチル酸アミド及びＮ
−デシルサリチル酸アミドは、低濃度、例えば特定のア
ミドが使用中の溶液中で２．５〜１０ｐｐｍであっても
、ある菌について顕著かつ選択的な抑制作用を示す。こ
のような抑制作用は、Ｎ−ドデシルおよびＮ−テトラデ
シルサリチル酸アミドのようなより高分子量の同族体と
、Ｎ−ブチルおよびＮ−へキシルサリチル酸アミドのよ
うなより低分子量の同族体のいずれもが、同じ細菌に対
してかなり弱い抑制効果しか示さないこととは対照的で
ある。従って本発明の化合物は、活性成分の殺菌特性で
はなく、むしろ静閑特性を促進するように設計されてい
る抗菌組成物に用いるのに特に好適である６Ｎ−オクチ
ルサリチル酸アミド及び／又はＮ−デシルサリチル酸ア
ミドを含有するこのような抗菌組成物は、通常水性系又
は水相溶性系であり、問題としている抗菌組成物に通常
含まれる他の成分も含有してよい。水溶液は、・主成分
に加えて、本発明の２種のアミドに相溶性でありそれら
の効果を損なうことのないような、例えば既知の芳香剤
、界面活性剤又は他の成分を含有してよい。

本発明の化合物は、ダラム陽性閑に対して使用すべき組
成物に好ましく用いられる。これは、本発明の２種の化
合物が、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓ　ｔａｐ
ｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　　ａｕｒｅｕｓ）、スタフィロ
コッカス０ミユータンス（Ｓ　ｔｒｅｐｔｏａｏｃｃｕ
ｓ　　ｎｕｔａｎｓ）又はアクチノミセス・ビスコサス
（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ　　ｖｉｓｃｏｓｕｓ）のよ
うなダラム陽性閑に顕著な選択的抑制効果を示すことが
見い出されたからである。これらダラム陽性菌に対する
優れた抑制効果を得るには、上記アミンの一方または両
方の極めて低濃度溶液（使用溶液中２．５〜ＩＯｐｐｍ
）で十分である。

本発明の化合物は、ダラム陽性菌への選択効果の故に、
ダラム陽性菌が選択的に制御されなければならないいか
なる用途にも、個々に又は互いに組み合わせて有利に使
用することができる。その用途は、例えば口腔内及び歯
科衛生製剤の分野である。この場合、グラム陽性バクテ
リアが、歯垢形成及びその結果としての虫歯の進行防止
に特に寄与することが知られている。本発明の化合物は
口腔内および歯科衛生製剤、例えば口腔内洗浄剤及び歯
磨中の「抗歯垢剤」として使用できる。

本発明の化合物の別の用途は、身体脱臭の分野である。

これに関して言えば、皮膚に棲息している臭気発生バク
テリアは主にダラム陽性菌であることが知られている。

そこで、本発明の化合物は、脱臭剤として使用できる。

さらに本発明の化合物は、傷の処置における例えば上記
種類のようなダラム陽性菌の過剰繁殖を防止するために
傷装置剤中に使用してよい。

本発明の化合物の別の重要な用途は、実際上遭遇しそう
な菌に対して均整のとれた広域抗菌活性スペクトルを示
すように設計された抗菌製剤の調製である。この場合、
本発明の化合物は、該製剤のダラム陽性菌に対する活性
スペクトルに、確実に欠陥がないようにするために、別
の抗菌剤と組み合わせて使用してもよい。

本発明を以下の実施例により説明する。

寒嵐鯉上 デシルサリチル酸アミドの調製 サリチル酸メチルエステル１モル（１５２，１５ｇ）と
デシルアミン１モル（１５７，３０ｇ）を、浴温１６０
℃にて約１８時間加熱還流した。形成されたメタノール
を反応混合物から留去し、メタノール残留分は減圧下（
１，３ｍｂａｒ／　１４０°Ｃ）除去した。粗生成物収
量は２６５ｇであった。

精製のために、粗生成物をジエチルエーテル６００ｙｒ
（ｌに溶解し、透明なエーテル溶液を５％塩酸水溶液２
００πＱで２回、続いて炭酸水素ナトリウムで洗浄した
。そして最後に水で洗浄した。ニーニル相を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濾過し、ジエチルエーテルを冷却器を用
いて除去した。得られた結晶塊を、ｎ−ヘキサンから再
結晶した。メタノール／水混合物（容量比１：１）を用
いた再結晶も可能である。精製Ｎ−デシルサリチル酸ア
ミドの収量は２０９ｇであり、それは使用した出発物質
を基阜とした理論値の７５％収率にあたる。

生成物は以下の物理パラメーターを有していた。

Ｍｐ、：５９〜６０°Ｃ； ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ）ニー δ（ｐｐｍ）＝０．８７　１．６８（ｍ％１９Ｈ１ＣＨ
３（ＣＨ，）＠−’Ｉ：　３．４３（ｑ、２Ｈ１ＣＣＨ
ｔ）ｅ−見比、−Ｎ−）；　　１２．５（ｍ、ＩＨ，Ｏ
Ｈ）。

書 １Ｒ（ＫＢｒ）：３４　１　０ｃｒ’（ＯＨ）；　　３
　０６０ｃｒ’（Ｃ−Ｈ）；　　１６４５．１５９０ｃ
ｍ−’（アミド■＋■） 元素分析 Ｃ＋７１１２７ＮＯｘ（２７７，４１）計算値：Ｃ７３
，６１Ｈ９，８１Ｎ　　５．０５実測値：Ｃ７３，４０
Ｈ１０，００Ｎ　４．８１サリチル酸メチルエステルと
ｎ−オクチルアミン（使用量比１モル：１モル）とから
Ｎ−オクチルサリチル酸アミドを実施例１と同様の手順
で調製し、実施例１と同じ方法で精製、再結晶した。

得られた生成物は以下のパラメーターを有していた。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ　ＣＩ３）： δ（ｐｐｍ）＝　０．８６　１．７６（ｍ、　　１５　
Ｈ，ＣＨ３（ＣＨｚ）ｓ）；　３．４０（９，２Ｈ−−
見比、−ＮＨ−）；６．６３−７．５０（ｍ、５）Ｔ、
４芳香環、）（、Ｎ−Ｈ：　　１２．４９（ｓ、Ｉ　Ｈ
，０Ｈ）ＩＲ（溶融）：３４１０ｃｒ’（ＯＨ）；　　
３０６０Ｃｒ’（ＣＨ）、１６４５．１５９０ｃｍ−’
（アミドＩ＋ＩＴ）融点＝４４〜４６℃（ｎ−ペンタン
から再結晶）元素分析 Ｃ１５ＨｔｓＮＯｔ（２４９，３６） 計算値：Ｃ７２，２５Ｈ９，３０Ｎ　５．６２実測１ｇ
’ｉ：Ｃ７１，８０１１９，４２Ｎ　　５．５３比較例
１ 先行技術で既知の、サリチル酸のＮ−ブチル、Ｎ−ヘキ
シル、Ｎ−ドデシルおよびＮ−テトラデシルアミドを調
製し、実施例１と同様にして精製した。得られた結晶状
化合物の融点を第１表に示す。

第１表 　　Ｈ 本発明のサリチル酸アミド並びに、先行技術で既知のよ
り低分子量及びより高分子量の同族体について、以下の
試験細菌懸濁物に対する静菌活性を試験した。

ｌ、スタフィロコッカス・アウレウス：２×１０１１菌
／Ｒ（１ ２、ストレプトコッカス−ミュータンス：ｌＸｌ０”菌
／ＲＱ ３、アクチノミセス・ビスコサス： ２ＸＩ０８菌／ｘ１２ ツェントラルブラット・ヒュア・バクテリオロギー・ミ
クロビオロギー・ラント・ヒギーネ・Ｉ。

アップタイルング・オリギナーレ（Ｚｅｎｔｒａｌｂｌ
ａｔｔｒｉｉｒ　　Ｂａｋｔｅｒｉｏｌｏｇｉｅ、Ｍｉ
ｋｒｏｂｉｏｌｏｇｉｅ　　ｕｎｄＨｉｇｉｅｎｅ、　
Ｉ　、　Ａｂｔｅｉｌｕｎｇ　　Ｏｒｉｇｉｎａｌｅ）
　・Ｂ　１７２巻、５３６〜５３７頁（１９８１年）に
印刷されたドイチュ・ゲゼルシャフト・ヒュア・ヒギー
ネ・ラント・ミクロビオロギー（Ｄ　ｅｕｔｓｃｈｅ　
　Ｇ　ｅｓｅｌＩｓｃｈａｌ’ｊ　　ｒｊｒ　　Ｈｙｇ
ｉｅｎｅ　　ｕｎｄ　　Ｍｉｋｒｏｂｉｏｌｏｇｉｅ）
の化学的殺菌方法の試験及び評価のための指針に従っｆ
コ希釈試験により、試験化合物の抑制濃度を決定した。

試験はスタンダード−Ｉ−ブイヨン（Ｓｔａｎｄａｒｄ
　−１−Ｂｏｕｉｌｌｏｎ）（ｐＨ７、５、メルク［Ｍ
ｅｒｃｋ］ｌ）またはプレイン−ハート媒地（ｂｒａｉ
ｎ　−ｈｅａｒｔ　　ｍｅｄｉｕｍ）（ｐＨ７、４；米
国ディフコ［Ｄｉｆｃｏ１社製）を倉荷する無菌試験管
中で行った。活性物質の添加後、試験管中の栄養溶液の
体積はそれぞれ５ｉＣであった。次に曲記濃度の試験細
菌懸濁液の０．１１ＩＩσを、試験管に導入した。菌を
接種した栄養溶液を培養器中３７°Ｃにて３日間保存し
た。アクチノミセスビスコサスを接種したサンプルを、
嫌気条件下３０℃にて保存した。細菌の成長を丁度抑制
するために栄養媒地に投与された活性物質濃度を決定し
た。このようにして得られた値を、抑制濃度とする。１
０００．５００．２５０．１００．５０，１０．５及び
２　、５　ｐｐｍの活性物質濃度について試験した。

抑制濃度の数値を第２表に示す。

比較試技ｌ 比較試験ｌの化合物の上記試験細菌に対する静閑活性を
、実施例３と同様の方法で決定した。結果を第２表に示
す。

周巽 本発明の化合物は、より低分子量及びより高分子量の同
族体よりも、上記試験細菌に対して、明らかに優れた活
性を示す。ある場合においては、本発明の化合物の抑制
濃度は、比較化合物の１゜０分の星の低さである。

特許出願人　ヘンケル・コマンディットゲゼルシャフト
・アウフ・アクチェン

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、Ｎ−オクチルサリチル酸アミドおよびＮ−デシルサ
   リチル酸アミド。 ２、サリチル酸メチルエステルと第１級アミンからＮ−
   オクチルサリチル酸アミドおよびＮ−デシルサリチル酸
   アミドを製造する方法であって、 ａ）サリチル酸メチルエステルをｎ−オクチルアミン及
   び／又はｎ−デシルアミンと反応させてアミド化し、 ｂ）形成されたメタノールは除去し、 ｃ）反応生成物を精製する ことを特徴とする製法。 ３、該アミド化に一方のアミンのみを用いる特許請求の
   範囲第２項記載の製法。 ４、サリチル酸メチルエステルと一方のアミン又は両方
   のアミンとをモル比１：１で用いる特許請求の範囲第２
   項又は第３項記載の製法。 ５、該アミド化反応を高温にて行う特許請求の範囲第２
   〜４項のいずれかに記載の製法。 ６、該アミド化反応を溶媒不存在下で行う特許請求の範
   囲第２〜５項のいずれかに記載の製法。 ７、形成されたメタノールを減圧留去する特許請求の範
   囲第２〜６項のいずれかに記載の製法。 ８、Ｎ−オクチルサリチル酸アミド及び／又はＮ−ドデ
   シルサリチル酸アミドを含んでなる抗菌組成物。 ９、グラム陽性バクテリアに効果的な特許請求の範囲第
   ８項記載の抗菌組成物。 １０、口腔内洗浄剤または歯磨である特許請求の範囲第
   ８項記載の抗菌組成物。 １１、身体防臭剤である特許請求の範囲第８項記載の抗
   菌組成物。 １２、グラム陽性バクテリアに対する連続活性スペクト
   ルを持つ抗菌製剤である特許請求の範囲第８項記載の抗
   菌組成物。