JPS63500796A - アミノシクロアルキルアミドの抗不整脈剤用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 アミノシクロアルキルアミドの抗不整脈剤用途発　明　の　背　景 心房性および心室性の両心風不整脈はこれまで知られており長い間治療されてき た。不整脈は多種類の不快なおよび／または有害な徴候を生じ、突然の心臓死に 至りかねずかつ不都合な血行力学に寄与するので治療の必要がある。多くの場合 、個人は生れた時から不整脈を有しているが、いずれのひどい心臓の問題もなく してほとんど通常の人生を送るかも知れない。他方、ある種の不整脈は個人が突 然心臓のリズムの乱調および死に直面する急性心臓死症候群を伴ってきたし、現 在も伴うと信じられている。心室性不整脈は現在心臓病を有するかまたは以前心 臓発作があった個人においては特に深刻でありまたは危険である。

不整脈を治療するには多くの抗不整脈薬剤が入手可能である。それらは各薬剤の 支配的な電気生理学特性に基づいて４つの群または等級に分類されてきた。最も 普通の抗不整脈薬剤はキニジン、プロカインアミド（メルク・インデックｘ　（ Ｍｅｒｋ　Ｉｎｄｅｘ　）　、第１０版、メルク社、ローウヱー（Ｒａｈｗａｙ 　）　、ニューシャーシー州、１９８３、モノグラフ番号７６５８）、ジンピラ ミド（番号３３７８）、フヱニトイン（番号７２０４）、リドカイン（番号５３ １０）、メキシレチン（番号６０４７）、ヱンカイニド（米国特許第３９３１１ ９５号）、トカイニド（番号９３１９）　、ロルカイニド（番号５４０１　）、 Ｎ−アセチルプロカインアミド（番号１４）、ヱスモチン（番号６１２１）、プ ロプラノロール（番号？？４０）、メトプロロール（番号６０２７）、ナドロー ル（番号６１９５）、チモロール、アテノロール（番号８６８）、プレチリウム （番号１３４８）　、アムイオダロン（番号４９１）、ソトロール（番号８５７ １）、フレカイニド（番号４０１９）およびインデカイニドおよびベラパミル（ 番号９７４７）を含有する。

米国特許第４０９８９０４号、第４１４５４３５号および第４４３８１３０号は 、各々、ベンズアミド、ベンゼンアセトアミドおよびスピロシクロベンズアミド および一ベンゼンアセトアミドタイプの化合物を特許請求し、それらは鎮痛剤の 有用性を有するものとして開示されていた。これらの化合物並びに米国特許第４ ３６０５３１号、第４３５９４７６号、第４４６６９７７号、第４４６０６００ 号およびヨーロッパ特許出願筒８４３０３２７７．２号および第８４３０３６９ ８．９号および１９８４年５月２５日出願の米国特許出願第６１４４０８号に開 示されている他の公知アミドは、驚くべきことにかつ予期せぬことに、抗不整脈 剤として有用であることが見い出された。

ナロキソン、作用物質／拮抗物質鎮痛薬が抗不整脈特性を有することは公知であ る。これは１９８４年８月、神経科学会（Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ　Ｍｅｅｔ ｉｎｇ　）でウオルター・リード軍病院医療センター（Ｗａｉｔｅｒ　Ｒｅｅｄ 　ＡｒｍｙＨｏｓｐｉｔａｌ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｃｅｎｔｅｒ　）のジヱイ・ダ ブリュー・ホリデイ（Ｊ、Ｗ、　Ｈｏ１ｉｄａｙ　）によって示された。

多くの公知抗不整脈薬剤は芳香族化合物、アミドおよびアミン（−級、二級およ び三級）の反応性度を含む。置換ベンズアミド型の抗不整脈剤は塩酸ヱンカイニ ド、アセカイニド、カポペン酸ナトリウム、カポベン酸、酢酸フレカイニド、塩 酸プロカインアミド、トカイニドおよびトラモロールを包含する。

発明の要約 式（Ｉ）のアミノシクロアルキルアミドおよびその医薬上許容される塩の抗不整 脈有効量を投与することより成る不整脈を有する個人におけるヒトの心臓の律動 を治療する方法を開示する。

また、式（Ｉ）のアミノシクロアルキルアミドおよびその医薬上許容される塩の 抗不整脈有効量を投与することより成る不整脈を有する個人において正常な律動 を維持する方法も開示する。

さらに、式（Ｉ）のアミノシクロアルキルアミドおよびその医薬上許容される塩 の抗不整脈有効量を投与することより成る不整脈が生じる危険がある個人におい て不整脈を防止する方法を開示する。

さらに、式（Ｉ）のアミノシクロアルキルアミドまたはその医薬上許容される塩 の抗不整脈有効量を投与することより成る心臓の律動または刺激伝導の不調によ って突然の死に襲われるヒトにおいて突然の心臓死を防止する方法を開示する。

ある個人は生れつき不整脈であり、他の個人は彼らの寿命の間である時に不整脈 が生じる。種々のタイプの不整脈′（心房性、心室性、上室性、および連結性） がある。不整脈は単独では個人に対して通常致命的なものではない。心室性不整 脈の間に、何かが心臓を細動させ始めると考えられており、これは米国で毎年約 ４０００００人の犠牲者をだす突然の心臓死の直接の原因である。他のタイプの 心臓不整脈も突然の心臓死を伴ってきた。さらに、心臓病または種々のタイプの 疾患、冠動脈病、心筋梗塞、２血病、うつ血性心疾患、先天性心臓病、弁心臓病 、心筋症、心腹病、心筋炎、薬剤誘発不整脈などを持つあるいは持っていた個人 および不整脈を持つ個人は無気味な危険な様相を有し、突然の心臓死の高い危険 にさらされていることは知られている。もし可能ならば心室性不整脈を防止しあ るいは少くともその頻度を減少させることによって心室細動の頻度を減少できる というのが医学界の確信である。不整脈の出現の頻度を減少させ、それにより心 室頻脈、細動、不全収縮および／または順次適当な心臓抽出を妨げる他の律動障 害の可能性を低減化し、それにより突然の心臓死の危険を低減化することによっ て、本発明の治療方法は不整脈を有する個人の心臓の律動を改善する。該方法は 、また、不整脈出現の数およびひどさを減少させ、並びに将来の不整脈出現を防 ′止する。本発明の治療方法は、また、動悸、気絶および失神の如き不整脈に起 因する悩ましい患者の徴候の数、頻度および／またはひどさを低減化し、並びに 将来の徴候を防止する。

本発明の治療方法は、また、以前不整脈を有していたが現在は有していない個人 において正常な律動を維持するのに有用である。最初に電気的除細動によって治 療された不整脈の再発を防止することによって正常な律動を維持するのは特に重 要である。

さらに、本発明の治療方法は心臓の律動または刺激伝導の変調によって突然の心 臓死が早められる場合、ヒトにおける突然の心臓死を防止するのに有用である。

通常、心臓の律動の変調は不整脈であり；該不整脈は通常心室性不整脈である。

また、本発明は、不整脈を有したことは無いが不整脈を生じる危険性がある個人 において不整脈を防止するのに有用である。該心臓の危険は通常心臓病または前 に記載した多くの心臓疾患のうちの１つである。

ベンズアミド、ベンゼンアセトアミドおよびスピロシクロベンズアミドおよびベ ンゼンアセトアミドおよび式（Ｉ）の化合物の範囲内である他のアミドは公知で ある。米国特許第４０９８９０４号、第４１４５４３５号、第４４３８１３０号 、第４３６０５３１号、第４３５９４７６号、第４４６６９７７号、第４４６０ ６００号およびヨーロッパ特許出願第８４３０３２７７．２号および第８４３０ ３６９８．９号および１９８４年５月２５日出願の米国特許出願第６１４４０８ 号参照。アミノシクロアルキルアミド（Ｉ）の調製用として米国特許第４１４５ ４３５号（１６および１７欄）または第４０９８９０４号（１８および１９欄） のアジリジンを開環して１，２−ジアミンを生成する新しくてより良好な方法は 封管中、２０〜２５にて一晩の液体アンモニアとの反応による。過剰のアンモニ アを除去し、固体の残渣を再結晶する。実施例３参照。

抗不整脈剤として有用なアミノシクロアルキルアミド（Ｉ）は、独立してＲまた はＳ立体配置をとれるシクロアルキル環において、Ｒ３がＲ４に等しい場合は２ 個の不斉中心（およびＲ３がＲ４に等しくない場合は３個の不斉中心）を有する （カーンーインゴルドープレログ（Ｃａｈｎ−１ｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ　） 　）。もし２個の不斉中心があると、各化合物について２対のジアステレオ異性 体〔ＲＲ，ＳＳおよびＲＳ、　Ｓ、Ｒ］または４種の異性体が存在する。トラン スおよびシスの対は容易に分離できる。

当業者によく知られている如くジアステレオ異性体の各対における鏡像異性体は 分離できる。実施例１参照。ラセミ体、光学的に純粋または部分的に分割された 形態である全てのかかる立体異性体の使用は本発明の範囲内に包含される。

ヒトの心臓の律動を゛修正し、突然の心臓死を防止し、および不整脈に起因する 徴候を治療するには、一般的に他の抗不整脈薬剤が用いられるのと同じようにお よび同じ方法でアミノシクロアルキルアミド（■）、およびその組合せ、および その医薬上許容される塩を用いて不整脈を治療しおよび／または防止する。米国 特許第３９３１１９５号（ヱンカイニド）、ハート・ディシーズ、ア・テキスト ブック・オブ・カルデイオバスキュラー・メデイスン、（Ｈｅａｒｔ　Ｄｉｓｅ ａｓｅ　、　Ａ　Ｔｅｘｔｂｏｏｋｏｆ　Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ　Ｍｅ ｄｉｃｉｎｅ　）、第２版、第１巻、イー・ブラウンワルド、ダブリュー・ビー ・サランダース（Ｅ、　Ｂｒａｕｎｗａｌｄ　、Ｗ、Ｂ、　５ａｕｎｄｅｒｓ　 ）編、フィラデルフィア、１９８４年およびザ・メディカル・レター（ＴｈｅＭ ｅｄｉｃａｌ　Ｌｅｔｔｅｒ　）、第２５巻（第６３０号）、１９８３年３月４ 日参照。

医薬上許容される塩は塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、メタン スルホン酸塩、トルヱンスルホン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、リン酸塩、乳酸塩 、クヱン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、パモ酸塩、シクロヘキ サンスルファミン酸塩、マレイン酸塩などを包含する。好ましいのはメタンスル ホン酸塩である。

これらの剤は相互に組合ぜておよび／または他の公知抗不整脈剤と゛組合せて用 いることができる。

該抗不整脈剤（Ｉ）は適当な投与形態で経口経路あるいは筋肉内、腹腔内、皮下 、経気管、経皮、および静脈内投与を包含する非経口経路によって投与できる。

不整脈の防止または治療における通常の治療目的には、経口または静脈内投与が 好ましい。一般的には、不整脈の最適制御として予想されるよりも少量の単位投 与量で治療を開始する。しかる後、最適効果に達するまで投与量を少しづつ増加 させる。一般的には、静脈内治療には経口治療で要求されるより少量の投与単位 が要求される。投与する薬量は、好ましくは患者に対して有害なまたは健康に悪 い副作用がない有効レベルである。

一般には、抗不整脈剤ＣＩ）は約０．１ないし約１０００■／　ｋｑ　／日、° 好ましくは約１．０ないし５０．０　＃／　ｋＱ　／日、さらに好ましくは１０ ないし１１００ＩＩＩ／ｋｑ／日の投与量範囲で与えられ、１日当たり工ないし ４回、好ましくは１日当たり１回または２回、さらに好ましくは１日当たり１回 投与される。

正確な投与量および投与頻度は当業者によく知られている如く用いる特定の抗不 整脈剤（１）、治療／防止される特定の疾患、治療／予防される疾患のひどさ、 年令、体重、患者の一般的身体状態、個人が服用しているかも知れない他の医薬 品に依存し、患者の血液中の抗不整脈剤（Ｉ）の濃度を測定することによってさ らに正確に決定される。

以下の定義および説明は明細書および請求の範囲を特徴とする特許出願を通じて 用いる語句に関するものである。

全ての温度は摂氏単位である。

ＴＬＣは薄層クロマトゲラフィーを言う。

食塩水は水性飽和塩化ナトリウム溶液を言う。

ヱーテルはジヱチルヱーテルを言う。

アルコールはヱチルアルコールヲ言う。

「医薬上許容される」は薬物学的／毒物学的見地から患者に対して許容される、 および組成、処方、安定性、患者の許容性および生物学的利用性に関し、物理的 −化学的見地から製薬化学者に対して許容されるそれらの特性および／または物 質を言う。

溶媒対が用いられる場合、用いる溶媒の比は容量／容量（ｖ／ｖ）である。

〜は付着基がいずれかの可能な配位であね得ることを示す。

二は単結合または二重結合である。

「炭素原子□ないし□個のアルキル」なる語を用いる場合、それは異性体が存在 するときはその異性体を意味しかつその異性体を包含する。

Ａは： （１）ｑが１．２．３または４である−（ＣＨ２）、−［２１−ＣＨ（ＣＨ３） −１ （３）無し であり； Ｅは酸素原子または二価の硫黄であり；Ｅ′は酸素原子または二価の硫黄であり ；Ｅ′Ｃま酸素原子または二価の硫黄であり；Ｇは： （ａｌヒドロキシル、 （ｂ）Ｃ１−０３アルキル、 （ｄｌｃｌ−Ｃ３アルカノイルオキシ であり； ＪおよびＪｌ／は： （ａ）水素原子、 （ｄ）Ｃ１−０３アルキルオキシ、 であり、但しＪまたはＪ′のいずれかは水素原子でなければならないものとする ； Ｍは酸素原子または二価の硫黄であり；（３）−Ｃ６Ｈ３（ｘ）（Ｙ） （１）水素原子、 １２１Ｃ１−Ｃ，３アルキル であり； （１）水素原子、 （２）Ｃ１−０３アルキル、 ［３）　Ｒａ、　Ｒ１）ＳＲＣ％　Ｒｄ％　Ｒｅが同一または異なるものであっ て水素原子またはアルキル基である＝Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−Ｃ（Ｒｃ）　＝Ｃ（ Ｒｄ）　（Ｒｅ）、但しＲａ　＋−Ｒｂ　＋−Ｒｅ　＋Ｒ（１＋−Ｒ６は炭素原 子が３個を超えないものとする、 （１）水素原子、 （２）Ｃ１−Ｃ１ｏアルキル、 （３）Ｃ３−０１２シクロアルキル、 （４７Ｃ４−ＣＢシクロアルキルＣ１−０４アルキレン、（５）ＣＦ３ＣＨ２− １ ＋６１ＲｆＳＲｇ、　Ｒｈ、　Ｒ１５Ｒｊ　が同一または異なるものであって水 素原子またはアルキル基である＝Ｃ（Ｒｆ）（Ｒｇ）−Ｃ（Ｒｈ）　＝Ｃ（Ｒｉ ）　（Ｒｊ）、但しＪ＋−Ｒｇ＋−Ｒｈ＋−Ｊ−１−Ｊ　は炭素原子が３個を超 えないものとする、 （７）アルキル部分が炭素原チェないし４個である＝ＣＨ２−（ヒドロキシアル キル） （８）ａがＯまたは１である一ＣＨ２（ＣＨ２）ａ　ＣＨ２−フェニル１ 、（９）　原子が相互に結合して環を形成し、Ｍが酸素原子または二価の硫黄で ある一ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ（１）原子が相互に結合して環を形成し 、ｂが１または２であって、Ｇが （ａｌヒドロキシル。

（ｄ）Ｃ１−Ｃ３アルカノイルオキシ である一Ｎ”（ＣＨ２）ｂ−ＣＨ−（Ｇ）　Ｃ’Ｈ２（Ｆ−Ｂ）、（２）　原子 が相互に結合して環を形成し、ＪおよびＪ′が： （ａ）水素原子、 （ｄ）Ｃ１−０３アルキルオキシ、 （ｅｌ　Ｃ１−Ｃ３アルカノイルオキシである一Ｎ”−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ Ｊ’）　−ＣＨ（Ｊ）　−Ｃ“Ｒ２（Ｆ−Ｃ）、但しＪまたはＪ′のいずれかは 水素原子でなければならないものとする、 （３）　原子が相互に結合して環を形成し、Ｘが０または１であり、ｙが２．３ または４である一Ｎ“−（ＣＨ２’）。

−Ｎ（Ｒ，。）−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ’１（（Ｆ−Ｄ）　、但しＲ１０が水素原子 またはＣニー０３アルキルである場合、Ｘおよびｙは一緒に２．３または４であ るものとする、 （４）ピロリル、 （５）３−ピロリン−１−イル、 （６）３−アザビシクロ（３，１，０）ヘキサン−３−イル、 （７）３−アザビシクロ［３，２，０］へブタン−３−イ（１）水素原子、 （２）ヒドロキシル基、 （３）Ｃ１−０３アルキルオキシ、 （４）Ｒ９が水素原子またはＣ０−Ｃ５アルキルであるＲ９−Ｃｏ−○−１− （５）メルカプト、 （１）水素原子、 ゛（２）Ｃ１−０３アルキルオキシ、 （３）Ｃ１−０３アルキルチオ であり；または Ｒ３およびＲ４は一緒になって： （１）Ｚが酸素原子、二価の硫黄またはスルフィニル基であってｍが３または４ であるーＺ−（ＣＨ２）ｍ−１−（２）ｒが２または３である一ＣＨ２−Ｚ−（ ＣＨ２）ｒ−１［３）　Ｅ’が酸素原子または二価の硫黄である＝Ｅ’、（４） Ｅ″が酸素原子または二価の硫黄である一Ｅ’−（Ｃ２−０５アルキル）−Ｅ″ −１ ＋５１＝Ｎ〜ＯＨ。

’　＋６１＝Ｎ〜０−Ｃｏ−ＣＨ３、 であり、但しＲ３が水素原子である場合、Ｒ４は式（Ｉ）の−ＮＲ１Ｒ２または −ＮＲ原子団を有しない隣接炭素原子と炭素−炭素の二重結合の部分を形成して もよいものとＲ５は水素原子またはＣニーＣ２アルキルであり；Ｒ６およびＲ７ は同一または異なるものであって＝（１）水素原子または Ｒ８は （１）水素原子または Ｒ９は水素原子またはＣニー０３アルキルであり；Ｒｌｏは水素原子またはＣニ ー０３アルキルであり；Ｒａ、　Ｒｂ　、　Ｒｃ　、Ｒｄ　ｓ　Ｒｅ　は同一ま たは＠なるもノテアって、水素原子またはアルキル基であり、但しＲ３モＲｂモ Ｒ６＋Ｒｄ＋−Ｒｅ　は炭素原子が３個を超えないものとする；Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒ ｈ１Ｒ１、Ｒｊ　は同一または異なるものであって、水素原子またはアルキル基 であり、但しＲ（＋Ｒｇ＋Ｒｈ＋Ｒ１＋Ｒｊ　は炭素原子が３個を超えないもの とする；Ｒｋ、Ｒ１ｓ　Ｒｍ、　Ｒｎｓ　Ｒｏ　は同一または異なるものであっ て、水素原子またはアルキル基であり、但しＲｋ＋−Ｒ１＋Ｒｍ＋Ｒｎ＋Ｒｏ　 は炭素原子が３個を超えないものとする；ＸおよびＹは同一または異なるもので あって、（ａ！水素原子、 （ｄｌスルホン酸、 （ｅｌメタンスルホニル、 （ｆ）Ｒ５が水素原子またはＣニー０２アルキルである（ｈ）トリフルオロメチ ル、 ＋１）Ｒ６およびＲ７が同一または異なるものであって：（１）水素原子または ＋＋ｎ　ｃｌ−Ｃ３アルキル である−ＮＲ６Ｒ７、 ｔｏ）　Ｃ１−Ｃ３アルコキシカルボニル、（ｐｉ　Ｃ１−Ｃ３アルカノイルオ キシ、（ｑｌＲＢが （１）水素原子または （１１）Ｃ１−Ｃ２アルキル である−ＮＨ−Ｃｏ−Ｒ８、 （ｔ）Ｒｋ、Ｒ１％Ｒｍ、Ｒｎ、Ｒｏが同一または異なるものであって水素原子 またはアルキル基であるーＣ（Ｒｋ）（Ｒ１）−Ｃ（Ｒｍ）＝Ｃ（ＲｏＸＲｏ） 、但しＲｋ＋Ｒ１＋Ｒｍ＋Ｒｎ＋Ｒｏ　は炭素原子が３個を超えないものとする 、 （１）酸素原子、 （２）二価の硫黄、 （３）スルフィニル であり； ａは０または１であり； ｂは１または２であり； ｍは３または４であり； ｎは０ないし９であり； ｐは０ないし９であり； ｑは１．２．３または４であり； ｒは２または３であり； Ｘは０または１であり； ｙは２．３または４であり； 囚但し、Ｒ３およびＲ４のうち１つまたは両方が水素でない場合、得られるシク ロ脂肪族環が５．６または７個の炭素原子を有するようにｐは０ないし４、ｎは ０ないし４であるものとする； （Ｂｌ但し、Ｒ３およびＲ４が共に水素である場合、得られるシクロ脂肪族環は ５ないし１２個の炭素原子を有するものとする。； （Ｃ）但し、ｐが２であり、ｎが１であり、ｍが３であり、Ａはｑが１である− （ＣＨ２）、−であり、Ｒがメチルであり、ＲｏおよびＲ２がそれらが結合して いる窒素と一緒になってピロリジニル環を完成し、Ｅが酸素であり、Ｚが酸素で あり、相対的な立体化学が（５α、７α、８β）である場合、フェニル環上のＸ およびＹは一緒になってフェニル環上の２位および４位上の塩素ではあり得ない ものとする。

ｒ　ｃＸ−ｃ、アルキル」なる語が用いられる場合、それはＸないしｙ個の炭素 原子のアルキル基を意味し、異「Ｃｘ−Ｃ，シクロアルキル」なる語が用いられ る場合、それはＸないしｙ個の炭素原子のシクロアルキル基を意味する。

「Ｃｘ−Ｃｙアルコキシ」または「Ｃｘ−Ｃｙアルキルチオ」なる語が用いられ る場合、それは各々アルキル部分がＸないしｙ個の炭素原子であるアルコキシ基 またはアルキルチオ基を意味する。

ｒｃｘ−ｃ、アルカノイルオキシ」なる語が用いられる場合、それはアルキル部 分がＸないしｙ個の炭素原子であるアルカノイルオキシ基を意味スる。

「Ｃｘ−Ｃｙアルコキシカルボニル」なる語が用いられる場合、それはアルキル 部分がカルボニル基に付着したＸないしｙ個の炭素原子であるアルコキシ基を意 味する。

φはフェニル（Ｃ６Ｈ５）を言う。

不整脈はいずれの律動もない心臓の鼓動を意味する。それは単一の、異常な心臓 の鼓動、または異常な心臓の鼓動の群も意味し得る。

律動不整は不正確な律動を伴う律動的な心臓の鼓動を意味する。

本特許出願の目的で不整脈なる語またはそのいずれかの派生語を用いる場合、そ れは前記で定義した不整脈および律動不整を共に、あるいは正常な心臓の律動の 変調または正常な心臓の伝導の変調を意味しかつそれらを包含する。

一般的に、治療は現存する望ましくない疾患を改善し、直しまたはそれが悪化す るのを防ぐことを意味し、さらに詳しくは不整脈の頻度、数、ひどさを減少させ ること、あるいは不整脈がもう１つのしかも恐ら（はより危険な不整脈まで進行 する可能性を減少させること、あるいは不整脈がもう１つの不整脈の出現を刺激 する可能性を減少させること、あるいは患者が心臓の律動の結果として経験する かも知れない不快な徴候の頻度、数またはひどさを減少させること、あるいは患 者が突然の心臓死に会う可能性を減少させることを意味する。

一般的に、防止は心臓の不整脈、その不整脈に関する徴候、またはこれらの出現 についての危険が増加している状態だと診断された患者における不整脈に伴う突 然の死の可能性を停止しまたは減少させることを意味する。

不整脈の進行は不整脈が頻度またはひどさを増すこと、あるいは不整脈がもう１ つのタイプの不整脈にかかり易くすること、あるいは不整脈がもう１つのタイプ の不整脈に変化することを意味する。

当業者ならば、さらに工夫を凝らずことなく、これまでの記載を用いて本発明を 最大限に実施できると考える。以下の実施例は各種化合物を調製しおよび／また は本発明の各種方法を実施する仕方を記載するものであり、単に例示的なもので あってこれまでの開示を限定するものでは決してないと解釈されるべきである。

当業者ならば反応体および反応の条件と技術の双方に関する方法から適当な変法 を直ちに認識するであろう。

実施例１　ラセミ体のまたはトランス−（±）−ｐ−ブロモ−Ｎ−［２−（ジメ チルアミノ）シクロヘキシル〕ベンズアミドの分割 トランス−（±ｈｐ−ブロモーＮ−（２−（ジメチルアミノ）シクロへキシル〕 ベンズアミド（Ｉ、米国特許第４．０９８９０４号）１３．６．ｐの溶液を最小 容量のアセトニトリルに溶解し、最小量の温アセトニトリルに溶解した（−）ジ ベンゾイル−Ｌ−酒石酸１５．７３．Ｆに加える。結晶を濾過し、次いで熱アセ トニトリルから再結晶して純粋なジアステレオマー塩を得る。ヱーテルと水性水 酸化ナトリウム間の分配によってこの塩を遊離塩基に変換する。有機相を食塩水 で洗浄し、硫酸ナトリウムを通して濾過し、濃縮する。結晶状生成物の旋光度を メタノール中で測定する。〔αソ５−÷４０．６°。生り 酸物の試料をヱーテルから結晶化してトランス−（ト）−ｐ−ブロモ−Ｎ−（２ −（ジメチルアミノ）−シクロ（アミノ）シクロヘキシル〕ベンズアミド（Ｉ） 乾燥ヱーテル４５０　ｍＱ中で７−アザビシクロＣ４，１゜０〕へブタン１５ｇ をトリエチルアミン１７．３ｙと共に撹拌する。２０〜２５°にて２．５時間に わたり塩化４−ブロモベンゾイルのヱーテル溶液を加える。反応混合物をさらに ２時間撹拌し、次いで水性炭酸水素ナトリウムで分配する。有機相を食塩水で洗 浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して粗製の７−（ｐ−ブロモベンゾイル ）−７−アザビシクロ［：４．１．Ｏ）ヘプタンを得る。ジオキサン１００ｍ１ ｊと濃水酸化アンモニウム１２０　ｍＱを加え、混合物を蒸気浴上で２０時間撹 拌する。反応物をクロロホルム５００　ｍ＋！で抽出する。有機相を水性炭酸水 素す）　ＩＪウムで洗浄し、硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥し、濃縮する。ＴＬＣ ，メタノール／塩化メチレン（８／９２、水酸化アンモニウム１滴添加）は生成 物が形成されたことを示す。残渣を熱酢酸エチルから結晶化し、もう−変可結晶 して表記の化合物（アミノ）シクロヘキシル〕ベンズアミド（Ｉ＋ ７−（ｐ−ブロモベンゾイル）−７−アザビシクロ［４，１，０：］ヘプタン３ ０ｙを−７８にて圧力管中で液体アンモニア５００　ｍＱと合し、肢管をシール し、混合物を２０〜２５°で１９時間撹拌する。肢管を一７８°まで冷却し、開 管し、窒素気流下、２０〜２５°にて液体アンモニアを一晩放置して蒸発させる 。固体を肢管から酢酸エチル７００　ｍＱ中に移し、混合物を加温して溶液を得 、それを濾過する。ｒ液を冷却し、固体を回収し、酢酸エチルから再結晶して表 記の化合物を得る。

融点１６９．５〜１−７１゜ 実施例４　トランス−（±ｉｐ−ブロモーＮ−（２−（アミノ）シクロヘキシル 〕ベンズアミド・メタンスルホン酸塩（Ｉ） メタノール４５　ＯｍＱ中のトランス−（±］−ｐ−ブロモーＮ−（２−（アミ ノ）シクロヘキシル〕ベンズアミド（工、実施例３）３８１１をメタンスルホン 酸８．３　ｍＱで処理する。蒸気浴上で混合物を加温して溶液を得、それを綿を 通して濾過する。鎖線を温メタノール１５０ｍＱで洗浄する。ｐ液を蒸気浴上に 置き、酢酸エチル少量ずつで数分間にわたって処理し容量を１６００ｍＱ、とす る。沈殿が形成し始め、加熱を継続すると沈殿が厚化する。混合物を２０〜２５ °で放置し、次いで水浴中で冷却し、濾過する。ロータリエバポレーター上でＥ 液を約４００　ｍＱまで濃縮して残渣を得、それを蒸気浴上で加温して溶液を得 る。該溶液を酢酸ヱチル２’０ＯＯ１１！で処理して固体を得る。この固体およ びそれまでに得られた固体を合し、再結晶して表記の化合物を得る。

融点２７９〜２８１°（２７６°で軟化）メチルアミノ）シクロヘキシル〕ベン ズトランス−ｐ−ブロモ−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル〕ベン ズアミＩｊ（Ｉ、米国特許１４０９８９０４号）およびマレイン酸を用いる以外 は実施例４の一般法に従い、限定的な変形を行うことなく表記の化合物を得る。

（アミノ）シクロヘキシル〕ベンズアミド（Ｉ）およびトランス−（−１−ｐ− ブロモ−Ｎ−４２−（アミノ）シクロヘキシル〕ベンズアミド（Ｉ） （ラセミ体の）トランス−（±１−ｐ−ブロモーＮ−（２−（アミノ）シクロヘ キシル〕ベンズアミド（１）から出発する以外は米国特許第４０９８９０４号お よび前記実施例１の一般法に従い、限定的な変形を行うことなく表記の化合物を 得る。

実施例７　トランス−（モｈｐ−ブロモ−Ｎ−（２−（アミノ）シクロヘキシル 〕ベンズアミド・メタンスルホン酸塩（Ｉ）およびトランス−（−）−ｐ−ブロ モ−Ｎ−［：２−（アミノ）シクロヘキシル］ベンズアミド・メタンスルホン酸 塩（Ｉ） トランス−田−ｐ−ブロモ−Ｎ−（２−（アミノ）シクロヘキシル〕ベンズアミ ド（Ｉ、実施例６）およびトランス−（−１−ｐ−ブロモ−Ｎ−［２−（アミノ ）シクロヘキシル〕ベンズアミド（工、実施例６）から出発する以外は実施例４ の一般法に従い、限定的な変形を行うことなく表記の化合物を得る。

列−挙具体例 １、ＡｌＥ、Ｅ’、Ｅ“、Ｇ、Ｊ、Ｊ’、Ｍ、Ｑ％Ｒ１Ｒ工、Ｒ２１、Ｒｅ１Ｒ １，ＲｇｌＲｈ、Ｒ１，Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒ１，弘、Ｒ，、ＲｏｌＸｓ　Ｙｓ　ＺＳ ａ１ｂｓｒｎ％ｎ％ｐｓ　ｑｓ　ｒｓ　Ｘｓ　Ｙおよび〜が明細書中で定義した ものである式： のアミノシクロアルキルアミドおよびその医薬上許容される塩の抗不整脈有効量 を投与することより成る不整脈を有していた個人において正常な律動を維持する 方法。

２、該正常な律動を維持する方法が最初に電気的除細動によって治療されたこと のある不整脈の再発を防止することである列挙具体例１の方法。

３、該アミノシクロアルキルアミド（Ｉ）がトランス−（±）−ｐ−ブロモ−Ｎ −（２−（ジメチルアミノ）シクロへキシル〕ベンズアミド、トランス−（±＋ −ｐ＋−ルーブロモ−（２−（アミノ）シクロへキシル〕ペンズアミド、トラン ス−（モ）−ｐ−ブロモ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル〕ベン ズアミド、トランス−（七）−ｐ−ブロモ−Ｎ−（２−（アミノ）シクロへキシ ル〕ベンズアミノ、トランス−ｆ−）　−ｐ−ブロモ−Ｎ−（２−（アミノ）シ クロヘキシル〕ベンズアミドおよびそれらの医薬上許容される塩より成る群から 選択される列挙具体例１の方法。

４、該アミノシクロアルキルアミド（Ｉ）がトランス−（±）−ｐ−ブロモ−Ｎ −（２−（アミノ）シクロヘキシル〕ベンズアミド、トランス−〇−１−ｐ−ブ ロモ−Ｎ−〔２−（アミノ）シクロヘキシル〕ベンズアミドおよびトランス−ｔ −）　−ｐ−ブロモ−Ｎ−（２−（アミノ）シクロヘキシル〕ベンズアミドおよ びそれらの医薬上許容される塩である列挙具体例１の方法。

５、該アミノシクロアルキルアミド（Ｉ）がトランス−（±ｈｐ−ブロモーＮ− ［２−（アミノ）シクロへキシル〕ベンズアミド・マレイン酸塩、トランス−（ ＋−１−ｐ−フロモーＮ−（２−（アミノ）シクロヘキシル〕ベンズアミド・マ レイン酸塩、トランス−ｆ−ｈｐ−ブロモ−Ｎ−［２−（アミノ）シクロヘキシ ル〕ベンズアミド・マレイン酸塩、トランス−（土）−ｐ−ブロモ−Ｎ−［２− （アミノ）シクロヘキシル〕ベンズアミド・メタンスルホン酸塩、トランス−（ ÷）−ｐ−ブロモ−Ｎ−［２−（アミノ）シクロヘキシル〕ベンズアミド・メタ ンスルホン酸塩およびトランス−（−１−ｐ−ブロモ−Ｎ−４２−（アミノ）シ クロヘキシル〕ベンズアミド・メタンスルホン酸塩である列挙具体例１の方法。

６、該医薬上許容される塩が塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、 メタンスルホン酸塩、トルヱンスルホン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、リン酸塩、 乳酸塩、クヱン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、パモ酸塩、シク ロヘキサジスルフアミン酸塩およびマレイン酸塩より成る群から選択される列挙 具体例１の方法。

７、該アミノシクロアルキルアミド（Ｉ）が１日当たり１回または２回投与され る列挙具体例１の方法。

８、該不整脈有効量が約０．１　ナイし約１０００９／ｋｇ／日である列挙具体 例１の方法。

９、該不整脈有効量が約１．０ないし約５００■／　ｋｑ　／日である列挙具体 例１の方法。

１０、該不整脈有効量が約１０ないし約１００Ｑ７ｋＱ１日である列挙具体例１ の方法。

−１１，該アミノシクロアルキルアミドＣＩ）が経口または静脈内投与される列 挙具体例１の方法。

１２、Ａ　、　Ｅ　、　Ｅ’、Ｅ″、Ｇ、Ｊ、Ｊ′、Ｍ、Ｑ、Ｒ，Ｒ１、Ｒ２、 Ｒ３・Ｒ４・Ｒ５・Ｒ６・Ｒ７・Ｒ８・Ｒ９・Ｒｌｏ−Ｒａ−Ｒｂ−Ｒｃ−Ｒｄ 、　Ｒｅ、　Ｒ（、Ｒ，、Ｒｈ５Ｒｉ％Ｒｊ、　Ｒｋ、　Ｒ１、ＲｒＴｌ、　Ｒ ，、Ｒｏ、　Ｘ、Ｙ、Ｚ％ａ、ｂ、ｍ、ｎ、ｐｌｑ、ｒ、ｘ、ｙおよび〜が明細 書中で定義されたものである式： のアミノシクロアルキルアミドおよびその医薬上許容される塩の抗不整脈有効量 を投与することより成る不整脈にかかる危険がある個人において不整脈を防止す る方法。

１３、該不整脈が心室性不整脈である列挙具体例１２の方法。

１４、該危険がある個人が冠動脈病、心筋梗塞、乏血病、うつ血性心疾患、先天 性心臓病、弁心臓病、心筋症へ６膜病、心筋炎、または薬剤誘発性不整脈より成 る群から選択される心臓病または心疾患を有する列挙具体例１２の方法。

１５、該アミノシクロアルキルアミド（１）がトランス−（±）−ｐ−ブロモ− Ｎ−Ｃ２−Ｃジメチルアミノ）シクロヘキシル〕ベンズアミド、トランス−（± ）−ｐ−ブロモ−Ｎ−［２−（アミノ）シクロヘキシル〕ベンズアミド、トラン ス−（＠−ｐ−ブロモーＮ−４２−（ジメチルアミノ）シクロへキシル〕ベンズ アミド、トランス−（刊−ｐ−ブロモ−Ｎ−４２−（アミノ）シクロヘキシル〕 ベンズアミド、トランス−（−１−ｐ−ブロモ−Ｎ−［２−（アミン）シクロヘ キシル〕ベンズアミドおよびそれらの医薬上許容される塩より成る群から選択さ れる列挙具体例１２の方法。

１６、該アミノシクロアルキルアミド（１）がトランス−（±）−ｐ−ブロモ− Ｎ−［２−（アミノ）シクロヘキシル〕ベンズアミド、トランス−（ト）−ｐ− ブロモ−Ｎ−［２−（アミノ）シクロヘキシル〕ベンズアミドおよびそれらの医 薬上許容される塩である列挙具体例１２の方法。

１７、該アミノシクロアルキルアミド（１）がトランス−（±）−ｐ−ブロモ− Ｎ−［，２−（アミノ）シクロヘキシル〕ベンズアミド・マレイン酸塩、トラン ス−（＋ｌ−ｐ−ブロモ−Ｎ−［２−（アミノ）シクロヘキシル〕ベンズアミド ・マレイン酸塩、トランス−（−１−ｐ−ブロモ−Ｎ−［２−（アミノ）シクロ 叡キシル〕ベンズアミド・マレイン酸塩、トランス−（±１−ｐ−ブロモーＮ− ［２−（アミノ）シクロヘキシル〕ベンズアミド・メタンスルホン酸塩、トラン ス−［＠−ｐ−ブロモーＮ−４２−（アミノ）シクロヘキシル〕ベンズアミド・ メタンスルホン酸塩およびトランス−（−）−ｐ−ブロモ−Ｎ−（２−（アミノ ）シクロヘキシル・メタンスルホン酸塩である列挙具体例１２の方法。

１８、該医薬上許容される塩が塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩 、メタンスルホン酸塩、トルヱンスルホン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、リン酸塩 、乳酸塩、クヱン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ハモ酸塩、シ クロヘキサンスルファミン酸塩およびマレイン酸塩より成る群から選択される列 挙具体例１２の方法。

１９、該アミノシクロアルキルアミド（Ｉ）が１日当たり１回または２回投与さ れる列挙具体例１２の方法。

２０、該抗不整脈有効量が約０．１ないし約１０００Ｍｇ／に９／日である列挙 具体例１２の方法。

２１、該抗不整脈有効量が約１．０ないし約５００Ｍ９／ｋＱ／日である列挙具 体例１２の方法。

２２、該抗不整脈有効量が約１０ないし１００１１１／ｋＱ／日である列挙具体 例１２の方法。

２３、該アミノシクロアルキルアミド（１）が経口または静脈内投与される列挙 具体例１２の方法。

２４、Ａ　、　Ｅ　、　Ｅ’、Ｅ人Ｇ、Ｊ、Ｊ’、Ｍ、Ｑ、Ｒ，Ｒ工、Ｒ２、Ｒ ３・Ｒ４・Ｒ５・Ｒ６・Ｒ７・Ｒ８・Ｒ９・Ｒ１０・Ｒａ−Ｒｂ−ＲＣ−Ｒｄ、 Ｒｅ、　Ｒ（％Ｒｇ、　Ｒｈ、　Ｒ１％Ｒｊ、　Ｒｋ、　Ｒ１、稲、Ｒ，、Ｒｏ 、Ｘ、Ｙ、ｚ、ａ、ｂｌｍ、ｎＳｐ、ｑ、ｒ、ｘ、ｙおよび〜が明細書中で定義 されたものである式： のアミノシクロアルキルアミドおよびその医薬上許容される塩の抗不整脈有効量 を投与することより成る突然の死が心臓の律動または疾患の変調によって早めら れるヒトにおいて突然の心臓死を防止する方法。

２５、該心臓律動の変調が不整脈である列挙具体例２４の方法。

２６、該不整脈が心室性不整脈である列挙具体例２５の方法。

２７、該アミノシクロアルキルアミド（Ｉ）がトランス−（±ｈｐ−ブロモーＮ −［２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）ベンズアミド、トランス−（±） −ｐ−ブロモ−Ｎ−［２−（アミノ）シクロへキシル〕ベンズアミド、トランス −（ト）−ｐ−ブロモ−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル〕ベンズ アミド、トランス−（モ）−ｐ−ブロモ−Ｎ−［２−（アミノ）シクロヘキシル 〕ベンズアミド、トランス−（−１−ｐ−ブロモ−Ｎ−（２−（７ミノ）シクロ ヘキシル〕ベンズアミドおよびそれらの医薬上許容される塩より成る群から選択 される列挙具体例２４の方法。

２８、該アミノシクロアルキルアミド（Ｉ）がトランス−（±）−ｐ−ブロモ− Ｎ−［２−（アミノ）シクロヘキシル〕ベンズアミド、トランス−（刊−ｐ−ブ ロモ−Ｎ−（２−（７ミノ）シクロヘキシル〕ベンズアミドおよびトランス−（ −］−］ｐ−ブロモーＮ−２−（アミノ）シクロヘキシル〕ベンズアミドおよび それらの医薬上許容される塩である列挙具体例２４の方法。

（±）−ｐ−ブロモ−Ｎ−［２−（アミノ）シクロヘキシル〕ベンズアミド・マ レイン酸塩、トランス−（ｅ−ｐ−ブロモーＮ−（２−（アミノ）シクロヘキシ ル〕ベンズアミド・マレイン酸塩、トランス−（−１−ｐ−ブロモ−Ｎ−［２− （アミノ）シクロヘキシル〕ベンズアミド・マレイン酸塩、トランス−（±）− ｐ−ブロモ−Ｎ−［２−（アミノ）シクロヘキシル〕ベンズアミド・メタンスル ホン酸塩、トランス−（モ）−ｐ−ブロモ−Ｎ−（２−（アミノ）シクロヘキシ ル〕ベンズアミド・メタンスルホン酸塩およびトランス−（−）　−ｐ−ブロモ −Ｎ−［２−（アミノ）シクロヘキシル〕ベンズアミド・メタンスルホン酸であ る列挙具体例２４の方法。

３０、該医薬上許容される塩が塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩 、メタンスルホン酸塩、トルヱンスルホン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、リン酸塩 、乳酸塩、クヱン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ハモ酸塩、シ クロヘキサンスルファミン酸塩およびマレイン酸塩より成る群から選択される列 挙具体例２４の方法。

３１、該アミ、ノシクロアルキルアミド（Ｉ）が１日当たり１回または２回投与 される列挙具体例２４の方法。

３２、該抗不整脈有効量が約０．１ないし約１０００ｆｆ１９／ｋＱ／日である 列挙具体例２４の方法。

３３、該抗不整脈有効量が約１．０ないし約５００Ｉｎ９７ｋｑ／日である列挙 具体例２４の方法。

３４、該抗不整脈有効量が約１０ないし１００１４７ｋＱ１日である列挙具体例 ２４の方法。　− ３５、該アミノシクロアルキルアミド（１）が経口または静脈内投与される列挙 具体例２４の方法。

３６、該アミノシクロアルキルアミド（Ｉ）がトランス−（±１−ｐ−ブロモー Ｎ−［２−（アミ／）シクロへキシル〕ベンズアミド・メタンスルホン酸塩であ る列挙具体例１の方法。

３７、該アミノシクロアルキルアミド（Ｉ）がトランス−（±１−ｐ−ブロモー Ｎ−（２−（アミノ）シクロヘキシル〕ベンズアミド・メタンスルホン酸塩であ る列挙具体例１２の方法。

３８、該アミノシクロアルキルアミド（Ｉ）がトランス−（±１−ｐ−ブロモー Ｎ−［２−（アミノ）シクロヘキシル〕ベンズアミド・メタンスルホン酸塩であ る列挙具体例２４の方法。

チャートＡ 式 ％式％

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、Ａは： （１）ｑが１、２、３または４である−（ＣＨ２）ｑ−、（２）−ＣＨ（ＣＨ３ ）−、 （３）無し であり； Ｅは酸素原子または二価の硫黄であり；Ｑは： （１）１−ナフチル、 （２）２−ナフチル、 （３）ＸおよびＹが同一または異なるものであつて、（ａ）水素原子、 （ｂ）フツ素、塩素または臭素原子、 （ｃ）シアノ基、 （ｄ）スルホン酸基、 （ｅ）メタンスルホニル基、 （ｆ）Ｒ５が水素原子またはＣ１−Ｃ２アルキルであるＲ５−ＣＯ−、 （ｇ）ヒドロキシ基、 （ｈ）トリフルオロメチル基、 （ｉ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、 （ｊ）Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、 （ｋ）フエニル基、 （ｌ）Ｒ６およびＲ７が同一または異なるものであつて：（ｉ）水素原子または （ｉｉ）Ｃ１−Ｃ３アルキル である−ＮＲ６Ｒ７、 （ｍ）ニトロ基、 （ｎ）アジド基、 （ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルコキシカルボニル、（ｐ）Ｃ１−Ｃ３アルカノイルオキシ 、（ｑ）Ｒ８が （ｉ）水素原子または （ｉｉ）Ｃ１−Ｃ２アルキル である−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ８、 （ｒ）ベンゾイル基、 （ｓ）ＨＣＯＯ−、 （ｔ）Ｒｋ、Ｒｌ、Ｒｍ、Ｒｎ、Ｒｏが同一または異なるものであつて水素原子 またはアルキル基である−Ｃ（Ｒｋ）（Ｒｌ）−Ｃ（Ｒｍ）＝Ｃ（Ｒｎ）（Ｒｏ ）、但しＲｋ＋Ｒｌ＋Ｒｍ＋Ｒｎ＋Ｒｏは炭素原子が３個を超えないものとする 、 である−Ｃ６Ｈ３（Ｘ）（Ｙ）であり；Ｒは： （１）水素原子、 （２）Ｃ１−Ｃ３アルキル であり； Ｒ１は： （１）水素原子、 （２）Ｃ１−Ｃ３アルキル、 （３）Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅが同一または異なるものであつて水素原子 またはアルキル基である−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−Ｃ（Ｒｃ）＝Ｃ（Ｒｄ）（Ｒｅ ）、但しＲａ＋Ｒｂ＋Ｒｃ＋Ｒｄ＋Ｒｅは炭素原子が３個を超えないものとする 、 であり； Ｒ２は： （１）水素原子、 （２）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、 （３）Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、 （４）Ｃ４−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキレン、（５）ＣＦ３ＣＨ２− 、 （６）Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊが同一または異なるものであつて水素原子 またはアルキル基である−Ｃ（Ｒｆ）（Ｒｇ）−Ｃ（Ｒｈ）＝Ｃ（Ｒｉ）（Ｒｊ ）、但しＲｆ＋Ｒｇ＋Ｒｈ＋Ｒｉ＋Ｒｊは炭素原子が３個を超えないものとする 、 （７）アルキル部分が１ないし４個の炭素原子である−ＣＨ２−（ヒドロキシア ルキル）、 （８）ａが０または１である−ＣＨ２（ＣＨ２）ａＣＨ２−フエニル、 （９）＊原子が相互に結合して環を形成し、Ｍが酸素原子または二価の硫黄であ る−ＣＨ２−Ｃ＊Ｈ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｍ＊、であり； −ＮＲ１Ｒ２基は： （１）＊原子が相互に結合して環を形成し、ｂが１または２であつて、Ｇが： （ａ）ヒドロキシル、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、 （ｃ）Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、 （ｄ）Ｃ１−Ｃ３アルカノイルオキシ である−Ｎ＊−（ＣＨ２）Ｂ−ＣＨ−（Ｇ）−Ｃ＊Ｈ２（Ｆ−Ｂ）；（２）＊原 子が相互に結合して環を形成し、ＪおよびＪ′が： （ａ）水素原子、 （ｂ）ヒドロキシ、 （ｃ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、 （ｄ）Ｃ１−Ｃ３アルキルオキシ、 （ｅ）Ｃ１−Ｃ３アルカノイルオキシ である−Ｎ＊−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（Ｊ′）−ＣＨ（Ｊ）−Ｃ＊Ｈ２（Ｆ−Ｃ ）、但しＪまたはＪ′のいずれかは水素原子でなければならないものとする； （３）＊原子が相互に結合して環を形成し、ｘが０または１であり、ｙが２、３ または４である−Ｎ＊−（ＣＨ２）ｙ−Ｎ（Ｒ１０）−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ＊Ｈ（ Ｆ−Ｄ）、但しＲ１０が水素原子またはＣ１−Ｃ３アルキルの場合、ｘおよびｙ は一緒に２、３または４であるものとする、 （４）ピロリル、 （５）３−ピロリン−１−イル、 （６）３−アザビシクロ〔３，１．０〕ヘキサン−３−イル、 （７）３−アザビシクロ〔３，２．０〕ヘプタン−３−イル より成る群から選択され； Ｒ３は： （１）水素原子、 （２）ヒドロキシル基、 （３）Ｃ１−Ｃ３アルキルオキシ、 （４）Ｒ９が水素原子またはＣ１−Ｃ３アルキルであるＲ９−ＣＯ−Ｏ−、 （５）メルカプト、 （６）Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ であり； Ｒ４は： （１）水素原子、 （２）Ｃ１−Ｃ３アルキルオキシ、 （３）Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ であり；または Ｒ３およびＲ４は一緒になつて： （１）Ｚが酸素原子、二価の硫黄またはスルフイニル基であつてｍが３または４ である−Ｚ−（ＣＨ２）ｍ−、（２）ｒが２または３である−ＣＨ２−Ｚ−（Ｃ Ｈ２）ｒ−、（３）Ｅ′が酸素原子または二価の硫黄である＝Ｅ′、（４）Ｅ′ ′が酸素原子または二価の硫黄である−Ｅ′−（Ｃ２−Ｃ５アルキル）−Ｅ′′ −、 （５）＝Ｎ−ＯＨ、 （６）＝Ｎ〜Ｏ−ＣＯ−ＣＨ３、 であり、但しＲ３が水素原子である場合、Ｒ４は式（Ｉ）の−ＮＲ１Ｒ２または −ＮＲ原子団を有しない隣接炭素原子と炭素−炭素二重結合部分を形成してもよ いものとする；ａは０または１であり； ｎは０ないし９であり； ｐは０ないし９であり； 〜は付着基がいずれかの可能な配位をとり得ることを意味し； （Ａ）但し、Ｒ３およびＲ４のうち１個または両方が水素でない場合、得られる シクロ脂肪族環が５、６または７個の炭素原子を有するようにｐは０ないし４、 ｎは０ないし４であるものとする； （Ｂ）但し、Ｒ３およびＲ４が共に水素である場合、得られるシクロ脂肪族環は ５ないし１２個の炭素原子を有するものとする； （Ｃ）但し、ｐが２であり、ｎが１であり、ｍが３であり、Ａはｑが１である− （ＣＨ２）ｑ−、Ｒがメチルであり、Ｒ１およびＲ２はそれらが結合する窒素と 一緒になつてピロリジニル環を完成させ、Ｅが酸素であり、Ｚが酸素であり、相 対立体化学が（５α、７α、８β）である場合、フエニル環上のＸおよびＹは一 緒になつてフエニル環の２位および４位上の塩素ではあり得ないものとする〕 で示されるアミノシクロアルキルアミドおよびその医薬上許容される塩の抗不整 脈有効量を投与することを特徴とする不整脈を有する個人においてヒトの心臓の 律動を治療する方法。 ２．該治療が律動の改善である前記第１項の方法。 ３．該律動の改善が不整脈出現数の減少、不整脈出現頻度の減少、不整脈出現の ひどさの軽減化または不整脈出現の防止より成る群から選択される前記第２項の 方法。 ４．該治療が動悸、気絶または失神数の減少、動悸、気絶または失神頻度の減少 、動悸、気絶または失神のひどさの軽減化または動悸、気絶または失神の防止よ り成る群から選択される前記第１項の方法。 ５．該アミノシクロアルキルアミド（Ｉ）がトランス−（±）−ｐ−ブロモ−Ｎ −〔２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル〕ベンズアミド、トランス−（±） −ｐ−ブロモ−Ｎ−〔２−（アミノ）シクロヘキシル〕ベンズアミド、トランス −（＋）−ｐ−ブロモ−Ｎ−〔２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル〕ベンズ アミド、トランス−（＋）−ｐ−ブロモ−Ｎ−〔２−（アミノ）シクロヘキシル 〕ベンズアミド、トランス−（−）−ｐ−ブロモ−Ｎ−〔２−（アミノ）シクロ ヘキシル〕ベンズアミドおよびそれらの医薬上許容される塩より成る群から選択 される前記第１項の方法。 ６．該アミノシクロアルキルアミド（Ｉ）がトランス−（±）−ｐ−ブロモ−Ｎ −〔２−（アミノ）シクロヘキシル〕ベンズアミド、トランス−（＋）−ｐ−ブ ロモ−Ｎ−〔２−（アミノ）シクロヘキシル〕ベンズアミドおよびトランス−（ −）−ｐ−ブロモ−Ｎ−〔２−（アミノ）シクロヘキシル〕ベンズアミドおよび それらの医薬上許容される塩である前記第１項の方法。 ７．該アミノシクロアルキルアミド（Ｉ）がトランス−（±）−ｐ−ブロモ−Ｎ −〔２−（アミノ）シクロヘキシル〕ベンズアミド・マレイン酸塩、トランス− （＋）−ｐ−ブロモ−Ｎ−〔２−（アミノ）シクロヘキシル〕ベンズアミド・マ レイン酸塩、トランス−（−）−ｐ−ブロモ−Ｎ−〔２−（アミノ）シクロヘキ シル〕ベンズアミド・マレイン酸塩、トランス−（±）−ｐ−ブロモ−Ｎ−〔２ −（アミノ）シクロヘキシル〕ベンズアミド・メタンスルホン酸塩、トランス− （＋）−ｐ−ブロモ−Ｎ−〔２−（アミノ）シクロヘキシル〕ベンズアミド・メ タンスルホン酸塩およびトランス−（−）−ｐ−ブロモ−Ｎ−〔２−（アミノ） シクロヘキシル〕ベンズアミド・メタンスルホン酸塩である前記第１項の方法。 ８．該医薬上許容される塩が塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、 メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、リン酸塩、 乳酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、パモ酸塩、シク ロヘキサンスルフアミン酸塩、およびマレイン酸塩より成る群から選択される前 記第１項の方法。 ９．該不整脈が心房性、心室性、上室性または連結性不整脈より成る群から選択 される前記第１項の方法。 １０．該不整脈がケントバイパス路−ＷＰＷ症候群、ジエイムズバイパス路−Ｌ ＧＬ症候群およびマハイムバイパス路症候群より成る群から選択される前記第１ 項の方法。 １１．該アミノシクロアルキルアミド（Ｉ）が１日当たり１回または２回投与さ れる前記第１項の方法。 １２．該抗不整脈有効量が約０．１ないし約１０００ｍｇ／ｋｇ／日である前記 第１項の方法。 １３．該抗不整脈有効量が約１．０ないし約５００ｍｇ／ｋｇ／日である前記第 １項の方法。 １４．該抗不整脈有効量が約１０ないし１００ｍｇ／ｋｇ／日である前記第１項 の方法。 １５該アミノシクロアルキルアミド（Ｉ）が経口または静脈内投与される前記第 １項の方法。 １６．該アミノシクロアルキルアミド（Ｉ）がトランス−（±）−ｐ−ブロモ− Ｎ−〔２−（アミノ）シクロヘキシル〕ベンズアミド・メタンスルホン酸塩であ る前記第１項の方法。 １７．Ａ、Ｅ、Ｅ′、Ｅ′′、Ｇ、Ｊ、Ｊ′、Ｍ、Ｑ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、 Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ 、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、Ｒｍ、Ｒｎ、Ｒｏ、Ｘ、Ｙ、Ｚ 、ａ、ｂ、ｍ、ｎ、Ｐ、ｑ、ｒ、ｘ、ｙおよび〜が前記第１項で定義したもので ある式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）のアミノシクロアルキルアミドおよび その医薬上許容される塩の抗不整脈有効量を投与することを特徴とする不整脈を 有する個人において正常な律動を維持する方法。 １８．Ａ、Ｅ、Ｅ′、Ｅ′′、Ｇ、Ｊ、Ｊ′、Ｍ、Ｑ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、 Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ 、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、Ｒｍ、Ｒｎ、Ｒｏ、Ｘ、Ｙ、Ｚ 、ａ、ｂ、ｍ、ｎ、Ｐ、ｑ、ｒ、ｘ、ｙおよび〜が前記第１項で定義したもので ある式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）のアミノシクロアルキルアミドおよび その医薬上許容される塩の抗不整脈有効量を投与することを特徴とする不整脈に かかる危険のある個人において不整脈を防止する方法。 １９．該不整脈が心室性不整脈である前記第１８項の方法。 ２０．Ａ、Ｅ、Ｅ′、Ｅ′′、Ｇ、Ｊ、Ｊ′、Ｍ、Ｑ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、 Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ 、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、Ｒｍ、Ｒｎ、Ｒｏ、Ｘ、Ｙ、Ｚ 、ａ、ｂ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｘ、ｙおよび〜が前記第１項で定義したもので ある式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）のアミノシクロアルキルアミドおよび その医薬上許容される塩の抗不整脈有効量を投与することを特徴とする突然の死 が心臓の律動または刺激伝導の変調によつて早められるヒトにおいて突然の心臓 死を防止する方法。 ２１．該心臓律動の変調が不整脈である前記第２０項の方法。