JPS63500658A

JPS63500658A - グリセロ―３（２）―ホスホ―ｌ―セリン誘導体又はその塩及びこれを含有する薬学的調製物

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Publication number: JPS63500658A
Application number: JP61503925A
Authority: JP
Inventors: ブラッハウイッツ・ハンス; ランゲン・ペーター; レーマン・クリスチィーネ; マテス・エッカルト; シイルト・ユルゲン; フィヒトネル・イドゥナ; ヘルメテル・アルビン; パルトアウフ・フリードリッヒ
Original assignee: ハフスルント・ニコメド・フアルマ・アクチエンゲゼルシヤフト
Priority date: 1985-07-03
Filing date: 1986-07-02
Publication date: 1988-03-10
Anticipated expiration: 2010-06-05
Also published as: DE3671630D1; NO169171B; EP0229128A1; HUT43861A; HU198076B; WO1987000173A1; EP0229128B1; NO870834D0; FI870732A; DK106287A; FI82473C; FI870732A0; DK106287D0; FI82473B; JPH0751588B2; DK167978B1; NO870834L; NO169171C

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】グリセロ−３（２）−ホスホ−Ｌ−セリン誘導体及びその塩、その製造方法及びこれを含有する薬学的調製物本発明は一般式Ａは非置換又は置換（Ｃｓ−Ｃｓｏ’）−アルコキシ、非置換又は置換（ｃ、− ｃＳｏ）−アルケノキシであり、この際アルケノキシの二重結合ｒｉ酸素と結合するＣ−原子から出発せず、ハロゲン又は一般式％式％（式中ｎ框０又は１．２又は３の整数を示す。）なる基を示し、２つの残基Ｂ及びＣの１っはＡと同−又はこれと異なり、Ａに記載した意味の１つを有するか又は水素を示し、夫々もう一方の残基は式なるホスファチジル−Ｌ −セリン−基であり、但し、残基Ａ、Ｂ又はＣの少なくとも１個は（Ｃ。

−０３０）−アルコキシ又は（Ｃ！ｓ−０ｓｏ）−アルクツキシを示す。〕なる新規グリセロ−３（２）−ホスホ−Ｌ−セリン誘導体及び塩基との一般式Ｉなる化合物の薬学的に妥当な塩、その製造法、この化合物を含有する薬学的調製物並びにこれを細胞性塞栓（Ｃｙｔｏｓｔａｔｉｃａ　”）作用を有する医薬に使用することに関する。

一般式！なるグリセロホスポーシーセリン誘導体はすべての場合分子のセリン一部分に対掌性中心を有し、残基Ａ、Ｅ及びＣの意味によって第二〇対掌性中心を分子のグリセリン一部分に有する。したがって本発明及び一般式Ｉの対象は本発明による化合物のすべての可能な対掌性の及びシアステＶオマー形を包含する。

本文中に使用される表現°アルコキシ″は直鎖状、１回又は数回分枝したアルキルエーテル基を表わし、これは好ましくは炭素原子数１４−２０を、更に好ましくは炭素原子数１６−１８を有する。好ましいアルコキシ基の例はテトラ−、ベンター、ヘキサ−。

ヘプタ−、オクタ−、ノナデシルオキシ−、エイコシルオキシ又はその分枝状同族体である。“アルケニルオキシ１　なる表現は直鎖状、１回又は数回分枝した、１回又は数回不飽和アルケニルエーテル基を示し、これは好ましくは１４−２０、更に好ましくは１６−１８の炭素原子数を有する。この際このアルケニルエーテル基はオレフィン性二重結合が酸素と結合する炭素原子から出発するエノールエーテルルケノキシ基Ａ、Ｂ及びＣは１−又は数回、好ましくは１回置換爆れていてよい。この場合この様な置換基として好ましくはハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ又はシアンが挙げられる。“ハロゲン″なる表示は４つのハロゲン、塩素、臭素、ヨウ素及びフッ素を示し、この際塩素及びフッ素が特に好ましい。

一般式！なる化合物の好ましいクラスの甲でＣは弐■なるホスファチジル−Ｌ− セリン基、残基Ａ及びＢのうちの１つはアルコキシ又はアルケノキシ、夫々もう一方の残基はハロゲンを示す。

その他の好ましいクラスは次の一般式■なる化合′物ＩＣ関する。すなわちＣは弐■なるホスファチジル−Ｌ−セリン基、残基Ａ及びＢのうちの１つはアルコキシ又はアルケノキシ、夫々その他は末端がフッ素化された式■なるアルコキシ基を示す。

Ａはアルコキシ又はアルケノキシ、Ｂは水素原子又はアルコキシ、Ｃは式出なるホスファチジル−Ｌ−セリン基を示す一般式！なる化＠物も好ましい。

最終的にＢは弐ｍなるホス７アチジルーＬ−セリン基、残基Ａ及びＣのうちの１つはアルコキシ又はアルケンオキシ、夫々もう一方はハロゲンを示す−般式ｌなる化合物のすべてのクラスも好ましい。

本発明の特に好ましい単一化合物は次のものでらる：１−〇−ヘキサデシルー２−クロルー２−ダンキシ−グリセロ−５−ホスホ−Ｌ −セリン、１−ｏ−ヘキサデシル−２−フルオル−２−ダンキシ−グリセロ−５ −ホスホ−Ｌ−セリン、１−クロル−１−デツキシー５−へキサデクルーグリセロ−２−ホスホ−も−セリン、１−りＯＡ−１−デツキシー２−ヘキサデシル−グリセロ−３−ホスホ−Ｌ−セリン、１−〇−ヘキサデシルー２−デンキシーグリセロ−３−ホスホ−Ｌ−セリン、ｉ、　２−　’）　−ｏ−ヘキサデシル−グリセロ−５−ホスホ−Ｌ−セリン、１−０−（２，２，２−）リフルオルエチル）−２−。

−ヘキサデシルーグリセロー３−ホスホ−Ｌ−セリン、１−０−ヘキサデシル−２−０−（２，２，２−トリフルオルエチル）−グリセロ７３−ホスホ−Ｌ−セリン。

１−クロＡ−−ｆ−デンキシー２−ｏ−オクタデシ、ルーグリセロ−３−ホスホ −Ｌ−セリン、１−０−オクタデシル−２−（２，２，２−）リフルオルエテル）−グリセロ−３−ホスホ−Ｌ−セリン、１−０−オクタデシル−２−クロル− ２−ダンキシ−グリセロ−３−ホルホーＬ−セリン、一般式！なるグリセロ−３（２）−ホスホ−Ｌ−セリン誘導体及びその薬学的に相客な塩を本発明により公知の方法に従って、好ましくは次の様に製造する：Ａは式！に於けると同一の意味？有し、２つの残基り及びＥのうちの１つは式■に於てＡに示した意味を有するか又は水素であり。

夫々もう一方の残基は一般式Ｃ式中Ｘ及びＹは同一で、ヒドロキシ又はハロゲンを示す又はＹは低級アルコキシ又はアリールオキシを示す。）なる基を示し、但し残基Ａ、Ｄ又ｆｉｇの少なくとも１　＋ｍｌｄ　（Ｃｓ−Ｃｓｏ’）−ア）ｂ３キク又１４　（Ｏｓ　−Ｃ５ｏ）−アルケノキシを示す。コなるグリセロ−３（２）−リン酸誘導体又はその塩と一般式■ （式中２１　はカルボキシル−及び２！　はアミノ保護基を示す。）なる保護されたＬ−セリン誘導体とを好ましくは縮合剤の存在下に反応させ、次いで任意の頃序で又は同時に保護基２．及び２．金離脱し、場合により生じるグリセロリン酸エステル又は−ハロゲニドをけん化するあるいはＣＥ霊−Ｍｃ式中人は式■に於けると同一の意味を有し、２つの残基り及びｙのうちの１つは式ｔｒｃ於てムに示した意味を有するか又は水素であり、夫々も５一方の残基は一般式％式％Ｃ式中Ｒｔ　は場合によりヒドロキシ又はノ・ロゲンによって置換された（　ｃｔ−０！ｓ）アルキル、Ｒ倉＋　Ｒ，及びＲ４は同−又は異なり、相互に無関係に水素原子又はメチルを、ｎは１〜６の整数を示す。）なる基を示し、但し残基ム、Ｌ又はＭの少なくとも１個は（Ｏｓ−Ｃ５ｏ）−アルコキシ又は（ｃ、−Ｃ５゜）−アルケノキ７を示す。〕なる〕グリセロー３２）−リン酸エステルとＬ−セリンとをホスホリパーゼＤの存在下に反応させ、一般式■なる生じた化合物又はその塩を単離し、次いでＣ）所望の場合には処理法ａ）又はｂ）ＩＣよって得られた一般式■なる化合物又は薬学的に妥当でないその塩を薬学的に妥当な塩に変える。

したがって処理法ａ）によれば一般式１なる化合物を式■なるグリセロ−３（２）−リン酸誘導体及び弐■なる対応して保護されたＬ−セリンから公知の、当業者にとって熟知された方法に従って製造することができる。たとえば飽和及び不飽和アシル基を有するホスファチジルセリンの製造はアミノ−及びホスファチド酸とカルボキシル基が保護されたセリンとの縮合によって又はジアシルグリセロールヨードヒドリンと保護された０−ホスホセリンとの反応によって行われることは公知である。この際中間生成物として生じる保護されたホス７アチジルセリンの保護基を同時に又は頃次に適当な方法によって離脱する。ホスファチド酸の代りにホスファチド酸クロリドも反応に使用する。同様な方法でアルキル−及びアルキレン置換されたグリセロホスホセリンも合成することができる（　Ａ、　Ｊ、　Ｓ’ｌＯｔｂＯＯｍ及びＰ、　Ｐ。

−３９８ＨＭ、Ｋａｔｅｓ　：　Ｅ、Ｄ、Ｋｏｒｎ　（出版者）メノーデス　イン　メンプラン　バイオロジイＭｅｔｈｏｄｅｓ　ｉｎ　Ｍｅｍｂｒａｎｅ　Ｅ ’ｉｏｌｏｇｙ　％　第８巻、プレヌムプレス、ニューヨーク、１９７７、第１１９頁以下参照：　Ｈ，Ｅｉｂｌ　、Ｃｂｅｍ、Ｐｈｙｓ、Ｌｉｐｉｄｓ　２６　（１９８０）４０５−４２９　：　Ａ、Ｈｅｒｍｅｔｔｅｒ　、　Ｆ、Ｐａ１ｔａｎｆ及びＨｏ一般式■なる新規グリセロ−３（２）−ホスポーＬ−セリン誘導体の製造のために、適当に置換された一般式■なるグリセロ−３（２）−リン酸［式中残基り又はＥは式Ｖなる基（Ｘ及びＹ＃″ｉヒドロキシを示す。）である。〕を使用する。

しかし遊Ｉｌ！酸の代りに対応するリン酸ハロゲニド（Ｖ中のＸ及びＹ：ハロゲン）、好ましくはリン酸ジクロリドを使用することができる。これは対応して置換されたグリセロールとホスホルオキシハロゲニドとの反応によって得られる。

式■なるこのリン酸ハロゲニド（ｖ中Ｘ及びＹ：ハロゲン）とタイ放物としてセリン基が保護された、一般式！なる化合物のグリセロ−ホスホ−Ｌ−セリン−クロリドが生じる。これをその単離前又はその後及び保護基の除去後、一般式（１）なる化合物又はその塩に変えることができる。

本発明による方法のその他の変法は式■なる保護されたセリンと式■なるグリセロリン酸エステルーハロゲニドとを反応させることＶＣ６る。この際残基り又はＥはＸがハロゲン、好ましくは塩素、Ｙが低級アルコキシ又はアリールオキシを示す式■なる基である。中間生成物として得らｎる、セリン基が保護された一般式■なる化合物のアルキル−又はアリールエステルを通常の化学法１ｃ従って加水分解及び保護基の離脱によって一般式！なる酸又はその塩に変えることができる。

式■なるグリセロリン酸アルキル（−アリール）エステルーハロゲニドは対応して置換されたグリセロールとリン酸アルキル（又は−了り−ル）エステルージハロゲニドとの反応によって容易に入手することができる。

保護されたＬ−セリン誘導体として本発明による反応に式■なる化合物４式中２１１’ｊペプチド化学に於て通常の、たとえば接触水素添加による分解、ヒドラジン分解、ＥＣ１，ナトリウムチオフェノラートによる処理によっであるいに加水分解によって容易ＩＣ＠脱しうるカルボキシル−保護基、たとえばベンジル、ｔ・ブチル、フタルイミド、メチルオキシ、イングロビル、ベンズヒドリル等々であり、２！　はペプチド化学に於て通常の、たとえば接触水素添加による分解、ヒドラジン分解、ＨＣｌ又はギ酸による処理によって除去可能なアミノ保護基を示す。）が適する。この様なアミン保護基はたとえばアシル基、たとえばホルミル、アセチル、トリフルオルアセチル：アルコキシカルボニル基、たとえばエトキシカルボニル、ｔ、・ブトキシカルボニル、β、β、β−トリクロルエトキシカルボニル、β−ヨードエトキシカルボニル；アラルコキシカルボニル、たトエばベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル：アリールオキシカルボニル、たとえばフエノキシカルゲニル；シリル基、たとえばトリノチルシリル；及びその他の基、たとえばトリチル、テトラヒドロピラニル、ビニルオキシカルボニル、０−ニトロフェニルスルフェニル、ジフェニルホスフィニル、ｐ−ドルオールスルホニル、ベンジル等々である。

保護基ｚ１及びｚ８は任意に選択されるが、一般にＬ−セリンの保護のために反応工程中で離脱することができる保護基の組合せを選ぶのが有利である。

その際たとえば式■なる保護されたセリン誘導体としてｍｌ−ｔ・ブチルオキシ −Ｌ−セリン−ベンズヒドリルエステル等々を使用する。

弐■なる化合物と弐■なる化合物とを反応させて処理段階ａ）により中間生成物として形成された、セリン基がまだ保護された一般式１なる化合物の誘導体となすことは一般に次の様に行われる。すなわち式■なるグリセロ−３（２）−リン酸誘導体、好ましくは弐■なるグリセロ−３（２）　−！Ｊン酸の十分に乾燥した塩、たとえばピリジニウム塩と式■なる保護されたセリンとをモル割合１：１〜１：５で強塩基、たとえばピリジン、トリエチルアミン、ヒューニング（Ｅｕｎｉｎｇ’）　塩基等々の存在下、場合により付加的に不活性無極性有機溶剤、たとえばクロロホルム、酢酸エステル、ジエチルエーテル、ジインプロピルエーテル、ペンゾール、クロルベンゾール、テトラヒドロフラン等々と反応させる。

この反応を適する縮合剤、たとえば２．４．６−　）　！フイソプロビルベンゾールスルホクロリドの存在下に、室温あるいはその少し上又はその少し下の温度で実施するのが好ましい。

この反応で得られた保護された中間生成物からの保護基の離脱は選らばれた保護基に応じてすべての当業者に通常の方法を用いて行われる。たとえば中間生成物をアルコキシカルボニルによって保護すれたベンズヒドリルエステルの形でＨＯｌで処理して、好ましくは有機溶剤甲の中間体生成物の溶液中にＨＣｌを導入して、二つの保護基の離脱下に式Ｉなる化合物に変えることができる。場合により存在するトリチル−保護基を水素添加による分解によって、もう一方を加水分解、ヒドラジン分解等々によって除去する。

処理段１．ｖｂ）ＶＣよれば、一般式Ｉなる化合物を一般式■なるグリセロ−３（２）−リン酸エステルから公知の方法でホスホリパーゼＤを用いて酵素勉媒反応によって得ることができる。

２−３のホスホリパーゼはすでにホスホリパーゼＤを用いて製造される（Ｈ，Ｅｉｂ’１等、Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｉｎエンツーモロシイＥｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、　７　２　、　１　９　８　１　、６　５　２　−　６　３　９）。

この際一部天然１Ｃ竜出しないグリセロリ、ン酸アルキルエステル及びその同族体ｔ−基ｉとして反応に使用する。天然ホスファチジルコリンからホス７アチジルセリンの酵素的合成に於て（Ｐ、０ｏｚｆｕｒｉｕｓ等、Ｂｉｏｃｈｉｍ、Ｂｉｏｐｈｙｓ、Ａｃｔａ　４８８．１９７７．３６−４２）従来ホスファチジルセリ、ンの僅かな収量しか得られず、特に加水分解がホスファチド酸の形成下に観察される。天然の基質としてのその他のものは従来ホスホリパーゼＤを用いる反応によるホスファチジルセリンの製造に使用されない。

大体に於て一般式ｌなる新規グリセロ−３（２）−ホスホ〜Ｌ−セリン誇導体の製造は、一般式■なる化合物を水性溶液又は懸濁液の形で溶解媒体として有機溶剤、たとえばエーテル及び（又は）クロロホルム及び緩衝剤、たとえば酢酸ナトリウム−又はトリス−緩衝液の添加下、４．８〜８のｐＨ−値でカルシウム塩（モル濃度好ましくは［１０１〜α１モ／ｌ／／　ｌ　）の存在下ＶｃＬ−セリンとホスホリパーゼＤの存在下ＶＣ１０〜５０℃の温度で反応させることによって行われる。この方法の特別な利点は保護されていないセリン゛分反応に使用することができることＶＣ６る。

たとえば薄層クロマトグラフィーによって追跡することができる変換を行った後に、酵素を好ＩＬ＜はα１Ｍエチレンジアミンテトラ酢嬢−溶液の添加によって不活性化し、次いで生じた一般式ｌなるグリセロ−３Ｃ２）−ホスホ−Ｌ−七リン誘導体を常法で、たとえばクロマトグラフィーによる方法、たとえば薄・ａ− 、カラム−又は高圧液体クロマトグラフィーを用いて単離し、ｆｆ製”する。

最初に述べた様に、一般式ｌによって本発明による化合物のすべての５工能な対掌・性及びシアステＶオマー形分説含する。処理段階ａ）の後及び処理段階ｂ）の後、弐■又は式■なる出発材料の立体割合に依存して対掌性又はジアステレオマー性の最終生成物が得られる。２つの記載した処理法の１つで対掌性出発材料又は対掌性中心を有しない材料を使用した場合、一般式■なる化合物の対掌形が得られる。

これに対して式■又は式■なるラセミ体の出発材料を使用した場合、式■なる保護されたＬ−セリン誘導体又はＬ−セリンそれ自体との本発明による反応で一般式Ｉなる化合物のシアステＶオマー混合物が得られる。

処理法ａ）又はｂ）Ｋよシ得られた一般式Ｉなる化合物又はその薬学的に妥当でない塩を処理法Ｃ）によって常法で無機又は有機塩基を用いてその薬学的に妥当な塩に変えることができる。塩形成をたとえば式Ｉなる前記化合物を適する有機溶剤、たとえば低級脂肪族アルコール中に溶解し、所望の塩基の当量を加え、慎重に十分に混合し、塩形成の終了後溶剤を減圧で留去する。

薬学的に妥当な塩はたとえば金属塩、特にアルカリ金属−及びアルカリ土類金属塩、たとえばナトリウム−、カリウム−、マグネシウム−又はカルシウム塩である。その他の薬学的に妥当な塩はたとえばアンモニウム塩でもめる。これはアンモニア又は有機アミン、たとえばモノジー又はトリー低級−（アルキル、シクロアルキル又はヒドロキシアルキル）−アミン、低級アルキノンジアミン又はヘテロ環状塩基、たとえばメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジンクロヘキクルアミン、トリエタノールアミン、エチＶンジアミン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン等々から由来する。

一般式！なる化合物の薬学的に妥当でない塩を通常の壇交換によって薬学的に妥当な塩に変えることができる。この場合薬学的に使用できないカチオンを薬学的に使用できるカチオンに代える。これに代えて薬学的に使用できない塩を中和し、その後得られた遊離酸を薬学的に妥当な塩を生じる塩基と反応させるこ七ができる。

処理法ａ）ＩＣ対する出発材料として使用された式■なるグリセロ−３〔２）− リン酸誘導体は公知である又は公知の方法に従って（たとえばＥ、　Ｂｒａｃｂｖｒｉｔｚ等々、Ｃ！ｈｅｍ、Ｐｈｙｓ、ＬｉｐｉｄＢ　３１．１９８２．３３ −５２、Ａ、　Ｅｅｒｍｅｔｔｅｒ等々、Ｃｈｅｍ、　Ｐｈｙｓ、　Ｌｉｐｉｄｓ　。

３０．１９８２．３ｓ−４ｓ’）、特に実施列に於ける詳細な記載に従って製造することができる。

処理法ｂ）に対する出発材料として使用される一般式■なるグリセロ−３（２） −リン酸エステルは同様に公知である又は公知方法に従って（東ドイツ特許第２２２，５９４号及び第２２ス５９５号明細曹）得ることができる。

酵素的反応に適するホスホリパーゼＤはすでに公知の方法に関連して簡単な方法で白キャベツから得ることができる。その際これを均一化し、均−物を濾過し、水性層を４５分間２５０００Ｆで遠心分離する。澄明な残渣にアセトン２容量を加える。生じた沈殿物を浸漬フリット（Ｔａｕｃｈｆｒｉｔｔｅ　）の使用下にデカンテーションし、残渣を２０分間１３０００を及び５℃で遠心分離する。アセトン−湿性酵素含有調製物を五酸化リンを介して減圧乾燥する。

一般式Ｉなる化合物及びその塩は生物学的に高度に活性であり、特に優れた抗腫瘍作用を有する。この価値ある薬理学的性質を試験管内及び生体内で標準法の使用下に検出することができる。たとえば試験管内でエーリツヒー腹水陣瘍細胞の増殖阻止を一般式！なるグリセロ−３（２）−ホスホ−Ｌ−セリン誘導体の作用下に測定する。

このテスト（表１）中で本発明による化合物、たとえば１−Ｑ−ヘキサデシル− ２−クロル−２−デツキシーグリセロ−３−ホスホ−も−セリン（化合物ＩＩ＆１１）、１−ｏ−ヘキサデシル−２−フルオル−２−デツキシーグリセロ−３− ホスホ−Ｌ−セリン（化合物へ２）、１−クロル−１−デツキシー３−ヘキサデシル−グリセロ−２−・ホスホ−Ｌ−セリン（化合動歯３）、１−ｏ−（Ｚ２．２−トリフルオルエチル）−２−ｏ−ヘキサデシル−グリセロ−３−ホスホーＬ −セリン（化合動画、４）は極めて僅かな濃度ですでにエーリツヒ腹水ｍ瘍細胞の細胞増殖の著しい阻止を生じる。

表！次の濃度に基づく一般式ｌなる化合物による試験管内エーリツヒー腹水腫蕩細胞の増殖Ｃ％）阻止率化合物庵　衾　度　ＣμＭ）％阻止率１９５　８０　５５　３０　１ｏ　１６ａ　１［＋０　７ａ　３６　１０ ■＝比較物質＝１−〇−オクタデシルー２−〇−メチル−グリセロ−３−ホスホコリン本発明による化合物の試験管内作用は癌治ｇに於てすでに臨床上使用されている細胞性塞栓に有効な１−０−オクタデシル−２−〇−メチルーグリセロー３−ホスホコリンと品質上回等のものである（Ｐ。

アーグメンテツク　ニーツエンツイン　キャンサーＧ、　Ｍｕｎｄｅｒ等、−Ａｕｇｍｅｎｔｉｇ　Ａｇｅｎｔｓ　ｉｎ　Ｃａｎｃｅｒ噸ラビー ’ｒうｅｒａｐｙ　”、　第４４１−４５８頁、ラーベングｖス、ベルデルニューヨーク、１９８１　：　Ｗ、Ｅ、Ｅｅｒｄｅｌ等、Ｃａｎｃｅｒ　。

５０．１９８２．２０１１〜２０１５）。比較物質に比して本発明による化合物は著しい抗腫瘍作用が著しく低い濃度でさえも生じるという利点を有するので、同一の１＠胞性塞栓効果を生じるために、著しく少ない薬用量単位を投与しなければならない。この性質によって本発明による化合物は医薬に於けるより有利な使用を腫瘍疾病の処置及び予防に期待される。

全体として本発明によるグリセロ−３（２）−ホルホーＬ−セリン誘導体の優れた抗腫瘍作用は驚異的である。というのは従来アルキルホスホリピツドー同族体の抗腫瘍作用はホスホコリングループを有する化合物に限定されると考えられていたからであるリナーチ　コミュン　イン　ケき（Ｄ、　Ｒ，Ｈｏｆｆｍａｎ等、Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　Ｃ！ｏｍｍｕｎ　ｉｎ　（！ｈｅｍ　。

バソロジイ　アンド　コアルマコロジイＰａｔｈｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、　４　４　、　１　９　８　４　。

２３９−３０６参照）。

一般式Ｉなる化合物は薬剤として、たとえば薬学的調製物の形で使用することができる。これは腸内又は陽管外用に適する、医薬用の無機又は有機担体、例えば薬学的に危険性のない溶剤、ゼラチン、アラビアゴム、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリアルキノングリコール、ワセリン等々との混合物の形で含有する。薬学的調製物は固形で、例えば錠剤、糖衣丸、廃剤、カプセル又は液状形で、例えば溶液、懸濁液又はエマルジョンの形で存在することができる。場合によりこれを滅菌し及び助剤、例えば保存剤、安定化剤又は乳化剤、浸透圧を変化する塩等々′ｌｉｃ含有する。特に本発明による化合物の薬学的調製物はその他の治療上価値ある物質との組み合わせで含有することもできる。これによって本発明による化合物を上記助剤及び（又は）担体と一緒に組合せた調製物となすことができる。

次の例によって本発明の詳細な説明する＝１−〇−ヘキサデシルー２−クロルー２−デツキシーグリセロー３−リン酸：１−０−ヘキサデシル−２−クロル−２−デツキシーグリセロール３３５ａｌｖ（１ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン１〇−中に浴４し、ピリジン（Ｌ６ｄを加え、得られた溶液を水不含テトラヒドロ７ラン五５−中にホスホルオキシクロリドα３５−（五７５５ミＩＪモル）を含有する溶液に０℃で攪拌下で滴下し、更に３時間、０℃で攪拌する。次いで１０％重炭酸ナトＩ）ラム懸濁液１６ｍｇ７ａ−加え、１５分間撹拌し、希塩酸でｐＨ７１ｃ調整し、・数回エーテル／クロロホルムを用いて抽出する。抽出物を減圧で蒸発し、粗生成物３９０岬（理論値の９２％）が得られる。これは次の反応に対して十分に純粋でろる。

Ｒで：　α１５（シリカゲル６０．アルホリエメルク（Ａｌｕｆｏｌｉｅ　Ｍｅｒｃｈ　）　：　０ＨＯ１！／ＣＥＩＯＨ／　２５％ＮＨ３＝５０：２５：６、Ｖ／Ｖ／Ｖ）ｅｌ−０−ヘキサデシル−２−クロル−２−デツキシーグリセロ− ３−ホスホ−Ｎ−ｔ・ブトキシカルボニル−Ｌ−セリンベンズヒドリルエステル：１−０−ヘキサデシル−２−クロル−２−デツキシーグリセロ−３−リン酸２２５ｘｑ（α５４ミリモル）、ｎ−ｔ・ブトキシカルボニル−Ｌ−セリンベンズヒドリルエステルα３９（１８１ミリモル）及Ｕ　２．４．６−　）　＋）　イソプロピルペンゾールスルホクロリドα６５７９（２，３５ミリモル）を水不含ピリジン１３−中に３６時間室温で攪拌する。２−３滴の水に加え、減圧で蒸発し、数回ドルオールと共に蒸留し、残留物をエーテル中１Ｃ取り、濾過し、蒸発する。

得られた粗生成物をシリカゲル（３５２、ＫＧ６０、メルク４０−６３μｍ　）で吸着し、引き続きクロロホルム及びクロロホルム／メタノール（９：１）５０ −を用いて溶離する。分画を夫々１５−ろたりで得られる。分画６−１２を一緒にし、蒸発する。

純粋な生成物１６１η（理論値の３８係）が得られる。

只ｆ：　α７２（シリカゲル６０．アルホリエメルク：ｃＨｃ４／　ＣＥ、ＯＨ／　２５％ＮＨｓ＝６５：３５：５、Ｖ／Ｖ／Ｖ）。

１−０−ヘキサデシル−２−クロル−２−デツキシーグリセロ−５−ホスホノ− Ｌ−セリン：１−０−ヘキサデシル−２−クロル−２−デツキシーグリセロ−３ −ホスホノ−Ｎ−ｔ・ブトキシカルボニル−Ｌ−セリン−ベンズヒドリルエステル１６１■（ｃＬ２１ミリモル）を乾燥クロロホルム３〇−中に溶解し、攪拌下１ｃＯ℃で１５分間乾燥ＥＣ１−ガスを導入する。次いで１時間乾燥窒素を導入する。この溶液を希釈された水性アンモニア及び水で洗滌し、蒸発する。

得られた粗生成物をシリカゲル（１０２、ＫＧ６０、メルクａａ−６５μｎ＋：＠ｄ剤：　ＣＥＯＩＢ／ＣＥｓ　ＯＮ２２　：　Ｉ　Ｖ／Ｖメタノールの蒸発濃縮と同時に）を介して精製する。薄層クロマトグラフィーで単一化された分画の合併及び溶剤の蒸発後、純粋な生成物３８岬（理論値の３６％）が得られる。

Ｒｆ：　α１３（シリカゲル６０、アルホリエメルク；ＣＨＣ１ｚ／　０ＥｉＯＨ／ＨＩＯ＝　５０　：　２５　：　４．　Ｖ／Ｖ／Ｖ）。

ｃ！、Ｈ４５ｃｚｐＮｏ、　（ｓ　ｏ　２．ｏ　２　）計算値　Ｃ５２，６５Ｎ９．０４　Ｎ２．７９測定値　０５ｔ７６　ＥＩ＆８２　Ｎ２．６０例１に記載された方法と同様に例２−９を行う。

例２：１−０−ヘキサデシル−２−フルオル−２−デツキ１−０−ヘキサデシル−２− フルオル−２−デツキシーグリセロ−３−リン酸：１−０−ヘキサデシル−２−フルオル−２−デツキシーグリセロール３３４ＩＩｑ（ｔ０５ミリモル）から。

収ｌｌ：３２０〜（理論値の７６％）Ｒｆ：　１１５（シリカゲル６０、アルホリエメルク；０ＥＯ４／　０Ｈ３０Ｅ／　２Ｓ％　ＮＨ３＝　５０　：　２５　：　６、Ｖ／Ｖ／Ｖ）。

１−０−ヘキサデシル−２−フルオル−２−デツキシーグリセロ−５−ホスホ− Ｎ−ｔ・ブトキシカルボニル−Ｌ−セリンベンズヒドリルエステル：１−０−ヘキサデシル−２−フルオル−２−デツキシーグリセロ−３−リン酸１８４岬（（Ｌ４６ミリモル）から。

収ｉｌ：純粋生成物１９０岬（理論値の５４％）Ｒｆ：　０７５（シリカゲル６０、アルホリエメルク；ｃＨａｔ、　／　ａＨ，ｏｎ　／　２５％ＮＥ、＝６５：３５：５Ｖ／Ｖ／Ｖ）。

１−０−ヘキサデシル−２−フルオル−２−テンキシーグリセロ−３−ホスホ− Ｌ−セリン：１−０−ヘキサデシル−２−フルオル−２−デツキシーグリセロ− ３−ホスホ−Ｎ−ｔ・ブトキシカルボニル−Ｌ−セリン−ベンズヒドリルエステル１９０〜（１２５ミリモル）から。

収量：純粋生成物８８■（理論値の７２％）。

Ｒｆ＝　ｌ１１２（シリカゲル６０、アルホリエメルク；ＣＥＣ４ｔｚ　／　ＣＨ３０１１／　Ｎ２０　＝５０　：　２５　：　４、Ｖｌ−クロル−１−テンキシー４−〇−ヘキサデシルークリセロール３５０■（ｔｏ、ｓミリモル）。

収量：５２２ｔｑ（理論値の７４％）Ｒｆ：０１８（シリカゲル６０、アルホリエメルク；ＣＨＣｔ３／ＣＨ３０Ｈ／２５％１［５＝５０：２５：６゜Ｖ／Ｖ／Ｖ　）。

１−クロル−１−デツキシー３−０−ヘキサデシル−グリセロ−２−ホスホ−Ｎ −ｔ・ブトキシカルボニル−Ｌ−セリン−ベンズヒドリルエステル：１−クロル −１−デツキシー３−ｏ−ヘキサデシル−グリセロ−２−リン酸３２２Ｍ１（（Ｌ７７ミリモル）から。

収量：純粋生成物３１８ａ９（理論値の５３％）。

Ｆｆ：１８０（シリカゲル６０、アルホリエメルク；ＣＥＣ４Ｉ　／　０ＥｓＯＨ／　２　Ｓ％ＮＨ，＝６５：３５：５、ｖ／ｖ／ｖ　）。

１−之ｏルー１−デツキシー３−ｏ−ヘキサテシルーグリセロ−２−ホスホ−Ｌ −セリン：１−クロル−１−テンキシー３−０−ヘキサデシル−グリセロ−２− ホルホーＮ−ｔ・ブトキシカルボニル−Ｌ−セリンベンズヒドリルエステル３０８ｓｙ（ｌ１４０ミリモル）から。

収２：純酔な生成物８７ダ（理論値の４３％）。

Ｒｆ：　α１３（シリカゲル６０、アルホリエメルク；ｃＨａｔｓ／　（１！Ｅ！ＯＨ／Ｈ，Ｏ＝　５０　：　２５　：　４、Ｖｌ−クロル−１−テンキシー３ −０−オクタデシル−グリセロ−２−リン酸：１−クロル−１−デツキシー３−オクタデシル−グリセロールａ　１７　ｗｑ　（１，１５ミリモル）カラ。

収量：ａ５０ｑ（理論値の８９％）。

Ｒｆ：　α１８（シリカゲル６０、アルホリエメルク；ｃａｃｔｓ／　ｃＨ，ｏＨ／　２５％ＮＢ、＝：５０：２５：６、ｖ／ｖ／ｖ）。

１−クロル−１−テンキシー３−オクタデシル−グリセロ−２−ホスホ−Ｎ−ｔ・ブトキシカルボニル−Ｌ−セリン−ベンズヒドリルエステル：１−クロル−１ −デツキシー３−ｏ−オクタデクルーグリセロ−２−リン酸３２ｏｒ（０７２ミリモル）から。

収量：゛純粋生放物２５８岬（理論値の４５％）ｃ。

Ｐｆ：　α８０（シリカゲル６０．アルホリエメルク：ｃＨｃｔ、　／　ｃ日３０Ｈ／２５％ＩＩＨ，＝６５：３５：５、Ｖ／Ｖ／Ｖ）、。

１−クロル−１−デツキシー３−０−オクタデシル−グリセロ−２−ホスホ−Ｌ −セリン：１−クロル−１−デツキシー５−〇−オクタデシルーグリセロー２− ホスホ−Ｎ−ｔ・ブトキ７カルポ：−に一’Ｌ−セリンベンズヒドリルエステル２５Ｂｘｑ（α３２ミリモル）から。

収量：純粋生成物６１ＪＩＦ（理論１亘の３６％）。

Ｒｆ：　ｌ１１３（シリカゲル６０、アルホリエメルク：ＣＥＣ１ｓ／　ａＨ，ｏＨ／　Ｅ！Ｏ＝　５０　：　２５　：　４、Ｖｌ−０−オクタデシル−２−７Ａ−オル−２−テンキシーグリセロ−３−リン酸：１−０−オクタデシル−２−フルオル−２−デツキシーグリセロール３４６ｑ（１ミリモル）から。

収量：５２ａｑ（理論値の７６％）。

Ｒｆ：　ＣＬ１５（シリカゲル６０、アルホリエメルク；ｃＥｃｔ、／　ａＨ，ｏｎ／２　ｓ％ＮＢ、＝５０：２５：６、Ｖ／Ｖ／Ｖ）。

１−０−オクタデシル−２−フルオル−２−テンキシーグリセロ−３−ホスホ− １１−ｔ・ブチルオキシカルボニル−Ｌ−セリン−ベンズヒドリルエステル＝１ −〇−オクタデシル−２−フルオル−２−テンキシーグリセロ−３−リン酸３０７グ（ｒＪ、７２ミリモル）から。

収量：純粋生成物２８１〜（理論値の５０％）’Ｂｆ：　ＣＬ７５（シリカゲル６０、アルホリエメルク；ＣＢＣ６３／　ＣＥＩＯＨ／２　Ｓ％ＮＨ，＝６５　：　３５　：　５、Ｖ　／　Ｖ　／　Ｖ　’）。

１−０−オクタデシル−２−フルオル−２−デツキシーグリセロ−５−ホスホ− Ｌ−セリン：１−０−オクタデシル−２−フルオル−２−デツキシーグリセロ− ３−ホスホ−Ｎ−ｔ・ブトキシカルボニル−Ｌ−セリンベンズヒドリルエステル２８１■（α３６ミリモル）から。

収量：純粋生成物５　ａ　ｔｑ　（理論値の２９％）、。

Ｒｆ：　α１３（シリカゲル６０、アルホリエメルク；ｃ、ａｃｚ、、ｃｎ、ｏｎ／　Ｂ２０　＝　ｓ　ｏ　：　２５　：　４、Ｖ／Ｖ／Ｖ　’）。

例６１−０−オクタデシル・−２−クロル−２−デツキシーグリセロ−３−リン酸：１−０−オクタデシル−２−クロル−２−デツキシーグリセロールｓ　ａ　ａ　ＨＩ（ｔ　５ミリモル）から。

収＠：５９７岬（理論値の９０％）。

Ｒｆ：　α１６（シリカゲル６０、アルホリエメルク：ＣＨＯ１，／　ＣＥＩＩＯＥ　／　２５％ＮＢ、＝５０：２５：６゜ｖ／ｖ／ｖ　）。

１−０−オクタデシル−２−クロル−２−デツキシーグリセロ−３−ホスホ−１１−ｔ・ブトキシカルボニル−Ｌ−セリン−ベンズヒドリルエステル：１−Ｑ− オクタデシル−２−クロル−２−デツキシーグリセロ−３−リン酸４４３■（１ミリモル）から。

収量：純粋生成＠３８２〜（理論値の４８％）。

Ｒｆ：（Ｌ８０（シリカゲル６０、アルホリエメルク；０Ｔ３Ｃ１＠　／　ＣＩ ’！ｓｏｎ　／　２５％ＮＢ３＝６５：３５：５、Ｖ／Ｖ／Ｖ”）。

１−０−オクタデシル−２−クロル−２−テンキシーグリセロ−３−ホスホ−Ｎ −ｔ・ブトキシカルボニル−Ｌ−セリンベンズヒドリルエステル−３８２１Ｉ？（１４８ミリモル）から。

収ｊｔ：純粋生成物１０２　ｘｎｇ　（理論値の４０％）。

Ｒｆ：　ｃＬ１３（シリカゲル６０、アルホリエメルク；ｃＨｃｔ、／ｃＨｓａＨ／ｓ、ｏ　＝　ｓ　ｏ　：　２５　：　ａ、Ｖ／ｖ／ｖ　）。

１−０−テトラデシル−２−クロル−２−デツキシーグリセロ−３−リン酸：１−０−テトラデシル−２−クロル−２−デツキシーグリセロール３６　ｓｑ（ｔ２ミリモル）から。

収ｆ：　４４５〜（理論値の９６％）。

Ｒｆ：（Ｌ１４（シリカゲル６０、アルホリエメルク；ｃａｃｔ、　／　ＣＨ，ＯＨ／　２５％ＩＪＨ，＝５０：２５：６、Ｖ／Ｖ／Ｖ）。

１−０−テトラデシル−２−クロル−２−デツキシーグリセコ−６−ホスホ−Ｎ −ｔ・ブトキシカルボニル−Ｌ−セリン−ベンズヒドリルエステル＝１−〇−テトラデシル−２−クロル−２−デツキシーグリセロ−３−リン酸４２５岬（１，１ミリモル）から。

収被：純粋生成物４２３■（理論値の５２係）。

Ｒで：　α７２（シリカゲル６０２．アルホリエメルク；Ｃ！ＨＣ６ｓ１０Ｈ，０１１／２５％　ＮＢ、＝　６　Ｓ　：　３５　：　５、ｖ／ｖ／ｖ）。

１−０−テトラデシル−２−クロル−２−デツキシーグリセロ−３−ホスホ−Ｌ −セリン：１−０−テトラデシル−２−クロル−２−デツキシーグリセロ−３− ホスホ−Ｎ−ｔ・ブトキシカルボニル−Ｌ−セリンベンズヒドリルエステル１９２キ（ｒｌ、２６ミリモル）から。

収ｔ：純粋生成物３９．５　ａｑ　（理論値の５２％）Ｒｆ：１１３（シリカゲル６０、アルホリエメルク：ｃａａ４／ａｎ、ｏＨ／Ｔｌ、ｏ　＝　ｓ　ｏ　：　２５　：　ａ、Ｖｌ−ｏ−（１−メチル−へブタデシル）−２−クロル−２− デツキシーグリセロ−３−リン酸＝ｔ−ｃ）−（ｔ−メチル−へブタデシル）− ２−クロル−２−デツキシーグリセロール３６５Ｍ１（１ミリモル）から。

収量：３７２■（理論値の８４％）。

Ｒｆ：ＣＬ１５（シリカゲル６０、アルホリエメルク：ｃＨｃｔｊ／　ＣＢ、０１１　／　２５％Ｎ−＝５０：２５：６、ｖ／ｖ／ｖ）。

１−ｏ−（１−メチル−ヘプタデシル）−２−クロル−２−デツキシーグリセロ −３−ホスホ−Ｎ−ｔ・ブトキシカルボニル−Ｌ−セリンベンズヒドリルエステル：１−ｏ−（１−メチル−ヘプタデシル）−２−クロル−２−デツキシーグリセロ −３−リン酸３７１り（α７９ミリモル）から。

収量：純粋生成物５７１岬（理論値の５９％）。

Ｒｆ：ａ８Ω（シリカゲ）Ｌ−６０，アルホリエメルク：０ＨＯ４／　Ｃ！Ｅ３０Ｈ／　２５％ＮＢ、＝６５：３５：５、ｖ／ｖ／ｖｌ。

ｌ−０−（１−メチル−ヘプタデシル）−２−クロル−２−デツキシーグリセロ −３−ホスホ−Ｌ−セリン：１−Ｑ−（１−メチル−ヘプタデシル）−２−クロル−２−デツキシーグリセロ −３−ホスホ−Ｎ−ｔ・ブトキシカルボニル−Ｌ−セリンベンズヒドリルエステル５７ｏｑ（ＣＬｓｑミリモル）から。

収量：純粋生成物１２２ｊｌＦ（理論値の３９％）。

Ｒｆ：［Ｌ１４（シリカゲル６０、アルホリエメルク；ｃＥｃｔ、／ｃＨ，ａｙａ／Ｅ！ｏ　＝　ｓ　ｏ　：　２５　：　４、Ｖｌ−０−ペンチルー２−クロル −２−デツキシーグリセロ−３−リン酸：１−０−ペンチル−Ｌ−クロル−２−デツキシーグリセロール２７１■（ｔ５ミリモル）カラ。

収量；２５０〜（理論値の６４％）。

Ｒｆ二ｒ１．１０（シリカゲル６０、アルホリエメルク；ＣＨＣｌ５　／　Ｃヨ１ＯＴｌ／２５％ＮＨ，＝５０：２５：６、Ｖ／Ｖ／Ｖ）。

１−Ｏ−ペンチルー２−クロル−２−デソａｒシーグリセロー３−ホスホ−ＩＪ −ｔ・ブトキシカルボニル−Ｌ−セリンベンズヒドリルエステル：１−Ｑ−ペンチル−２−クロル−２−デツキシーグリセロ−３−リン酸２０８Ｍｑ（α８ミリモル）から。

収量：純粋生成物４０７■（理論値の８３％）。

Ｆｆ：　１７０（シリカゲル６０、アルホリエメルク：ＣＨＣｌ３／　ＯＨ，ＯＨ／　２５％ＮＢ、＝６５：３５：５、ｖ　／　ｖ　／　ｖ　）。

１−Ｑ−ペンチル−２−クロル−２−デツキシーグリセロ−３−ホスホ−Ｌ−セリン：１−０−ペンチルー２−クロル−２−テンキシーグリセロ−３−ホスホ−Ｎ−ｔ・ブトキシ−Ｌ−セリンベンズヒドリルエステル４０６〜（Ｉ１６６ミリモル）から。

収ｉｔ：純粋生成物６４岬（理論値の２８％）。

Ｒｆ：　１１１（シリカゲル６０、アルホリエメルク；ＣＦＪＣ１，／　ａＨ，ｏｎ／Ｆ、ｏ　＝　５０　：　２５　：　４、ＶＬ−セリン１２、αＩ　Ｍ　ＣａＣ１１を有する１１Ｍ酢酸塩緩衝液（ｐＨ５，６）１．９＋＋Ｊ、１−０−ヘキサデシ／Ｉ／−２−デツキクーグリセロ−リン酸エチルエステル４０■、エーテル／クロロホルム（９：１、Ｖ／ｖ）２＠／及び白キャベツ５００ｖから得られたホスホリパーゼ−Ｄ−調製物１００岬を含有する混合物を４０時間、４０℃ で強く攪拌する。

室温に冷却後、１１Ｍエチレンジアミンテトラ酢酸４，５５−を加える。有機溶剤を窒素の導入によって除去する。混合物を４．３倍容盪のクロロホルム／）り／−ル（５：　８、ｖ／ｖ）と共に、５０分間攪拌し、この際沈殿する未反応セリンを吸引戸取して除去する。Ｆ液を水１容量及びクロロホルム五７容盪で１０分間撹拌し、有機１を分離し、蒸発する。得られた残留物をカルボキシメチルセルロース（セルパセル０Ｍ５２）２０Ｆでカラムクロマトグラフィーにより分離する。この際塔＠を頓次にクロロホルム７５−（分画１）、夫々５００−クロロホルム／メタノール（？：１．８；２．７；５．１：１、Ｖ／Ｖ）（分画２−５）で行う。最終生成物を分画５から純粋な形で得られる。

牧童：純粋生成＊１Ｓａｔ（理論値の３３％）Ｒｆ：　α１３（メルク、シリカゲル６０、既製プレート　；　０ＨＯ１Ｓ／　ＣＨ３ＱＨ／　痴０　＝　Ｓ　Ｏ：　２　５　：４、￥　／　Ｖ　／　Ｖ　）。

この処理と同様に例１１−２１を行う。

１−Ｑ−ヘキサデシル−２−０−（２，２，２−トリフルオルエチル）−グリセロ−３−ホスホ−コリン４０岬から。

収量：純粋生成物１２〜（理論値の３０係）。

Ｒｆ二　０１６（メルクシリカゲル６Ｑ、既製プレート　：　ｃａｃｚ３／ａｎ、ｏＨ／　Ｈｘｏ　＝ｓ　ａ　：　２　ｓ　：　ａ　、１−０−ヘキサデシル− ２−，０−（２，２，２−トリフルオルエチル）−グリセロ−３−リンｇ　−２ −ｙ−ロムエチルエステル’）ａｏｑから。

収量：純粋生成物１五５■（理論値の３５％）。

Ｒｆ：　α１３（メルクシリカゲル６０、既製プレー）　：　ＣＨＣｌ３１０Ｈ３０Ｈ／　馬０　＝５０：２５：４　、−グリセロ−３−ホスホ−Ｌ−セリン１−クロル−１−デツキシー２−〇−ヘキサデシルークリセロー３−ホスホコリン４０岬から。

収ｉｌ：純粋生成物１５Ｉｑ（理論値の３７％）。

Ｒで；　α１４（メルクシリカゲル６０、既製プレート　：　ｃ　Ｅａｔ、　／　Ｃ馬ＯＨ／　ＨＩＯ＝　５　０　：　２　５　：　４　．１−ｏ−（２，２，２−トリフルオルエチ／ｌ／）−２−ヘキサデシル−グリセロ−３−ホスホコリン４０岬からＯ収量：５純粋生成物１８ＩＩｑ（理論値の４４％）Ｒｆ：　ｃＬ１３（メルクシリカゲル６０、既製グＶ−１−：　Ｃ，ＨＣｌ５／Ｃ，Ｈ，ＯＨ／Ｔｌ、Ｏ＝　５　０　：　２　５　：　４　．１−０−エイブザニル−２−クロル−２−デツキ７−グリセロ−３−リンｆｌｌ　−ｎ−ブチルエステル４０■から。

収量：純粋生成物１４５ａｖ（理論値の３４％）。

Ｒｆ：　α１５（メルクシリカゲル６０．既製プレート　：　Ｃ；ＨＯｌｚ　／　ＣＨＩＯＩ（／　Ｅｇｏ　＝＝　５　口　：２５：４　．１−０−トリアコンチル−２−クロル−２−デツキシーグリセロ−３−リン酸エチルエステル６ｏａｙからＯ収量；純粋生成物１４■（理論値の３３％）。

ｐｆ：　ＣＬ２ｏ（メルクシリカゲル６０、既製プレー）　：　ＣＥＣ４３／　（ｌＨ３０Ｈ／　Ｈ鵞０＝５０：２５：４　、ルオルエテル）−グリセロ−３− ホスホ−Ｌ−セリ１−０−オクタデシル−２−０−（２，２，２−トリフルオルエチル）−グリセロ−３−リン、ｌ−２−７’ロムエチルエステル４０Ｈｉから。

収量：純粋生成物１ｉ５Ｆ（理論値の３２％）。

Ｒｆ：ＣＬ１４（メルクシリカゲル６０、既製プレー）　：　０ＨＣｔｓ／　（！ＥＩＯＨ／　）Ｉ！Ｏ＝　５　０　：　２　５　：　４　、ｖ／ｖ／ｖ）。

例１８：ｔ２−ジーｏ−ヘキサデシル−グリセロ−３−ホスｔ　２−　シー　ｏ−ヘキサデシル−グリセロ−３−ホスホコリン４０岬から。

収量；純粋生成物１３　ａｙ　（理論値の３２％）。

Ｒｆ：　ｌ１２２（メルクシリカゲル６０．既製プＶ−）　：　Ｃ，ＥＣ１，１０Ｈ，ＯＨ／Ｈ，Ｏ＝　５　０　：　２　５　：　４　．１−０〜エイコサニル −２−０−（Ｚλ２−トリフルオルエチル）−グリセロ−３−ホスホコリン４０〜から。

収ｔ：純粋生成物１６〜（理論値の４０％）。

Ｒｆ：　α１４（メルクシリカゲル６０．既製プＶ　−）　：　ＣＥＣＩ＠／ＣＨ３０Ｈ／　１１０　＝５　０　：　２　５　：　４　、Ｖ　／　Ｖ　／　Ｖ　）。

同２０：１−クロル−１−デツキシー３−ｏ−（シス−９−オクタデセニル）−グリ七ロー２−リン酸エチルエステル４０〜から。

収量：純粋生成物１５．５岬（理論値の３４％）ｌ。

Ｒｆ：　α１３（メルクシリカゲル６０、既製プレー）　：　ＯＨＣ！　ｔｌ／　Ｃ１（３０Ｈ／Ｈ，Ｏ＝　５　０　：　２　５　：　４　．１−Ｑ−（２−メトキシ−オクタデシル）−２−クロル−２−デツキシーグリセロ−３−ホスホ− Ｌ−１−ｏ−（２−メトキシ−オクタデシル）−２−クロル−２−テンキシーグリセロ−３−リン酸エチルエステル５０ηから。

収吐：純粋生成物１６■（理論値の２８％）。

Ｒｆ：Ｃ１５（メルクシリカゲル６０．既製プＶ−）　：　Ｃ！ＥＣ！ｔ３／（Ｈ３ＯＨ／Ｂ！Ｏ＝＝　５　０　：　２　５　：　４　、ｖ　／　ｖ　／　ｖ　）。

ＡＮＮＥＸ　Ｔｏ　ＴＨＥ　ＩＮＴＥＲＮ八ＴｒＯＮへＬ　５ＥＡＲＣＨＲＩＪＯＲＴ　ＯＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ〔式中Ａは非置換又は置換（Ｃ５−Ｃ３０）−アルコキシ、非置換又は置換（Ｃ５−Ｃ３０）−アルケノキシであり、この際アルケノキシの二重結合は酸素と結合するＣ−原子から出発せず、ハロゲン又は一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ（式中ｎは０又は１、２又は３の整数を示す。）なる基を示し、２つの残基Ｂ及びＣの１つはＡと同一又はこれと異なり、Ａに記載した意味の１つを有するか又は水素を示し、夫々もう一方の残基は式▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩなるホスフアチジルーＬ−セリン−基であり、但し、残基Ａ、Ｂ又はＣの少なくとも１個は（Ｃ５−Ｃ３０）−アルコキシ又は（Ｃ５−Ｃ３０）−アルケノキシを示す。〕なるグリセロ−３（２）−ホスホ−Ｌ−セリン誘導体。２．残基Ａ，Ｂ又はＣの少なくとも１個は（Ｃ１６−Ｃ■）−アルコキシ又は（Ｃ■−Ｃ■）−アルケノキシを示す請求の範囲第１項記載の化合物。３．残基Ａ，Ｂ又はＣは塩素又はフツ素を示す請求の範囲第１項記載の化合物。４．Ｃは式ＩＩＩなるホスフチジル−Ｌ−セリン−基、残基Ａ及びＢの１つはアルコキシ又はアルケノキシ、夫々もう一方はハロゲンを示す請求の範囲第１項ないし第３項のいずれかに記載した化合物。５．Ｂは式ＩＩＩなるホスフアチジル−Ｌ−セリン−基、残基Ａ及びＣの１つはアルコキシ又はアルケノキシ、夫々もう一方はハロゲンを示す請求の範囲第１項ないし第３項のいずれかに記載した化合物。６．Ａはアルコキシ又はアルケノキシ、Ｂは水素又はアルコキシ、Ｃは式ＩＩＩなるホスフアチジル−Ｌ−セリン−基を示す請求の範囲第１項又は第２項記載の化合物。７．ｃは式ＩＩＩなるホスフアチジル−Ｌ−セリン−基、残基Ａ及びＢはアルコキシ又はアルケノキシ、夫々もう一方は式ＩＩなる末端がフツ素化されたアルコキシ基である請求の範囲第１項又は第２項記載の化合物。８．１−ｏ−ヘキサデシル−２−クロル−２−デソキシ−クリセロ−３−ホスホ −Ｌ−セリン、１−ｏ−ヘキサテシル−２−フルオル−２−デソキシ−グリセロ −３−ホスホ−Ｌ−セリン、１−クロル−１−デソキシ−３−ヘキサデシル−グリセロ−２−ホスホ−Ｌ−セリン、１−クロル−１−デソキシ−２−ヘキサデシル−グリセロ−３−ホスホ−Ｌ−セリン、１−ｏ−ヘキサデシル−２−デソキッ−グリセロ−３−ホスホ−Ｌ−セリン、１．２−ジ−ｏ−ヘキサテシルーグリセロ−３−ホスホ−Ｌ−セリン、１−ｏ−（２，２，２−トリフルオルエチル）−２−ｏ−ヘキサデシル−グリセロ−３−ホスホ−Ｌ−セリン、１−ｏ−ヘキサデシル−２−ｏ−（２，２，２−トリフルオルエチル）−グリセロ−３−ホスホ−Ｌ−セリン、１−クロル−１−デソキシ−２−ｏ−オクタデシル−グリセロ−３−ホスホ−Ｌ −セリン、１−ｏ−オクタデシル−２−（２，２，２−トリフルオルエチル）− クリセロ−３−ホスホ−Ｌ−セリン、１−ｏ−オクタデシル−２−クロル−２− デソキシ−グリセロ−３−ホスホ−Ｌ−セリン。９．対掌形である請求の範囲第１項ないし第８項のいずれかに記載した化合物。１０．ジアステレオマーとして存在する請求の範囲第１項ないし第８項のいずれかに記載した化合物。１１、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＶ〔式中Ａは式Ｉに於けると同一の意味を有し、２つの残基Ｄ及びＥのうちの１つは式Ｉに於てＡに示した意味を有するか又は水素であり、夫々もう一方の残基は一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ（式中Ｘ及びＹは同一で、ヒドロキシ又はハロゲンを示す又はＹは低級アルコキシ又はアリールオキシを示す。）なる基を示し、但し残基Ａ，Ｄ又はＥの少なくとも１個は（Ｃ５−Ｃ３０）−アルコキシ又は（Ｃ５−Ｃ３０）−アルケノキシを示す。〕なるグリセロ−３（２）−リン酸誘導体又はその塩と一般式ＶＩ ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩ（式中Ｚ１はカルボキシル−及びＺ２はアミノ保護基を示す。）なる保護されたＬ−セリン誘導体とを好ましくは縮合剤の存在下に反応させ、次いで任意の順序で又は同時に保護基Ｚ１及びＺ２を離脱し、場合により生じるグリセロリン酸エステル又は−ハロゲニドをけん化するあるいはｂ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩＩ〔式中Ａは式Ｉに於けると同一の意味を有し、２つの残基Ｌ及びＭのうちの１つは式１に於てＡに示した意味を有するか又は水素であり、夫々もう一方の残基は一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩＩＩａ又は▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩＩＩｂ（式中Ｒ１は場合によりヒドロキシ又はハロゲンによつて置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は同一又は異なり、相互に無関係に水素又はメチルを、ｎは１〜６の整数を示す。）なる基を示し、但し残基Ａ，Ｌ又はＭの少なくとも１個は（Ｃ５−Ｃ３０）−アルコキシ又は（Ｃ−Ｃ）−アルケノキシを示す。〕なるグリセロ−３（２）−リン酸エステルとＬ−セリンとをホスホリパーゼＤの存在下に反応させ、一般式Ｉなる生じた化合物又はその塩を単離し、次いでｃ）所望の場合には処理法ａ）又はｂ）によつて得られた一般式Ｉなる化合物又は薬学的に妥当でないその塩を薬学的に妥当な塩に変えることを特徴とする、請求の範囲第１項に定義されたグリセロ３（２）−ホスホ−Ｌ−セリン−誘導体の製造方法。１２．処理法ａ）によれば一般式ＩＶなる対掌性出発化合物を又は処理法ｂ）によれば一般式ＶＩＩなる対掌性出発化合物を使用する、請求の範囲第１項に定義された一般式Ｉなる対掌性グリセロ−３（２）−ホスホ−Ｌ−セリン誘媒体を製造するための、請求の範囲第１１項記載の方法。１３．処理法ａ）によれば一般式ＩＶなるラセミ性出発化合物を又は処理法ｂ）によれば一般式ＶＩＩなるラセミ性出発化合物を使用する、請求の範囲第１項に定義された一般式Ｉなるジアステレオマーのグリセロ−３（２）−ホスホ−Ｌ− セリン誘導体を製造するための、請求の範囲第１１項記載の方法。１４．請求の範囲第１項による一般式１なる化合物又はその塩と通常のガレヌス製剤の助剤及び（又は）担体物質とを含有する薬学的調製物。１５．請求の範囲第１項による一般式１なる化合物又はその塩とその他の治療上価値ある有効物質並びに通常のガレヌス製剤の助剤及び（又は）担体物質とを含有する薬学的調製物。１６．細胞性塞栓（Ｃｙｔｏｓｔａｔｉｃａ）として請求の範囲第１項による化合物。１７．腫瘍疾病の処置及び予防のための薬剤に対する有効物質としての請求の範囲第１項の化合物。