[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

JPS6345212A - 改善された浸透性局所用医薬組成物 - Google Patents

改善された浸透性局所用医薬組成物

Info

Publication number
JPS6345212A
JPS6345212A JP62146806A JP14680687A JPS6345212A JP S6345212 A JPS6345212 A JP S6345212A JP 62146806 A JP62146806 A JP 62146806A JP 14680687 A JP14680687 A JP 14680687A JP S6345212 A JPS6345212 A JP S6345212A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
butanediol
alcohols
mixtures
composition
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP62146806A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2562455B2 (ja
Inventor
ジェラルド、ブルース、カスティング
エレン、ランド、マサロ
ロナルド、リー、スミス
ウィリアム、アール、スナイダー
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Procter and Gamble Co
Original Assignee
Procter and Gamble Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Procter and Gamble Co filed Critical Procter and Gamble Co
Publication of JPS6345212A publication Critical patent/JPS6345212A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP2562455B2 publication Critical patent/JP2562455B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/494Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with more than one nitrogen as the only hetero atom
    • A61K8/4953Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with more than one nitrogen as the only hetero atom containing pyrimidine ring derivatives, e.g. minoxidil
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61QSPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q7/00Preparations for affecting hair growth

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、ミノキシジルのような公知のヒドロキシイミ
ノピリミジン薬剤を含有する改良された局所用組成物に
関する。他の薬学的性質の中で、ミノキシジルは硬毛の
発達を促進しかつ軟毛の変換を刺激して硬毛として発達
させる上で有効であることが開示されている。
発明の背景 脱毛(はげ)、毛の欠乏は、正常又は異常のいずれにし
ても、主に人間における外面上の問題である。それは硬
毛、即ち容易に目視し得る広域にわたる釘色毛の欠乏で
ある。しかしながら、所謂はげた人においては硬毛の顕
著な欠落があるけれども、皮膚は視覚にとらえる上で顕
微鏡検査が必要かもしれないか軟毛(細い無色の毛)を
有している。この軟毛は硬毛の前駆体であろう。
式(1)の1.2−ジヒドロ−1−ヒドロキシピリミジ
ン類は全身的に使用された場合に抗高血圧剤として有用
であることが知られている。
これらの化合物において、R3及びR2は水素、低級ア
ルキル、低級アルケニル、低級アラルキル又は低級シク
ロアルキルであるが、−緒になってR3及びRつはアジ
リジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、
ヘキサヒドロアゼピニル、ヘプタメチレンイミノ、オク
タメチレンイミノ、モルホリノ及び4−低級アルキルピ
ペラジニルのようなヘテロ環基であってもよく、この場
合にこれらへテロ環基の各々は3個以下の低級アルキル
、ヒドロキシ又はアルコキシ置換基を有することができ
る。Rは水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級ア
ルコキシアルキル、低級シクロアルキル、低級アリール
、低級アラルキル、低級アルカリール、低級アルヵラル
キル、低級アルコキシアラルキル又は低級ハロアラルキ
ルである。
これらの化合物が局所投与された場合に、それらは軟毛
の硬毛への変換を刺激しかつ硬毛の軟毛への変質を防1
1ユするように作用することも教示されている。要する
に、これら化合物の局所的使用は認められるほど補乳動
物の毛の発達を増強させることが教示されている。
技術的には、様々な医薬活性剤の皮膚内への浸透性を改
善すると言われる局所用ビヒクルの開示で満たされてい
る。実際に、かかるビヒクル類の開発は薬剤の放出にと
って非常に有用な方法を提供するであろうことは十分に
認められる。特定の極性脂質細胞外被障害性化合物、例
えばオレイン酸又はラウリン酸メチルを特定のジオール
化合物、例えばプロピレングリコールと一緒に含有する
二成分浸透系は、ステロイド系及び非ステロイド系の抗
炎症剤のような選択された薬剤の全身的レベルを局所的
に放出させるのに使用し得ることが教示されている。し
かしながら、これらのビヒクルはすべての薬剤の放出性
を高めことに関し等しく有効であることについては見出
されていない。
育毛促進剤用の局所用ビヒクルとして有用であるために
は、ビヒクルは4つの厳格な必要条件を満たさねばなら
ない: (1)ビヒクルは皮膚を介しての薬剤の浸透を高めるこ
とができなければならない; (2)ビヒクルは美容上許容される美観性を有していな
ければならない; (3)ビヒクルは皮膚を刺激してはならない;及び(4
)ビヒクルは、例えばくし又は衣類よりも頭皮又は皮膚
に対して優先的に直接的でなければならない。数種のビ
ヒクル類はこれら条件のうちいくつかを満たすが、最良
のビヒクルはこれらのすべてにおいて最適であろう。
式(1)のヒドロキシイミノピリミジン化合物は、従来
のビヒクルよりも一層浸透性を高めた特定のビヒクル中
にそれらを混入させることによって経皮的に効果的に放
出せしめ得ることか、ここに見出されたのである。しか
も、このビヒクルは上記4つのす・\ての必要条件を満
足する。しだがって本発明は、ミノキシジルのような1
,2−ジヒドロ−1−ヒドロキシイミノピリミジン化合
物の補乳動物青毛効果を高め得る美観上許容可能な局所
用ビヒクルを提供するものである。更に詳しくは、極性
脂質化合物及びジオールもしくはトリオール化合物を含
有する特定の二成分界面活性剤系は1.2−ジヒドロ−
1−ヒドロキシイミノピリミジン化合物(式(1))の
局所的放出性を堅実にかつ著しく改善し得ることが発見
されたのであった。
1%9年8月12日発行のアンVニー (Ant−1+
ony)らの米国特許節3,461.461号明細書は
、6−アミノ−1,2−ジヒドロ−1−ヒドロキシ−2
−イミノピリミジン類について開示し、これら化合物の
抗高血圧剤としての用途に関し記載している。咄乳動物
育毛促進のためのこれら化合物の局所投与に関しては、
1979年2月130発行のチドセー(Ch Idse
y) mの米国特許節4.139,619号明則書に開
示されている。
標■水性溶液、軟膏及びクリーム、例えばプロビレンゲ
リコール、エタノール、n−メチルピロリドン又はペト
ロラタムを基剤とするこれらのものは、局所的処方用に
使用される。非常に類似した化合物群、即ち6−アミノ
−1,2−ジヒドロ−1−ヒドロキシ−2−イミノ−4
−フェノキンピリミジン類は、1%8年5月7日発行の
アンソニーらの米国特許第3,382,247号明細書
に開示されている。6−置換−4−アミノ−1゜2−ジ
ヒドロ−1−ヒドロキシ−2−イミノピリミジン類の製
造方法は、1972年2月22日発行のアンソニーの米
国特許第3,644,364号明細書に開示されている
1978年2月240発行のエラ力−(Eeker)の
米国特許第4,070,462号明細書は、(i)1.
2−プロパンジオール、2.3−ブタンジオール又は2
−メチル−2,4−プロパンジオール5〜15% ; 
(II)プロピレングリコールモノステアリン酸エステ
ル1〜3%;並びに(目1)100%とするペトロラタ
ム及びワックスを含有する局所用ビヒクルについて開示
している。
1980年7月23日公開の欧州特許出願第13.45
9号明細書は痒)合治療用の組成物について開示してい
る。これらの組成物は、過酸化ベンゾイル、C6’+4
−級アルコール類並びに1゜2−プロパンジオール、1
,2−ブタンジオール、1.3−ブタンジオール及び2
,3−ブタンジオールから選択されるジオールを六角°
する。
1982年1月13日公開の欧州特許出:軸第43.7
38号明細書は局所用組成物について記載している。開
示された組成物は、選択されたジオール類と一緒に一級
アルコール類又は3種のカルボキシレート化合物を用い
た親油性の薬理活性化合物の効果的放出用として適して
いる。
1983年12月7u公開の欧州特許出願第95.81
3号明細書は、5−及び2,6−置換プリン類の9−ヒ
ドロキシエトキシメチル(及び関連)誘導体の浸透性を
補助するためにジオール及び細胞外波障害性化合物を用
いた二成分浸透系について開示している。これらのプリ
ン化合物はウィルス感染、特にヘルペスの治療に釘効で
あると報告されており、非経口的、経口的又は局所的に
接与することができる。9− (2−ヒドロキシエトキ
シメチル)グアニンは特に好ましい活性剤として開示さ
れている。
1985年11月120発行のクーパー(Coo−pe
r)らの米国特許第4,552,872号明細書はコル
チコステロイド類、並びに選択されたジオール類及び細
胞外波障害性化合物からなる皮膚浸透性増強ビヒクルを
含有した局所用医薬組成物について開示している。これ
らの組成物は局所1)5によって全身的活性量のコルチ
コステロイド類を与えることが記載されている。同様の
開示は1984年12月27日公開の欧州特許出願第1
29.283号明細書に示されている。
1985年12月10日発行のクーパーの米国特許第4
.557,934号明細書は、いずれかの広範囲の医薬
活性剤をジオール化合物及び1−ドデンルアサシクロへ
ブタン−2−オンとともに含釘する局所孕布用医薬組成
物について開示している。1984年12月27日公開
の欧州特許第129.284号明細書についても2照。
1985年8月27日発1jのクーパーの米国特許第4
. 537,776号明箱1書は、いずれかの広範囲の
医薬活性剤をN−(2−ヒドロキシエチル)ピロリドン
とともにcA (−iする局所塗乍用医薬組成物につい
て開示している。同様の開示は1984年12月270
公開の欧州特誹出瀬第129,285号明細書で示され
ている。
1986年2月180公開の欧州特許出願第171,7
42号明細書は、ユーザーに全身的活性量のオピオイド
類を与える局所用組成物について開示している。浸透性
増強弓所用ビヒクルは、少なくとも1種の炭素原子8〜
15個の飽和脂肪酸もしくは脂肪アルコール又は炭素原
子8〜18個の不飽和脂肪アルコールもしくは脂肪酸、
及びプロピレングリコールのような薬学的lu体を含何
する。
1.2−プロペンジオール(“プロピレングリコール”
)及びC10’14アルコール類は、化粧品及び医薬の
処jy剤中で別々に使用されてきた。
特に、プロピレングリコールは、文献中のいくつかの論
文において、コルチコステロイド類のような一定の薬理
活性剤の浸透性を高めるものとして記載されていた。ロ
スオールド・ジエイら、“軟膏からのコルチコステロイ
ド類のイン・ビトロ放出及びイン・ビボ吸収に関する処
方効果”、メト・ノブスクφファブム舎セルスク、第4
4巻、第21−45頁、1982年(Rosuold、
J、、et at、。
”Elゝrcct of Formulation o
n In Vitro Rclcascand  In
  Vivo  Absorption  or Co
rticosteroidsfrom 0inta+e
nts’ Medd、Novsk Fav+++ 5e
lsk、44.2l−45(1982))参照;更には
、アンジョー・デー・エムら、“人間における経皮的浸
透性の予測方法”、ステロイド類の経皮的吸収、第31
−51頁、アカデミツク・プレス、ニューヨーク、ニュ
ーヨーク州、1980年(Anjo、D、M、、et 
al、。
Methods for Predicting Pe
rcutaneousPenetration In 
Man’ 、 PercutaneousAbsorp
tion orSteroids、pp31−51.A
cademicPress、  New York、N
ow  York(1980) ) ’E−照。
1970年10月20日のコックス(COX)らの米国
特許第3,535,422号明細書は、C4−C20脂
肪族アルコール頚、C2C3グリコール頚、C12−C
20脂肪酸類、それらのエステル類及びそれらの混合物
から選択される有機皮膚軟化剤を含有した安定な過酸化
ベンゾイル組成物に関する。
1978年1月24日発行のエラ力−(Eckcr)の
米国特許第4,070,462号明細書は、プロピレン
グリコール6%及びプロピレングリコールモノステアリ
ン酸エステル1%を含有する局所用ステロイド組成物に
ついて開示している。
1980年2月19日発行のシポス(Sipos)のカ
ナダ特許第1,072,009号明細書は、C5−C1
o直鎖状アルコール類又は最長鎖がC5−C1oのC1
7分岐鎖状アルコール類を含有した局所用抗菌剤組成物
について開示している。
ケミカルアブストラクト、第92巻、第153頁、18
1 j  (CA、 92.153181j )は、プ
ロピレングリコール10%及びジイソプロパツールアミ
ン1.1%含有のインドメタシン軟膏について開示して
いる。
ビー・アイドソン、コスメティクス会アンド・トイレト
リーズ、第95巻、第59頁、1980年[B、1ds
on、Cosmetics & Toi!ctries
、 95.59(1980))は、薬剤浸透性、ひいて
は大半の場合において有効性に影響を与えるファクター
は複雑であると述べている。彼は、ある薬剤について理
想的な浸透条件を与えるビヒクルは他の薬剤にとって不
十分であることを観察している。著者は、予測は簡1j
ではなく、しかも製品の適合性は人間での試験により評
価されねばならない、と結論している。
1981年11月10日発行のルイーダーズ(Lued
ders)の米国特許第4,299,826号明細書は
、エリスロマイシン誘導体用の浸透性増強剤としてアル
コールと一緒にセバンン酸ジイソプロピルを含有する挫
瘉治療用組成物について開示している。
発明の要約 本発明は、人間及び動物の育毛を刺激するための改善さ
れた局所用組成物及び方法に関する。本発明は、極性脂
質化合物及び小極性溶媒(ジオール又はトリオール化合
物)の十分に定義された二成分混合物と一緒における特
定のヒドロキシイミノピリミジン化合物の使用に基づい
ている。
本発明の組成物は、C16モノ不飽和アルコール頚、C
分岐鎖状飽和アルコール類並びにC18モノ不飽和及び
分岐鎖状飽和アルコール類、例えばオレイルアルコール
又はイソセチルアルコールから選択される極性脂質化合
物とともにプロピレングリコール等のC3−C4ジオー
ル又は1,2゜6−ヘキサントリオール等のC3C6ト
リオールを含有する浸透性増強ビヒクルと一緒に、下記
定義の特定のヒドロキシイミノピリミジン化合物の安全
有効量を含有する。このビヒクルは飽和直鎖状C4、C
6及びC18−C20−級アルコール類、並びにC4−
C20モノ−又はジカルボン酸類を実質上含有しないこ
とが好ましい。広範囲の極性11旨質化合物を含有する
局所用ビヒクルは公知であるが、改善された皮膚浸透性
、無皮膚刺激性、許容される美観性及び頭皮/皮膚直接
性を示すビヒクルがヒドロキシイミノピリミジン化合物
用として処方し得るのは、これらの特に定義されたC1
6又はC18アルコール類を使用した場合だけである。
本発明は、人間又はより下等の動物に安全有効量の組成
物を局所投与することからなる、人間又は動物における
育毛刺激方法にも関する。組成物はかかる治療か必要な
箇所で塗布される。
発明の詳細な説明 本明細書で用いられる“局所投与”とは、外部の皮膚(
膜表皮組′a)又は毛−Lに直接塗るか又は拡散させる
ことを意味する。
本明細書で用いられる°安全a効量”とは、いかなる医
学的治療においても妥当な効果/危険比で望ましい育毛
刺激効果を与える組成物の十分量を意味する。正常な医
学的判断の範囲内において、使用され薬学的活性剤の量
は、治療すべき具体的症状、症状の重篤度、症状の原因
、治療期間、使用される具体的t1(1性化合物、その
濃度、使用される具体的ビヒクル、患者の一般的健康度
、思考に投与される他の薬剤、及び患者又はかかりっけ
の医者の具体的知慮及び専門技術に属する他の同様のフ
ァクターによって変動する。
本明細書で用いられる“毒物学上許容される”又は“薬
学−1〕許容される”とは、用語が示す薬物、薬剤又は
不活性成分が、人間及びより下等の動物の組織と接触し
た場合に毒性、刺激、アレルギー反応等を起こさずに妥
当な効果/危険比で使用することに適していることを意
味する。
本明細書で用いられる°afする°という語は、不可欠
な二成分系浸透性増強ビヒクル及び薬学的活性剤が本明
細書に開示の方法で使用される限りにおいて、他の様々
な相溶性薬物及び薬剤、並びに不活性成分、閉塞性薬剤
及び化粧用ビヒクルか本発明の組成物及び方法で一緒に
使用されることを意味する。“含有する”という語はし
たかつて、本明細書記載の方法での必須成分の使用を特
徴とするより制限的な用語“からなる”及び“から実質
上なる”を包含している。
本明細書で用いられる°塗布箇所”とは、育毛刺激が望
まれる局部領域を意味する。人間の場合、塗布箇所は、
例えば、頭部、陰部領域、上唇、まゆ及びまぶたである
。毛皮用に飼育される動物(例えばミンク)の場合では
、塗布箇所は商業的理由から毛皮全体を改善する上で体
表面全体にわたる。本発明は、動物における外面的理由
のためにも、例えば疹編又は他の疾患により毛欠損部位
をもつ犬又は猫の皮膚への適用のためにも(り用するこ
とができる。
本明細書で用いられる“浸透性増強°とは、本発明の二
成分系浸透性増強担体が、同等の化学ポテンシャルで他
の組成物と比較した場合に、食付せしめられる6−アミ
ノ−1,3−ジヒドロ−1−ヒドロキシ−2−イミノピ
リミジン化合物の著しい経表皮的又は経皮的放出性を示
すことを意味する。この後者の面は重要であるが、その
理由は異なるビヒクル中における薬剤の溶解性の食動が
それらの皮膚を介する輸送性に必す影響を及はすからで
ある。したがって、例えば、薬剤がビヒクルAに24%
まてかつビヒクルBに4%まで溶解し、組成物が同等の
化学ポテンシャルではなく同等の%濃度で比較された場
合には、低溶解性の担体は高溶解性のビヒクルよりも輸
送性の而で6倍のzlまった2違を示すであろう。浸透
性増強率を3・ト価するために同等の化学ポテンシャル
を確保する最も簡単な方法は、各種ビヒクル中において
薬理活性剤の飽和溶液又は等飽和度溶度を使用すること
である。飽和溶液はビヒクルの皮膚浸透効率を比較する
ために使用されるが、本発明の組成物はヒドロキンイミ
ノピリミジン成分で飽和されるように処方される必要性
はないことが強調されるべきである。
本明細書で用いられる“実質上倉釘しない”とは、本発
明の浸透性増強組成物及び担体がかかる用語で記載され
るいかなる単独もしくは特定の化合物又は化合物群を約
3.5’l’o未満、好ましくは約1%未満、最も好ま
しくは約0.5°0未1シでしかDf4しないことを意
味する。
本明細書で用いられるすべての%は、他に指示のない限
り重量%である。
本発明の組成物は、少なくとも、下記のような、ヒドロ
キシイミノピリミジン化合物、ジオールもしくはトリオ
ール化合物(小極性溶媒)及びC16もしくはC18ア
ルコール化合物(極性脂質)を要する。本発明の組成物
は、皮膚刺激性を減少させ又はその外面的魅力及び許容
性を高める任意的な慣用的成分、即ち増粘剤、顔料等を
更に含有することもできる。好ましくは、本組成物は浸
透阻害性の直鎖状C4、C6もしくはC18−C20飽
和−級アルコール類及びC4−C20モノ−もしくはジ
カルボン酸類を実質上食付しない。
本発明の薬学的活性成分をなすヒドロキシイミノピリミ
ジン化合物は、局所適用された場合に哺乳動物の育毛を
刺激するものとして当該技術分野では知られている。こ
れらの化合物は6−アミノ−1,2−ジヒドロ−1−ヒ
ドロキシ−2−イミノピリミジン類であって、下記式: (上記式中、R3及びR2は水素、低級アルキル、低級
アルケニル、低級アラルキル又は低級シクロアルキルか
ら選択される)を有する。R3及びR2は一緒になって
、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリ
ジノ、ヘキサヒドロアゼピニル、ヘプタメチレンイミノ
、オクタメチレンイミノ、モルホリノ又は4−低級アル
キルピペラジニルから選択されるヘテロ環部分を形成す
ることもでき、これら各々のへテロ環部分は炭素原子上
の置換基として0〜3個の低級アルキル基、ヒドロキシ
又はアルコキシを結合している。R1は水素、低級アル
キル、低級アルケニル、低級アルコキシアルキル、低級
シクロアルキル、低級アリール、低級アラルキル、低級
アルカリール、低級アルカリルキル、低級アルコキシア
ラルキル、低級ハロアラルキル及びこれら化合物の薬学
上許容される酸付加塩類から選択することができる。
本発明における使用にとって特に好ましい化合物は、遊
離塩基又は塩酸塩の形の6−アミノ−1゜2−ジヒドロ
−1−ヒドロキシ−2−イミノ−4−ピペリジノビリミ
ジンである。この化合物(n)は商品名ミノキシジル(
MinoxidllR)と同一物であって、アップジョ
ン社(Upjohn Company) 、カラマズー
、ミシガン州から十分に処方された錠剤ロニテン(Lo
nitenR)として市販されている。この化合物の他
の適切な酸塩類の例としては、リン酸、酢酸、クエン酸
又は乳酸の塩類がある。
本発明で使用されるヒドロキシイミノピリミジン化合物
及びこれら化合物の合成方法については、下記発行米国
特許明細書において詳細に記載されており、これらのす
べてはづ考のため本明細書中に包含される:1%9年8
月12日発行のアンソニーらの米国特許??J3,46
1,461号;1%8年5月7日発行のアンソニーらの
米国特許第3.382,247号;1972年2月22
日発行のアンソニーの米国特許 第3,644,364号;及び、1979年2月130
発行のチドセー■の米国特許 第4,139,619号。
本発明の組成物は安全有効量のヒドロキシイミノピリミ
ジン活性成分を含有しており、好ましくは組成物は約0
.01%〜約10%、更に好ましくは約0.25%〜約
5%、最も好ましくは約1%の上記成分を含有する。勿
論、活性成分量は、治療すべき症状の性質及び原因、塗
布される表面積、選択される具体的ビヒクル、並びに塗
布方法によって変動する。
ビヒクル 本発明のビヒクルはヒドロキシイミノピリミジン活性成
分の皮膚浸透性をq意に高める。それらは、少なくとも
極性脂質化合物とともにジオール又はトリオール(小極
性溶媒)をafする。
本発明の組成物及び方法において使用されるC 3  
C4ジオールとしては、1,2−プロパンジオール、1
,3−プロパンジオール、1,2−ブタンジオール、1
.3−ブタンジオール、1゜4−ブタンジオール又はこ
れらジオール化合物の混合物がある。1.2−プロパン
ジオール及び1゜2−ブタンジオールが好ましいジオー
ル化合物である。1.2−プロパンジオールは特に好ま
しい化合物であって、好ましくは全組成物中央なくとも
約7.5%の量で使用される。本発明で使用されるC3
−C6トリオール化合物としては、例えばグリセロール
、1,2.6−ヘキサントリオール、1,2.5−ペン
タントリオール、1,2゜4−ブタントリオール、1,
2.5−ヘキサントリオール又はトリオール化合物の混
合物がある。
好ましいトリオール類はグリセロール及び1,2゜6−
ヘキサントリオールである。ジオール及びトリオール化
合物の混合物も使用し得る。
本発明の組成物及び方法において使用される極性脂質化
合物としては、CもしくはC18モノ不飽和又は分岐鎖
状飽和アルコール類がある。これら化合物の例としては
、Δ9C:1オレイルアルコール、Δ9C・1パルミト
レイルアルコ−16“ ル、Δ9C・1ミリストレイルアルコール、14゜ C−0ミリスチルアルコール、Δ9C・1工14°  
                     18゜ラ
イジルアルコール、ΔllC・1バクセニルア18゜ ルコール(シス又はトランス)、Δ6C・1べ18゜ トロセリニルアルコール、Δ6C・1ペトロセ18゜ ライジルアルコール及びそれらの混合物がある。
好ましい極性脂質化合物としては、オレイルアルコール
、イソセチルアルコール及びそれらの混合物がある。
他の極性脂質(細胞外彼障害性)化合物、例えばオレイ
ン酸、ラウリン酸メチル、モノオレイン及びミリスチル
アルコールは特定の局所用ビヒクル中での使用を目的と
して開示されてきたが、育毛刺激用のヒドロキシイミノ
ピリミジン処方剤においては、活性剤の皮膚浸透性を高
め、皮膚を刺激せず、美観上許容されかつ皮膚及び頭皮
に直接性である組成物を得るために、極性脂質化合物と
して特定の上記アルコール類を使用することが必要であ
る。このことは、本発明の好ましい成分たるオレイルア
ルコールが局所塗布時に皮膚に刺激を与えるとして当該
技術分野において開示されてきたところから、特に驚き
に値する。オレイルアルコールが本発明において使用さ
れる場合、それは全組成物中央なくとも約0− 259
oの量で使用されるべきである。
ジオール/トリオール化合物二極性脂質化合物の重量比
的に1〜約500:1のいずれかの上記ジオール又はト
リオール化合物と極性脂質化合物との二成分系混合物は
、本明細書記載のヒドロキシイミノピリミジン化合物の
浸透性を有意に高める。ジオール/トリオール化合物二
極性脂質化合物の比的5=1〜約100:1が好ましく
、浸透成分は最も好ましくは約10:1〜約100;1
の比で存在する。極めて好ましい態様では、浸透成分は
約15:1〜約50:1の比で存在する。
本発明の組成物は、典型的には、上記比のジオールもし
くはトリオール化合物及び極性脂質化合物の浸透性増強
二成分系混合物を約5〜約99.9ffl量10%好ま
しくは約10〜約99.5重量′!6含有する。
上記優先順位は、浸透性を最大にする場合のみ妥当する
。特定の局所用処方剤では、しかしながら、美観及び美
容−1−の特質が同等又は最高に重要である。したかっ
て、上記以外の範囲が好ましいことになる。一般に、重
量二重量比的1:1〜約10.1の組成物は、約10:
1〜約50:1の電二比で同一成分を用いた系と同様の
浸透性増強を示すことはない。しかしながら、このよう
な比(1:1〜10:1)はより優れた美観性を示すこ
とから、特定のビヒクル又は系にとって好ましい。通常
最大の浸透性を示しはしないものの、かかる美観的に好
ましい組成物は、それにもかかわらず、慣用的な又は技
術的に開示されたビヒクル又は系と比較した場合に、著
しく高い浸透性を示すことに留意すべきである。全組成
物中約2006〜約4506の量で二成分系混合物を含
有しかつ重量比的4:1〜約6=1のジオール/トリオ
ール二極性脂質化合物を用いた組成物は、美容的許容性
と増強された浸透性の優れた妥当性又はバランスを示し
、したがって好ましい。
任意的成分 上記成分に加え、本発明の組成物は美容」二許容される
溶媒を場合により含有゛シていてもよい。溶媒は、使用
されたとしても、二成分混合系の浸透作用を有意に阻害
することはなく、望ましくは急速かつ完全に蒸発して、
適用部位に組成物の活性成分のみを残留させるべきであ
る。好ましい溶媒としては、エタノール及びイソプロパ
ツールがある。
水は本発明の組成物において溶媒又は成分として使用す
ることができる。しかしながら、これら組成物に単に水
を加えたのでは、一部又は全部の浸透性増強化合物を析
出させてしまうおそれがある。本発明の組成物処方にお
いて、このような作用は系の全体的有効性を有意に減少
させる。これを防止するためには、ヒドロキシイミノピ
リミジン活性剤は本発明の組成物に溶解しj4ることが
重要である。これを達成する1つの方法は、エマルジョ
ン又はゲル処h゛とすることである。乳化剤又はゲル化
剤がこれを達成するために使用し得る。
このような溶媒、即ち水、エタノール又は2−プロパノ
ール(イソプロパツール;イソプロピルアルコール)は
全組成物中0〜約90重量%を占める。エタノール及び
2−プロパノールは好ましくは0〜約85%の量で存在
する。
しかしながら、下記の特定の溶媒、共溶媒、賦形剤及び
脂質物質は本発明の実施に際して回避することが好まし
い。このような化合物は二成分系中の極性脂質の溶解度
を、それらがもはや角質層に侵入し得なくなるように、
固定又は変化させることが知られている。この浸透性阻
害は、皮膚のバリアー機能を変化させるために必要な角
質層の脂質の破壊又は異常を防止する。これら化合物の
うち数種のものは、表面貯留剤としても作用し、皮膚を
介するヒドロキシイミノピリミジン活性剤の浸透を阻害
する。例えば、慣用的皮膜形成剤たるジメチルイソソル
ビドが本発明において使用されたならば、活性剤(例え
ばミノキシジル)の浸透性は阻害される。したがって、
かかる化合物は本発明の組成物を処方するに際して回避
することが好ましい。使用するのであれば、かかる化合
物は一般にできるだけ控えめに技術上確立されたレベル
よりもはるかに少量で使用されるべきである。
例えば、液体ペトロラタム(鉱油、液体パラフィン、パ
ラフィン油)、白色ペトロラタム、黄色ペトロラタム、
パラフィン、微結晶ロウ及びセレシンのような炭化水素
類はすべて、局所用医薬処方剤において疎水性ビヒクル
又は構造マトリックス形成剤として使用されることが一
般に知られている。しかしながら、これら賦形剤のすべ
ては本発明の浸透性増強能を有意に阻害し得る。一定量
のこのような成分であれば他に特に有効性のある系にお
いて許容し得るが、本発明の好ましい態様にあってはか
かる成分は約10%未満、好ましくは約5%未満に制限
される。
一定の直鎖状飽和C4、C6及びC18−C20n−脂
肪アルコール類も避けるべきである。ステアリルアルコ
ールは局所用処方剤における慣用的成分である。しかし
ながら、このアルコールは本ビヒクルの浸透性増強を有
意に阻害し得る。このアルコール及びC18飽和n−ア
ルコールは、本発明の系の浸透性増強能を阻害し易い。
したがって、好ましい態様では、本発明の組成物はかか
る化合物を実質上含有せず、即ちいかなる特定の化合物
も全組成物巾約3.5重量り6未満、更に好ましくは約
1重WF6未満の量で存在すべきである。特に好ましい
態様においては、本発明の組成物は上記アルコール群の
いかなるものに関しても約0. 506未満でしか素置
しない。
特定の脂肪酸類も本発明の組成物による浸透を著しく阻
害し得る。これらの酸類としては直鎖状C4−C20飽
和モノカルボン酸及びジカルボン酸がある。オクタン酸
及びデカン酸は本発明の系のビヒクルにとって特に有害
である。好ましい態様において、本発明の組成物はこれ
らの酸類を実質上含有せず、即ちC4−C20飽和モノ
カルボン酸及びジカルボン酸のいかなる特定のものに関
しても全組成物巾約3.5重量%未満、更に好ましくは
上記酸類を約1%未満でしか含有しない。特に好ましい
態様において、本発明の組成物は上記酸類のうちいかな
る特定のものに関しても約0. 5%未満でしか含有し
ない。
本発明の組成物は、医薬組成物中に通常存在する上記列
挙外の他の相容性補助成分を技術上確立された使用レベ
ルで史に含有してもよい。したがって、例えば、組成物
はコンビネーション療法用に更に相容性薬学的活性剤を
Aaしてもよいし、又は本発明の様々な投与形を物理的
に処方する上で使用される物質、例えば賦形剤、色素、
香料、芳香剤、保存剤、酸化防止剤、不透明剤、増粘剤
及び安定剤を含有してもよい。このような物質は、添加
された場合に、それらがこれら組成物の浸透性増強を過
度に阻害しないように選択されるべきである。例えば、
ジメチルイソソルビドの含有は活性剤の浸透性を阻害し
がちであるが、一方キサンタンガムの含有はそのような
ことがない。美容上の許容性を改善するためのこのよう
な処方上の変更は美容及び皮膚科の技術分野における当
業者にとって適切であるが、それ自体は本発明の一部を
なすものではない。
本発明の組成物は、必須成分たるヒドロキシイミノピリ
ミジン化合物、ジオールもしくはトリオール化合物及び
極性脂質化合物が上記範囲内で存在しかつに記浸透阻害
成分が最小量とされる限りにおいて、著しい変更を加え
得ることは、前述から明らかである。したがって、ゲル
、ローション、塗剤、軟膏及び溶液に加え、本発明の組
成物はシャンプー、エアゾールスプレー、非エアゾール
スプレー又はムースのように処h°することができる。
使用方法 本発明が人間及びより下等の動物における有毛刺激方法
を提供することは評価される。更に、本発明の組成物は
脱毛を防止するめため発毛領域に塗布することができる
。本発明は、適用部位で皮膚を刺激することなく、美観
上許容される皮膚直接性組成物中の本明細書に記載のヒ
ドロキシイミノピリミジン活性剤の局所適用を有意に改
善する。
本発明の実施による局所治療法は、本発明の組成物を直
接皮膚に、即ち適用箇所に、通常−日に1〜6回塗布す
ることからなる。適用割合及び治療期間は当然のことな
がら多くのファクターに依存する。局所治療のための典
型的な安全a勅使用量割合は、1回の適用につき皮膚1
c−当たり全局所用組成物約1a+g〜約10+ngで
ある。当業者であれば、この適用割合は、望みの効果、
治療すべき症状及びその原因、その経過及び応答、関係
する面積、治療すべき症状の重篤塵及び性質、使用され
る活性剤及び/又は担体の正確な実体、浸透阻害性の溶
媒、共溶媒、賦形剤及び脂質の存否、患者の身体的状態
、実施中の併用療法、使用される活性剤又は担体のa度
、並びに正常な医学的判断の範囲内に属する患者及び/
又は医者の具体的知識に関する他のファクターにより変
動することを認識するであろう。一般に、本発明の組成
物は、合計で約2.5mg〜約100mgのヒドロキシ
−1’ ミノピリミジン活性剤が毎日塗布されるように
使用される。
組成物は24時間毎に1回〜1時間毎に1回塗布するこ
とができる。4時間毎〜12時間毎の塗布間隔が好まし
い。l 21js間毎に塗布する治療法は特に好ましい
が、その理由は1回に塗布される活性剤の二を最小にし
、しかも頻繁な塗布という不便さを緩和するからである
。しかしながら、安全有効量のヒドロキシイミノピリミ
ジン活性剤を問題の部位に到達させ得るいかなる治療法
も、本発明の組成物を使用して実施することができる。
下記の限定的ではない例は本発明の詳細な説明している
。それらはすべての成分を完全に混合することにより慣
用的に処方される。
例1−A 組成物I 6−アミノ−1,2−ジヒドロ− 1−ヒドロキシ−2−イミノピ リミジン、遊離塩基        5.006プロピ
レングリコール(1,2− プロパンジオール)        91.0%オレイ
ルアルコール          4.0%組成物■ 6−アミノ−1,2−ジヒドロ− 1−ヒドロキシ−2−イミノピ リミジン、塩酸塩         1.0%プロピレ
ングリコール(1,2− プロパンジオール)        94.0%オレイ
ルアルコール         5.0%組成物■ 6−アミノ−1,2−ジヒドロ− 1−ヒドロキシ−2−イミノピ リミジン、遊離塩基        1.0%プロピレ
ングリコール(1,2− プロパンジオール)        30.0%パルミ
トレイルアルコール      0.5%エ  タ  
ノ  −  ル                 5
0. 0%水                  1
8.5%組成物■ 6−アミノ−1,2−ジヒドロ− 1−ヒドロキシ−2−イミノピ リミジン、遊離塩基        5.0%プロピレ
ングリコール(1,2− プロパンジオール)         30.0%イソ
セチルアルコール        1.0%エ  タ 
 ノ  −  ル                 
 50. 0%水                 
 14.0%組成物V 6−アミノ−1,2−ジヒドロ− 1−ヒドロキシ−2−イミノピ リミジン、遊離塩基        0.5%プロピレ
ングリコール(1,2− プロパンジオール)        97.5%オレイ
ルアルコール          2.0%組成物■ 6−アミノ−1,2−ジヒドロ− 1−ヒドロキシ−2−イミノピ リミジン、遊離塩基        6.0%1.2−
ブタンジオール      90.0%イソセチルアル
コール        4.0%組成物■ 6−アミノ−1,2−ジヒドロ− 1−ヒドロキシ−2−イミノピ リミジン、遊離塩基        0. 5%1.3
−ブタンジオール      97.5%オレイルアル
コール          2.0%組成物■ 6−アミノ−1,2−ジヒドロ− 1−ヒドロキシ−2−イミノピ リミジン、遊離塩基       0.25%1.2−
ブタンジオール     97.75%ミリストレイル
アルコール     2. 0 %組成物■ 6−アミノ−1,2−ジヒドロ− 1−ヒドロキシ−2=イミノピ リミジン、遊離塩基        2.0%1.3−
ブタンジオール      93.0%イソセチルアル
コール        5. 0%組成物X 6−アミノ−1,2−ジヒドロ− 1−ヒドロキシ−2−イミノピ リミジン、遊離塩基        2.0%グリセロ
ール     93.0% オレイルアルコール          5. 0%組
成物Xl 6−アミノ−1,2−ジヒドロ− 1−ヒドロキシ−2−イミノピ リミジン、遊離塩基        5. 0%1.2
−ブタンジオール      92.0%オレイルアル
コール          1.5%イソセチルアルコ
ール        1.5%組成物X■ 6−アミノ−1,2−ジヒドロ− 1−ヒドロキシ−2−イミノピ リミジン、クエン酸塩        1.0%プロピ
レングリコール(1,2− プロパンジオール)        94.0%イソセ
チルアルコール        5.0%組成物Xll
l 6−アミノ−1,2−ジヒドロ− 1−ヒドロキシ−2−イミノピ リミジン、乳酸塩         5.0%プロピレ
ングリコール(1,2− プロパンジオール)        91.0%バクセ
ニルアルコール        4.0%組成物XIV 6−アミノ−1,2−ジヒドロ− 1−ヒドロキシ−2−イミノピ リミジン、遊離塩基       12.0%1.2.
6−ヘキサンドリオール  54.0%オレイルアルコ
ール         4.0%エ  タ  ノ  −
  ル                 30.0%
組成物X■ 6−アミノ−1,2−ジヒドロ− 1−ヒドロキシ−2−イミノピ リミジン、遊離塩基        8.0%1.3−
ブタンジオール      55.0%オレイルアルコ
ール         1.0%イソプロパツール  
       36.0%下記の限定的でない例は、本
発明の組成物及び方法を説明している。
例1−B 組成物Iは、硬毛の育生を刺部するため、1日3回皮膚
C−当たり組成物5mgの割合ではげた人間の頭皮に塗
布される。実質上同様の結果は、組成物が上記組成物■
、■、■又はVで代替された場合にも得られる。
浸透性試験 浸透性試験では、本発明の組成物及び方法における浸透
性増強能を証明する。これらの試験は、必須極性脂質化
合物の非存在下で処方されたプロピレングリコール又は
プロピレングリコール含有ビヒクルと比較した場合、並
びに当該技術分野で公知の他の局所用ビヒクルと比較し
た場合に、本出願に記載のヒドロキシイミノピリミジン
化合物の浸透性を高めるような本発明の組成物の能力を
明らかにする。
下記浸透性試験は記載の如き方法で行なわれた。
操作法は参考のため本明細書に包含されるメリット及び
クーパー、ジャーナル・オブ・コンドロールド・リリー
ス、第2巻、第161−162頁、1984年(Mer
riLL and Cooper、Journal o
l’Controlled Re1ease、 2 :
1Bl−162(1984))に記載されている。人間
の皮膚(解剖により採取された熱分離もしくは皮膚採取
具による腹部表皮、又は切除した十分な厚さの無毛マウ
スの皮膚)は、新型フラング(Franz)拡散装置に
おいて、下部のキャップの付いたレセプター区画と上部
の開口ドナー区画との間の水平位置に置く(実験は閉鎖
された上部室で行なってもよい)。正常な塩溶液を皮膚
の皮下側と接するレセプター区画に加える。試験組成物
(慣用的方法で完全に混合することにより、下記処方で
担体に加えられた活性剤の溶液からなる)を、皮膚の表
皮側と接するドナー区画に指示された量で加える。
レセプター溶液を一定温度の約37℃に保つ。
適切な又は所望の間隔で(下記例には時間表示がある)
、レセプター区画の拡散物をサイドアーム(stdea
rm)で回収する。拡散物中の薬剤活性レベルを標準分
掛法により測定する。各々の試験は別々の皮膚試料で行
なう。
下記実験は人間の皮膚を用いて行なった。20μgの投
与量(ミノキシジル7000μg / c+J )を0
及び24時間目に与えた。適用されたミノキシジル濃度
は70z/Dで、セル面積は0.2+4であった。8回
の同一試験を各被験処方剤毎に繰返した。平均値は下記
表に示されている。
組  成 、R1 ミノキシジル(MinoxidlI)    7  7
  7  7  7プロピレングリコール     9
3 92 92 88 88オレイルアルコール   
    −1−5−アゾン(AzoneR)2−  −
  1 −  51 本発明の組成物 16−アミだ1.2−ジヒドロ−1−ヒドロキシ−2−
イミノピリミジン、遊離塩基 21−ドデシルアザシクロへブタン−2−オスネルソン
・リサーチ・アンド・デベロップメント社(Nelso
n Re5earch & Dev−elopa+en
t Corporation) 、アービン、カリフォ
ルニア州が市販浸透累積量   定常状態流量 Cu t/cJ)     (μg/cd/br)A 
 ND3  ND   15  29 0.7±0.2
B本    4.3   31     930   
 3100     73±25CND  ND   
15  37 1.0±0.2本 D  15 81 1400 3500  90±18
E  6.5 47 1400 3000  71±1
4−37% −53% −20% −17%3 ミノキ
シジルは大多数の試料で検出されなかった(検出限界−
〇、5μg/cd) 4 幾何平均の累積的標準1?::。非対称限界は対数
正規分布の帰結である。
上記実験操作により、本発明の数種の組成物の皮膚浸透
能を測定した。コントロール組成物はミノキシジル1%
、並びにプロピレングリコール15%、エタノール65
%及び水20%からなるビヒクルを含有していた。この
組成物は従来開示された典型的ミノキシジル組成物(例
えば米国特許節4.139,619号明細書)である。
本発明の組成物は、次いで、それが0. 5%.1. 
0%、2.5%、5.0%又は10.0%のビヒクル成
分を含有するように、オレイルアルコール又はイソセチ
ルアルコールを加えることにより調製した。5つの同一
調製物を1処方につき試験した。
24時間にわたる活性成分の累積的浸透量は下記表に示
されている。
これらのデータは、従来開示された典型的ミノキシジル
処方剤と比較した場合に、本発明の組成物にあっては明
確な皮膚浸透効果があることを証明している。
人間の皮膚を介するミノキシジル(1%)の侵透(プロ
ピレングリコール1ラ ug/cj (x+−5D)  投与率%(x)0  
       5、3±  4.5    0.70、
5     102.5± 40.9   14.41
、0     101.9± 12.4   14.3
2、5     161.2±101.3   22.
65、0     147.9± 37.4   20
.710、0     169.4± 35.0   
23.7Q        25.2± 12.7  
  3.50、5     137.8± 65.7 
  19、31、0     133.8± 46.0
   18.72、  5     105.  7±
 14.2   14。85、0     149.5
± 33.8   20.910、0     136
.0± 50.6   19.0上記実験操作により、
本発明の数種のトリオール含有組成物の皮膚浸透能を測
定した。被験処方剤は、下記の浸透結果とともに最初の
表に掲裁されている。5つの同一調製物を1処方につき
試験した。
プロピレングリコール   1515 グリセロール      1515 1、 2. 6−ヘキサントリ           
   1515オール エタノール  656465646564水     
     20 20 20 20 20 20オレイ
ルアルコール        1    1    1
累積的浸透量(24時間) x:!=SD (μg/cj)   31+12194
+4354+ll 80+2170+49 102+7
2投与率%  4 27 6 11 10 14例  
 ■ 下記組成物は慣用的手段により処方した。組成物1〜3
はローションとして処方し、組成物4〜6はムース製品
として処方した。ミノキシジル活性剤の(24時間にわ
たる累積的)皮膚浸透性を上記方法により測定した。5
つの同一調製物を1処方につき行ない、平均値を示す。
組  成% プロピレングリコール   15.0 10.0 10
.0 10.0  !2.5 15.0プロピレングリ
コールモノ        5.0ラクテート ラクトアミド          5.0オレイルアル
コール    0.5 0.5 0J  O,50,5
0,5エタノール        84.5 84.5
  G4.5 20.0 20.0 20.0水   
       20.0 20.0 20.0  G8
.I  G5.6 83.1ステアリン酸      
          1.0  !、0 1.ロキサン
タンガム                0.2 0
.2 0.250%KOHO,20,20,2ミ ノキシジルl        1.0 1.0 1.0
 1.0 1.0 1.0累積的浸透量(μg/cシ)
  64.8 42.0 48.7 58.1 70.
8 54.5実質上同様の結果は、上記組成物中のオレ
イルアルコールが全部もしくは一部イソセチルアルコー
ルで代替された場合、又はプロピレングリコールが全部
もしくは一部1,3−プロパンジオール、1.2−ブタ
ンジオール、1.3−ブタンジオール、1.4−ブタン
ジオール、グリセロール、1゜2.6−ヘキサントリオ
ールもしくはそれらの混合物で代替した場合に得られる
例   ■ 下記シャンプー組成物は慣用的手段により処方成   
分            %w/w6−アミノ−1,
2−ジヒドロ−1− ヒドロキシ−2−イミノピリミジ ン、遊離塩基           1.0オレイルア
ルコール          0. 5プロピレングリ
コール        15.0亜鉛ピリチオン   
         4.0アルミニウムラウリル硫酸 
     30.0アンモニウムAE3硫酸     
  30.0アンモニウムキシレンスルホン酸    
4.5ココナツモノエタノールアミド     4.0
エチレングリコールジステアリン酸   3.0芳香剤
、色素、保存剤及び他の 微量成分              1. 0水  
          残部全100上記組成物は硬毛の
育生を刺激するためにシャンプーとして1日1回(10
g/投与)頭皮上に使用する。
実質−」二同様の結果は、上記組成物中のオレイルアル
コールが全部もしくは一部イソセチルアルコールで代替
された場合、又はプロピレングリコールが全部又は一部
1,3−プロパンジオール、1゜2−ブタンジオール、
1,3−ブタンジオール、1.4−ブタンジオール、グ
リセロール、1,2゜6−ベキサントリオール又はそれ
らの混合物で代替された場合に得られる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1、(a)下記式のヒドロキシイミノピリミジン化合物
    : ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔上記式中、R_2及びR_3は水素、低級アルキル、
    低級アルケニル、低級アラルキル及び低級シクロアルキ
    ルから選択されるが、一緒になってR_2及びR_3は
    アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジ
    ノ、ヘキサヒドロアゼピニル、ヘブタメチレンイミノ、
    オクタメチレンイミノ、モルホリノ及び4−低級アルキ
    ルピペラジニルから選択されるヘテロ環部分であっても
    よく(上記ヘテロ環部分の各々は炭素原子上に置換基と
    して0〜3個の低級アルキル基、ヒドロキシ又はアルコ
    キシを結合している)、上記式中、R_1は水素、低級
    アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシアルキル、
    低級シクロアルキル、低級アリール、低級アラルキル、
    低級アルカリール、低級アルカラルキル、低級アルコキ
    シアラルキル及び低級ハロアラルキルから選択される〕 及びその薬学上許容される酸付加塩の安全有効量;(b
    )水、エタノール又は2−プロパノー ルから選択される溶媒0〜90重量%;並びに(c)(
    i)1,2−プロパンジオール、1,2−ブタンジオー
    ル、1,3−ブタンジオール、2,3−ブタンジオール
    、C−_3−C_6トリオール数又はそれらの混合物か
    ら選択される小極性溶媒、及び (ii)C_1_6モノ不飽和アルコール類、C_1_
    6分岐鎖状飽和アルコール類、C_1_8モノ不飽和ア
    ルコール類、C_1_8分岐鎖状アルコール類及びそれ
    らの混合物から選択される極性脂質化合物から実質上な
    る浸透性増強担体5〜99.9重量%(上記小極性溶媒
    及び上記極性脂質化合物は、1:1〜500:1、好ま
    しくは5:1〜100:1の溶媒:極性脂質化合物の重
    量比で存在する);を含有することを特徴とする局所塗
    布用浸透性増強医薬組成物。 2、小極性溶媒が1,2−プロパンジオール、1,−ブ
    タンジオール、1,3−ブタンジオール、2,3−ブタ
    ンジオール又はそれらの混合物から選択される、特許請
    求の範囲第1項記載の組成物。 3、0.01〜10重量%のヒドロキシイミノピリミジ
    ン成分を含有する、特許請求の範囲第1又は2項記載の
    組成物。 4、ヒドロキシイミノピリミジン成分が6−アミノ−1
    ,2−ジヒドロ−1−ヒドロキシ−2−イミノピリミジ
    ン及びその薬学上許容される酸付加塩から選択される、
    特許請求の範囲第1〜3項のいずれか一項に記載の組成
    物。 5、極性脂質化合物がオレイルアルコール、イソセチル
    アルコール及びそれらの混合物から選択される、特許請
    求の範囲第1〜4項のいずれか一項に記載の組成物。 6、小極性溶媒化合物が1,2−プロパンジオール、1
    ,2−ブタンジオール及びそれらの混合物から選択され
    る、特許請求の範囲第1〜5項のいずれか一項に記載の
    組成物。 7、(a)6−アミノ−1,2−ジヒドロ−1−ヒドロ
    キシ−2−イミノピリミジン又はその薬学上許容される
    酸付加塩0.25〜5重量%;(b)水、エタノール又
    は2−プロパノー ルから選択される溶媒0〜90重量%;並びに(c)(
    i)1,2−プロパンジオール、1,2−ブタンジオー
    ル又はそれらの混合物から選択されるジオール (ii)C_1_6モノ不飽和アルコール類、C_1_
    6分岐鎖状飽和アルコール頚、C_1_8モノ不飽和ア
    ルコール類、C_1_8分岐鎖状飽和アルコール類及び
    それらの混合物から選択される極性脂質化合物から実質
    上なる浸透性増強担体5〜99.5重量%(上記ジオー
    ル及び上記極性脂質化合物は、10:1〜100:1の
    ジオール:極性脂質化合物の重量比で存在する); を含有することを特徴とする局所塗布用浸透性増強医薬
    組成物。 8、ジオール化合物が1,2−プロパンジオールである
    、特許請求の範囲第7項記載の組成物。 9、極性脂質化合物がオレイルアルコール、イソセチル
    アルコール及びそれらの混合物から選択される、特許請
    求の範囲第7又は8項記載の組成物。 10、C_4、C_6もしくはC_1_8−C_2_0
    直鎖状飽和n−脂肪アルコール類及びC_4−C_2_
    0直鎖状飽和モノ−もしくはジカルボン酸を実質上含有
    しない、特許請求の範囲第1〜9項のいずれか一項に記
    載の組成物。
JP62146806A 1986-06-13 1987-06-12 改善された浸透性局所用医薬組成物 Expired - Lifetime JP2562455B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US87424886A 1986-06-13 1986-06-13
US874248 1986-06-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS6345212A true JPS6345212A (ja) 1988-02-26
JP2562455B2 JP2562455B2 (ja) 1996-12-11

Family

ID=25363318

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP62146806A Expired - Lifetime JP2562455B2 (ja) 1986-06-13 1987-06-12 改善された浸透性局所用医薬組成物

Country Status (9)

Country Link
EP (1) EP0249397B1 (ja)
JP (1) JP2562455B2 (ja)
AU (1) AU593656B2 (ja)
CA (1) CA1302269C (ja)
DE (1) DE3781034T2 (ja)
ES (1) ES2042564T3 (ja)
FI (1) FI86598C (ja)
IE (1) IE59793B1 (ja)
PH (1) PH24005A (ja)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002512192A (ja) * 1998-04-22 2002-04-23 ソルテック リサーチ プロプライアタリィ リミティド 医薬組成物
JP2005519887A (ja) * 2001-12-21 2005-07-07 ポンスス ファルマ アーベー 新規組成物
US8142097B2 (en) 2001-09-10 2012-03-27 Nhk Spring Co., Ltd. Ball joint
JP2016204362A (ja) * 2015-03-27 2016-12-08 大正製薬株式会社 ローション剤
US11207511B2 (en) 2010-12-06 2021-12-28 Follica, Inc. Methods for treating baldness and promoting hair growth

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5723502A (en) * 1985-07-18 1998-03-03 Proctor; Peter H. Topical spin trap composition and method
US5472687A (en) * 1985-07-18 1995-12-05 Proctor; Peter H. Topical pyridine N-oxides
US6150405A (en) * 1985-07-18 2000-11-21 Proctor; Peter H. Hair loss treatment with ascorbates
US5714482A (en) * 1985-07-18 1998-02-03 Proctor; Peter H. Topical spin labels and method
US5470876A (en) * 1985-07-18 1995-11-28 Proctor; Peter H. Topical sod for treating hair loss
US5716947A (en) * 1985-07-18 1998-02-10 Proctor; Peter H. Topical doxyl composition and method
US5728714A (en) * 1985-07-18 1998-03-17 Proctor; Peter H. Method for treating hair loss using tempo
US5714510A (en) * 1985-07-18 1998-02-03 Proctor; Peter H. Topical proxyl composition and method
LU86548A1 (fr) * 1986-08-07 1988-03-02 Oreal Composition sous forme de gel pour induire et stimuler la croissance des cheveux et diminuer leur chute a base de derives de piperidino-pyrimidine
US4888354A (en) * 1987-12-21 1989-12-19 Theratech, Inc. Skin penetration enhancement using free base and acid addition salt combinations of active agents
GB8801318D0 (en) * 1988-01-21 1988-02-17 Leo Pharm Prod Ltd Pharmaceutical preparations
WO2000072883A2 (en) * 1999-06-02 2000-12-07 Aviana Biopharm Pharmaceutical transdermal compositions
US8980290B2 (en) 2000-08-03 2015-03-17 Antares Pharma Ipl Ag Transdermal compositions for anticholinergic agents
US7198801B2 (en) 2000-08-03 2007-04-03 Antares Pharma Ipl Ag Formulations for transdermal or transmucosal application
ATE485837T1 (de) * 2000-08-03 2010-11-15 Antares Pharma Ipl Ag Zusammensetzung zur transdermalen und/oder transmukosalen verabreichung von wirkstoffen, die ausreichende therapeutische spiegel garantiert
WO2006057616A1 (en) * 2004-11-29 2006-06-01 Ambria Dermatology Ab A composition comprising at least 3 different diols
BRPI0414551B8 (pt) 2003-10-10 2021-05-25 Antares Pharma Ipl Ag formulação farmacêutica transdérmica ou transmucosa e método de protelação ou inibição da cristalização de um agente ativo
WO2007124250A2 (en) 2006-04-21 2007-11-01 Antares Pharma Ipl Ag Methods of treating hot flashes with formulations for transdermal or transmucosal application
WO2006125642A1 (en) 2005-05-27 2006-11-30 Antares Pharma Ipl Ag Methods and apparatus for transdermal or transmucosal application of testosterone
DE102005051862B4 (de) 2005-10-25 2018-08-30 Beiersdorf Ag Emulsion enthaltend 1,2-Alkandiole, Emulgatoren und polare Ölkomponenten sowie deren Verwendung
EP3359198B1 (en) * 2015-10-06 2020-05-13 Assos Ilaç Kimya Gida Ürünleri Üretim Ve Tic. A.S. Topical minoxidil composition

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4139619A (en) * 1976-05-24 1979-02-13 The Upjohn Company 6-Amino-4-(substituted amino)-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-iminopyrimidine, topical compositions and process for hair growth
CA1165240A (en) * 1980-07-09 1984-04-10 The Procter & Gamble Company Penetrating topical pharmaceutical compositions
EP0095813A3 (en) * 1982-06-01 1985-05-08 THE PROCTER & GAMBLE COMPANY Penetrating topical pharmaceutical compositions containing 9-(2-hydroxyethoxymethyl) guanine
US4552872A (en) * 1983-06-21 1985-11-12 The Procter & Gamble Company Penetrating topical pharmaceutical compositions containing corticosteroids
US4537776A (en) * 1983-06-21 1985-08-27 The Procter & Gamble Company Penetrating topical pharmaceutical compositions containing N-(2-hydroxyethyl) pyrrolidone

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002512192A (ja) * 1998-04-22 2002-04-23 ソルテック リサーチ プロプライアタリィ リミティド 医薬組成物
US6946120B2 (en) 1998-04-22 2005-09-20 Connetics Australia Pty. Ltd. Pharmaceutical composition
US8142097B2 (en) 2001-09-10 2012-03-27 Nhk Spring Co., Ltd. Ball joint
JP2005519887A (ja) * 2001-12-21 2005-07-07 ポンスス ファルマ アーベー 新規組成物
US11207511B2 (en) 2010-12-06 2021-12-28 Follica, Inc. Methods for treating baldness and promoting hair growth
JP2016204362A (ja) * 2015-03-27 2016-12-08 大正製薬株式会社 ローション剤
JP2020105217A (ja) * 2015-03-27 2020-07-09 大正製薬株式会社 ローション剤

Also Published As

Publication number Publication date
FI86598C (fi) 1992-09-25
AU593656B2 (en) 1990-02-15
IE871561L (en) 1987-12-13
FI872630A (fi) 1987-12-14
FI872630A0 (fi) 1987-06-12
JP2562455B2 (ja) 1996-12-11
PH24005A (en) 1990-02-09
ES2042564T3 (es) 1993-12-16
EP0249397A3 (en) 1988-03-23
CA1302269C (en) 1992-06-02
EP0249397B1 (en) 1992-08-12
EP0249397A2 (en) 1987-12-16
FI86598B (fi) 1992-06-15
DE3781034T2 (de) 1993-02-18
DE3781034D1 (de) 1992-09-17
AU7418287A (en) 1987-12-17
IE59793B1 (en) 1994-04-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPS6345212A (ja) 改善された浸透性局所用医薬組成物
US5041439A (en) Penetrating topical pharmaceutical compositions
RU2567792C2 (ru) Композиции и способы стимулирования роста волос
JPH05320028A (ja) 育毛剤
JP2002506821A (ja) 皮膚刺激の治療方法
CA3198046A1 (en) Compositions and methods for deep dermal drug delivery
US20050163811A1 (en) Topical solutions comprising high concentrations of piperidinopyrimidine derivatives and methods of use thereof
EP0998907B1 (en) Hair tonic composition comprising adenosine
PT97349A (pt) Processo para a preparacao de uma composicao para regular o crescimento do cabelo que cpmpreende polipeptidos purificados
JPH07316022A (ja) 育毛剤
JP4349809B2 (ja) コラーゲン生成促進剤
JP3522388B2 (ja) 発育毛剤
JPH072676A (ja) 医薬品および/または化粧品調製剤
JP2023509971A (ja) 毛髪成長の刺激
AU2017228614A1 (en) Compositions and methods for stimulating hair growth
JPH08231351A (ja) 養毛料
JP2002114645A (ja) 養毛料
JP2009102414A (ja) コラーゲン生成促進剤
JPS5931709A (ja) 9−(2−ヒドロキシエトキシメチル)グアニンを含有する浸透性局所製薬組成物
JPH05124937A (ja) 養毛料