JPS6341477A - 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、有効な薬理学的性質をもつ新規化合物、それ
らを含む薬剤組成物、それらの製法および製造用中間体
、ならびに医薬としてのそれらの用途に関する。　　　
′ （従来技術） ＧＢ２１００２５９Ａおよび２１２５３９８Ａ、ならび
にＥＰ−Ａ−１５８２６５はアザ二環式側鎖をもち且つ
５−ＨＴ、＠抗物實活性を示すエステルおよびアミドを
開示している。

（発明の構成） 今や％　１つのね類の新規な、構造上区別し得る化合物
が見出きれた。これらの゛化合物は５−ＨＴ。

拮抗物質活性を有する。

従って、本発明は式（１）の化合物またはその薬学的に
受容される塩を提供し、 式中、Ｈｅｔは２個の隣接炭素原子ａおよびｂをもつ単
環式へテロアリールでアリ； Ｒ８およびＲ２は独立に水素、ハロゲン、ＣＦ、。

Ｃ，、アルキルおよびＣ□−、アルコキシから選ばれ： Ｒ８はヒドロキ’　＆Ｃ１−６アルコキン＊　”Ｂ−ｔ
アルケニル−メトキシ、フェノキシまたはフェニルｃｔ
−ａアルコキシ（ここでどちらのフェニル部分も１個ま
たは２個のＣ１−アルキル、Ｃ３−〇アルコキシまたは
ハロで置換されていてもよい）、ＣＯ，Ｒ１１（ここで
Ｒ６は水素またはＣ１−６アルキルである）、Ｃ０ＮＲ
，Ｒ，またはＳ　Ｏ！　Ｎ　Ｒｙ　Ｒｑ　（ここでＲ７
およびＲ，は独立に水素またはＣ１−６アルキルである
か、あるいは−緒になってＣ４−６ポリメチレンである
）、Ｎｏ！　、（ＣＨｌ）ｍＯＲ，（ここでｍは１また
は２であシ、Ｒ，はＣｔ−＊アルキルである）％または
５（０）ｎＲ，、（ここでｎは０．１または２であシ、
Ｒ３゜はＣ１−６アル中ルである）であり： ＬはＮＨ’ｌたはＯであり；そして Ｚは式（ａ）、　（ｂ）または（Ｃ）の基：（ここでｎ
は２または３であシ、ｐは１または２であシ、ｑは１〜
３であり、ｒは１〜３であり、そしてＲ６またはＲ３は
Ｃ０−４アルキルである）である。

好ましくはＬはＮＨである。

ヘテロアリール基Ｈａｔにとって適当なものにはピリジ
ン、ピリミジン、ピラジン、ビロール、イミダゾール、
チオフェン、フラン、オキサゾールまたはチアゾールが
含まれる。好ましくはヘテロアリール基はピリジルであ
り、その場合Ｒ８をもつ炭素原子が２位にありセしてＮ
Ｈをもつ炭素（３種の可能な異性体全部）である。

Ｒ３および／またはＲ２には水素、フルオロ、クロロ、
゛ブロモ、ＣＦ’、、メチル、エチル、ｎ　−２よびイ
ソ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−およびイソ−
プロポキシが含まれる。Ｒ□およびＲ１は好ましくは両
方とも水素である。

Ｒ１中のアルキル基にとって適当なものにはメチル、エ
チル、ｎ−およびイソ−プロピル、ｎ−、イソ−１ｓｅ
ｅ−およびｔｅｒｔ−ブチルが含まれ、好ましくはメチ
ルである。

Ｒ，フェノキシまたはフェニルＣ＋−４フルコキシ中ノ
任意のハロ置換基にはフルオロ、クロロおよびブロモが
含まれる。

Ｒ８の好適な例はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、メ
トキシカルボニル、エトキンカルボニルおよびジメチル
アミノスルホニルである。

ＬはしばしばＮＨである。

好ましくはｎは２であシ、そしてｐ、ｑおよびｒは独立
に１または２でめるＯ Ｒ４／　ＲｓＯ例には興味ある基としてメチル。

エチル、ｎ−およびイソ−プロピルのよりすｃ＋−ｓア
ルキルが含まれる。Ｒ４／　Ｒ＠は好ましくはメチルま
たはエテルであシ、最も好ましくはメチルである。

式（１）の化合物の薬学的に受容される塩には塩酸、臭
化水素酸、ホウ酸、リン酸、硫酸および薬学的に受容さ
れる有機ｔＲ（例えば酢酸、酒石酸、マレイン酸、クエ
ン酸、コハク酸、安息香酸、アスコルビン酸、メタンス
ルホン酸、α−ケトグルタル酸、α−グリセロリン酸お
よびグルコース−１−リン酸）のような慣用酸との酸付
加塩が含まれる。

式（１）の化合物の薬学的に受容される塩は一般に塩酸
、臭化水素酸、リン酸、硫酸、クエン酸、酒石酸、乳酸
および酢酸のような酸との酸付加塩である。好ましくは
酸付加塩は塩酸塩である。

薬学的に受容される塩の例には式（１）の化合物の四級
誘導体、例えば化合物Ｒａ−Ｔ（ここでＲａはａｔ−ｓ
’ｙルキル、フェニル−Ｃｔ−ｓ−フルキルマタはＣ，
−？　シクロアルキルであり、ヤしてＴは酸の陰イオ／
に対応する基である）によって四級化された化合物が含
まれる。Ｒａの適当な例はメチル。

エチル％ｎ−およびイン−プロピル、ベンジル、および
フェネチルである。Ｔの適当な例にはクロライド、ブロ
マイドおよびヨーダイトのようなハライドが含まれる。

薬学的に受容される塩の９！ＩＫはＮ−オキシドのよう
な分子内塩も言まれる。

式（１）の化合物および（四級誘導体およびＮ−オキシ
ドを含めて）−ｆ：れらの薬学的に受容される塩はまた
水和物のような薬学的に受容される溶媒和物を形成する
ことができ、これらの溶媒和物も式（１）の化合物また
はその塩について本明細書中で言及するとき常に包含さ
れるものである。

いくつかの式（１）の化合物はキラルまたはプロキラル
中心をもち、それ故にエナンチオマー（鏡像体）を含め
て多数の立体異性体として存在【２うることがもちろん
理解されるであろう。本発明はこれらの立体異性体のそ
れぞれ（エナンチオマーを含む）、およびこれらの混合
物（ラセミ体を含む）に筐で及ぶ６．異なる立体異性体
は通常の方法を用いて一万を他方から分離することがで
きる。

また、式（１）の化合物はＬに対してエンドまたは式（
１）に含まれる化合物の１つのグループは式（Ｉｆ）：
Ｒ１ （式中、可変記号は式（１）で定義し九通シである）で
表される。可変記号の例および好適な可変記号は式（１
）の対応する可変記号について記載した通りである。

式（１）に含まれる化合物の別のグループは式（■）＝
（式中、ｑｌは１または２であジ、残りのｏＴ変記号は
式（１）で定義した通シである）で表される。可変記号
の例および好適な可変記号は式（１）の対応する可変記
号について記載した通シでろる。

式（１）に含まれる化合物のさらに別のグループは式（
■）： （式中、ｒｌは１または２であり、残シの可変記号は式
（１）で定義した通シである）で表される。可変記号の
例および好適な可変記号は式（１）の対応する可変記号
について記載した通シである。

本発明はまた式（１）の化合物またはその薬学的に受容
される塩の製法を提供し、その方法は式（７）の化合物
： Ｃ１ を式（Ｖｌ）の化合物： Ｊ−２皿　　　　　　　　　　（Ｖｌ）〔上記各式中、
Ｙは水素であってＧはＣ０Ｑｓ（Ｑｌは離脱基）であり
；またはＧおよびＹは一緒になって＝Ｃ；０であシ：ま
たは（Ｙが水素であるとき）Ｇは水素であυ：そしてＧ
がＣＯＱ　、であるか又はＧ−Ｎ−ＹがＮ＝Ｃ＝Ｏであ
るときＪはＮＨｔ、またはＯＨまたはその反応性誘導体
であシ。

あるいはＧが水素であるときＪは式（至）の化合物とＣ
ｏ−Ｌ−結合を形成し得る活性カルボニル基を含む基で
あり；ｚｌは定義した通シの２．またはＲ４／　Ｒ５が
水添分解可能な保護基で置換された２であり：くして残
りの可変記号は先に定義した通りである〕と反応させ、
その後場合によりＲｔ、Ｒｔおよび／またはＲｔ基を他
のＲ１、Ｒ１および／またはＲ１基へそれぞれ転化し、
ｚｌが２以外のものであるときｚｌ　を２へ転化し、そ
して場合により得られた式（［）の化合物の薬学的に受
容される塩を形成することから成る。

離脱基Ｑｌ　　（求核試薬で置換可能）の例にはクロロ
およびブロモのようなハロゲン％ＣＨ，Ｏ−およびＣ，
Ｈ，Ｏ−のようなＣｌ−４アルコキシ、またはＣ／、、
Ｃ，０−またはｃｔ、ｃｏ−のような活性ヒドロカルビ
ルオキシが含まれる。

基Ｑ１がハライドである場合、反応は好ましくはベンゼ
ン、ジクロロメタン、トルエン、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ）のような不活性非ヒドロキフル性溶媒中で
極端でない温度条件下に行われる。それはまた有機塩基
のような酸受容体。

特にトリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジンま
たはピコリンのような三級アミンの存在下で行うのが好
ましく、それらのうちのいくつかは溶媒としても機能し
うる。また、酸受容体は炭酸カルシウム、炭酸ナトリウ
ムまたは炭酸カリウムのような無機塩基であってもよい
。０６〜１００℃。

特に１０’〜８０℃の温度が適邑である。

基Ｑ、がｃ、−４アルコキシ、フェノキシまたは活性ヒ
ドロカルビルオキシである場合、反応は好ましくはトル
エンやジメチルホルムアミドのような不活性極性溶媒中
で行われる。基Ｑ１はｃ４ｃｏ−であって、反応はトル
エン中還流温度で行うのが好ましい。

好適な方法において、可変記号ＧおよびＹが一緒になっ
て＝Ｃ；０である場合、その反応はエーテルやトルエン
のような不活性溶媒中Ｏ〜１００℃、好ましくは常温で
行われる。

ＬがＯＨまたはその反応性誘導体である場合、その反応
性誘導体はしばしばリチウム塩、ナトリウム塩またはカ
リウム塩のような塩である。

Ｇが水素である場合％Ｊ−ＺｌはＬがＮＨであるとき式
（■）または（ｖｍ）の化合物であり得、Ｌが０である
とき式（ＩＸ）の化合物でｓｂ得る：０＝Ｃ＝Ｎ　−Ｚ
ｌ　　　　　　　　　（■）Ｑ、　−Ｃ−ＮＨ−Ｚ”　
　　　　　　　（Ｖｌｌｌ）Ｑｓ−Ｃ−０−２１（■） （各式中、ｚｌは先に定義した通シであシ、Ｑ。

およびＱ３は離脱基、好ましくはそれぞれｃｔ、ｃｏお
よびｃｔである）。

’Ｊ−Ｚｌが式（■）の化合物である場合、反応は好ま
しくは不活性溶媒中で通常の条件０〜１００℃のもとに
行われる。

ＱえはＱ、について定義した通シの離脱基であり、反応
はＧがＣＯＱ、である反応についてここで説明した条件
に従って行われる。

求核試薬２でより置換可能なＱ、の例はクロロおよびブ
ロモのようなハロゲン、ｃｚ、ｃ、ｏ−およびｃｔ、ｃ
ｏ−のような活性ヒドロカルビルオキシである。

基Ｑ、がハライドである場合、反応はＱ＋　ハライドに
ついて上述した通りに行われる。。

Ｑ、が活性ヒドロカルビルオキシである場合、反応はＱ
、活性ヒドロカルビルオキシについて上述した通りに行
われる。

別のＲ１またはＲｔ基へ転化しうるＲ、　またはＲ２基
を含む式（１）の化合物は有用な新規中間体であること
が明ら〃λであるだろう。

レリえば、水素ＩＩｔ換基は慣用のハロゲン化試薬を用
いるハロゲン化によジハロゲン置換基に転化しうる。

Ｒ１がＣｏ２Ｈである式（１）の化合物は、Ｒ８がＣｏ
、　Ｒ，ｌ　（Ｒ，’はＣ，６フルキル）またはＣ０Ｎ
Ｒ？’Ｒ。

である式（１）の化合物へ、それぞれ慣用のエステル化
またはアミノ化を行うことにより転化しうる。

ｚｌが２以外のものであるとき、ｚｌは水添分解可能な
保護基をもつことができ、七の保護基ばＲ１およびＲ７
について定義した通シの基１個または２個で置換されて
いてもよいベンジル基である。このようなベンジル基は
例えば％Ｒ，″！、たはＲ７がハロゲンでない場合、慣
用の遷移金、属触媒による水添分解によって除去するこ
とができ、それによシ式Ｃｏ： Ｒ。

〔式中２２は式（ｄ）または（ｅ）： で表され、−Ｐ：の他の可変記号は式（１）で定義した
通りである〕の化合物が得られる。

本発明はまだ、式（３）の化合物をＮ−アルキル化し、
場合１でより得られだ式（１）の化合物の薬学的に受容
される塩を形成することから成る、式（Ｉ）の化合物の
別の製法を提供する。

この別法に２いて、”Ｎ−アルギル化“は式（Ｘ）中に
示したＮ原子を先に定義した基Ｒ４／Ｒ５で信喚するこ
とから成る。これは式（３）の化合物を化合物Ｒ４Ｑ４
またはＩζ５Ｑ、（ここでＲ、およびＲ。

は先に定義した通りであり、Ｑ、は離脱基である）と反
応させることりこより達成される。

適当なＱ　４　Ｖｃ’Ｄ　ＣＬ、　Ｂｒ　、　Ｉ、ＯＳ
　Ｏｚ　ＣＨ３またはＯ２０，Ｃ６Ｈ４ｐＣＨｌのよう
な求核試薬で置換される基が含まれ、Ｒ４／胸がメナル
である場合にＱ。

ＵＯ３０，ＣＨ，である。好適なＱ４にはＣ１，Ｂｒお
よび工が含まれる。

この反応は慣用のアルキル化条件下１例えばジメチルホ
ルムアミドのような不活性溶媒中で炭酸カリウムのよう
な酸受容体の存在下に行われる。

一般に、反応は常温またはわずかに昇温のような極端で
ない温度で実施てれる。

また、“Ｎ−アルキル化′は、式（Ｉ）の化合物中の基
Ｒ９またはＲ５が二項中のＮ原子ｙｃ隣接してメチレン
基を含む場合、慣用の還元的アルキル化条件下に行うこ
とができる。

式（ト）の化合物とカップリングさせる前に、弐〇７Ｔ
）の化合物中のＲ４またはＲ３を相互変換することも可
能である。このような相互窒換は上記の条件下で有利に
行われる。Ｒ４／Ｒ１相互ＫｍＯ前に、Ｃ２−？　アル
カノイル基のよう：ケアンドリシスで容易に除去しうる
基でアミン官能基を保獲することが望ましい。

式（ＶＩ）の化合物中のＲ４−７たはＲ５が二環中のＮ
原子に隣接してメチレン基を含む場合、この↑１の式（
Ｖｌ）の化合物の製造においてに、七〇メチレン基が−
ＣＯ−で置き換えられた対応化合物を製造することが往
々にして有利であシ、またＲ４またばＲ５がメチルであ
る場合は、そのメチル基がエステル化されたカルポキン
ル基で置き換えられた対応化合物を製造することが有利
である。このような化合物はその後水素化アルミニウム
リチウムのような強還元剤を用いて対応する式（Ｖｌ）
の化合物に還元される。

式閏および（Ｖｌ）の化合物は既知であるか、または既
知化合物と同様に、あるいは既知化合物から常習的に製
造することができる。

２が式（ｅ）のものである式（Ｖｌ）の化合物は欧州特
許公開第１１５９３３号に記載の方法またはそれに類似
した方法によシ製造される。

式（３）の化合物は新規であり、不発明の１つの面を構
成する。

式（１）の化合物において、　−Ｃｏ−Ｉ、−結合はそ
れが結合している二環式部分の１に対してエンドまたは
エキソ配置をとり得ることが理解されるであろう。式（
１）の化合物のエンドおよびエキソ異性体の混合物は非
立体特異的に合成され、所望の異性体を七の混合物から
例えばクロマトグラフィーにより分離し得る。これとは
別に、エンドまたはエキソ異性体は所望によ９式（Ｖｌ
）の化合物の対応するエンド型またはエキソ型から合成
することができる。

本発明化合物の薬学的に受容される塩は慣用法により製
造される。塩は例えば式（１）の塩基化合物と薬学的に
受容される有機酸または無機酸との反応によシ咋ること
ができる。

本発明化合物は５−ＨＴ拮抗物質であり、従ってそれは
一般に片頭痛、群発性頒痛および三叉神経痛の治療また
は予防に使用することができ、また制吐薬として、ｔ！
ｒ！ｆＫ癌療法に伴う嘔吐および悪心、ならびに乗物酔
いを予防する制吐薬とし−ご使用しつると考えられる。

このような病療法の例にはンスプラテン（ｃｉｉｐｌａ
ｔｉｎ）　、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｅｉｎ
）およびシクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈ
ａｍｉｄｅ）のような細胞毒性薬物（とシわけ７スプラ
テン）を使用するものが含まれる。

５−ＨＴ拮抗物質である化合物はまた不安および精神病
のようなＣＮＳ疾患、不整脈、肥満病、および過敏性腸
症候群のような胃腸障害の治療に対しても使用可能性が
ある。

本発明はまた式（１）の化合物またはその薬学的に受容
される塩、および製剤上許容されるキャリアから成る薬
剤組成物を提供する。

この種の組成物は混和することによシ調製され、適当に
は経口または非経口投与用につくられ、−ｔしてそれ自
体錠剤、カプセル剤、経口液体製剤、粉剤、顆粒剤、ロ
ゼフジ剤、片時調製粉剤、注射用および注入用溶液剤ま
たは懸濁剤、もしくは座剤の形で必シ得る。経口的に投
与しうる組成物は一般的使用に都合がよいので好適であ
る。

経口投与用の錠剤およびカプセル剤は通常単位用量で提
供され、結合剤、充填剤、希釈剤、錠剤化剤、滑沢剤、
崩壊剤、着色剤、風味剤および湿潤剤のような慣用賦形
剤を含む。錠剤は当分野でよく知られた方法に従って、
例えば腸溶皮で、被包することができる。

適当な充填剤にはセルロース、マンニトール、ラクトー
スおよび他の類似の物質が含まれる。適当な崩壊剤には
デンプン、ポリビニルポリピロリドン、およびデンプン
誘導体（例えばナトリウムデンプングリコレート）が含
まれる。適当な滑沢剤には例えばステアリン酸マグネノ
ウムが含まれる。適当な薬学的に受容される湿潤剤には
ラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。

経口液体製剤は例えば水性または油性の懸濁剤、浴液剤
、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤の形であり得、
あるいは使用前に水や他の適当なビヒクルで用時調製し
うる乾燥製品として提供でれる。このような液体製剤は
懸濁化剤（例えばソルビトール、シロップ、メチルセル
ロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲ
ルまたは食用の水素化油）：乳化剤（例えばレシチン、
ソルビタンモノオレエートまたはアラビアゴム）；非水
性ビヒクル（食用油を含む、例えばアーモンド油、精留
ヤ／油、グリセリンのエステルのような油性エステル、
プロビレングリコールマたはエチルアルコール）；防腐
剤（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピ
ル、もしくはソルビン酸）のような慣用添加剤、および
所望；でより慣用の風味剤または着色剤を含有する。

＋−６０組成物は混合、充填または打錠の慣用方法によ
り作られる。反復混合操作は多量の充填剤を用いるこれ
らの組成物全体に活性薬物を分配すべ〈使用される。こ
のような操作はもちろん当分野で通常行われている。

非経口投与のために、本発明化合物および滅菌ビヒクル
を含む液体の単位剤形が調製される。本発明化合物に、
ビヒクルおよび濃度に応じて、懸濁されるかまたは溶解
される。非経口溶液剤は一般に本発明化合物をビヒクル
ＶＣ浴解し、濾過滅菌し、七〇凌適当なバイアルまたは
アンプル中に充填して密封することによりつくられる。

有利には、局所麻酔薬、防腐剤および緩衝剤のような補
助剤がビヒクル中ＶＣ浴解される。安定性を高めるため
に、本発明組成物はバイアル中に充填後凍結され、真空
下で水を除去される。

非経口懸濁液は実質的に同じ方法でつくられるが、但し
本発明化合物は溶解される代わりにビヒクル中に懸濁さ
れ、そして滅菌ビヒクル中に懸濁する前にエチレンオキ
シド（てさらすことにより滅菌される。有利には、組成
物中に界面活性剤または湿潤剤を加えて、本発明化合物
の均一分布を促進する。

本発明はさらに有効量の式（１）の化合物またはその薬
学的に受容される塩を投与することから成る、提供する
。

上記疾患を治療するのに有効な量は不発明化合物の相対
的効力、治療すべき次患の性質および程度、ならびに哺
乳動物の体重（てより左右される。

しかしながら、７０に１の成人のための単位用量は通常
０．５〜１０００η、例えば１〜ＳＯＯ岬、の本発明化
合物を含むであろう。単位用量は１日に１回またはそれ
以上１例えば１日に２．３また￥ｉ４回、好ましくは１
日に１〜３回投与され、そして約０．００１〜５０〜／
Ｋｑ／日、好ましくは０．００２〜２５η／Ｋｙ／日の
範囲である。

上記の投与量範囲においては毒物学的作用が全く見られ
ない。

本発明はまた活性治療物質として使用するだめの、特に
片頭痛１群発性頭痛、三叉神経痛および／または嘔吐の
治療に使用するだめの式（１）の化合物またはその薬学
的に受答さｎる塩を提供する。

以下の実施列は式（１）の化合物の製法を示す。

実施例１ 室温でＣＨ，ＣＬ、　（８０ｄ）中のホスゲン（トルエ
ン中１２．５％、７．３ゴ）の攪拌浴液にＣＨ，Ｃ６ｔ
　（５ゴ）中の３−アミノ−２−メトキシピリジン（１
，ＯＦ）を加えた。この反応混合物を１０分間攪拌後、
トリエチルアミン（２，５ｍ　）加え、攪拌をさらに１
゜分間続けた。次いでＣＨＩＣｊ、　（５ｄ）中の（エ
ンド）−８−メチル−８−アザビシクロ〔３゜２．１〕
オクタン−３−アミ７　（１．１〕Ｆ　）の溶液を加え
、全体を３時間攪拌した。この溶液を砲和ＮａＨＣＯ３
浴散で洗浄し、Ｋｔｃｏ、で乾燥したのち蒸発乾固させ
た。

カラムクロマトグラフィー（ＴＬＣｉアルミナ、ＣＨ，
Ｃ６，）で残留物を精製して表題化合′Ｊ１７１Ｊ（Ｅ
ｌ）（１，３Ｆ）を得た。融点１９７〜２００　Ｃ（Ｃ
Ｈ，ＣＬ、／Ｅｔ、Ｏ）。

’Ｈ−ＮＭＲ（δ、　ＣＤＣｌ３．２７０ＭＨｚ）８．
３３　　　　　（ｄ鴫ＩＩ（） ７．７６　　　　　（ｄｍ、　ＬＨ） ６・９６（巾広ｓ、　ＩＨ） ６．８６　　　　　（ｄｄ、　ＩＨ） ５．３６　　　　　（巾広ｄ、ＬＨ） を含む） ３．２８　　　　　　（巾広ａ、２Ｈ）２−１７−２．
０２　（ｍ、　２Ｈ） １．９０−１．８０　（ｍ、　２Ｈ） １．７１　　　　　（ｄ、　２Ｈ） 実力子１ｔケリ２ トキシービリドー２−イル）尿素（Ｅ２）キシレン（５
０ｙｊり　　中の２−アミノ−３−メトキンビリジｙ（
ｏ、５ｓｒ）およびｌ、１′−カルボニルジイミダゾー
ル（ｏ、５ｓｊ）の溶液を室温で１時間攪拌した。キシ
レン（ｉｏｙ）甲の（エンド）−８−メチル−８−アザ
ビンクロ〔３．２．１〕オクタ／−３−アミン（ｏ、ｓ
ｒ）の溶液を加え、全体を２時間還流下に加熱した。こ
の反応混合物を蒸発乾固させ、残留物をＣＨＣｔｓ　（
１００ｍ／）と飽和ＮａＨＣＯ３浴液（５０ｍ）とに分
配した。ＣＨＣも抽出物を分離１、、　Ｋ、Ｃｏ、で乾
燥したのち蒸発乾固させた。残留物をカラムクロマトグ
ラフィー（Ａ／−、Ｏ，、ＣＨ，ＣＬ２−ＣＨＣ４，）
で精製して表題化合物（０，９Ｆ）を得た。

融点１７８〜１８０℃。

ＩＨ−ＮＭＲ（δ、　ＣＤＣｌ、） １０．１２　　（ｄ、ＩＨ） ７．７６　　（ｄｍ、　ＩＨ） ７．３２　　　（巾広ａ、ＩＨ） ７．０４　　（ｄｍ、　ＩＨ） ６．８５　　（ｄｄ、ＩＨ） ４．１３　　（（１，１Ｈ） ３−８６　　（ａ、　３Ｈ） ３．２２　　　（巾広ｓ、２Ｈ） ２−４０−２．００　（ｍ、　９Ｈ，２−３２，ａ。

３Ｈを含む） １．７７　　（ｄ、２Ｈ） 実施例３ トキシテオフエ／−２−イル）尿素（Ｅ３）乾燥ＴＨＦ
’　（２０ｒＩｌｔ）中の３−メトキシチオフエン−２
−カルボン酸（ｏ、ｓｒ）およびトリエチルアミン（０
，４４ｄ）の攪拌溶液に０℃でジフェニルホスホリルア
ジド（０，７−）を加えた。この混合物を室温で２時間
攪拌し、次いで１時間還流下に加熱した。この溶液を０
℃まで冷却して（工゛ンド）−８−メチル−８−アザビ
シクロ（：３．２．１）オクタン−３−アミン（０，４
４Ｐ）ｔ１″加えた。その後反応混＠ｑｗ　＊　ｗ温で
３時間攪拌し、蒸発乾固させ、残留物をＣＨ，Ｃ１！と
飽和ＮａＨＣＯｓ浴液とに分配した。

分離した０ＨＩＣＬ、層の酸−塩基抽出は粗生成物を与
え、これをカラムクロマトグラフィー（ＭｔＯ，。

ＣＨ，ＣＬ　ｔ−ＣＨＣｌ５）で精製して表題化合物（
０，２Ｆ）を得た。

ＩＨ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ、） ７．００−６．８５　　（巾広ｍ、　　ＩＨ，ｄ、　　
ＩＨの上に重なったもの） ６．７８　（ｄ、　ＬＨ） ５．５６　　（巾広ｄ、　　ＩＩ（） ３．９８　（ｑ、　ＩＨ） ３−８５　（ｓ、　３Ｉ（） ３．１２　　（巾広ｓ、２Ｈ） ２−２９　（ｓ、　３Ｈ） ２−２８−２．１２　（ｍ、　２Ｈ） ２−１０−１−９５　（ｍ、　２Ｈ） １−７５−１．６０　（ｍ、　４Ｈ） 実施例４ トキシテオフエンー３−イル）尿素（Ｅ４）実施ｆｉＪ
　３１１Ｃ記載の方法に従って、２−メトキシチオフェ
ン−３−カルボン酸（ｏ、４ｒ）を表題化合物（０，１
（１）に転化した。融点２２４〜２２６℃（分子、・０
゜ ｌ　Ｈ−ＮＭＲ（δ、　ｄ’−ＤＭＳＯ）８゜１０　（
ｓ、　ＬＨ） ７．３０　（ｄ、　ＬＨ） ６．７１　（ａ、　ｕｔ） ６．３５　（ｄ、　ＬＨ） ３．８３　（ｓ、　３Ｈ） ３−７１　（ｑ、　ＬＨ） ２゜９７　（巾広ａ、２Ｈ） ２．１６　（＋１．３Ｈ） ２．７７−２．０６　（ｍ、　６Ｈ） １．４６　（ｄ、　２Ｈ） 実施例５ （Ｅ５） 乾燥トルエン（１０ｄ）甲の４−メトキンチオフェン−
３−カルボン醒アジド（０，４２？）ので老拌浴液をＮ
、下で３０分間還流加熱した。冷却して、（エンド）−
８−メチル−８−アケビ／クロ（３，２゜１〕オクタン
−３−アミンｃｏ３２Ｂを加え、この反応混合物を呈温
で４０分間費押し７−８沈攻物を集め、カラムクロマト
グラフィー（Ａｔ、　０３．　ＣＨ，Ｃ１，−１０％　
ＭｅＯＨ／ＣＨＣ６ｓ　）で精製して表題化合物（０，
０８Ｆ）を得た。融点２２５〜２２７℃（分解）。

’Ｈ−ＮＭＲ（δ、ｄ’−ＤＭＳＯ） ８−２６　　（ｓ、ＬＨ） ７．２９　　（ｄ、ＩＨ） ６．５９　　（ｄ、ＬＨ） ６．２５　　（ｄ、ＬＨ） ３−９０　　（ｓ、３Ｈ） ３．８６　　（ｑ、４Ｈ＞ ３．０６　　（巾広ｓ、２Ｈ） ２−２３　　（ｓ、３Ｈ） ２−２０−１．８５　　（ｍ、６Ｈ） １．６０　　（ｄ、２Ｈ） 実施例６ （Ｅ６） （Ｅ６） 実施例１に記載の方法に従って、３−アミノ−チオフェ
ン−２−カルボ／Ｉ！！メチル（０，６：Ｍ）を表題化
合物（０，８２５’）に転化した。虫点１４１〜１４２
℃。

’　Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ、） ９．４０　　（巾広ｓ、　　ＬＨ） ７．９８　（ｄ、　１）ｆ） ７．４２　（ｒｌ、　ＩＨ） ５．０５　（ｄ、　ＩＨ） ４−０５−３．９５　（ｍ、　ＬＨ） ３．８８　（ｓ、　３Ｈ） ３．３４−３．２４　　（ｒ１１広ｓ、２Ｈ）２−４４
−１．７４　（ｍ、　ＩＩＨ，２−４０，ｓ。

３Ｈ全含む） 薬理作用 本発明化合物は麻酔したラットにおける５−ＨＴにより
誘起されたフォノ・ペソオルトーヤーリノシュ反射の拮
抗作用につい一〇以下の方法により評価された。

雄ラット（２５０〜３５０ｒ）をウレタン（１，２５ｒ
／Ｋｑ腹腔内）で麻酔し、血圧および心拍数をフォザー
ド（Ｆｏｚａｒｄ　Ｊ、　Ｒ，）ら％Ｊ、Ｃａｒｄｉｏ
ｖａｓｃ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　２．２２９〜２４５（１９８０
）に記載のごとく記載した。極量以下の５−ＨＴ　（通
常６μ？　／に？　）を静脈経路で繰シ返し与え、そし
て心拍数の変化を測定した。本発明化合物は静脈内に投
与し、（−の後５−ＨＴ誘発応答を対照応答の５０チに
低下させるのに要する濃度（ＥＤ、。）を決定した。結
果は次の通りであった。

１　　　　　　　　　　　　　　　　　　　７．５３１
．０ ５２．０ 代理人　弁理士　秋　沢　政　光 他１名

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ）の化合物、またはその薬学的に受容さ
   れる塩： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｈｅｔは２個の隣接炭素原子ａおよびｂをもつ
   単環式ヘテロアリールであり； Ｒ＿１およびＲ＿２は独立に水素、ハロゲン、ＣＦ＿３
   、Ｃ＿１＿−＿９アルキルおよびＣ＿１＿−＿６アルコ
   キシから選ばれ； Ｒ＿３はヒドロキシ、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシ、Ｃ＿
   ３＿−＿７アルケニル−メトキシ、フェノキシまたはフ
   ェニルＣ＿１＿−＿４アルコキシ（ここでどちらのフェ
   ニル部分も１個または２個のＣ＿１＿−＿６アルキル、
   Ｃ＿１＿−＿６アルコキシまたはハロで置換されていて
   もよい）、ＣＯ＿２Ｒ＿６（ここでＲ＿５は水素または
   Ｃ＿１＿−＿６アルキルである）、ＣＯＮＲ＿７Ｒ＿８
   またはＳＯ＿２ＮＲ＿７Ｒ＿８（ここでＲ＿７およびＲ
   ＿８は独立に水素またはＣ＿１＿−＿６アルキルである
   か、あるいは一緒になつてＣ＿４＿−＿８ポリメチレン
   である）、ＮＯ＿２、（ＣＨ＿２）＿ｍＯＲ＿９（ここ
   でｍは１または２であり、Ｒ＿９はＣ＿１＿−＿６アル
   キルである）、またはＳ（Ｏ）＿ｎＲ＿１＿０（ここで
   ｎは０、１または２であり、Ｒ＿１＿０はＣ＿１＿−＿
   ６アルキルである）であり； ＬはＮＨまたはＯであり； Ｚは式（ａ）、（ｂ）または（ｃ）の基： ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｃ） （ここでｎは２または３であり、ｐは１または２であり
   、ｑは１〜３であり、ｒは１〜３である）であり；そし
   て Ｒ＿４またはＲ＿５はＣ＿１＿−＿４アルキルである。
2. （２）式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｈｅｔ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、ｎお
   よびＬは特許請求の範囲第１項で定義した通りである）
   で表される特許請求の範囲第１項記載の化合物。
3. （３）Ｈｅｔはピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピロ
   ール、イミダゾール、チオフェン、フラン、オキサゾー
   ルまたはチアゾールである特許請求の範囲第１項または
   第２項記載の化合物。
4. （４）Ｈｅｔはピリジンまたはチオフェンである、特許
   請求の範囲第３項記載の化合物。
5. （５）Ｒ＿１およびＲ＿２は両方とも水素であり、Ｒ＿
   ３はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、メトキシカルボ
   ニル、エトキシカルボニルまたはジメチルアミノスルホ
   ニルである特許請求の範囲第１〜４項のいずれか一つの
   項記載の化合物。
6. （６）ＬはＮＨである特許請求の範囲第１〜５項のいず
   れか一つの項記載の化合物。
7. （７）化合物が（エンド）−Ｎ−（８−メチル−８−ア
   ザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イル）−Ｎ′−
   （２−メトキシ−ピリド−３−イル）尿素、（エンド）
   −Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕
   オクト−３−イル）−Ｎ′−（３−メトキシ−ピリド−
   ２−イル）尿素、 （エンド）−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ〔３
   ．２．１〕オクト−３−イル）−Ｎ′−（３−メトキシ
   チオフエン−２−イル）尿素、 （エンド）−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ〔３
   ．２．１〕オクト−３−イル）−Ｎ′−（２−メトキシ
   チオフェン−３−イル）尿素、 （エンド）−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ〔３
   ．２．１〕オクト−３−イル）−Ｎ′−（４−メトキシ
   チオフエン−３−イル）尿素、 （エンド）−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ〔３
   ．２．１〕オクト−３−イル）−Ｎ′−（２−メトキン
   カルボニルチオフエン−３−イル）尿素、または上記化
   合物のいずれかの薬学的に受容される塩である特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。
8. （８）特許請求の範囲第１項記載の化合物の製法であつ
   て、式（Ｖ）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） を式（VI）の化合物： Ｊ−Ｚ＾１（VI） 〔上記各式中、Ｙは水素であり且つＧはＣＯＱ１（Ｑ＿
   １は離脱基）であり；またはＧおよびＹは一緒になつて
   ＝Ｃ＿＝０であり；または（Ｙが水素であるとき）Ｇは
   水素であり；そしてＧがＣＯＱ＿１であるかまたはＧ−
   Ｎ−ＹがＮ＝Ｃ＝０であるときＪはＮＨ＿２、またはＯ
   Ｈもしくはその反応性誘導体であり、あるいはＧが水素
   であるときＪは式（Ｖ）の化合物とＣＯ−Ｌ−結合を形
   成し得る活性カルボニル基を含有する基であり；Ｚ＾１
   は特許請求の範囲第１項で定義した通力のＺ、またはＲ
   ＿４／Ｒ＿５が水添分解可能な保護基で置換されたＺで
   あり；そして残りの可変記号は特許請求の範囲第１項で
   定義した通りである〕と反応させ、その後場合によりＲ
   ＿１、Ｒ＿２および／またはＲ＿３基を他のＲ＿１、Ｒ
   ＿２および／またはＲ＿３基へそれぞれ転化し、Ｚ＾１
   がＺ以外のものであるときＺ＾１をＺへ転化し、そして
   場合により得られた式（ I ）の化合物の薬学的に受容
   される塩を形成させることから成る方法。
9. （９）特許請求の範囲第１〜７項のいずれか１項に記載
   の化合物、および製剤上受容されるキャリアを含有する
   薬剤組成物。
10. （１０）哺乳動物における片頭痛、群発性頭痛、三叉神
    経痛および／または嘔吐の治療に使用するための特許請
    求の範囲第１項記載の化合物。