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JPS6340199B2 - - Google Patents

Info

Publication number
JPS6340199B2
JPS6340199B2 JP54173608A JP17360879A JPS6340199B2 JP S6340199 B2 JPS6340199 B2 JP S6340199B2 JP 54173608 A JP54173608 A JP 54173608A JP 17360879 A JP17360879 A JP 17360879A JP S6340199 B2 JPS6340199 B2 JP S6340199B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
gly
add
met
tyr
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
JP54173608A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS5692846A (en
Inventor
Masahiko Fujino
Mitsuhiro Wakimasu
Kyohisa Kawai
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Priority to JP17360879A priority Critical patent/JPS5692846A/ja
Priority to US06/213,683 priority patent/US4337247A/en
Priority to EP80108083A priority patent/EP0031567A3/en
Priority to CA000367412A priority patent/CA1157467A/en
Priority to DK552180A priority patent/DK552180A/da
Publication of JPS5692846A publication Critical patent/JPS5692846A/ja
Publication of JPS6340199B2 publication Critical patent/JPS6340199B2/ja
Granted legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0812—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1016—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

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  • Organic Chemistry (AREA)
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  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
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  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、鎮痛作用を有する新規テトラペプチ
ド誘導体に関する。 ヒユーゲス（Hughes）ら〔Nature.258巻、
577頁（1975年）〕によつて豚の脳から、脳内投与
によつてモルフアン様作用を示すエンケフアリン
と呼ばれる２種のペンタペプチド、すなわちＨ−
Tyr−Gly−Gly−Phe−Met−OHおよびＨ−
Tyr−Gly−Gly−Phe−Leu−OHが分離され、
その化学構造が決定されたが、これらの物質は脳
内直接投与ではモルフアン様作用を示すにもかゝ
わらず、静脈投与では鎮痛作用を示さない。一
方、β−リポトロフインのカルボキシ末端に由来
すると見なされるβ−エンドルフインは静脈投与
によつても明らかに鎮痛作用を示すが、この物質
は31個のアミノ酸残基よりなるポリペプチドであ
り、その有機化学的合成による製造は非常に困難
であり、医薬品として大量に供給することは非常
に困難である。 本発明者らは経済的に有利で、化合物として安
定であり、かつ静脈内や皮下投与でも充分な鎮痛
効果のある化合物を得るべく種々検討を重ねたと
ころ、テトラペプチド・セミカルバジド誘導体の
特定な化合物が上記の目的に適合することを知見
し、該知見に基づいてさらに研究した結果、本発
明を完成した。 本発明は、(1) 一般式（） 〔式中、Ｒは水素または低級アルキルを、Ｘは
酸素原子または硫黄原子を、それぞれ表わす。〕
で表わされるテトラペプチド誘導体Ｉおよびその
薬理的に許容され得る塩、 (2) 一般式（） 〔式中、Ｒは水素または低級アルキルを、Ｘは
酸素原子または硫黄原子を、Y1は保護基を、Y2
は水素または保護基を、それぞれ表わす。〕で表
わされる化合物を保護基脱離反応に付すことを
特徴とする一般式（） 〔式中、ＲおよびＸは前記と同意義を有する。〕
で表わされるテトラペプチド誘導体の製造法お
よび(3)一般式（）で表わされるテトラペプチド
誘導体またはその薬理的に許容され得る塩を含
有する鎮痛剤である。 本明細書において、アミノ酸およびペプチドは
当該分野で慣用されているか、あるいはIUPAC
−IUBの命名委員会で採用された略字で表示され
るたとえば下記の略号が使用される。 Ala：アラニン Gly：グリシン Leu：ロイシン Phe：フエニルアラニン Asp：アスパラギン酸 Asn：アスパラギン Glu：グルタミン酸 Gln：グルタミン Mephe：Ｎ−メチル−フエニルアラニン Tyr：チロシン Met（Ｏ）：メチオニンスルホキシド MeTyr：Ｎ−メチル−チロシン また本文中では常用される化合物を下記の略号
で表示する。 DCC：Ｎ，N′−ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド HONB：Ｎ−ハイドロキシ−５−ノルボルネ
ン−２，３−ジカルボキシイミド ONB：HONBエステル Tos：トシル Ｚ：ベンジルオキシカルボニル BOC：ｔ−ブトキシカルボニル But：ｔ−ブチル DMF：ジメチルホルムアミド Bzl：ベンジル HOBT：Ｎ−ハイドロキシベンツトリアゾー
ル MeOH：メチルアルコール AcOEt：酢酸エチルエステル TEA：トリエチルアミン DCHA：ジシクロヘキシルアミン DCU：Ｎ，N′−ジシクロヘキシルウレア OSu：Ｎ−ハイドロキシコハク酸イミドエ
ステル OMe：メチルエステル THF：テトラハイドロフラン TFA：トリフルオロ酢酸 本明細書でアミノ酸またはその残基を上記略記
法で表示する場合、特に明記しないかぎりＬ−体
を意味し、Ｄ−体については(D)−あるいはＤ−を
明記する。 上記一般式において、Ｒで表わされる低級アル
キルとしては、炭素数１ないし３のものが好まし
く、その例としてはメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピルが挙げられる。 上記一般式中、Y1で表わされる保護基として
は、たとえばベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブ
トキシカルボニル、ｔ−アミルオキシカルボニ
ル、イソボルニルオキシカルボニル、アダマンチ
ルオキシカルボニル、クロル−またはニトロ−置
換ベンジルオキシカルボニル、ｏ−フエニルチ
オ、ジフエニルホスフイノチオイルなどが挙げら
れる。Y2で表わされる保護基としては、たとえ
ば、ベンジル、ｔ−ブチルなどが挙げられる。 本発明のテトラペプチド誘導体の化学構造を
有するペプチド誘導体を製造するには、目的化合
物のポリペプチドを構成しうる部分アミノ酸ま
たはそのペプチドとその残部を構成しうる化合物
をペプチド合成手段により縮合させることにより
行なう。該ペプチド合成手段は、任意の公知の方
法に従えばよく、例えばM.Bodansky及びM.A.
Ondetti著、ペプチド・シンセシス（Peptide
Synthesis），Inter science，New York，1966
年；F.M.Finn及びK.Hofmann著ザ・プロテイン
ズ（The Pro−teins）、第２巻、H.Nenrath，
Ｒ・L.Hill編集、Academic Press Inc.New
York，1976年；泉屋信夫他著“ペプチド合成”
丸善(株)1975年などに記載された方法、たとえばア
ジド法、クロライド法、酸無水物法、混酸無水物
法、DCC法、活性エステル法、ウツドワード試
薬Ｋを用いる方法、カルボジイミダゾール法、酸
化還元法、DCC／HONB法などが挙げられる。
場合によつては、NCA法（Ｎ−カルボキシアン
ハイドライド；保護基を使用せずにアミノ酸に対
応する分子内環状カルボニル化合物を使用する方
法）を適用してもよい。 本縮合反応を行なう前に、それ自体公知の手段
により原料の反応に関与しないカルボキシル基、
アミノ基を保護したり、また反応に関与するカル
ボキシル基、アミノ基を活性化させてもよい。 原料の保護基としては、上記した保護基が挙げ
られる。原料のカルボキシル基は、たとえば金属
塩（例、ナトリウム、カリウム塩等）、ｔ−アル
キルアミン塩（例、トリエチルアミン、Ｎ−メチ
ルモルホリン等）あるいはエステル（例、メチ
ル、エチル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｔ
−ブチル、ｔ−アミル等のエステル）の形で保護
することもできる。原料のアミノ基の保護基とし
ては、たとえばベンジルオキシカルボニル基、ｔ
−ブトキシカルボニル基、イソボルニルオキシカ
ルボニル基等が、ヒスチジンのイミノ基の保護基
としては、たとえばベンジル、トシル、２，４−
ジニトロフエニル、ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル、カルボベンゾキシ等があげられる。チロシン
の水酸基の保護基としては、たとえばベンジル、
ｔ−ブチル等のエーテル等が例示される。 原料のカルボキシル基の活性化されたものとし
ては、たとえば対応する酸無水物、アジド、活性
エステル〔アルコール（例、ペンタクロロフエノ
ール、２，４，５−トリクロロフエノール、２，
４−ジニトロフエノール、シアノメチルアルコー
ル、ｐ−ニトロフエノール、Ｎ−ハイドロキシ−
５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミ
ド、Ｎ−ハイドロキシサクシンイミド、Ｎ−ハイ
ドロキシフタルイミド、Ｎ−ハイドロキシベンズ
トリアゾール）とのエステル〕などがあげられ
る。原料のアミノ基の活性化されたものとして、
たとえば対応するリン酸アミドがあげられる。 原料を仮りにＡ，Ｂとすると、Ａ，Ｂのカルボ
キシルおよびアミノ基の上記の如き状態の組み合
わせの例を下表に示す。
【表】 注．＊の場合、反応系に脱水剤（例、ジシクロ
ヘキシルカルボジイミドのようなカルボジ
イミド試薬）を存在させるのが望ましい。
本反応は溶媒の存在下に行うことができる。溶
媒としては、ペプチド縮合反応に使用しうること
が知られているものから適宜選別されうる。たと
えば無水または含水のジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキサイド、ピリジン、クロロホル
ム、ジオキサン、ジクロルメタン、テトラハイド
ロフランあるいはこれらの適宜の混合物などがあ
げられる。 反応温度は、ペプチド結合形成反応に使用され
うることが知られている範囲から適宜選択され、
通常約−20℃〜約30℃の範囲から適宜選択され
る。また本出願化合物の前駆物質（保護ペプチ
ド）は固相合成法によつても容易に製造すること
ができる。 このようにして得られた化合物を保護基脱離
反応に付す。該反応は、使用する保護基の種類に
よつて異なるが、いずれにしてもペプチド結合に
影響を与えず一工程で全保護基が除かれることが
工業的に有利である。従つて、あらかじめ、保護
基の採用は、その点を考慮して行われる。保護基
の種類の組み合せと、脱離条件の代表的な例を下
の表１に示す。
【表】 脱離条件として表１に示したものは、例えば、
パラジウム黒、パラジウム炭素、白金等を触媒と
する接触還元、トリフルオロ酢酸、希塩酸、メタ
ンスルホン酸による酸分解等であるが、この他に
も液体アンモニア中ナトリウムによる還元、ある
いはトリフルオロメタンスルホン酸や、臭化水素
酸の氷酢酸溶液、弗化水素等による酸分解もあげ
られる。これらの反応は一般に−20℃から40℃の
適温で行われるが、酸分解においてはアニソー
ル、フエノール、チオアニソールの如きカチオン
捕足剤の添加が有効である。 この様にして製造されたテトラペプチド誘導体
は反応終了後、ペプチドの分離手段、たとえば
抽出、分配、再沈殿、再結晶、カラムクロマトグ
ラフイーなどによつて採取される。 化合物は有機酸、無機酸などと常法により塩
を形成したものとして得ることが出来るが、該酸
としては、一般的には酢酸塩、クエン酸塩、酒石
酸塩、塩酸塩、硫酸塩などが好ましい。また、
R2がＤ−グルタミン酸もしくはＤ−アスパラギ
ン酸の側鎖であつてそのω−カルボキシル基が遊
離の形の場合には、化合物をアルカリ塩として
得ることができる。該アルカリ塩としてはたとえ
ばナトリウム塩、カリウム塩などが挙げられる。 以下に、本発明の化合物の薬理実験例を挙げ
る。 熱板法： 生後４週令、体重18−22ｇのTa：CF1マウス
を用いた。55±0.5℃に保持した銅板上に動物を
おくと、熱刺激のため後足裏をなめたり、跳び上
つて逃れようとする反応を示す。20秒以内にこの
ような反応を示すマウスをえらび、１群10匹とし
て実験を行つた。検体を静脈内あるいは皮下に注
射して、５，10，20，30，45，60分後に上記同
様、反応時間の測定を行ない非治療群（対照群）
の反応時間と比較した。なお、非可逆的な足裏損
傷を避けるために、反応時間測定は60秒を限度と
した。次式により鎮痛作用（延長率％）を求める
と共に、有意差検定（ｔ−test）を行ない効果を
判定した。 鎮痛作用（％）＝投与後の反応時間（秒）−投与前の
反応時間（秒）／60−投与前の反応時間（秒）×100 本願の化合物は上記テストに於いて、１mg／
Kg以下の用量で５〜60分をピークとする延長率が
40％以上の鎮痛作用が認められ、特に効果の大き
な化合物では0.1mg／Kg以下の微量でも明瞭な鎮
痛作用が認められる。 本発明の化合物は、上記したように、マウス
を使用する熱板法によつて、皮下投与で約0.05〜
１mg／Kgの範囲の用量で明確な鎮痛効果を示し、
β−エンドルフインより優れた効果を示すことか
ら鎮痛薬として有用なものであり、また、向神経
作用も期待される。 本発明の化合物は、従来公知のエンケフアリ
ン同族体に比べて、著しくナトリウム比
（sodium ratio）が低いという特性を有する。即
ち、マウス脳より取り出したモルフイン受容体を
使用する測定で、ナトリウムを添加した場合と、
添加しない場合の結合力の比が薬理学に於ては問
題とされるが、本願の化合物は極めて小さな比を
示す。このことは従来公知のエンケフアリン同族
体と薬理学的性質が異なることを示すものであ
る。 また本発明の化合物は、強い胃腸運動阻害作
用を示し、したがつて下痢等の胃腸障害の治療薬
としても有用なものである。 したがつて、本発明の化合物およびその薬理
的に許容され得る塩は、たとえば哺乳動物（例、
マウス、ラツト、ウサギ、イヌ、サル、人など）
の末期ガンその他の激痛に対して鎮痛薬として、
また下痢等の胃腸障害治療薬として使用し得る。
また、精神分裂症等の精神疾患に対しても有用で
ある。 本発明の化合物およびその塩の毒性はきわめ
て低く、薬効有効量をはるかに上まわる200mg／
Kgでも死亡例はない。 本発明の化合物は、遊離体としてあるいはその
塩として投与され得る。その投与量は、化合物
の遊離体の場合は、一般に体重１Kgあたり0.01mg
ないし20mgの範囲の適量である。本発明の化合物
の塩の投与量は、化合物の遊離体の量とし
て、一般に体重１Kg当り0.01mg〜20mgの範囲の適
量である。本化合物は主として非経口的に投与
（例、静脈あるいは皮下注射、直腸投与）される
が、場合によつては経口投与されることもある。
また、手術時の連続注入、点滴は特に有用であ
る。 本発明の化合物またはその塩を鎮痛剤として
用いる場合の剤型としては、たとえば注射剤、坐
剤、散剤などがあげられるが、点滴用剤も有用で
ある。特に注射剤が好ましい。本化合物は物質と
して安定であるため生理食塩水の溶液として保存
できる。静脈注射又は皮下注射の場合、たとえば
生理食塩水に化合物の濃度が１〜20mg／mlと
なるように溶解したものを用いると好ましい。 注射剤の調製は、たとえば化合物、５mgを２
mlの生理食塩水に溶解したものをアンプルに注入
したのち封をし、これを110℃で30分間加熱滅菌
するか、あるいは１〜３mgの化合物と20mgのマ
ニトールあるいはソルビトールを2mlの滅菌した
蒸留水にとかしたものをアンプルに注入し、これ
を凍結乾燥して封をすることによつても調製する
ことができる。凍結乾燥した化合物の使用に際
しては、該アンプルを開封し、たとえば生理食塩
水に化合物の濃度が１〜20mg／mlとなるよう
に溶解した溶液とし、皮下、静脈または筋肉内に
投与する注射剤とすることができる。 また、化合物のある種の化合物は、化合物
と同様に鎮痛作用を有する。 以下に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に
説明する。最終物の精製に用いたセフアデツクス
LH−20は、フアーマシア社（スエーデン）の製
品である。製造した化合物の純度はメルク社（ド
イツ）キーゼルゲル60F−254を用いた薄層クロ
マトで調べた。展開溶媒を次に示す。 Rf1：クロロホルム−メタノール−酢酸（９：
１：０：５）、Rf2：酢酸エチルエステル−ピリ
ジン−酢酸−水（60：20：６：10）。 実施例 １ Ｈ−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−MePhe−
NHNHCONH2の製造 （） Ｚ−MePhe−NHNHCONH2の製造 NH2NHCONH2・HCl2.50ｇ（22mM）を水
5mlにとかし、TEA3.14mlを加えて中和したの
ち、DMF40mlを加える。これにＺ−MePhe−
OH6.26ｇ（20mM）、HONB4.01ｇを加えてとか
し、氷冷したのちDCC4.90ｇを加え24時間かき混
ぜる。析出したDCUをろ去したのち、溶媒を留
去し、残留物を酢酸エチル200mlにとかす。これ
を、４％炭酸水素ナトリウム、1N−塩酸水で洗
浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶
媒を留去したのち、クロロホルムに溶かし、シリ
カゲルカラム（5.5×13cm）に付す。５％
MeOH／CHCl3で溶出し、600mlから２までの
画分を集めて濃縮し、エーテル、石油ベンジンを
加えて粉末としてろ取する。収量6.10ｇ（82.3
％）融点69−72℃、〔α〕24 D−42.5゜（ｃ＝0.94％、
DMF）、Rf10.45 元素分析 C19H22O4N4として 計算値：C61.61；H5.99；N15.13 実測値：C61.58；H6.15；N14.53 （） BOC−(D)−Met−Gly−OEtの製造 BOC−(D)−Met−OH10.0ｇとHONB7.9ｇを
THF100mlに溶かし０℃に冷却してDCC9.0ｇを
加えて０℃で６時間かきまぜる。不溶物をろ別
し、ろ液にＨ−Gly−OEt・塩酸塩5.9ｇと
TEA5.6mlを加え室温で終夜かきまぜる。THFを
留去して残留物をAcOEt100mlで抽出し水洗して
無水硫酸ナトリウムで乾燥する。AcOEtを留去
して石油ベンジンで結晶化する。AcOEt−石油
ベンジンで再結晶する。収量9.8ｇ、融点55〜56
℃、Rf1＝0.70、〔α〕21 D＋12.5゜（ｃ＝0.67、DMF）
。 元素分析 C14H26O5N2Sとして 計算値 C50.28、H7.83、N8.37、S9.59 実測値 C50.88、H7.99、N8.46、S9.42 （） BOC−Tyr−(D)−Met−Gly−OEtの製
造 BOC−(D)−Met−Gly−OEt3.0ｇをTFA15ml
に溶かし室温で10分間放置する。TFAを留去し
て残留物をジエチルエーテルでかためろ取する。
この粉末をTHF20mlにとかし冷却してTEA1.6ml
とBOC−Tyr−ONB4.0ｇを加えて室温で終夜か
きまぜる。THFを留去して残留物をAcOEt100
mlで抽出し水洗して無水硫酸ナトリウムで乾燥す
る。AcOEtを留去して石油ベンジンで結晶化す
る。AcOEtより再結晶する。収量3.1ｇ、融点121
−122℃、Rf1＝0.62、〔α〕21 D＋16.8゜（ｃ＝0.40、
DMF）。 元素分析 C23H35O7N3Sとして 計算値 C55.51、H7.09、N8.44、S6.44 実測値 C55.32、H6.93、N8.25、S6.27 （） BOC−Tyr−(D)−Met−Gly−OHの製
造 BOC−Tyr−(D)−Met−Gly−OEt2.8ｇを
MeOH30mlにとかし冷却してＮ−カセイソーダ
水12mlを加え室温で１時間かきまぜる。冷却して
0.2N−塩酸水60mlを加え析出した結晶をろ取し
て冷水で洗う。収量2.3ｇ。融点184−186℃、Rf1
＝0.24、〔α〕21 D＋13.3゜（ｃ＝0.46、DMF）。 元素分析 C21H31O7N3Sとして 計算値 C53.71、H6.65、N8.94、S6.83 実測値 C54.32、H6.71、N8.49、S6.70 （） BOC−Tyr−(D)−Met−Gly−
MePheNHNHCONH2の製造 Ｚ−MePhe−NHNHCONH20.87ｇをメタノ
ール20mlにとかし、Pd黒を触媒として５時間接
触還元する。触媒をろ去したのち濃縮し、残留物
をDMF15mlにとかす。これにBOC−Try−(D)−
Met−Gly−OH1.0ｇ、HONB0.42ｇを加えて氷
冷し、DCC0.49ｇを加えて24時間かき混ぜる。析
出したDCUをろ去し、溶媒を留去したのち、残
留物をｎ−ブタノール含有酢酸エチルにとかし、
炭酸水素ナトリウム水、酢酸水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去したのちク
ロロホルムにとかし、シリカゲルカラム（3.8×
４cm）に付す。クロロホルム：メタノール：酢酸
（25：２：１）の溶媒で溶出し、70−180mlの画分
を集めて濃縮し、エーテル、石油ベンジルを加え
て粉末としてろ取する。収量0.45ｇ（31％）融点
130−134℃、〔α〕24 D−28.9゜（ｃ＝1.10、DMF）、
Rf10.21 元素分析 C32H45O8N7S・３／2H2Oとして 計算値 C53.76、H6.77、N13.72、S4.49 実測値 C53.80、H6.35、N13.56、S4.52 （） BOC−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−
MePhe−NHNHCONH2の製造 BOC−Tyr−(D)−Met−Gly−MePhe−
NHNHCONH20.35ｇを酢酸３mlにとかし、30％
過酸化水素水0.082mlを加え10分間かき混ぜる。
これにエーテル100mlを加えて粉末としたのち、
ろ取する。収量0.35ｇ（88％）融点110−115℃、
〔α〕24 D−35.1゜（ｃ＝1.04、DMF）、Rf10.05 元素分析 C32H45O9N7S・2H2Oとして 計算値 C51.95、H6.68、N13.25、S4.33 実測値 C52.08、H6.32、N13.03、S4.43 （） Ｈ−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−MePhe
−NHNHCONH2の製造 BOC−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−MePhe−
NHNHCONH20.25ｇにアニソール0.2ml、TFA4
mlを加えて10分間振りまぜたのち、濃縮し、残留
物にエーテルを加えて粉末としてろ取する。これ
を水10mlにとかし、アンバーライトIRA410（酢酸
型）のカラム（１×10cm）を通したのちセフアデ
ツクスLH−20のカラム（2.2×120cm）に付す。
0.1N酢酸で溶出し、290〜325mlを集めて凍結乾
燥する。収量185mg、〔α〕24 D−19.9゜（ｃ＝0.72、
MeOH）、Rf20.12 アミノ酸分析値（４％チオグリコール酸−6N
塩酸加水分解）：Gly 0.96(1)；Met 0.95(1)；Tyr
1.08(1)；MePhe 1.00(1)。 実施例 ２ Ｈ−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−Phe−
NHNHCONH2の製造 （） Ｚ−phe−NHNHCONH2の製造 NH2NHCONH2−HCl2.50ｇ（22mM）を水５
mlにとかし、TEA3.14mlを加えて中和したのち、
DMF40mlを加える。これにＺ−Phe−OH3.0ｇ、
HONB2.0ｇ、DCC2.3ｇを加え24時間かき混ぜ
る。析出したDCUをろ去し、溶媒を留去し、残
留物を酢酸エチル200mlにとかす。これを炭酸水
素ナトリウム水で洗浄したのち水洗し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去すると結晶が
析出するので、エテルを加えて、これをろ取す
る。収量2.7ｇ、m.p.119−121℃、〔α〕21.5 D14.4゜
（ｃ＝1.01％、DMF）、Rf10.29 元素分析 C18H20O4N4・1/2H2Oとして 計算値 C59.16、H5.79、N15.34 実測値 C59.36、H5.74、N15.74 （） BOC−Tyr−(D)−Met−Gly−Phe−
NHNHCONH2の製造 Ｚ−Phe−NHNHCONH21.0ｇをメタノール
30mlにとかし、Pd黒を触媒として３時間接触還
元する。触媒をろ去したのち濃縮し、残留物を
DMF20mlにとかす。これにBOC−Tyr−(D)−
Met−Gly−OH1.24ｇ、HONB0.50ｇを加えて氷
冷し、DCC0.58ｇを加えて24時間かき混ぜる。析
出したDCUをろ去し、溶媒を留去したのち、残
留物をｎ−ブタノールにとかし、炭酸水素ナトリ
ウム水、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥する。溶媒を留去し、残留物にエーテル
を加えて、結晶としてろ取したのち、メタノール
−エーテルで再結晶する。収量1.50ｇ、m.p.202
−203℃（分解）Rf10.23、〔α〕21.5 D＋29.1゜（ｃ＝
1.09％、MeOH） 元素分析 C31H43O8N7S・4H2Oとして 計算値 C49.91、H6.89、N13.15、S4.30 実測値 C49.61、H6.98、N12.99、S3.92 （） BOC−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−Phe
−NHNHCONH2の製造 BOC−Tyr−(D)−Met−Gly−Phe−
NHNHCONH2900mgを酢酸５mlにとかし、30％
過酸化水素水0.24mlを加え、10分間かき混ぜる。
これにエーテル100mlを加えて粉末としたのち、
ろ取する。収量760mg、m.p.114−121℃、〔α〕21.5 D
−2.6゜、（ｃ＝0.89％、DMF）、Rf20.38 元素分析 C31H43O9N7S・4H2Oとして 計算値 C48.87、H6.75、N12.87、S4.21 実測値 C48.74、H6.08、N12.92、S4.06 （） Ｈ−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−Phe−
NHNHCONH2の製造 BOC−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−Phe−
NHNHCONH2400mgにアニソール0.2mlを加え、
これにトリフルオロ酢酸５mlを加えて、室温で10
分間かきまぜたのち濃縮し、エーテルを加えて粉
末としてろ取する。これを水10mlにとかし、アン
バーライトIRA410（酢酸型）でイオン交換したの
ち、セフアデツクスLH−20のカラム（2.2×120
cm）に付す。0.1N酢酸で溶出し、285ml−335ml
の画分を集めて凍結乾燥する。収量300ｇ。〔α〕
21.5 D＋24.9゜（ｃ＝0.76％、MeOH）、Rf20.08アミノ
酸分析値（４％チオグリコール酸−6N塩酸加水
分解）：Gly0.98(1)；Met1.00(1)Tyr1.01(1)；
Phe1.04(1) 実施例 ３ Ｈ−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−MePhe−
NHNHCSNH2の製造 （） Ｚ−MePhe−NHNHCSNH2の製造 Ｚ−MePhe−OH3.13ｇ、NH2NHCSNH21.10
ｇをDMF30mlにとかし、冷水し、HONB1.97ｇ、
DCC2.27ｇを加えて48時間かき混ぜる。析出した
DCUをろ去し、溶媒を留去する。残留物を酢酸
エチル50mlにとかし、炭酸水素ナトリウム水、
1N塩酸水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
する。溶媒を留去し、残留物に石油ベンジンを加
えて粉末として、ろ取する。収量3.60ｇ、m.p.83
−86℃、Rf10.62、〔α〕21.5 D−69.7゜（ｃ＝0.95％、
DMF） 元素分析 C19H22O3N4Sとして 計算値 C59.04、H5.74、N14.50、S8.30 実測値 C59.07、H5.73、N14.49、S8.00 （） BOC−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−OH
の製造 BOC−Tyr−(D)−Met−Gly−OH3.0ｇを、酢
酸７ml、EtOH7mlの混液にとかし、室温で30％
過酸化水素水1.0mlを滴下し、10分間かきまぜる。
これにエーテル100mlを加えて、粉末としてろ取
する。収量2.50ｇ、m.p.183−184℃（分解）、
Rf20.20、〔α〕21.5 D＋2.1゜（ｃ＝0.89％、DMF） 元素分析 C21H31O8N3S・H2Oとして 計算値 C50.08、H6.61、N8.35、S6.37 実測値 C50.58、H6.34、N8.47、S6.25 （） BOC−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−
MePhe−NHNHCSNH2の製造 Ｚ−MePhe−NHNHCSNH20.5ｇにアニソー
ル0.35ml、25％HBr酢酸８mlを加えて、室温で30
分間振りまぜたのち、エーテルを加えて粉末とし
てろ取し、乾燥する。これをDMF10mlにとかし、
BOC−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−OH0.67ｇ、
HOBT0.21ｇを加えたのち氷冷し、さらに
DCC0.32ｇを加えて、24時間かき混ぜる。析出し
たDCUをろ去し、溶媒を留去したのち、残留物
をｎ−ブタノール−酢酸エチルにとかし、炭酸水
素ナトリウム水、水で順次洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥する。溶媒を留去したのち、残留物
をクロロホルム20mlにとかし、シリカゲルのカラ
ム（3.8×5.5cm）に付す。クロロホルム：
MeOH：AcOH（９：１：0.5）で溶出し、155−
345mlの画分を集めて、濃縮し、エーテルを加え
て粉末としてろ取する。収量0.45ｇ、m.p.167−
169℃（分解）、Pf10.14、〔α〕21.5 D−26.7゜（ｃ＝0
.87
％、MeOH） 元素分析 C32H45O8N7S2・H2Oとして 計算値 C52.08、H6.42、N13.29、S8.69 実測値 C52.43、H6.28、N13.11、S8.35 （） Ｈ−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−MePhe
−NHNHCSNH2の製造 BOC−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−MePhe−
NHNHCSNH2300mgにアニソール0.2ml、TFA5
mlを加え、室温で10分間ふり混ぜたのち、溶媒を
留去し、残留物にエーテルを加えて粉末としてろ
取する。これを水10mlにとかし、アンバーライト
IRA−410（酢酸型）のカラム（１×10cm）でイオ
ン交換したのち、セフアデツクスLH−20のカラ
ム（2.2×120cm）に付す。0.1N−酢酸で溶出し、
330−390mlの画分を集めて凍結乾燥する。収量90
mg、〔α〕21.5 D41−1゜（ｃ＝0.44％、MeOH）、
Rf20.16 アミノ酸分析値（４％チオグリコール酸−6N
塩酸加水分解）：Gly0.92(1)；Met0.98(1)；
Tyr1.00(1)；MePhe1.61(1) 実施例 ４ 実施例１で得られる化合物Ｈ−Tyr−(D)−Met
（Ｏ）−Gly−MePhe−NHNHCONH23.0ｇを生
理食塩水１にとかし、ミクロフイルターでろ過
し、アンプルに2.2mlづつ分注したのち封をする。
これを110℃で30分間滅菌するとＨ−Tyr−(D)−
Met（Ｏ）−Gly−MePhe−NHNHCONH2の皮
下、静脈または筋肉内注射用アンプルが得られ
る。 試験例 １ 上記の実施例で得られた化合物について前述の
熱板法により鎮痛活性を測定（皮下投与）したと
きの鎮痛作用（％）は次のとおりであつた。
【表】

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、Ｒは水素または低級アルキルを、Ｘは
    酸素原子または硫黄原子を、それぞれ表わす。〕
    で表わされるテトラペプチド誘導体およびその薬
    理的に許容され得る塩。 ２ 一般式 〔式中、Ｒは水素または低級アルキルを、Ｘは
    酸素原子または硫黄原子を、Y1は保護基を、Y2
    は水素または保護基を、それぞれ表わす。〕で表
    わされる化合物を保護基脱離反応に付すことを特
    徴とする一般式 〔式中、ＲおよびＸは前記と同意義を有する。〕
    で表わされるテトラペプチド誘導体の製造法。 ３ 一般式 〔式中、Ｒは水素または低級アルキルを、Ｘは
    酸素原子または硫黄原子を、それぞれ表わす。〕
    で表わされるテトラペプチド誘導体またはその薬
    理的に許容され得る塩を含有する鎮痛剤。
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Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5772950A (en) * 1980-10-24 1982-05-07 Takeda Chem Ind Ltd Tetrapeptide derivative, its preparation and analgesic agent
JP2653255B2 (ja) 1990-02-13 1997-09-17 武田薬品工業株式会社 長期徐放型マイクロカプセル
CA2050425A1 (en) 1990-09-03 1992-03-04 Yoshiaki Uda Pharmaceutical composition and its mucous use
ZA918168B (en) 1990-10-16 1993-04-14 Takeda Chemical Industries Ltd Prolonged release preparation and polymers thereof.
DK0582459T3 (da) 1992-08-07 1998-04-27 Takeda Chemical Industries Ltd Fremstilling af mikrokapsler af vandopløselige lægemidler
US6117455A (en) 1994-09-30 2000-09-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release microcapsule of amorphous water-soluble pharmaceutical active agent
US5837281A (en) 1995-03-17 1998-11-17 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stabilized interface for iontophoresis
CA2192782C (en) 1995-12-15 2008-10-14 Nobuyuki Takechi Production of microspheres
US5908400A (en) * 1996-06-20 1999-06-01 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Device structure for iontophoresis
US6309633B1 (en) 1999-06-19 2001-10-30 Nobex Corporation Amphiphilic drug-oligomer conjugates with hydroyzable lipophile components and methods for making and using the same
DE60136958D1 (de) 2000-12-01 2009-01-22 Takeda Pharmaceutical Verfahren zur herstellung einer zubereitung mit einer bioaktiven substanz
US6828297B2 (en) 2001-06-04 2004-12-07 Nobex Corporation Mixtures of insulin drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same
US6713452B2 (en) 2001-06-04 2004-03-30 Nobex Corporation Mixtures of calcitonin drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same
US6835802B2 (en) 2001-06-04 2004-12-28 Nobex Corporation Methods of synthesizing substantially monodispersed mixtures of polymers having polyethylene glycol moieties
US7713932B2 (en) 2001-06-04 2010-05-11 Biocon Limited Calcitonin drug-oligomer conjugates, and uses thereof
US6828305B2 (en) 2001-06-04 2004-12-07 Nobex Corporation Mixtures of growth hormone drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same
JP5220410B2 (ja) 2004-07-19 2013-06-26 バイオコン・リミテッド インスリン−オリゴマー複合体、その処方物及び使用
CN101939023B (zh) 2007-10-16 2016-08-03 百康有限公司 可经口给药的固体药物组合物及其方法
JP6224586B2 (ja) 2012-07-10 2017-11-01 武田薬品工業株式会社 注射用製剤

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS52139039A (en) * 1976-04-08 1977-11-19 Ici Ltd Production of polypeptide and lenitive composition containing same

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1150683B (de) * 1960-07-28 1963-06-27 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung von Petidhydraziden
DE1133396B (de) * 1961-03-02 1962-07-19 Berlin Chemie Veb Verfahren zur Herstellung von Loesungen geschuetzter Aminosaeure- und Peptidazide
GB1577115A (en) * 1976-07-27 1980-10-22 Reckitt & Colmann Prod Ltd Container closure units
FR2359817A1 (fr) * 1976-07-27 1978-02-24 Reckitt & Colmann Prod Ltd Nouveaux peptides, leur procede de preparation et composition therapeutique les contenant
US4264491A (en) * 1977-10-03 1981-04-28 Eli Lilly And Company Analgesic compounds
US4178371A (en) * 1977-12-15 1979-12-11 Reckitt & Colman Products Limited Tetrapeptide derivatives
HU182051B (en) * 1978-05-02 1983-12-28 Takeda Chemical Industries Ltd Process for preparing tetrapeptide-hydrazyde derivatives

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS52139039A (en) * 1976-04-08 1977-11-19 Ici Ltd Production of polypeptide and lenitive composition containing same

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EP0031567A2 (en) 1981-07-08
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