JPS63146872A

JPS63146872A - ピリミジニルピペラジン化合物

Info

Publication number: JPS63146872A
Application number: JP16613487A
Authority: JP
Inventors: Tatsu Nakao; 中尾　達; Minoru Obata; 小畑　実; Kenji Morita; 憲司森田; Yasuto Morimoto; 森本　保人; Koretake Anami; 阿南　惟毅
Original assignee: Welfide Corp
Current assignee: Welfide Corp
Priority date: 1986-07-08
Filing date: 1987-07-01
Publication date: 1988-06-18

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は医薬、特に抗不安薬として有用かつ新規なピリ
ミジニルピペラジン化合物およびその酸付加塩に関する
。

〔従来の技術〕

特開昭５６−４９３５９号には抗ヒスタミン、中枢神経
抑制作用を有するカルボスチリル化合物が、ドイツ公開
特許第２００９６８５号には鎮痛作用、ヒスタミンおよ
びセロトニン拮抗作用、抗アドレナリン作用を有するカ
ルボスチリル化合物が記載されている。

〔発明が解決しようとする問題点〕

本発明者らは医薬、特に抗不安薬として有用な化合物の
開発を目的として、鋭意研究を重ねてきた。

〔問題点を解決するための手段〕

その結果、本発明者らは新規なピリミジニルピペラジン
化合物が抗不安作用を有することを見出し、本発明を完
成させるに至った。

すなわち、本発明は一般式で表わされるピリミジニルピペラジン化合物およびその
酸付加塩に関する。

式中、ＡバーＣ（Ｒ’）（Ｒ”）　−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ’
）　−（、：、：で、Ｒ−、Ｒ”、Ｒ”、Ｒ’　は同一
または異なって水素または低級アルキルを示すか、Ｒ１
とＨｚの一方とＲ３とＲ４の一方とが結合して単結合を
形成する基を示す。）　、−０Ｃ（Ｒ’）（Ｒ”）−（
ここで、Ｒ％、Ｒ＆は同一または異なって水素または低
級アルキルを示す。）または−５（０）、こ（Ｒ’）　
（Ｒ”）　−（ここで、Ｒ１、Ｒｓは同一または異なっ
て水素または低級アルキルを、ｎは０，１または２を示
す。

）を示し、Ｒ’ｌＲ”は同一または異なって水素、ハロ
ゲン、水酸基、低級アルキルまたは低級アルコキシを示
す。

上記定義中、ハロゲンとは塩素、臭素、ヨウ素、フッ素
を、低級アルキルとはメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチルなどの炭
素数１〜４個のアルキルを、低級アルコキシとはメトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ
、イソブトキシ、第３級ブトキシなどの炭素数１〜４個
のアルコキシを意味する。

一般式（１）の化合物の酸付加塩としては製薬上許容さ
れる酸付加塩が好ましく、たとえば塩酸塩、臭化水素酸
塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩やフマール酸塩、
マレイン酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、
メタンスルホン酸塩などの有機酸塩があげられる。　“ 一般式（１）の化合物は、たとえば一般式〔式中、ＸＩ
　は反応性の原子または蟇（塩素、臭素などのハロゲン
またはメタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオ
キシ、ｐ−）ルエンスルホニルオキシなどのスルホニル
オキシなど）を示し、他の記号は前記と同義である。〕で表わされる化合物と４−（２−ピリミジニル）ピペラ
ジンとを反応させることにより製造される。

反応は不活性溶媒（ベンゼン、トルエン、エタノール、
イソプロパツール、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ、Ｎ−ジ
メチルアセトアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドな
ど）中、脱酸剤（水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン
、ピリジンなど）の存在下に５〜２４時間加熱還流する
ことにより進行する。

また、一般式（１）の化合物は一般式（式中、各記号は前記と同義である。）で表わされる化
合物と一般式〔式中、Ｘ８は反応性の原子または基（塩素、臭素など
のハロゲンまたはメタンスルホニルオキシ、ベンゼンス
ルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシなどの
スルホニルオキシなど）を示す。〕で表わされる化合物
とを反応させることによっても製造される。

反応は不活性溶媒（アセトン、メチルエチルケトン、ベ
ンゼン、トルエン、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、
テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）中、脱酸剤（水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウムなど）の
存在下に冷却下または室温から使用した溶媒の還流温度
で１〜ｌＯ時間で進行する。

このようにして得られた一般式（１）の化合物は無ｍ酸
、有機酸と常法にて処理することにより、前述の酸付加
塩とすることができる。

〔作用および発明の効果〕

本発明の一般式（ｒ）の化合物およびその酸付加塩は抗
不安作用と高い相関性を示すコンフリクト実験において
特異的にコンフリクト緩解作用を示したことから、抗不
安薬として有用である。

抗不安薬の開発において、臨床上の抗不安効果と最もよ
く相関する前臨床評価法として、実験的コンフリクト（
葛ｙＭ）状況を特異的に軽減させることを検討するコン
フリクト実験が広く行われ〔たとえば植木ら著「神経精
神薬理」第６巻１１号７５１〜７７３ページ（１９８４
年）〕、その抗コンフリクト作用評価法としてウォータ
ー・リック（ｗａｔｅｒ−１ｉｃｋ）法（Ｖｏｇｅｌ、
　Ｊ、　Ｒ，ら著、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏ
ｇｔａ　％第２１巻１〜７ページ（１９７１年）〕が知
られている。

本発明者らは筋弛緩作用や鎮静作用が極めて弱く、抗コ
ンフリクト作用の強い臨床上有用な新しいタイプの抗不
安薬の開発を目的として検討を行ってきたところ、本発
明化合物は上記したーａｔｅｒ−１ｉｃｋ法において有
意な作用を有することを見出した０本発明化合物は自発
運動量に対する作用、最大重ＷａＳ作用、抗ビククリン
作用、抗ペンチレンチトラゾール作用、エタノール増強
作用、麻酔増強作用をほとんど示さず、また回転棒試験
などの薬理試験においても作用をほとんど示さなかっ失
。

以下に本発明化合物の抗コンフリクト作用を実験方法と
ともに示す。

実験：抗コンフリクト作用（ｗａｔｅｒ−１ｉｃｋ法）
Ｖｏｇｅｌ　らの方法（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏ
ｌｏｇｉａ、第２１４！−１〜７ページ（１９７１年）
〕に準じて行った。

４日間絶水したマウス一群１０匹を用いた。被検薬を腹
腔内に投与して２０分後に一側面に吸水口を備えた実験
箱に入れ、−滴の飲水を行うに要した時間を測定すると
ともに、飲水直後に床グリッドを介してフントショック
（ｆｏｏｔｓｈｏｃｋ、　ｌ　２５ボルト、２秒間）を
加えた。以後、飲水およびｆｏｏｔ−ｓｈｏｃｋをうけ
るのに要した時間を３回測定し、飲水するまでの時間を
有意に短縮する用量を求めた。

結果は第１表にまとめた通りである。

第　　　１　　　表本発明の化合物を医薬として用いる場合、それ自体また
は薬理的に許容される適宜の担体、賦形剤、希釈剤など
と混合し、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、シロップ
剤、全開、軟膏削、注射側などの形態で経口的または非
経口的に投与することができる。投与量は患者の年齢、
体重、症状などにより異なるが、通常、成人１日当たり
５〜５００■が適当であり、これを１日１回または数回
に分けて投与することができる。

次に、本発明を実施例を挙げて具体的に説明する。

実施例１６−ブロモー１−（４−ブロモブチル）　−４，４−ジ
メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−
オン９．３ｇ、４−（２−ピリミジニル）ピペラジン４
．０ｇおよび無水炭酸カリウム３．３ｇをトルエン２０
０＋＊ｌとＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドｌｏｏｍｌと
の混合溶媒中へ加え、−夜加熱還流する。放冷汲水を加
え、有機層を分取し水洗する。希塩酸で抽出し、１０％
水酸化ナトリウム水溶液を用いてアルカリ性とし、生じ
た油状物を酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗し、無
水炭酸カリウムを用いて脱水・乾燥後、減圧下に溶媒を
留去する。得られた油状物を２５％塩化水素−イソプロ
パツールを用いて塩酸塩とし、濾取後アルコールから再
結晶すると、無色針状晶である６−ブロモー４，４−ジ
メチル−１−（４−（４−（２−ピリミジニル）ピペラ
ジン−１−イル）ブチル）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロキノリン−２−オン２塩酸塩７．５ｇが得られる。

融点２１８〜２２２℃（分解）実施例２４−（４−ブロモブチル）　−２Ｈ−１，４−ベンゾチ
アジン−３−オン７．２ｇ、４−（２−ピリミジニル）
とペラジン４．０ｇおよび無水炭酸カリウム３．３ｇを
トルエン２００ｍ１とＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１
００＋ａｌとの混合溶媒中、２４時間加熱還流する。放
冷後、水を加え有機層を分取し、水洗し、希塩酸で抽出
する。抽出液を１０％水酸化ナトリウム水溶液でアルカ
リ性とし、生じた油状物をクロロホルムで抽出する。無
水炭酸カリウムで脱水乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、
得られた油状物を２５％塩化水素−イソプロパツールで
塩酸塩とする。これを濾取し、アルコールから再結晶す
ると、無色針状晶である４−（４−（４−（２−ピリミ
ジニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−２８−１，
４−ベンゾチアジン−３オン塩酸塩８．０ｇが得られる
。融点２１９〜２２１”ｃ（分解）実施例３８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−
２−オン７．２ｇおよび水酸化カリウム２．８ｇをア七
トン２００ｍ１中に加え攪拌する。次いで４−　（４−
（２−ピリミジニル）ピペラジン−１−イルコブチルク
ロリド１３ｇを加え、室温に５時間保つ。生じた沈殿を
濾去後、減圧下に溶媒留去し、酢酸エチルで抽出する。

抽出液を水洗し、無水炭酸カリウムで脱水乾燥後、減圧
下に溶媒を留去する。シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにより分取し、２５％塩酸−イソプロパツールで塩
酸塩とし、イソプロパツールから再結晶すると、無色粉
末品である８−クロロ−１−（４−（４−（２−ピリミ
ジニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１，２，３
，４−テトラヒドロキノリン−２−オン２塩酸塩４．２
ｇが得られる。融点１６０〜１６３℃（分解）実施例４実施例２における４−（４−ブロモブチル）−２Ｈ−１
，４−ベンゾチアジン−３−オンの代りに４−（４−ブ
ロモブチル）−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾチア
ジンを用いて同様に反応を行うと、２−メチル−４−（
４−（４−（２−ピリミジニル）−ピペラジン−１−イ
ル）ブチル〕−２）Ｔ−１，４−ベンゾチアジン−３−
オン塩酸塩が得られる。融点２１７〜２１９℃（分解）
実施例５実施例３における８−クロロ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロキノリン−２−オンの代りに６＝クロロ−７−メ
チル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オ
ンを用いて、同様に反応を行うと、６−クロロ−７−メ
チル−１−（４−（４−（２−ピリミジニル）ピペラジ
ン−１−イル）ブチル）−１，２，３，４−テトラヒド
ロキノリン−２−オン２塩酸塩・１水和物が得られる。

融点２００〜２０３℃（分解）実施例６実施例３における８−クロロ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロキノリン−２−オンの代りに１゜２．３．４−テ
トラヒドロキノリン−２−オンを用いて同様に反応を行
うと、１−　（４−（４−（２−ピリミジニル）ピペラ
ジン−１−イル）ブチル）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロキノリン−２−オン２塩酸塩が得られる。融点１９
４〜１９７℃（分解）実施例７実施例１における６−ブロモー１−（４−ブロモブチル
）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ
キノリン−２−オンの代りに１−（４−ブロモブチル）
−８−メトキシ−４−メチルー１．２，３．４−テトラ
ヒドロキノリン−２−オンを用いて同様に反応を行うと
、８−メトキシ−４−メチル−１−（４−（４−（２−
ピリミジニル）ピペラジン−１−イル）ブチル〕−１゜
２．３．４−テトラヒドロキノリン−２−オン２塩酸塩
が得られる。融点１５２〜１５４℃（分解）実施例８実施例２の４−（４−ブロモブチル）−２Ｈ−１，４−
ベンゾチアジン−３−オンの代りに４−（４−ブロモブ
チル）−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−３−オンを
用いて同様に反応を行うと、４−　（４−（４−（２−
ピリミジニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−２Ｈ
−１，４−ベンズオキサジン−３−オン２塩酸塩が得ら
れる。融点２２０〜２２１℃（分解）実施例９実施例２の４−（４−ブロモブチル）−２Ｈ−１，４−
ベンゾチアジン−３−オンの代りに４−（４−ブロモブ
チル）−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３−オン・ｌ
−オキシドを用いて同様に反応を行うと、４−　（４−
（４−（２−ピリミジニル）ピペラジン−１−イル）ブ
チル）　−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３−オン・
１−オキシドが得られる。

実施例１０実施例９と同様に、４−（４−ブロモブチル）−２Ｈ−
１，４−ベンゾチアジン−３−オン・１．１−ジオキシ
ドを用いて反応を行うと、４−（４−（４−（２−ピリ
ミジニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−２Ｈ−１
，４−ベンゾチアジン−３−オン・１．１−ジオキシド
が得られる。

融点１８５〜１８７℃ 実施例１１実施例２と同様に４−（４−ブロモブチル）−６−クロ
ロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３−オンと４−　
（２−ピリミジニル）ピペラジンとを反応させると、６
−クロロ−４−（４−（４−（２−ピリミジニル）ピペ
ラジン−１−イル）ブチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾチ
アジン−３−オンが得られる。

実施例１２実施例２と同様に４−（４−ブロモブチル）−６−メチ
ル−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−３−オンと４−
（２−ピリミジニル）ピペラジンとを反応させると、６
−メチル−（４−（４−（２−ピリミジニル）ピペラジ
ン−１−イル）ブチル）−２Ｈ−１，４−ベンズオキサ
ジン−３−オンが得られる。

実施例１３実施例３における８−クロロ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロキノリン−２−オンの代りに７−メドキシー１．
　２．　３．４−テトラヒドロキノリン−２−オンまた
は７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノ
リン−２−オンを用いて、４−　（４−（２−ピリミジ
ニル）ピペラジン−１−イルコブチルクロリドとを反応
させると、７−メドキシー１−（４−（４−（２−ピリ
ミジニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１，２，
３゜４−テトラヒドロキノリン−２−オンおよび７−ヒ
ドロキシ−１−（４−（４−（２−ピリミジニル）ピペ
ラジン−１−イル）ブチル）−１，２゜３．４−テトラ
ヒドロキノリン−２−オンがそれぞれ得られる。

実施例１４実施例１と同様に１−（４−ブロモブチル）−１，２−
ジヒドロキノリン−２−オンと４−（２−ビリミジニル
）ピペラジンとを反応させると、１−　（４−（４−（
２−ピリミジニル）ピペラジン−１−イル）ブチル］−
１，２−ジヒドロキノリン−２−オンが得られる。

Claims

【特許請求の範囲】一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるピリミジニルピペラジン化合物およびその
酸付加塩。式中、Ａは−Ｃ（Ｒ＾１）（Ｒ＾２）−Ｃ（Ｒ＾３）（
Ｒ＾４）−（ここで、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４
は同一または異なって水素または低級アルキルを示すか
、Ｒ＾１とＲ＾２の一方とＲ＾３とＲ＾４の一方とが結
合して単結合を形成する基を示す。）、−ＯＣ（Ｒ＾５
）（Ｒ＾６）−（ここで、Ｒ＾５、Ｒ＾６は同一または
異なって水素または低級アルキルを示す。）または−Ｓ
（Ｏ）＿ｎＣ（Ｒ＾７）（Ｒ＾８）−（ここで、Ｒ＾７
、Ｒ＾８は同一または異なって水素または低級アルキル
を、ｎは０、１または２を示す。）を示し、Ｒ＾９、Ｒ＾１＾０は同一または異なって水
素、ハロゲン、水酸基、低級アルキルまたは低級アルコ
キシを示す。