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JPS63109871A - 血液透析膜 - Google Patents

血液透析膜

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Publication number
JPS63109871A
JPS63109871A JP62093191A JP9319187A JPS63109871A JP S63109871 A JPS63109871 A JP S63109871A JP 62093191 A JP62093191 A JP 62093191A JP 9319187 A JP9319187 A JP 9319187A JP S63109871 A JPS63109871 A JP S63109871A
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JP
Japan
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membrane
microglobulin
dialysis
blood
pore
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Application number
JP62093191A
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浩 片岡
国友　哲之輔
小林　拓一
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Toray Industries Inc
Original Assignee
Toray Industries Inc
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Publication date
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First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26469796&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JPS63109871(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Toray Industries Inc filed Critical Toray Industries Inc
Publication of JPS63109871A publication Critical patent/JPS63109871A/ja
Publication of JPH0642905B2 publication Critical patent/JPH0642905B2/ja
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野コ 本発明は血液中のβ２−ミクログロブリンを除去する膜
に関するものであり、ざらに詳しくは血液透析によって
血液を浄化する際に、待にβ２−ミクログロブリンを選
択的に除去する膜に関するものである。
［従来の技術］ 透析患者の長期合併症については、主に骨障害、貧血、
手根管症候群などが挙げられ、その対応策が研究され始
めて久しい。このことからセルロース膜を用いての透析
治療に代表される現行の血液透析では除去しえない、あ
るいはしにくい成分が患者の体内に残留蓄積して、それ
が病因物質としてこうした長期合併症にかかわっている
との考えが広まりつつある。しかしながら、こうした蓄
積成分の同定のみならず、その病因性が実証されたケー
スは今までになかった。本発明者らは長期透析患者に多
く発症する手根管症候群の原因がアミロイド線維の沈着
によるものであり、そのアミロイド線維を構成する成分
がβ２−ミクログロブリンであることを明らかにした（
Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ。
Ｒｅｓ、　Ｃｏｍｍｕｎ、　１２９．７０１−７０６．
１９８５）　。このβ２−ミクログロブリンは従来の血
液透析ではほとんど除去されず、そのため血液透析患者
には健常者の２０〜１００倍の口が蓄積していることが
わかってきた。これらのことがらβ２−ミクログロブリ
ンを透析患者から除去することが極めて重要となった。
従来かかる透析患者の合併症対策として、通常のタンパ
クを通さない透析膜と異なり、むしろ積極的にタンパク
を透過させることによって尿毒性中・大分子聞物質を除
去しようとする試みがなされ、このような膜も多く開発
されている。
［発明が解決しようとする問題点］ しかしながらこれらの膜はいずれも不特定多数の尿毒性
大分子を大量に除去することを目的としたもので、１回
の使用におけるタンパクの漏出量が２０（ｌを越えるケ
ースもあり、連続使用による低タンパク血症の危険が常
に心配されるという欠点があった。本発明はβ２−ミク
ログロブリンの選択除去の効果を上げ、アルブミンをは
じめとする有用なタンパクの漏出をできるだけ抑えた膜
を提供することを目的とする。
［問題点を解決するための手段］ 上記の目的は、以下の本発明により達成される。
すなわち本発明は、総タンパク透過率が０．２％以下で
あり、β２−ミクログロブリンの除去率が５％以上であ
ることを特徴とする血液透析膜である。
本発明でいう総タンパク透過率は、白液流量２００ｍ／
分、透析液流ｆｆ１５００ｄ／分の通常透析条件下にお
いて、透析前血中総タンパク濃度で平均透析液中濃度を
除して百分率にしたものをいう。
ここで平均透析液中濃度とは、透析開始１および４時間
後に採取した透析液濃度の平均値をいう。
タンパクの定量法としては、血液についてはビウレット
法、透析液についてはキングスベリ−・クラーク法を用
いる。総タンパク透過率は０．２％以下でなければなら
ない。これより高くなると１回の透析で約２０ｇのタン
パクが損失して低タンパク血症の原因となり、臨床上問
題となってくる。
従って総タンパク透過率は０．２％以下が良く、好まし
くは０．１％以下でおり、臨床上全く問題なく連続使用
するには０．０５％以下がさらに好ましい。
β２−ミクログロブリンの除去率は、血中β２−ミクロ
グロプリンの透析前の値から透析後の値を引いて、それ
を透析前の値で除して百分率にしたものをいう。β２−
ミクログロブリンの血中濃度はＲＩＡ法で測定する。こ
の値が５％以上になると、透析患者の血中β２−ミクロ
グロブリンは低下し始める。血液透析というのはそもそ
も透析患者の尿が出ないためにたまった水を除くのが大
きな目的のひとつであり、このときの血液濃縮は通常２
０〜３０％であり、多い人は４０％も濃縮される。すな
わち透析後の血中β２−ミクログロブリンの値には、こ
の血液が濃縮されたことによる濃度上昇の分が含まれて
いる。従って、前述のβ２−ミクログロブリン除去率５
％というのは、実質的に約２０〜３０％除去したことに
相当するのである。β２−ミクログロブリンの除去率は
高いほど好ましいが、高すぎると有用タンパクの損失が
大きくなるので、その上限としては約５０％程度である
。本発明の好ましいβ２−ミクログロブリンの除去率は
１０％以上、さらに好ましくは１５％以上である。
また、本発明の血液透析膜は、膜の物質透過を左右する
有効半径、いわゆる活性層における細孔半径が４０〜１
５０大、好ましくは４０〜１００人、ざらに好ましくは
５５〜９５人のものが用いられる。
ざらに本発明の血液透析膜は、全体積空孔率が３５〜７
５％であり、かつ細孔体積空孔率が２５％以上のものが
好ましい。
活性層における細孔半径とは、均一膜の場合は膜の平均
孔半径であるが、非対称膜たとえば支持層と緻密な内表
面から構成されているような膜では内表面細孔半径に相
当する。一般に細孔半径がβ２−ミクログロブリンの血
液中の相当半径に比べて大きいときは、主として透過に
よる除去が支配的でおる。この場合、他の有用タンパク
の相当半径とも近接してくるため全体に透過率が高くな
り、低タンパク血症の危険性が増す。これまで知られて
いるいわゆるタンパク透過膜はこの範驕に属する。また
細孔半径が小さいときは、当然β２−ミクログロブリン
は膜面ではね返されて透過には至らない。これは従来知
られている透析膜がその例である。この中間領域、すな
わち細孔半径がβ２−ミクログロブリンの相当半径に対
して比較的近接して大きいものであるときには、膜の表
面を通して内部に侵入することができる。生体中のたん
ばくに対して一般に透析に用いられるような高分子素材
膜面は、一種の吸着活性を有して−おり表面に付着する
傾向がある。このため、膜内に侵入したβ２−ミクログ
ロブリンは膜の細孔内表面に一種の吸着現象により捕捉
される結果、膜内の吸着有効面積に応じて血液中から膜
へβ２−ミクログロブリン移動が生じ、血液中から除去
されることになる。この移動速度は、膜内部の細孔へ侵
入したβ２−ミクログロブリンが次々と内壁面に吸着さ
れることにより、常に初期の濃度勾配が維持されること
により時間的低下のない高い速度を保つことができる。
従ってβ２−ミクログロブリン除去用の膜としては、細
孔径の大きざと、内表面積、すなわち細孔数の最適な構
造をもっていることが好ましい。
細孔半径が過大のときは、前記のたんばく透過過大の問
題が起こると同時に膜内部に大分子圧たんばくの目詰り
部分が増加し、β２−ミクログロブリンの侵入および吸
着を阻害する作用も発生する。β２−ミクログロブリン
は膜組織の内部に侵入して捕捉されたままの状態のもの
もおり、膜を通過して透析液中に蓄積されるものもめる
ので、透析液の分析からだけでは除去量は算出できない
。
本発明の透析膜は、β２−ミクログロブリンの除去（吸
着および透過の両面から）に関して最も好ましい膜ｆＳ
造である。
膜素材がβ２−ミクログロブリンに対して化学的に吸着
能力をもつような場合は、この細孔半径領域に至ると吸
着量が激増する。β２−ミクログロブリンに対する細孔
半径の臨界領域は、約４０人前後である。すなわち細孔
半径が４０大未満ではβ２−ミクログロブリンの除去効
率は低いが、４０Å以上になると膜内部へのβ２−ミク
ログロブリンの侵入捕捉が始まり、除去率が増加する。
１５０Å以上、特に２００Å以上になると、透過が支配
的となり他のタンパクの透過量も増大し、低タンパク血
症の危険が増し好ましくない。
本発明の血液透析膜の細孔半径は、対称膜の場合はＤＳ
Ｇ　（示差走査熱間）測定によって、細孔径中の水の毛
管凝縮による氷点降下度を測ることによッテ求められる
（　ｒＨｅｍｂｒａｎｅｓ　ａｎｄ　ｍｅｍｂｒａｎｅ
ｐｒｏｃｅｓｓｅｓＪ　　ｐ５０７　ｐ＋ｅｎｕｍ　ｐ
ｒｅｓｓ、　ＮｅＷ　ＹＯｒｋ、　１９８６）。また非
対称膜は、水の透過実験を行なって細孔理論（Ｐｏｒｅ
　ｔｈｅｏｒｙ）から求めることができる（　１’Ｅｅ
ｌｌｌｂｒａｎｅｓ　ａｎｄ　Ｉｌｌｅｍｂｒａｎｅ　
ｐｒｏｃｅｓｓｅｓＪ　　ｐ５０７Ｐｌｅｎｕｍ　ｐｒ
ｅｓｓ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　１９８＆）。
細孔径の大小によって水の氷点が変化することを利用し
たＤＳＧ法は、水中に浸漬してめった中空糸試料の内外
表面の付着水を除いた後、約５ｓの長さのもの数１０本
を密閉パンにつめて秤量し、示差走査熱量計（Ｐｅｒｋ
ｉｎ−Ｅ１ｍｅｒ社製、”　Ｄ　Ｓ　Ｇ　−２Ｃ”）に
かける。試料は一４５℃に冷却してから、２．５℃７ｍ
１ｎの昇温速度で加温して測定する。
このようにしてＤＳＣ測定をすると、細孔半径に応じた
温度にピークをもつ融解曲線が得られる。
たとえば膜の細孔半径が１５０人である場合は、−１，
１℃の点にピークをもつ融解曲線が得られるので、これ
から容易に細孔半径を求めることができる。
本発明の目的を達するに適した膜は、下記の計算式によ
って求められる全体積空孔率ＶＴ　（％）が３５〜７５
％であり、かつ細孔体積空孔率Ｖ。
（％）が２５％以上であることが好ましい。
まず上記の融解曲線を求め、−１，１℃以下の部分であ
ってかつ同曲線とベースラインとで囲まれる面積から融
解熱量（ΔＨ３）を求め、水の単位重量当りの融解熱量
ΔＨｍ　　（７９、７ｃａｌ　／　９　）から、次式に
より細孔水量をＷ、を求める。
Ｗ　＝ΔＨＰ／ΔＨＩｌｌ また、絶乾法により全水分子ｆｉ　Ｗ　、を求める。か
かる測定値を用いて本発明の全体積空孔率ＶＴ（％）お
よび細孔体積空孔率Ｖ、（％）は次式により求められる
。
全体積空孔率Ｖエ　（％）＝ Ｗ 細孔体積空孔率Ｖ、（％）＝ Ｗ□：全水分量（９）（絶乾法） ＭＰ：ポリマ型組（７）（同　上） ρＰ：ポリマ比重 ＷＰ：細孔水量（ｙ＞ 一般に透析膜として実用に供するに足る透過量を与える
ためには、少なくとも３５％以上の全体積空孔率ｖ丁の
ものが好ましい。しかし７５％を越えると、膜自身の強
度が不足し、製造時および使用時における応力に抗しき
れず破壊しやすくなって好ましくない。
また、細孔体積空孔率が２５％以上であることは、前記
のβ２−ミクログロブリンの充分な吸着有効面積を与え
る意味で好ましい範囲でおる。全体積空孔率ｖ１が前記
の好ましい範囲３５〜７５％に必ってＶ、が２５％以下
ということは、１５０Å以上の細孔半径を有する粗大孔
分率が１０〜５０％存在することになり、アルブミンを
代表とする有用たんばく質の漏洩が顕著になると共に透
水性も異常に増加し水分管理が難かしくなる他、体液中
の塩類および電解質などの変化が大きく、バランスがく
ずれることになり好ましくない。
本発明の血液透析膜の素材としては、血液透析、血液濾
過用に供される高分子重合体が用いられる。
具体的には、ポリメチルメタクリレート、ポリアクリロ
ニトリル、セルロース、酢酸セルロース、ポリスルホン
、ポリビニルアルコール、あるいはポリビニルアルコー
ルとエチレンの共重合体のようなビニルアルコール共重
合体などが挙げられるが、特にこれに限定されない。好
ましくはポリメチルメタクリレート、酢酸セルロースで
あり、より好ましくはポリメチルメタクリレートである
。
膜モジュールの形態としては特に限定するものではない
が、たとえば中空繊維型や平膜積層型が用いられる。
本発明の血液透析膜の特性を得るには、上記高分子重合
体を該重合体の溶媒に溶解し、環状口金から水系凝固浴
中に紡糸して透過性中空糸をつくるに際して、高分子溶
液濃度、；疑問・固化に際しての冷却条件、脱溶媒速度
を調整して膜組織を形成させる。たとえばポリメチルメ
タクリレート系重合体を膜素材として用いて中空糸状の
膜を製造する場合は、ポリマー濃度が１５ｗｔ％ないし
３０ｗｔ％になるようにジメチルスルホキシドなどの溶
媒に溶解する。この溶液を環状紡糸口金から吐出して中
空繊維を形成せしめるに際し、内側から乾燥窒素ガスを
導入し、外側から冷却気体を吹きつけて、中空繊維を形
成せしめる。この際、冷却気体は乾球温度５〜１７°Ｃ
１含有水分の尺度でおる露点は５〜１５°Ｃであること
が好ましい。次いで、水を主体とした凝固浴に導いて同
化、脱溶媒する。
このときの凝固浴温度は５°Ｃないし３０’Ｃとするこ
とが好ましい。
［実施例］ 以下、本発明の効果を実施例をもって具体的に説明する
。
実施例１ グリニア試薬で重合したアイソタクチックポリメチルメ
タクリレート１５部とラジカル重合法で１ｑたシンジオ
タクチックポリメチルメタクリレート７５部を、２６０
部のジメチルスルホキシドに溶解した紡糸原液を環状紡
糸口金の外部から吐出し、１３°Ｃの湿■空気を吹きつ
けて中空糸を形成した。この糸条を１０’Ｃの水中で凝
固脱溶媒させることによって内径２４５μ、外径３０５
μの中空糸を得た。この中空糸を７５００本束ねて有効
面積１．０尻のモジュールを作成した。膜構造は均一膜
に屈してあり平均細孔半径は７２人であった。また、細
孔体積空孔率（以下ｖＰと略す）は４２％であり、全体
積空孔率（以下Ｖ工と略す）は６２％であった。
このようにして試作した透析器を用いて１ケ月間の臨床
テストを行なった。その結果、総タンバり透過率は平均
して０．０１７％で、１回の透析によるタンパク損失は
平均して１．５ｇであり、問題なく使用できた。このと
きのβ２−ミクログロブリンの除去率は平均１７％であ
り、透析患者の血中β２−ミクログロブリンは有意に低
下し、明らかな臨床効果があった。
比較例１ 実施例１において紡糸原液組成を、アイソタクチックポ
リメチルメタクリレート１２部、シンジオタクチックポ
リメチルメタクリレート５２部、ジメチルスルホキシド
２４０部に変更して得た紡糸原液を、環状紡糸口金の外
側吐出孔より吐出し、内側に乾燥窒素ガスを導入し、外
側から２０℃の湿潤空気を吹きつけて中空糸を形成した
。この糸条を２６℃の水中で凝固脱溶媒させて、実施例
１と同様にしてモジュールを作成した。このときの平均
細孔半径は１６０人で、■　は３５％、Ｖ工は８１％で
あった。
このようにして試作した透析器を臨床テストしたところ
、β２−ミクログロブリンの除去率は５Ｏ％と極めて高
かったが、総タンパク透過率が０゜２５％となり、１回
の透析によるタンパク損失が２３０もあり、低タンパク
血症を起すことが予想されたため、以降のテストは中止
せざるを得なかった。
比較例２ 実施例１において紡糸原液組成を、アイソタクチックポ
リメチルメタクリレート１２部、シンジオタクチックポ
リメチルメタクリレート６０部、ジメチルスルホキシド
２４０部に変更して得た紡糸原液を、環状口金の外側吐
出孔より吐出し、内側に乾燥窒素ガスを導入し、外側か
らＯ′Ｃの湿潤空気を吹きつけて中空糸を形成した。こ
の糸条を１０℃の水中で凝固脱溶媒させて実施例１と同
様にしてモジュールを作成した。このときの平均細孔半
径は３２人であり、■　は２８％、■□は５２％であっ
た。
このようにして試作した透析器を臨床テストしたところ
、総タンパク透過率は極めて小ざく問題なかったが、β
２−ミクログロブリンの除去率は２．２％と低く、血中
β２−ミクログロブリンはほとんど低下せず臨床効果は
なかった。
実施例２ アセチル化度４２％のジアセチルセルロース１５部を８
５部のジメチルホルムアミドに溶解した紡糸原液を環状
紡糸口金の外側吐出孔より吐出し、内側にジメチルホル
ムアミド水溶液を導入することによって中空繊維を形成
させた。この糸条を１２℃の水中で凝固、脱溶媒させる
ことによって、内径２４５μ、外形３６５μの中空繊維
を得た。
この中空繊維を用いて有効表面積１．０ｍのモジュール
を作成した。このときの平均細孔半径は８０大であり、
■　は３５％、ｖ丁は５０％であつた。
このようにして試作した透析器をモデル血液を用いて透
析実験をしたところ、総タンパク透過率は０．０２％で
、β２−ミクログロブリンの平均透析液中濃度は実施例
１とほぼ同様であり、臨床効果を推測させるに十分な結
果を得た。
実施例３および比較例３〜５ 実施例１で作成したβ２−ミクログロブリン除去用血液
透析モジュ°−ルから３６本の中空糸をとりだし、透析
液入口、出口ノズルを持ったガラス管に装填し、両端を
エポキシ樹脂で密封し、端面を切断することによって中
空糸を開孔させ、両端に塩化ビニル製チューブを装着す
ることによって小型透析器をつくった。有効面積は３０
ｃｕｔであった。β２−ミクログロブリン濃度ＣＩが５
６ｙｔ／ａである透析患者血漿８ｃｃを中空糸部に０．
６４ｄ／ｍｉｎの流最で循環させた。ガラス管モジュー
ルの透析液入口から３．５ＣＣの透析液（局法燐酸緩衝
液（ｐＨ７，４＞に食塩７ｇ／αおよび窒化ナトリウム
０．５９／Ｄ１．の割合で添加したものを用いた。）を
入れ密封した。２０分毎に透析液を更新し６回この操作
をくりかえし、１回毎にその中のβ２−ミクログロブリ
ンｆｆ１（Ｃ□ｍｇ／Ｑ）をファルマシア社キットによ
るＲＩＡ法により定量した。この操作終了後の血漿中の
β２−ミクログロブリンｆｆ１ｃ１　　＜ｍｙ／（１＞
　も同様に測定した。
６回の操作毎のＣつ値を計算することによってＢ２−ミ
クログロブリンの透析液流出量が算出される。また初期
Ｃ値と最終Ｃ１値の差によりβ■ ２−ミクログロブリンの血漿中からの除去量が算出され
る。
除去量から透析液流出量を差引いた量から本操作におけ
る膜中への吸着量を求めることができる。
これらの測定結果を表１に示した。
同様にポリメチルメタクリレート膜（商品名′“Ｂ２−
１００”東しく株）製）、エチレンビニルアルコール膜
（商品名“ＫＦ−２０１−１２０”クラレ（株）製）、
セルロースアセテート膜（商品名”［）ｕｏｆ　ｌ　ｕ
ｘ”　ＣＤメディカル社製）についても各モジュールか
ら前記の方法で中空糸を取り出し有効面積を３０ｃｔＡ
とし、同様の操作を行なった結果を表１に示した。４０
Å以下の細孔半径ではＢ２−ミクログロブリンの吸着口
が低いことがわかる。

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）、総タンパク透過率が０．２％以下であり、β＿
    ２−ミクログロブリンの除去率が５％以上であることを
    特徴とする血液透析膜。
  2. （２）、活性層における細孔半径が４０〜１５０Åであ
    る特許請求の範囲第（１）項記載の血液透析膜。
  3. （３）、全体積空孔率が３５〜７５％であり、かつ細孔
    体積空孔率が２５％以上である特許請求の範囲第（２）
    項記載の血液透析膜。
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