JPS6270374A - 抗精神病γ−カルボリン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 灸１リー野一 本発明は抗精神病γーカルボリンに関する。

肪ｐ嘴−東 中枢神経系活性を有するγーカルポリンは公知である。

文献にみられるその代表的化合物は、プラットナーら（
Ｐｌａｔｔｎｅｒ　　ｅｔ　　ａｌ．　）の米国特許第
４００１２６３号およびウエルチ（Ｗｅｌｃｈ）の米国
特許第４　２２４　３２９号により、２−置換−５−ア
リール−テトラ−およびヘギザヒド［ｌ−ピリド［４．
３−ｌ］ｌ−インドールとして開示されている化合物で
ある。各文献は、好よｌ，Ｌ．１２位におけるフェニル
（オキソまたはオキソ）アルギル置換を開示している。

弁明−ｑ開示一 本発明によれば、パラノイアおよび精神分裂症のような
精神病および不安状態の治療に台用な、抗精神病および
不安解消特性を有する一ｎのテトラヒドロ−２−複素環
アルキル−ピリド［４，３−ｂ］ｌインドール提供され
る。

本発明の化合物は、構造式。

「式中、Ｒ１は水素、ハロゲン、ヒドロキシまたは炭素
数１〜（）の−ｉ”　１１ギル、１？２は式（戊申、■
しゞは水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜Ｇの
−どルコｌキノ、　　Ｃ（１、、Ｒ’（Ｒ’は炭素数１
〜０のアルキル）、ハＣｌゲン・、ンアノ土へ（Ｊニド
［１を色味４４ろ） で示されろＡｔ（（’は水素、炭素数１〜６のアルギル
、７ｚ　ｊニル、」］八（１）＼〔１ゲン、メチル、ｌ
・リーフルーイ（１メヂル、ンアノ」：八は二１・［）
括で置換さＡ】ノ、シフｊニール、１１′は水素、−仁
に−ル、よノこはメチル、上デル、ノトギノ、上ｌ・キ
ノ、ハ［１ゲン、］・リーフルー（゛［！）子ル、シへ
ノ１八（Ｊ二トシ１基で置換さｈ八−）丁ニル、ハムし
Ｒ’およびｌじの一ノｊ（ｊ水素以４のＪ乱お、１、び
ｎｔｉ１〜７のい４舅１かθ）整数を０味十ろ」 で小さイ１ろ化合物１八はその医−ν：　ｌ　、ｉ′Ｆ
　’８さイ１ろ塩で〜０ろ。

前記の化合物の−’ｌ　ｐ、好）′１．い化音物（１、
戊・１丁（中、ｒ？、’＋ま水素ｒ　ｌ二はハＵ）ノｒ
ン、Ｉ？２１す式４式％ 二１・口をは味４ろ） で小さ、ｉＩろ括、１え’ｔＪ／％累、フＪ−ル」−八
（ｊハ（！〕Ｊエル、■（６は４（素、−〕」ニル１−
ｋ（ｊハ［７−、’　Ｊニル、ただしＲ５おＪ、びＴ＜
６の−・方は水素以外の猜、および１（１２，３または
・１のいずれかの整数を〈＼味４−ろ１ で示されろ化合物またはその医薬Ｉ許容されろ塩−（二
あ／、。

１１１ｊ記の本発明の化音物にお１する、［ハ［１ケン
−１なろ語は、塩素、９素およびフッ素を包含し、医薬
１、λ１容される塩と（」、酢酸、乳酸、クエン酸、酒
（＋　酸、コバ））酸、マレイン酸、マ［ノン酸、ゲル
＝１ン酸、塩酸、μ化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メ
タンスルホン酸のようなｈ″機および無機酸から誘導さ
れた塩および同様な公知の許容さλ１ろ塩である。

本発明の化合物は、　一般に適当に置換さイまたγ−カ
ルポリノの２位のアルキル化を含む種々の常法によｅ）
容易に製造される。例えば、反応式１（１−おいて、適
当に置換さイまたγ−カルホリン［Ｉｉ　’］は、ハ１
アルギルピ１）ジン、ハ「メチルギルピラノン、ハ［１
アルギルキノリン、ハロアルギルキノキサリン［１１，
］（ルートＩａ）またはヒニルピリジン、ヒニルピラノ
ン、ヒールキノリン、ビニルギノキ４１−リン［１〜ｌ
’ｌ（ルー１□　ｌ　Ｍａｔ〕戸：’　！−Ｊ　ｒ＞か
　ノＪ丑反応さ１ｊ７゜ことかで＾ろ。

反応式　１ 式中、Ｉｊ’、ｒｉ’、＋？’、１（ｌｌｊ；よびｎは
前記と同じである。

求核置換反応（１ａ）は、炭酸すＩ・す［゛ツノ・、炭
酸カリウム、炭酸七ンＩｔｌ、に）−は２種の’／６　
ｒｉろ炭酸塩の混合物の□にうな緩１１１な括の（ｒ在
ト、ツメデルホルムアミＦ’（＋）Ｍ　ＩＩ’　）、ツ
メデルスル；１；キッド（Ｉ）ＭＳＯ）、アセ［・ンま
ノニはアルニ１−ノド）ｆ１アセトニトリル ビニル・マイクル付加反応（１ｂ）は、ｎが２である本
発明の化合物が所望されろ場合に用いろことかできる。

該反応は、触媒量の氷酢酸の存在下、アルコール溶媒中
、好ましくはメタノールまた（」エタノール中で都合よ
く行なイつれる。これらの反応は、溶媒還流温度で２４
〜４８時間行なうことが好ましい。

反応式１における出発物質γ−カルボリン［１］は、反
応式２に示すように置換フェニルヒドラジンおよびＮ−
カルナエトキン−４−ピペリドンから製造されろ（エブ
ノサーら（Ｅｌ）ｎｏｔｈｅｒ　　ｅｔ　　ａｌ）、ヘ
ルベチカ・シミ力・アクタ（Ｉｒｅｌｖｅｔｉｃａｃｈ
ｉｍｉｃａ　　Ａ　ｅｔａ）、−揮λ、６２９．１９６
９参照）。

反応式２ 別法として、Ｒ５がフェニルまたは置換フェニルである
場合、γ−カルボリン［１１１は反応式３に示すように
製造づ〜ることかできる。

反応式　３ 反応式３における、出発物質インドールアミノアルコー
ルは、ワルカーら（Ｗａｌｋｅｒ　　ｅｔ　　ａｌ、　
）、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（
，１ｏｕｒｎａｌ　　ｏｆ　　Ｏｒｇａｎｉｃ　　Ｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ）　２６．４３２（＋９６１）記載の方
法により製造される。閉鎖工程は、トリフルオロ酢酸、
臭化水素酸または、好ましくは、硫酸のような種々の脱
水剤を用いた酸性下で行なわれる。

本発明の化合物の抗精神病特性は、体重４００〜４５０
ｇ、訓練した雄のＣＤラット（ヂャールス・リバーＸＣ
ｈａｒｌｅｓ　　Ｒ１ｖｅｒ）を１５秒の警告音（条件
付は刺激）、ついで、さらに１５秒間電気ショッりを伴
った警告音にさらす２つの条件（＝１＋Ｊ回避試験を含
む標準的な薬理学的に受口入れらイ１ている方法により
証明される。核ラットは、応答１ツバ−を押し下げるこ
とにより（レバー−−一応答）、また別の試験では、棚
にとびのることにより（ノニルツージャンプ応答）電気
ショックを避けることができる。どちらの試験において
ら、最初の警告音の間の応答は回避応答であると考えら
れ、一方ショックを与えている間の応答は脱出応答と考
えられる。

回避応答を測定１２、適当数の試験における総試験数に
対゛するパーセントで表示１７、回避応答における５０
％遮断（ＡＢ６０）を、用量−効果回帰線め＼ら得る。

全てのデーターは、動物への投与量に基づく。シェルフ
−ジャンプ応答試験方法は、ハルマンらＱ（ｅｒｍａｎ
　　ｅｔ’　　ａｌ、　）によるコム・仁ハサイコファ
ーム（ＣＯｍｍ、　ｉｎ　　Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ）
、１−１ｐｐ、　’１６５−１７１（１９７９）に記載
の方法に従う。

錐体外路系副作用の尺度と１．て、ＣＦ　−’　Ｉマウ
ス（チャールス・リバー）の腹腔内に試験化合物を（１
投ｔｊ　ｈｔ　ｌ−・へ月当へｔ）６匹のマウス）投与
１７．３（）９後）′ボモルヒネ１０７１ｙ／に＠を皮
）投与（７、アポモルＬ′ネ誘発常同行動の拮抗に−）
いて本発明の化合物を試験・）゛ろ。注９・ｊ後５分で
、Ｙボモルヒネに上０誘発さ（ｌノニリアーリン々−ヘ
ツト−ポビンゲーリツギンゲ（ｒｃａｒｉｎｇ−ｈｅａ
ｔｌ　−ｂｏｂｂｉｎｇ　−ｌｉｋｉｎｇ）症候か、ｈ
動物に現われるか現ねイコないかを評価十ろ。試験時間
３０分の間、５分毎に記録を繰り返」。　Ｙボモルヒネ
誘発常同行動抑制に関４ろＥＩ）　ｂｏ値（５）５％の
信頼区間をｆｒ−４゛ろ）を中線な線杉回帰分ｔｆｉに
よりリボ４−ろ。本発明の化合物は、ｌｕ　腔内投’Ｊ
−１、６２ｍｇ／’ｋｇの１”：Ｉ）ａｏを示１．た実
施例５の生成物以外は、この試験において不活性であ〜
た。従−）で、本発明の化合物は、ハ［ｌペリドールお
よび々ＣＩ　Ｃｌブ［！マノンＣハような標め的抗精神
病薬を用いろ長＋ｔｌｌ治療にお１［ろような副作用に
関し、低ボテンノヤルである。

本発明の化１）物の副作用の低さをさらに支ｂ４−ろＪ
、−めに、該化音物を、−フィール・ドら（１’　１ｅ
ｌｄ　ａｔａｌ、　）、プレイン・リサーチ（Ｉｌｒａ
ｉｎ　　Ｒ２ｅｓｅｒｃｈ）、ｊ３（ｉ、ρ［１５７８
−５８４ＣＩ　ｆｌ　７７　’）、ヤマノ、うら（Ｙａ
ｍａｍｕｒａ　　〔ｉｔ　　ａｔ、　ＪＪ、＝　ｖ、　
−ｒ目−フンスミ−、ター、シ・モー１１ターψＦ′二
ｙ７＋’、（ン’、’（Ｎ（）ＩＩｒｏ−ｔｒａｎｓｍ
ｉＬＬ（ｌｒ　　ｌ？ｃｃｔｙｐｔｏｒ　　Ｉ（ｉｎｄ
ｉｎｇ）、フヘンーーｊレス（Ｒａｖｔ：ｎ　　Ｐｒｃ
ｓｓ）、Ｎ、　　’Ｙ、　（１！１７８）に記載されろ
ＪＪ法の変法にｊＸＬ−）′こ試験ｊカニ５．・１ム゛
イ′）’Ｖｊ？！１化シ八ｉ’、’へ系１１ｉＵＩＩｉ
’ｉｔヲｌｌｌ　　Ｘヒ〔＋＼’ｌｌニールお４Ｌび種
々【））製電の試験化１等物と１１、にインギ、２ヘー
ノヨン１、濾過１７、洗ｔｆ１１１、−１ノＪ−＋ル・
クイアク７ノスー１イノタスのハｆ１・１ノフルオλＩ
・ノンチレーノ、−＋　：／　・力りチル（ｌｌｙｔｌ
ｒｏｆｌｕｏｒ　５ｃｉｎｌｉｌ−１ａｔｉｏｎ　　ｃ
ｏｃｋｔａｉｌ）（Ｎａｔｉｏｎａｌ　　Ｉ）ｉａｇｎ
ｏｓｔｉｃｓ）と１１、に振１′）し、ｌ＜、：Ｉカー
　ド（１）＋１ｃｋａｒｄ）４６　ｆｌ　（：　Ｉ）ン
ンチ［・−）Ｅｌン５けｔ管＋Ｔｉｌ数・１“ろ１．試
験化音物のＩ′ｒ１１トに４；１１ろ結合を、特ｌＩＩ
＋！結合（１／７　Ｎ１（＋　’、＋ブタｑ−ノモール
の（ｊ　（＋−’　Ｆにお（ｊろ結合、■、０（Ｊ　’
Ｄ　７’ｌ：い？−枯、１）Ｃハバーセント、１（、で
）くわ４１．古試験化合物に）いての抑制定ｉ’／（Ｋ
ｉ）を計Ｘ′）１〜１丁、ｅの１η縁Ｊ、Ｊ、　１）　
−、Ｑ結合能を１別４′ろ。数がノ〈５きい（ｆと、該
抗精神病薬の投′）−によろ１・−パミン受容体結合↓
；３Ｊ、ひ副作用は少なくなる。標準的抗精神病薬の抑
制定数（０５％信頼区間）ｉｊ ハＬフペリト一ノしくｈａｌｏｐｃｒｉｄｏｌ　’＋４
．０（：ＬＯ５，ｆｉ）ｎＭ； クロザピン（ｃｌｏｚａｐｉｎｃ） ３４　（２３−５４’）ｎＭ； フルー７ｆナノ７　（ｒ　］　ｕｐｈｐｎａｚ　ｉ　ｎ
ｅ）４．５（３，６−５，６）ｎＭ； スルビリＦ（ｓｕｌｐｉｒｉｄｅ’） ３７６（１７７４−５０００）ｎ； こイ１らごハブ−ターから、本発明の化合物（ハ活性ブ
［ノフィルは、主要な精神安定剤の（Φ用の際に伴うよ
うな錐体外路系副作用（鎮静、ノウドパ−ギン゛ノンＩ
ｊｌ候群、運動失調症、筋肉弛緩等）に対し７Ｊ１常に
低いボう一ンシャルをｆＴ七ろ抗精神病薬の活ＰＩ：　
７ｆロフイルであると考えられる。この活性ブ［ｌ＝フ
ィルは、不安解消薬、ブスピ１１ン（ｂｕｓｐｉｒｏｎ
Ｌりの活性プロフィルに類似４〜ろ。

したか−）で、本発明の化合物はパラノイアおよび精神
分裂症のような精神病θ）治療において、ま−＋ａ− ハ、イ＼安緩和においてｒｉ　Ｉｔ　／−ｊ抗精神病薬
およｒトイ＼安解消薬であろ３、本イｇｎｌｌ・ハ化合
物は、必要（、一応し県名にそれ自体−Ｃ１あ／）いは
１′＋、’、＋ｌＩ５　ｉｌ　ｊ　１本とＪ（にｌＩン
リオろことかで３７）３、医すセ担体は、固体でちイ＆
体−５もよい１、 固体担体と１〜ては、ｈ味剤、潤ｔ１゛１〜１、ＩＩＪ
溶化剤、沈澱１（Ｊｊｌｔ剤、ｆｌ　ｊ（ｉ〜１、滑剤
、圧縮助剤、結、′ダル１、または錠剤−崩壊剤と１．
ても用いろ二、ｌにかＺ７゜きる１つ以ｌ−の物質を早
げるごとかでき、１Ｌカプセル化物質であ−・て６４（
、い。粉体の場合、該ｔ＋＋＋、ｔ＜は微粉細固体であ
り、微粉細し１ご活（’ｌ成分と混合１−５たちのであ
る。錠剤の場合、該活性成分は、必須の圧縮性をｆＴ　
Ａ’ろ７１１体と適当な割合で混合さイ１、所望の杉状
、人４へさに［「縮される。粉体および錠剤は、活性成
分を９！（％土で含むのが好ましい。

適当な固体担体には、例λば、リン酸カルシＩ′、〕２
、ステアリン酸マそ！ネソ白ノ１、々）１４ノ、ショ糖
、乳糖、デギストリン、澱粉、ゼラチン、セル［Ｊ−ス
、メチルセル［１−ス、カルホキノメチルセル【Ｉ−ス
ナトリウノ５、ポリヒニルピ［１リノン、低融点１ハソ
クス、およびイオン交換樹脂が包含される。

液体担体は、溶液、懸濁液、エマルション、ソロツブ、
エリキシルおよび加圧組成物の製造に使用される。活性
成分は、水、有機溶媒、両者の混合物または医薬１−許
容できる浦または脂肪のような医薬」二許容できる液体
担体に、溶解または懸濁することができる。該液体担体
は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、防腐剤、甘味剤、香味
剤、沈澱防止剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定剤
または浸透圧調節剤のような他の適当な医薬添加物を含
んでもよい。経口および非経口投与のための液体担体の
適当な例には、水（特に前記した添加物、例えばセルロ
ース誘導体、好ましくは、カルボギシメチルセルロース
ナトリウム溶液を含む）、アルコールおよびその誘導体
（１価アルコール、多価アルコール、例えばグリコール
を含む）、および浦（例えば、分別ヤシ浦および落花生
油）が包含される。非経口投与用に、該担体はまた、オ
レイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルのよう
な油性エステルとすることもできる。滅菌液体担体は、
非経「−１投り用の滅菌液状形組成物に使用さイ］ろ。

力［由二組成物用の液体担体（Ｊ、ハ１１ゲン化炭化水
素または他の医薬１−許容される液体噴射剤であっても
よい。

滅菌溶液また（」懸濁液である液体の医薬１−許容され
る組成物（」、例えは、ｈ′１１内内、腹腔内」−には
皮下注射に、Ｌす利用できる。滅菌溶液はまた、静脈内
に注射することもできろ。該化合物が、経１−１的に活
性の場合、液体または固体組成物形態のどちらの形態で
でも経目的に投りできる。

医薬組成物は、例えば錠剤またはカプセル剤のような単
位投ｌｊ、形であるのが好ましい。このような形態にお
いては、該組成物は、適当用の活性成分を含んでいろ！
４１位用量に細分割七る形態にてき：該単位投与形態は
、包装された組成物とすることができ、例えば、包装し
ノコ粉末、バイアル、アンプル、予め充填されたシリン
ジまたは液体を含んでいろザノエー剤とすることができ
る。該中位投与形態は、例えば、１つのカプセル剤また
は錠剤そのものであってもよい１７、また適当数のこの
ような組成物の包装形態であってもよい。

個々の精神病の治療に用いる投与量は、医師により、定
められなければならない。変動する要因には個々の精神
状態または不安状態および患者の大きさ、年齢および応
答パターンが包含される。

次に実施例を挙げて、本発明をさらに詳しく説明する。

各実施例の後には、生成した化合物についての薬理評価
を示す。条件回避試験は、その腹腔内（ｉ、　ｐ、　）
投与’ａ　（ＩＲｇ／　ｋｌ？）におけるシェルフ−ジ
ャンプ（Ｓ−Ｊ）についての相対活性およびレバー一応
答（ｒ、−Ｒ）試験については、その経口（ｐｏ、　）
投与ｉ　（ｍ９／　ｋｇ）におけるＡＢ６（＋で示す。

辺縁系Ｄ−２結合についての抑制定数は、ｎＭ濃度で示
す。前記のように、実施例５の化合物以外の化合物はす
べて、アポモルヒネ拮抗剤としては不活性であった。

実施例１ ８−フルオロ−５−、−（４−フルオロフェニル）−２
，３，４，５−テトラヒドロ−２−［２−（２−ピリジ
ニル）エチル］−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドー
ル ８−フルオロ−５−（４−フルオロフェニル）−２，３
，４，５−テトラヒドロ−Ｉ　Ｈ−ピリｌ’ｆ’４゜３
−ｂ］インドール３ｇ（０，（１１モル）、２−ビニル
ピリジン１．７９（０，０１モル）および氷酢酸２ｍＱ
、の混合物を、３０Ｍ０のメタノール中で４８時間還流
した。溶媒を真空下で除去１２、分離した固体を溶離剤
として酢酸エチルを用いているＩＩ　Ｐ　１．。

Ｃにより精製し、表記化合物３５ｇ（収率８９９％）を
得た。該化合物を二塩酸塩に変えた。融点２６７−２７
０℃。

元素分析：　’Ｃ２４１１２ＩＮ３Ｆ　２・２Ｔ−Ｔ（
ｄ！・Ｉ／４Ｈ，Ｏとして 計算値（％）：　Ｃ，６１，７４，Ｈ，５，０７，Ｎ。

９．０ 測定値（％）・Ｃ，６１，６６、ＴＩ、／１．８７．Ｎ
；８．９２ Ｓ　−，１活性（２０） Ｌ−Ｒ活性（２０ｐ、ｏ）；６．３０ ｐ、　ｏ、　（４，１８−１＋１．２５）辺縁系１）　
−２７（４−１１） 実施例２ ２．３，４．５　　ｆ？）ラヒト【１４−フェニル−２
−、ｔ−４−（４ピリジニル）ブ千ンＦ暑−ｌ１ｌ−ピ
リド（４，３−ｂｌインドール 濃硫酸７２ｔｔｒＱを撹拌１２、水　メタノール浴で０
’Ｃニ冷却した５、ｔｒ　−［（ｌ　Ｈ−−（：／　Ｆ
”ｌ　ルー　３−メチルアミノ）メニｆル１ベンジルア
ルコール２２．５７（０，０８モル）を、撹拌冷却（−
２た該硫酸反りと：混合物に２時間か１１で少しづつ添
１１１１　＋＝た。伶却浴を取りはず１７、該反［５混
合物を室温で５時間撹拌１−７た。ついで、反尾、混合
物を砕氷に注ぎ、５０％水酸化→ｌ・リパ）ｌ、水溶液
で塩基（１ｉ、：、　した（水冷しながら）４、酢酸エ
チルを添加し、２つの透明用が生ずるｔで塩Ｉｔ（（’
ｌ混合物をよく撹拌１〜た。水相を酢酸エチルでさらに
数回抽出１２、合した抽出物を水で洗浄（２、無水硫酸
ナイリウトで乾燥）刀こ。濾過１−た抽出物を真空■・
で蒸発さ）ｌ、残渣を熱ベンゼンに溶か１２、熱ＩＬＩ
ｊ濾過し７、結晶化さ且−て、２，３゜４．５−テトラ
ヒドロ− リド−１４　、　３　−　ｂ’ｌインドールＩＯ．Ｏｙ
をｉ−Ｉ八。

融点１　３　５　−　１　５　５°Ｃ。

耐酸Ｊ．千ルからマし・イン酸塩ろ”ｊ　ｔｌｒ　、ｉ
Ｉｌ：ｔｌ’ｌを得、イソーノ°ロバノールか１−′）
再結晶しりで６、Ｍｌｌ：点１７０，５°（゛（分解）
。

尾素分（１テ　（”＋，Ｉｌ＋ｌｌＮ２・Ｃｔ１１４０
，とし−７ｒ旧ｌγイＩＩ（％）；　　Ｃ，ｆｉ９．　
　２２；　　ＩＩ，５．　　５３；　　ｔ＼ｊ１７　６
（↑ 測定値（％）・（：、ｆｉ８．８８；　１１，５．５ｆ
ｉ；　Ｎ。

２、３，＝１．５　　テトラヒト［、７−４　−　−、
、）−ｒニルｌ　Ｉｔ　　ヒｌｌ　Ｆ’ｆ４　、：（−
ｈｌ−−（　’ｙ　ｌ”−ル２！７（（１．　　ｆ１０
８モル）、新たに焼成１，へ無水炭酸１トす，Ｈｒノ、
１　、　　７＠（０．　　０　１　［’ｉ（ル）１３よ
ひ触媒１ｉ玉の炭酸モノ１′フムのツメ千ルホルムアミ
ドＶｏｗｅ中の撹ｉ’ｌ’　懸濁液に、臭化・１−ピリ
ジニル−／　−ｒ−　＋（す化水素酸塩２、４！／（０
．０　１　６モル）を添＋１１１　１ノー。反応，１４
合物を室温で〜晩撹拌１，、−’．）　Ｌｌ　ｊ”ｊ溶
媒４貞空１・′で除去し、固体ケーキ４−１０ｏＮｃの
水に懸澗させ、塩化メイレンで抽出１，八（３ｘ　ｌ　
０　０．ｙρ）１。塩化メチし・ン抽出物を合１，、無
水硫酸ナトリ−７ムで乾燥し７、減１−トで、ｋ介さ１
棗　ノ．―。

溶離液とｌ−て＾′１酸エチルを用いている）Ｉ　Ｐ　
＋、０により表記化合物１．Ｉｇ（収率３６も）を分離
した。！Ｆ成放物二塩酸塩・Ｉ／２水和物に変えに。

融点２２８−２３（１’ｃ。

元素分析：　ＣｐｓＴＩ２，＋Ｎ：＋・２ＨＣ１２・１
／２旧０としで 旧偉値（％）：　Ｃ，６　７．　：３　８；　ＩＩ，６
．　４　７；　Ｎ。

９、０７ 測定（−１（％）・０．６７。３０；　Ｉ（、６．４　
８；　Ｎ。

Ｓ−Ｊ　非常に弱い（２０） 辺縁系Ｄ−２　　４０４（２３Ｉ− 実施例３ ２、３，４．５−テ）・クヒドｃｙ−４−フェニル−Ｑ
−１３　　（３　　ピリノニル）プロピル］−　１　１
１−ピリド［４　、　３−ｂｊｌインドール 臭化４−ピリジニルブチル臭化水素酸塩の代わｉ）に、
９化３　ビリノールーツ°１ノピル臭化水木酸塩を用い
た以９Ｊ，は、実施例１２のｈ法に督い、表８Ｌ！化合
物を製造した。該ｔ１成物をー，塩酸塩・　−水和物に
変えた。融点２　０　。１　　２０　６°Ｃ。

Ｊｌ−累ｌ））　ｔｌｒ：　Ｃ，ＪＩ，ｂｌ”Ｌｌ　・
２　！Ｉ　（：０−ＩＬＯと１。

丁 ５１偉値（％）：　Ｃ．６５．５；　ＩＴ，６．３７；
　Ｎ。

９、　１　６ 測定値（％）・Ｇ，６６、１３；　Ｉｌ，６．２３；　
Ｎ。

９　　　、１　＞　２　０　ｍ’ｉ／ｋＷ辺縁系１）−
２　　１４０（７０−２ 実施例４ ２、３，４．５−テトラヒトｃ１−４−フェニル２−４
２．、−（２−−ピリンニール）］、］千ル＋ー１１ト
ビリド４．３−＋１’］インドール ８−フルオｏ−５　−　（４　　フルオロフェニル）−
２、３，４．５−テトラヒトＯ　　−Ｉ　ＩＩ−ピリド
［４。

３　−　ｂ−１インドールの代わりζ４六　２，３，４
．５−テトラヒドロ−４−フェニル−Ｉ　Ｈ−ピリド［
４，３−ｂ］ｌインドール用いた以外は、実施例１の方
法に従い、表記化合物を製造した。該生成物を二塩酸塩
に変えた。融点＋９０−１９２℃。

元素分析：　Ｃ７ｔｌＬ３Ｎｓ　＃　２１−ＩＣｃ　Ｉ
　１　　］　／　２Ｉ−Ｉ２０として 計算値（％）：　Ｃ，６３，５８，Ｉ（，６，２２，Ｎ
。

９．２７．Ｃ（，１５，６４ 測定値（％）：　Ｃ，６４，０２，Ｈ，６，０６，Ｎ。

９、　　Ｉ　１．　Ｏｆ！、１５．４６Ｓ−，１＞１０
πｇ／に９ 辺縁系Ｄ−２６００（２２０− 実施例５ ８−フルオロ−５−（４−フルオロフェニル）−２，３
，４，５−テトラヒドロ−２−［２−（２−キノリニル
）エチル］−１１（−ピリド［４，３−ｂｌインドール ２−ビニルピリジンの代わりに２−ビニルキノリンを用
いた以外は、実施例１の方法に従い、表記化合物を製造
１．た。該生成物を二塩酸塩に変えた。融点２０＋−２
０３℃。

元素分析・０２ａｌ１２３Ｆ　２Ｎ３・２＋１り・Ｉ　
　］／４１ＬＯとして 計算値（％）：　Ｃ，６５，３０；　１１，４．９５；
　Ｎ。

測定値（％）・Ｃ，６４，Ｉ　４；　ｌＬ４．８６；　
Ｎ。

Ｓ　−，１活性（４０ｉ、　ｐ、　） ｒ、−Ｒ活性（４０ｐ、　ｏ、　） 辺縁系１）−２１，０７（０，７ ５〜１．４７） 実施例６ ８−フルオロ−５、−、、（４、−フルオロフェニル）
＝２．３，４．５−テトラヒｌ；’ｏ　−２−ＩＮ　＝
（２−ピリジニル）ブチルｌ−１，ＴＩ−ピリｔ”　［
４、３−ｂｌインド−ル ２．３，４．５−テトラヒドロ−４−フェニル−Ｉ　Ｉ
（−ピリド［４、３，、７ｂ］ｌインドール代わりに、
８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒトｏ−１、■
］−ピリド［４，３−ｂ］ｌインドール用いた以外は、
実施例２の方法に従い、表記化合物を製造した。

該生成物を二塩酸塩に変えた。融点１７８−．１８０℃
。

元素分析：　Ｃ２ａＨｚｓＦ２Ｎ３・２ＨＣρ・２　Ｉ
（２０として 計算値（％）：　Ｃ，５９，３，Ｈ，５，，９；　Ｎ。

測定値（％）：　Ｃ，５８，９３，Ｈ，５，３＋、Ｎ。

Ｓ−Ｊ　活性（４０ｉ、　ｐ、　） 実施例７ ８−フルオロ−５−（４−フルオロフェニル）−２，３
，４，５−テトラヒドロ−２−［２−（４−ピリジニル
）エチル］−１Ｈ−ピリド［４、３−、ｂ］ｌインドー ル−ビニルピリジンの代わりに４−ビニルピリジンを用
いた以外は、実施例１の方法に従い、表記化合物を製造
した。該生成物を二塩酸塩に変えた。融点２４６−２４
８℃。

元素分析：　Ｃ２＋ｒ−Ｌ＋Ｆ２Ｎ３・２１１Ｏｆ！・
１／４ＩＬＯとして 計算値（％）：　（Ｃ，６１，６９，ＩＩ、５．０３．
Ｎ。

８．９９ 測定値（％）：　Ｃ，６！、７６．１．１，５．ｏｓ；
　Ｎ。

Ｓ−，１活性（４１１ｉ、　ｐ、　） 辺縁系Ｄ−２１２（９−１９） 実施例８ ８−フルオロ−５−（／Ｉ−フルオ〔７フエニル）＝２
．３，４．５−−テトラヒドロ−２−［２−（２−ピラ
ジニル）エチル］−１０−ピリド［４，３−ｂ］ｌイン
ドー ル−ビニルピリジンの代わりに２−ビニルピラジンを用
いた以外は、実施例１の方法に従い、表記化合物を製造
した。該生成物を二塩酸塩に変えた。融点１９７．−１
９９℃。

元素分析：　Ｃｔ３１−１２ｏＦ２Ｎ４’　２１１（’
Ｊ！とじて計算値（％）：　Ｃ，５９，６１、ＩＩ、４
　、　７８；　Ｎ。

１２．０９ 測定値（％ｌ　Ｃ，５９，Ｉ　７；　Ｉｆ、４．７７；
　Ｎ。

１２　　ｌ　２ ８　Ｊ　非常ニ／１ｒｌ（’ｌ（１０ｉ、　ｌ’）、　
）１７１７　　活ＰＣ（２０ｐ、　ｎ）；　　ｌ　５２
（８，２７−３５，２５） 特ＡＪ、出願人アメリカン・ポーｌ＼・プ〔ｌタタッ・
二）−ポ［ノインヨン

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. （１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１は水素、ハロゲン、ヒドロキシまたは炭
   素数１〜６のアルキル；Ｒ＾２は式： ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼または、▲数式、化
   学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾３は水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素
   数１〜６のアルコキシ、−ＣＯ＿２Ｒ＾４（Ｒ＾４は炭
   素数１〜６のアルキル）、ハロゲン、シアノまたはニト
   ロを意味する） で示される基；Ｒ＾５は水素、炭素数１〜６のアルキル
   、フェニル、またはハロゲン、メチル、トリフルオロメ
   チル、シアノまたはニトロ基で置換されたフェニル、Ｒ
   ＾６は水素、フェニル、またはメチル、エチル、メトキ
   シ、エトキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ
   またはニトロ基で置換されたフェニル、ただしＲ＾５お
   よびＲ＾６のいずれかは、水素以外の基；およびｎは１
   〜７のいずれかの整数を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
2. （２）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１は水素またはハロゲン；Ｒ＾２は式：▲
   数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表
   等があります▼ または、▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾３は水素、炭素数１〜４のアルキル、炭素
   数１〜４のアルコキシ、−ＣＯ＿２Ｒ＾４（Ｒ＾４は炭
   素数１〜４のアルキル）、ハロゲン、シアノまたはニト
   ロを意味する） で示される基；Ｒ＾５は水素、フェニルまたはハロフェ
   ニル；Ｒ＾６は水素、フェニルまたはハロフェニル、た
   だしＲ＾５およびＲ＾６のいずれか一方は水素以外の基
   ；およびｎは２、３または４のいずれかの整数を意味す
   る］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩である
   前記第（１）項の化合物。
3. （３）８−フルオロ−５−（４−フルオロフェニル）−
   ２，３，４，５−テトラヒドロ−２−［２−（２−ピリ
   ジニル）エチル］−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インド
   ールまたはその医薬上許容される塩である前記第（１）
   項の化合物。
4. （４）２，３，４，５−テトラヒドロ−４−フェニル−
   ２−［４−（４−ピリジニル）ブチル］−１Ｈ−ピリド
   ［４，３−ｂ］インドールまたはその医薬上許容される
   塩である前記第（１）項の化合物。
5. （５）２，３，４，５−テトラヒドロ−４−フェニル−
   ２−［３−（３−ピリジニル）プロピル］−１Ｈ−ピリ
   ド［４，３−ｂ］インドールまたはその医薬上許容され
   る塩である前記第（１）項の化合物。
6. （６）２，３，４，５−テトラヒドロ−４−フェニル−
   ２−［２−（２−ピリジニル）エチル］−１Ｈ−ピリド
   ［４，３−ｂ］インドール、またはその医薬上許容され
   る塩である前記第（１）項の化合物。
7. （７）８−フルオロ−５−（４−フルオロフェニル）−
   ２，３，４，５−テトラヒドロ−２−［２−（２−キノ
   リニル）エチル］−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インド
   ールまたはその医薬上許容される塩である前記第（１）
   項の化合物。
8. （８）８−フルオロ−５−（４−フルオロフェニル）−
   ２，３，４，５−テトラヒドロ−２−［４−（２−ピリ
   ジニル）ブチル］−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インド
   ールまたはその医薬上許容される塩である前記第（１）
   項の化合物。
9. （９）８−フルオロ−５−（４−フルオロフェニル）−
   ２，３，４，５−テトラヒドロ−２−［２−（４−ピリ
   ジニル）エチル］−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インド
   ールまたはその医薬上許容される塩である前記第（１）
   項の化合物。
10. （１０）８−フルオロ−５−（４−フルオロフェニル）
    −２，３，４，５−テトラヒドロ−２−［２−（２−ピ
    ラジニル）エチル］−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］イン
    ドールまたはその医薬上許容される塩である前記第（１
    ）項の化合物。