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JPS626718B2 - - Google Patents

Info

Publication number
JPS626718B2
JPS626718B2 JP54107069A JP10706979A JPS626718B2 JP S626718 B2 JPS626718 B2 JP S626718B2 JP 54107069 A JP54107069 A JP 54107069A JP 10706979 A JP10706979 A JP 10706979A JP S626718 B2 JPS626718 B2 JP S626718B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
reaction
mitomycin
solvent
compound
epi
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
JP54107069A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS5630978A (en
Inventor
Masaji Kasai
Kimikatsu Shirahata
Kazumichi Kono
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
KH Neochem Co Ltd
Original Assignee
Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd filed Critical Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Priority to JP10706979A priority Critical patent/JPS5630978A/ja
Publication of JPS5630978A publication Critical patent/JPS5630978A/ja
Priority to US06/323,847 priority patent/US4395558A/en
Publication of JPS626718B2 publication Critical patent/JPS626718B2/ja
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14Ortho-condensed systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は新規なマイトマイシン類及びその製法
に関する。さらに詳しくは一般式() (式中Xはアルコキシ基、アミノ基又はアルキ
ルアミノ基を示し、Zは水酸基、―OCONH2
は―OCO2C6H5を示す)で表わされる化合物及び
その製法に関する。 マイトマイシン類は一般に抗菌性、抗腫瘍性を
有する化合物として知られている。代表的な例が
次に示される。
【表】
〔工程 1〕
化合物aは化合物を出発物質としてリチウ
ム・アルミニウムハイドライド法(特公昭46―
31229号)、アルカリ加水分解法(特公昭47―
24558号)、ナトリウム・アルコラート法(特公昭
47―24560号)等の公知の類似方法を応用するこ
とによつて得られる。以下にナトリウム・アルコ
ラート法について詳しく説明する。 出発物質(マイトマイシンD又はマイトマイシ
ンBが包含される)は公知物質で、化合物aは
化合物を溶媒中一級、二級又は三級アルコール
のアルコラートの存在下に通常、常温で反応させ
ることにより得ることができる。 反応に用いられる溶媒は、アルコール、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミ
ド、ベンゼン等の有機溶媒で、単独もしくは混合
して用いられる。 反応は溶媒、アルコラートの種類により異るが
数時間から数日で完了する。 反応終了後、過剰のドライアイスを加えて中和
し、過後、液を減圧濃縮後、合成化学の分野
で通常用いられる精製方法、例えば、カラムクロ
マトグラフイー、分取用薄層クロマトグラフイ
ー、再結晶等により精製する。マイトマイシンB
を出発物質とした例は、特公昭47―24560号中の
実施例5に記載されている。 〔工程 2〕 化合物eは化合物aを反応に不活性な溶媒
中、塩基で処理することにより、9位のヒドロキ
シメチル基をエピ化させる方法により得ることが
できる。反応に用いられる溶媒はアルコール、テ
トラヒドロフラン、1,2―ジメトキシエタン、
ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン等
で、単独あるいは混合して用いられる。塩基は水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムハ
イドライド等の無機塩基、ナトリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシド、カリウム―t―ブト
キシド、1,5―ジアザビシクロ〔5,4,0〕
ウンデカ―5―エン等の有機塩基が用いられる。
塩基は化合物aに対して1〜100倍モル程度用
いられ、溶媒は100〜1000倍モル程度用いられ
る。反応は室温から80℃の温度で進行し、用いる
溶媒、塩基により異なるが数時間から数日間で完
了する。反応終了後、用いる塩基により処理方法
は異なるが、水を加え、目的物を有機溶媒抽出
後、工程1で記述した方法で精製する。 〔工程 3〕 化合物は化合物eを反応に不活性な溶媒
中、塩基の存在下、化学量論量もしくはそれより
過剰のクロル炭酸フエニル等のハロゲン化炭酸フ
エニル誘導体との反応で得られる。反応に用いら
れる溶媒はジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジクロロメタン、クロロホルム等で単独ある
いは混合して用いられる。塩基はトリエチルアミ
ン、ピリジン等の有機塩基が用いられ、これらの
有機塩基は溶媒としても使用できる。塩基は化合
物eに対し、1〜200倍モル程度用いられる。
反応は−10℃より50℃の温度、好ましくは氷冷温
で行われ数時間で完了する。反応終了後は、水を
加え、目的物を有機溶媒で抽出し、工程1で記述
した方法で精製する。尚、この工程は特公昭49―
17279号に詳述されている。 〔工程 4〕 化合物をクロロホルム、ベンゼン、メタノー
ル、エタノール、ジメチルホルムアミド等の有機
溶媒にとかし、−70℃から室温の温度でアンモニ
アを加えて数時間反応させることにより、化合物
がカルバモイル化されて化合物が得られる。
反応終了後、未反応のアンモニアを室温で留去
し、残渣を必要に応じて、シリカゲルクロマトグ
ラフイー等にて精製し、溶媒より再結して結晶を
得る。 工程3,4と同様な反応例は、Journal of
Medicinal Chemistry Vol.14,No.2,P.103
(1971),Journal of the American Chemical
Society,Vol.99,No.14,4835,Vol.99,No.24,
8115(1977)等に記載されている。 〔工程 5〕 化合物は化合物を反応に不活性な溶媒に溶
解し、塩基の存在下、アルキルハライド、硫酸ジ
アルキル等、適当なアルキル化剤でアルキル化す
ることにより得ることができる。反応に用いられ
る溶媒は、エチルエーテルテトラヒドロフラン、
ジオキサン、1,2―ジメトキシエタン、n―ヘ
キサン、ベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキサイド等の通常の有機溶媒を単独も
しくは混合して使用できる。使用される塩基とし
ては、リチウムハイドライド、ナトリウムハイド
ライド等の無機塩基、カリウム―t―ブトキシド
等の有機塩基が使用できる。塩基の量は化合物
に対し1〜100倍モル程度用いられ、溶媒は100〜
1000倍モル程度用いられる。反応は−50℃〜室温
で進行し、数時間で完了する。反応終了後、目的
化合物の精製は、工程2に記述した方法が用いら
れる。この工程は特公昭47―42269号に記載され
ている。化合物の置換基Xの変換は後述の工程
7,8の方法によつてできる。化合物の置換基
Xがアミノ基で置換基Rがメチル基であるボルフ
イロマイシンから置換基Xがメトキシ基Rがメチ
ル基であるマイトマイシンFへの変換例は
Journal of Medicinal Chemistry,Vol.20,No.
6,P.767(1977)に記載されている。 〔工程 6〕 化合物は化合物を反応に不活性な溶媒中、
塩基の存在下、脱カルバミン酸化させることによ
り得られる。 溶媒としてエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、1,2―ジメトキシエタン、ジオキサン、n
―ヘキサン、ベンゼン、ジメチルホルムアミド、
アセトン、酢酸エチル、クロロホルム等の通常の
有機溶媒を単独もしくは、混合して使用できる。
塩基としては炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、ナトリウムハイドライド等
の無機塩基、ナトリウムメトキシド、カリウム―
t―ブトキシド、1,5―ジアザビシクロ〔5,
4,0〕ウンデカ―5―エン等の有機塩基が使用
できるが、好ましくはナトリウムメトキシド、カ
リウム―t―ブトキシド、1,5―ジアザビシク
ロ〔5,4,0〕ウンデカ―5―エン等の強塩基
が使用できる。塩基の量は化合物に対し1〜
100倍モル程度用いられる。溶媒は100〜1000倍モ
ル程度用いられる。反応は−30℃〜80℃の温度で
行なわれ、反応時間は用いる塩基の種類および反
応温度により異なるが、数時間から数日で完了す
る。反応終了後は、工程1に記述した方法によ
り、目的化合物を精製することができる。この工
程は特願昭53―86748に記載されている。 〔工程7a,7b〕 化合物aを塩基性水溶液中で加水分解すると
7位に水酸基が導入された化合物cが生成する
と推定される。 化合物bは前記反応混合物とジアゾアルカ
ン、アルキルハライド、硫酸ジアルキル等のアル
キル化剤とをエチルエーテル、酢酸エチル、メタ
ノール等の有機溶媒中で反応させることによつて
得られる。 反応時に酸が副生する場合は、無機塩基、有機
塩基を酸受容体として共存させる。反応終了後、
反応液からの目的化合物の精製は常法、例えば、
工程1で記述した方法が用いられる。本反応の一
般的方法が特公昭42―22380等に記載されてい
る。 〔工程 8〕 化合物bをメタノール、エタノール、ジメチ
ルホルムアミド等の有機溶媒または水に、単独あ
るいは任意の割合に溶解し、アンモニア、又は一
級、二級アミン類を加え反応させることにより用
いたアミンに相当する化合物aが得られる。使
用するアミン類は計算量以上あればよく大過剰に
加えても差し支えない。反応は0℃から溶媒の沸
点温度の間のいずれの温度でも反応は進行する。
同様な反応例は特公昭47―43560等に記載されて
いる。 本発明の9―エピ―マイトマイシンD及び9―
エピ―マイトマイシンBの各種細菌類に対し極め
て強い生長阻止能力を有することが、第1表の最
少生育阻止濃度(μg/ml,寒天希釈法,PH
7.0)から理解される。
【表】 以下に本発明の態様を示す実施例を示す。 実施例 1 10―デカルバモイルマイトマイシンDの製法
(工程1) ナトリウム2.44gをイソプロピルアルコール
225mlに溶解し、マイトマイシンD(7―アミノ
―7―デメトキシマイトマイシンB)を1.93g加
え、室温で22時間撹拌する。 反応液を過剰量のドライアイスで中和した後、
析出する固体を別し、液を減圧濃縮後、残渣
をクロロホルムとメタノール(95:5〜9:1,
/)の混合溶媒を展開液としてシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーにより精製し、目的化合
物を含む画分を集め、濃縮する。(未反応のマイ
トマイシンDが164mg回収される)。この濃縮液を
アルミナカラムクロマトグラフイーにて、クロロ
ホルムとメタノール(96:4,/)の混合溶
媒で溶出させ、溶出液を濃縮乾固し、メタノール
と酢酸エチルから結晶化させると黒紫色プリズム
晶が125mg得られる(収率8.1%)。 得られた結晶の物性が次に示される。 マススペクトル:分子イオンピークをm/e291
に与える。 PMRスペクトル(Py.―d5中、δppm):1.90
(s,3H),2.19(s,3H),2.21(dd,1H)2.49
(d,1H),3.60(dd,1H),3.98(t,1H),
4.41(d,1H),4.51(dd,1H),4.69(dd,
1H) IRスペクトル(KBr錠剤法,cm-1):3320
(s),1586(s),1536(vs),1440(s),1348
(s) 上記により本物質は10―デカルバモイルマイト
マイシンDと特定される。 実施例 2 9―エピ―10―デカルバモイルマイトマイシン
D(工程2) 10―デカルバモイルマイトマイシンD8mgを2
mlのテトラヒドロフランに溶解し、190mgの1,
5―ジアザビシクロ〔5,4,0〕ウンデカ―5
―エンを加え、23時間還流させる。反応終了後、
飽和食塩水5mlに注入し、酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒
を減圧留去し、残渣をクロロホルムとメタノール
(9:1,/)を展開液とする分取用シリカ
ゲル薄層クロマトグラフイー(TLC)で2度展
開する。Rf=0.49付近の帯をかきとり、クロロホ
ルムとメタノール(9:1,/)で溶出し、
溶媒を減圧留去することにより、目的化合物であ
る淡褐色固体が2.6mg得られる(収率32.5%)。
(出発物質10―デカルバモイルマイトマイシンD
のTLCのRf値は0.52である。) 本物質の物性は次に示される。 マススペクトル:分子イオンピークをm/e291
に与える。 PMRスペクトル(Py.―d5中,δppm):1.96
(s,3H),2.16(dd,1H),2.24(s,3H),
2.74(d,1H),3.67(dd,1H),3.91(dd,
1H),4.39(dd,1H),4.56(d,1H),4.66
(dd,1H) IRスペクトル(KBr錠剤法、cm-1):3320
(m),1595(s),1541(vs),1444(s),1347
(m) 上記により、本物質は9―エピ―10―デカルバ
モイルマイトマイシンDと特定される。 実施例 3 9―エピ―10―デカルバモイル―10―フエノキ
シカルボニルマイトマイシンD(工程3) 9―エピ―10―デカルバモイルマイトマイシン
Dと10―デカルバモイルマイトマイシンDの1:
1混合物、14.6mgを無水ピリジン0.5mlに溶解
し、氷冷下、この溶液にクロルギ酸フエニル9.5
μを加え、4時間撹拌する。反応混合物を10ml
の冷飽和炭酸水素ナトリウム水に注入し、酢酸エ
チルで抽出する。抽出液を水洗後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する。残渣をク
ロロホルムとアセトン(7:3,/)の混合
溶媒を展開液としてシリカゲルクロマトグラフイ
ーにより精製すると、淡褐色固体が6.0mg得られ
る(収率58.2%)。本物質のクロロホルムとアセ
トン(3:2/)を展開液としたシリカゲル
薄層クロマトグラフイーによるRf値は0.45であ
る。同一条件下で10―デカルバモイル―10―フエ
ノキシカルボニルマイトマイシンDのRf値は0.34
である。 この物質の物性が次に示される。 マススペクトル:分子イオンピークをm/e411
に与える。 PMRスペクトル(Py.―d5中、δppm)は2.02
(s,3H),2.29(s,3H),2.29(dd,1H),
2.73(d,1H),3.71(dd,1H),4.20(dd,
1H),4.57(d,1H),4.93(dd,1H),5.46
(dd,1H),7.37〜7.42(5H)。 上記により本物質は9―エピ―10―デカルバモ
イル―10―フエノキシカルボニルマイトマイシン
Dと特定される。 実施例 4 9―エピ―マイトマイシンD(工程4) 9―エピ―10―デカルバモイル―10―フエノキ
シカルボニルマイトマイシンD6.0mgをクロロホ
ルム1.5mlに溶解する。 この溶液をドライアイス―メタノール浴で冷却
下、アンモニアを30分間注入し、冷却下1時間半
反応させる。反応終了後、窒素を注入し、アンモ
ニアを除去した後、溶媒を減圧留去し、残渣をク
ロロホルムとメタノール(85:15,/)の混
合溶媒を展開液として、シリカゲルカラムクロマ
トグラフイーにより精製すると淡褐色固体が4.5
mg得られる(収率92.5%)。 この物質の物性が次に示される。 マススペクトルは分子イオンピークをm/e334
に与える。 PMRスペクトル(Py.―d5中、δppm)は2.00
(s,3H),2.20(dd,1H),2.30(s,3H),
2.72(d,1H),3.69(dd,1H),4.18(dd,
1H),4.58(d,1H),4.92(dd,1H),5.46
(dd,1H)。 IRスペクトル(KBr錠剤法):第1図に示され
る。 上記により本物質は9―エピ―マイトマイシン
Dと特定される。 実施例 5 9―エピ―マイトマイシンB(工程7) 9―エピ―マイトマイシンD、17.5mgを0.1N苛
性ソーダ水溶液10mlに溶解し、室温下6時間撹拌
する。反応液を希塩酸水溶液でPH―4にし、酢酸
エチルで抽出する。抽出液を水洗後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する。残渣
を5mlのメタノールに溶解し、氷冷撹拌下、過剰
のジアゾメタン―エーテル溶液を滴下し、10分間
反応させる。反応液の溶媒を減圧留去後、クロロ
ホルムとメタノール(95:5,/)の混合溶
媒を展開液として、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフイーにより精製すると、暗紫色結晶が4.8mg
得られる(収率26.3%)。 本物質の物性が次に示される。 マススペクトル:分子イオンピークをm/e349
に与える。 PMRスペクトル(Py.―d5中、δppm):1.80
(s,3H),2.20(dd,1H),2.28(s,3H),
2.70(d,1H),3.58(dd,1H),3.98(s,
3H),4.07(dd,1H),4.22(d,1H),4.85
(dd,1H),5.38(dd,1H) IRスペクトル(KBr錠剤法):第2図に示され
る。 上記により本物質は9―エピ―マイトマイシン
Bと特定される。 実施例 6 9a―O―デメチルマイトマイシンG(工程6) 9―エピ―マイトマイシンD、10mgをテトラヒ
ドロフラン0.5mlに溶解し、20mgの1,5―ジア
ザビシクロ〔5,4,0〕ウンデカ―5―エンを
加え、18時間還流させる。反応終了後、溶媒を減
圧留去し、残渣をクロロホルムとアセトン(3:
2,/)の混合溶媒を展開液としてシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーにより精製すると、
目的とする暗緑色針状晶が4.4mg得られる(収率
53.8%)。 本物質の物性値は次に示される。 マススペクトル:分子イオンピークをm/e273
に与える。 PMRスペクトル(Py.―d5中、δppm):1.92
(s,3H),2.15(s,3H),2.25(dd,1H),
2.57(d,1H),3.70(dd,1H),4.69(d,
1H),5.75(d,1H),6.45(d,1H)。 上記により本物質は9a―O―デメチルマイトマ
イシンGと特定される。 実施例 7 1a―N―メチルマイトマイシンA(マイトマイ
シンF)(工程5) 9―エピ―マイトマイシンB、20mgを無水のジ
メチルホルムアミドとベンゼン(1:3,/
)の混合溶液1.6mlに溶解し、窒素気流下、食
塩―氷浴で冷却下、撹拌する。ナトリウムハイド
ライド10mg(50%含有)を上記の溶液に加え、同
時に硫酸ジメチル14μを加え、40分間撹拌す
る。 反応終了後、水飽和酢酸エチルで過剰のナトリ
ウムハイドライドを分解した後、酢酸エチルで抽
出する。抽出液を水洗後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、溶媒を減圧留去する。残渣をクロロホ
ルムとアセトン(3:2,/)の混合溶媒を
展開液として、シリカゲルカラムクロマトグラフ
イーにより精製すると、赤紫色結晶が10.6mg得ら
れる(収率51.0%)。 本物質の物性が次に示される。 マススペクトル:分子イオンピークをm/e363
に与える。 PMRスペクトル(CD3OD中、δppm):1.83
(s,3H),2.27(s,3H),2.43(dd,1H),
2.52(d,1H),3.21(s,3H),3.42(dd,
1H),3.57(dd,1H),4.00(s,3H),4.00
(d,1H),4.18(dd,1H),4.70(dd,1H)。 上記により本物質は1a―N―メチルマイトマイ
シンA(マイトマイシンF)と特定される。 実施例 8 9―エピ―マイトマイシンD(工程8) 9―エピ―マイトマイシンB、8.5mgを6wt%ア
ンモニア含有メタノール、2mlに溶解し、室温下
6時間撹拌する。反応終了後、溶媒を減圧留去す
る。残渣をクロロホルムとメタノール(85:15,
/)の混合溶媒を展開液として、シリカゲル
カラムクロマトグラフイーにて精製すると淡褐色
固体が7.1mg得られる(収率87.3%)。本物質のマ
ススペクトル、PMR、IRは実施例4のそれらと
一致することにより、9―エピ―マイトマイシン
Dと特定される。
【図面の簡単な説明】
第1図は9―エピ―マイトマイシンDの赤外線
吸収スペクトルを示す。第2図は9―エピ―マイ
トマイシンBの赤外線吸収スペクトルを示す。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1 一般式() (式中Xはアルコキシ基、アミノ基又はアルキ
    ルアミノ基を示す、Zは水素基、OCONH2又は
    OCO2C6H5を示す)で表わされる化合物。
JP10706979A 1979-08-24 1979-08-24 Novel mitomycin and its preparation Granted JPS5630978A (en)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP10706979A JPS5630978A (en) 1979-08-24 1979-08-24 Novel mitomycin and its preparation
US06/323,847 US4395558A (en) 1979-08-24 1981-11-23 9-Epi-mitomycin B and D compounds

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP10706979A JPS5630978A (en) 1979-08-24 1979-08-24 Novel mitomycin and its preparation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS5630978A JPS5630978A (en) 1981-03-28
JPS626718B2 true JPS626718B2 (ja) 1987-02-13

Family

ID=14449693

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Application Number Title Priority Date Filing Date
JP10706979A Granted JPS5630978A (en) 1979-08-24 1979-08-24 Novel mitomycin and its preparation

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US (1) US4395558A (ja)
JP (1) JPS5630978A (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63193872U (ja) * 1987-06-02 1988-12-14

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