JPS62503148A - 骨セメント - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 一且よｊ二仁ヒ 本発明は、重合可能な液相を有し、充填材粒子と重合活性化剤を含有し、単数の 成分の活性化または複数の成分の混合によって硬化することができる骨セメント に関する。

従来公知の骨セメントは、元来股関節義肢の定着材として開発され、かつ使用さ れた。それらは例外なく有機基質としてメタクリル酸メチル（ＭＭＡ）をベース にしており、まれに可塑化添加剤、例えばメタクリル酸ブチルも含む。化学構造 がこのように簡単であるため、有機基質の線状架橋しか可能でない。一般に不十 分な混線技術と使用上避けられない体液による骨セメントの汚染に関連して、こ のことは、重合を完了した骨セメントの極めて弱い物理的強度と低劣な長時間安 定性をもたらす。

在来の骨セメントの別の欠点として、使用されるメタクリル酸メチルの高いモノ マー毒性に起因する骨組織との不適合が更に加わる。このことは、いずれにせよ 不良な物理的強度と相まって、高いゆるみ発生率（植込みの場合）、破壊、壊変 、骨組織の反撥、骨組織の炎症と壊死及びその他の望ましくない長期的短期的性 質の障害を招く。

欧州特許第８１０，００６，４１４号で開示されているように、上記の在来の骨 セメントに生物学的不活性な水酸燐灰石を配合しても、適合性の改善は全くなか った。なぜなら過度に存在する有毒物質（メタクリル酸メチル、有毒の重合促進 剤、発熱体）がこれを不可能にするからである。

この理由から在来の骨セメントは本来の前桟用材料または前夜合材として今日ま で使用することができなかった。骨折領域の手術技術は依然として金属線結紮（ ｗｉｒｅｌｉＱａｔｕｒｅＳ　）またはミニプレートの使用に頼っている。

本発明の主目的は、一方では再現性ある高い物理的化学的強度と長時間安定性を 有し、他方では骨組織及び軟部組織（５ｏｆｔ　ｔｉｓｓｕｅ）　［例えば硬膜 、結合組織、線毛上皮（ｃｌｉａｒ　ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ）　］との真性生物 学的適合性を有する骨セメントを見出すことにある。

本発明は、請求の範囲第１項の特徴を有する骨セメントによって上記の問題を解 決する。

本発明に基づく骨セメントの特別の利点は、一方ではジアクリレートまたはジメ タクリレート若しくはそのプレポリマーを使用することにより、長期的に著しく 高い物理的強度を有する硬化骨セメントの三次元架橋が生じ、他方では充填材粒 子の溶解性が骨セメント内への骨組織の成長を可能にし、結合組織の周囲分離（ ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅｔｉｓｓＬｌｅ　ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ　）が生じ ないことにある。

意外なことにＸ線研究と組織学的研究は、一部に歯牙灰化（ｐａｒｔｉａｌ　ｉ ｎｔｅｒｄｉｇｉｔａｔｉｏｎ　）作用を示すが原発壊死（ｎｅｃｒｏｓｉｓ） の徴候を全く伴わずに、従来達成されなかった直接的骨−骨セメント接触を明ら かにした。本発明に基づく骨セメントを頭蓋外科で頭蓋冠、硬膜、下顎骨及び鼓 室後壁欠損の橋絡または前頭洞の再固定のために使用するときは、軟組織の炎症 反応が全く現われなかった。歯髄（ｄｅｎｔａｌ　ｐｕｌｐｓ　）の直接値ｆｉ ｔ　（ＣａＦ）Ｄｉｎ（１）法（歯髄輪帯）においても部分的に有溝の歯牙質と 共に完全な欠陥閉鎖が生じ、新たに形成される硬質物質が直接に、すなわち壊死 性中間層なしに骨セメントに沈着した。

従来いかなる公知の骨セメントによっても近似的にすら達成されなかった、この 真性生物学的適合性は、公知の骨セメントの大多数で使用される高毒性のジメチ ルー一層改善することができた。特に好適な重合促進剤としては、少なくとも１ ６１、好ましくは少なくとも１９５の分子量を有する芳香族アミン、例えばトル イジンまたはキシリジン誘導体、特にＮ、Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）− ｐ−ｔ−ルイジンまたはＮ、Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル）−ｐ−キシリ ジンが予定される用途に対して最良の適合性を有するものであることが判明した 。

使用される重合促進剤の量は、とりわけ骨セメントの所望の加工及び硬化時間に よる。重合促進剤の含有量は、頭蓋外科や小さな欠損に好適な急硬化性骨セメン トでは、重合促進剤を含む成分の総重量を基準にして、代表的には０．７〜１． ８重量％、好ましくは１．００〜１．２５重量％である。この含有量の範囲は、 重合開始剤として過酸化ベンゾイルの代わりに別の触媒が使用される場合、成分 の充填剤が変更される場合または重合過程に影響する添加剤が加えられる場合は 、変えることができる。

本発明に基づく骨セメントに使用される充填材粒子は、特定の使用目的に応じて 様々な組成と幾何学的寸法を有する。三燐酸五本酸化カルシウムまたは六ｍ酸十 水酸化カルシウムの形の燐灰石を充填材として使用することにより、混練した骨 セメントペースト（ＩＩａｓｓ）の良好な取扱性・加工性と良好な流動性が得ら れた。自然の骨物質との類似性が大きいため、優れた適合性も得られた。

多孔質燐灰石粒子の使用の場合に文献で述べられた懸念に反して、本発明に基づ く骨セメントでは充填材粒子の少なくとも０，２ｘｌ／Ｑ好ましくは０，３ｙｌ ／（Ｊの気孔容積が意外にもその物理的性質にとって特に有利であることが判明 した。

破片（ｃｈｉｐＳ　）または球形のバイオセラミック材料及びガラスの併用は成 長する骨に対して一層急速な吸収と補助的定着部をもたらした。バイオセラミッ ク材料またはガラスの含量は充填材の総量基準で最高３０重量％であることが好 ましい。二種類の特に適当なバイオセラミック材料は次の組成を有する。

バイオセラ　バイオセラ ミック１　ミック２ （重量％）　（重量％） 二酸化ケイ素　４２．４　４０．０ 酸化カルシウム　２２，０　２４，５ 五酸化鱗　１１．２　６．０ 酸化ナトリウム　２４．４　２４．５ 酸化ベリリウム　・・・・・・　５．０この組成物を約１４５０℃で溶解し、型 に鋳込んで冷却する。次にラルナイト（ｌａｒｎｉｔｅ　）　（約２３重量％） 及びデブリタイト（ｄｅｖｒｉＮｔｅ　）　（約６８重量％）型の固溶体（１ｉ Ｘｅｄｃｒ１７Ｓｔａｌ　ｐｈａｓｅｓ）を得るために、７００〜７５０℃で約 ２時間熱処理する。更に５〜１０重量％の酸化ランタン（Ｌａ　２０３　）を加 えて、 （Ｃａ　、Ｌａ　）５　（ＰＯ４）３型燐灰石相の形成を可能にするバイオセラ ミックが特に生物学的不活性なバイオセラミックであることが判明した。

水酸化カルシウムまたは酸化カルシウムを更に添加することによって、本発明に 基づく骨セメントの別の重要な改善を得た。こうして富化した骨セメントは付着 力の増加と骨の湿潤性の向上によって骨にたやすく適用することができ、公知の 収縮効果がない。水酸化カルシウムの添加によって生じる、短期的にＩ）Ｈ値１ ０に達するアルカリ性環境は特に炎症防止効果がある。水酸化カルシウムは骨セ メントの二つのレドックス硬化成分の内の一方に添加するか、または好ましくは エポキシ樹脂または軟化剤ベースのペーストの形の第三の成分として使用すれば よい。水酸化カルシウムの添加の際に、モノマーの望ましくない加水分解を避け るために、遊離水酸基を持たないモノマーを当該成分に使用することが好ましい 。とりわけウレタン単位を含むジメタクリレート、例えば１．６−ビス（メタク リルオキシーエトキシーメチル力Ｊレボキサミド）　−２，２，４−（２，４， ４）　−ｔ−リメチルベキサンが、この目的に適した樹脂であることが判明した 。

水酸化カルシウム金層は骨セメントペーストの総重量を基準にして１０〜２５重 量％であることが好ましい。

好ましくはビスフェノールＡ型の、特に高分子のジメタクリレートが、本発明に 基づく骨セメントに適したジアクリレートまたはジメタクリレートであることが 判明した。特に適当であるのは、低分子量かつ低流動性ジアクリレートまたはジ メタクリレートで希釈した２、２−ビス（４−（２−ヒドロキシ−３−メタクロ イルオキジープＯボキシ）フェニルコブ０パンである。ジアクリレートまたはジ メタクリレートの含量が、充填材を富化した個別成分の３０〜５０重量％、好ま しくは３５〜４５重足％であり、好ましくはビスフェノールＡ型の高分子ジメタ クリレートの割合が３０〜５０重量％であることが有利である。

硬化する骨セメントの表面の、大気酸素によって起こる重合抑制を避けるために 、１〜５重邑％の２．２−ビス（４−メタクロイルオキシフェニル）プロパンを 追加混入することが適当であることが判明した。

例えば、股関節義肢の植込みのために大量の骨セメントを重合させなければなら ない、従って多量の発熱が起こる用途では、意外にも０．１〜２．０重量％（液 相の量を基準にして）のメタジエン、好ましくは１−メチル−４＝イソプロピル −シクロへキサジエン−（１，８）の補助的使用によって発熱が大幅に減少し、 硬化時間は変わらないことが明らかになった。

使用されるジアクリレートまたはジメタクリレートに慣用の安定剤（例えば２． ６−ジー第三ブチルフェノール）、紫外線吸収剤、チキソトロピー剤（微細なシ リカゲル）及びその他の適当な添加剤を添加することができる。その後のＸ線検 査が重要である用途には、５〜１０重量％のＸ線不透過剤（例えば酸化ジルコニ ウム）を添加すればよい。

使用目的によっては、もろさを減少するために軟化剤を本発明の骨セメントに添 加することが好ましい。特に高分子ポリウレタン、ポリカルボネート、ポリエス テル、ポリエーテル、例えば酢酸ノニルフェノール−ポリグリコールエーテルを ベースとする軟化剤が好適である。

過酸化物と促進剤によって活性化される系の良好な提供形態は、二ペースト形（ 一方のペーストにラジカル開始剤／他方のペーストに促進剤）及び粉末−液体系 （粉末にラジカル開始剤／液体に促進剤）である。その場合二つのペーストの混 練または粉末と液体の混合によって硬化が開始される。

しかし電磁放射、例えば紫外線、可視光またはレーザ光の作用のもとで重合し、 その際光重合開始剤（例えばベンゾイン及びその誘導体）と場合によってはその ために重合促進剤も含む単相骨セメントを作ることも可能である。

本発明に基づく骨セメントは特に下記の用途に適している。

１、頭蓋または顔面外科で １．１　頭蓋領域の骨欠損部の充填及び骨の破片の固定のために。

１．２　その他の骨の小さな骨欠損部の充填のために、例えばねじ及び結紮の代 用として。

１．３　切骨術を施した自家発生骨移植組織（ａｕｔｏｇｅｎｅｂｏｎｅ　ｔｒ ａｎｓｐｌａｎｔｓ　）の整復または骨のアロ移植（ａｌｌｏｉｌｌｐｌａｎｔ ｓ）の固定のため。

２、歯科領域で ２．１　口腔移植の安定化のための一次固定として。

２．２　生活歯髄（ｐｕｌｐ）を開口する時の偶成象牙質として［歯髄Ｎｉｌ　 （ｐｕｌｐ　ｃａｐｐｉｎａ　）　］。

２．３　歯根充填物として。

２．４　退行性−根尖充填及び尖端骨欠損充填のために。

２．５　ゆるんだ歯の尖端定着のために。

３、耳　咽喉１１で ３．１　中耳コレステアドーム（ｃｈｏｌｅｓｔｅａｔｏｍ）　ニＪニル根治手 術で耳道後壁（ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ　ａｕｄｉｔｏｒｙ　ｃａｎａｌ　）（７） 再構成のために。

３．２　基部空洞の縮小のために。

３．３　とりわけ骨折後の鼓室内小骨（ｏｓｓｉｃｌｅｓ）の再構成のために。

４、整形外科で ４．１　特に股関節及び膝間接の人工間接部材の膠着のために。

次に実施例に基づいて本発明を詳述する。表は各種成分の化学組成と重量組成を 示す。

Ｘ１ｍｉ 別個に潅水保管した二つの成分１及び２からそれぞれ０．３ｇずつを取って３０ 秒間混ぜ合わせ、脛骨欠損の充填のために３１℃で使用した。硬化時間は２１． ５分、その時到達した最高温度は４４℃であった。

試料は特にその表面も申し分なく硬化した。

実施例２ 各々０．３ｇの成分１及び２を０．０６ｇの成分３と混合し、実施例１と同様に 適用した、骨セメントペーストの取扱いの改善と共に、実施例１と同様に有利な 結果を得た。

実施例３ 成分４及び５の各々０．２を３０秒間混練し、模型骨の欠損の充填のために２３ ℃で使用した。最高温度２８℃で約３分後に硬化した。

３７℃で各々０．３１；ｌの両成分を使用した時は、最高温度４４℃で約２．７ ５分以内に硬化した。

硬化した試料の表面はすべて十分に重合していた。

この二成分系を１軍材料として使用したところ、組織学的に良好な結果を示した 。

１凰１先 等量の成分６及び７を６０秒間混練し、直接歯髄１畢のために使用した。術後に 合併症は現われなかった。組織学的処理はやはり優秀な結果をもたらした。

友Ｊ１毀ｊ− 単成分系８．９及１０の試料をそれぞれ直接歯髄覆畢のために使用し、紫外／可 視線灯を用いてその場合で２０〜４０秒以内で硬化した。硬化は紫外光の陰影部 でも行われたから、徹底的に重合した材料が生じた。

硬化した材料の実験苗試験は、９．２〜１１．０のＤＨ値を等量（０，２２５ｇ ）の成分１１及び１２を３０秒間混練し、鼓至後壁の再構成のために使用した。

コンシスチンシー（Ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｃｙ）　（むしろ低流動的）についても 、硬化時間（約２．５分）についても、材料はこの目的に好適で等量（０，２５ ｇ）の成分１３及び１４を３０秒間混練し、歯根光切除術において欠損の充填の ために使用した。実施例６の材料と比較して、コンシスチンシーがむしろ濃稠で あり、発熱反応が少なく（約５０℃）、硬化時間が僅かに短かった（　２分）。

実施例８ 等ｆｆｉ　（０，１ｇ）の成分１５及び１６を６０秒間混練し、歯根充填材料（ ｒｏｏｔ　ｆｉｌｌｉｎｇ　ｍａｔｅｒｉａｌ）として使用した。

硬化時間は１５分であった。

国際調査部牛 １ｍ□　ｌＬｍ　ｋ　、、、、、、　、、　、、、ｏｑ。

ＡＮＮＥＸ　Ｔｏ　ＴＫＥ　ＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡｒ、５ＥＡＲＣＨＲＥＰ ＯＲＴ　ＯＮ

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. １．重合可能な液相を有し、充填材粒子と重合活性化剤を含有し、単数の成分の 活性化または複数の成分の混合によって硬化することができる骨セメントにおい て、該液相が少くとも部分的にジアクリレートまたはジメタクリレートをベース とし、充填材粒子の少くとも一部が無機質のものであって、少くとも部分的に骨 によって吸収されることを特徴とする骨セメント。
2. ２．前記単数の成分が、重合促進剤として、分子量が少くとも１６７、好ましく は少くとも１９５の芳香族アミン、例えばトルイジンまたはキシリジン誘導体を 含むことを特徴とする請求の範囲第１項に記載の骨セメント。
3. ３．好ましくは３１ないし７０重量％の量の無機充填材粒子の少くとも一部が、 好ましくは三燐酸五水酸化カルシウムまたは六燐酸十水酸化カルシウムの形の燐 灰石から成ることを特徴とする、請求の範囲第１項または第２項に記載の骨セメ ント。
4. ４．充填材粒子が少くとも０．２ｍｌ／ｇ、好ましくは少くとも０．３ｍｌ／ｇ の気孔容積を有することを特徴とする、請求の範囲第１項〜第３項のいずれか１ 項に記載の骨セメント。
5. ５．充填材粒子の少くとも一部が、好ましくは燐灰石相を含む、全充填材重量基 準で好ましくは最高３０重量％の量のバイオセラミック材料またはバイオガラス から成ることを特徴とする、請求の範囲第１項〜第４項のいずれか１項に記載の 骨セメント。
6. ６．少なくとも５重量％、好ましくは１０重量％以上の充填材粒子が３５ｕ未満 、好ましくは２５ｕ未満の粒径を有することを特徴とする、請求の範囲第１項〜 第５項のいずれか１項に記載の骨セメント。
7. ７．骨セメントペーストの総重量基準で好ましくは６０〜７０重量％の充填材粒 子の一部が、好ましくはメタクリル酸メチル−アクリル酸メチル共重合体の徴粒 状ブラスチック粒から成ることを特徴とする、請求の範囲第１項〜第６項にいず れか１項に記載の骨セメント。
8. ８．独立の成分として若しくは単数または複数の骨セメント成分への添加物とし て水酸化カルシウムまたは酸化カルシウムを使用することを特徴とする、請求の 範囲第１項〜第７項のいずれかに１項に記載の骨セメント。
9. ９．液相が好ましくは低分子量かつ低流動性ジアクリレートまたはジメタクリレ ートで希釈したビスフェノールＡ誘導体、例えば２，２−ビス［４−（２−ヒド ロキシ−３−メタクロイルオキシ−プロポキシ］フェニルプロパンを含むことを 特徴とする、請求の範囲第１項〜第８項のいずれか１項に記載の骨セメント。
10. １０．液相が更にメタジエン誘導体、好ましくは１−メチル−４−イソプロピル シクロヘキサジエン−（１．８）を含むことを特徴とする、請求の範囲第１項〜 第９項のいずれか１項に記載の骨セメント。
11. １１．液相が少くとも部分的にウレタンジメタクリレート、好ましくは１，６− ビス［メタクロイルオキシ−エトキシ＾カルボキサミド］−２，２，４−（２， ４，４）−トリメチルヘキサンを含むことを特徴とする、請求の範囲第１項〜第 １０項のいずれか１項に記載の骨セメント。
12. １２．液相が更に２．２−ビス［４−メタクロイルオキシ−フェニル］プロパン を含有することを特徴とする、請求の範囲第１項〜第１１項のいずれか１項に記 載の骨セメント。
13. １３．補形の目的のため、特に骨欠損部の充填と橋絡、植込みの固定、歯髄覆罩 及び歯根充填のための、請求の範囲第１項〜第１２項のいずれか１項に記載の骨 セメントの使用。