JPS62503030A

JPS62503030A - トリアゾリルキノリン誘導体

Info

Publication number: JPS62503030A
Application number: JP61502558A
Authority: JP
Inventors: コロディ，フェレンク; フランク，ラスズロ; サラモン，ゾルタン; サンドール，ヨズセフ; ポクサイ，エンマ; テレベス，エルズセベット
Original assignee: アルカロイダ　ベギエスゼテイ　ギヤル
Priority date: 1985-05-07
Filing date: 1986-05-07
Publication date: 1987-12-03
Anticipated expiration: 2009-02-02
Also published as: US5104884A; BR8606663A; BG47648A3; DD245870A5; JPH068292B2; SU1477247A3; DK170097B1; WO1986006721A1; DK4187D0; DK4187A; EP0221947A1; EP0221947B1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】トリアゾリルキノリン誘導体本発明は新規ドリア・７リルキノリン誘導体、同製造法、および同誘導体含有医薬品および殺真菌組成物に関する。

本発明の一面ばよれば、新規トリアゾリルキノリン誘導体？よびその酸付加塩か提供されるが、式中、Ｒ１は水素、メチル、トリハロヶ９ツメチル、またはカドキシカルボニル、ニトロ、またはトリ・・口ｒツメチルであ）、Ｒ３は水素、Ｃ□〜、アルキルまたはＣエル４アルコキシを表わし、Ｒ４は水素、メチルまたはエチルを表わし、モしてＸは原子価結合または−Ｓ− を表わす。

不発明つもう一つの面によれば、一般式（１）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’ 　オ！びＸは前記のＩＩ！ｌりである）のｆヒ合物およびその酸付加塩の″ｌＥｌ造法が提供され、そして本性は一般式（ＩＩ）または（ＩＩ［）（式中、ｐ、１．、　Ｒ”およびＲ３は前記の通りである）のハロデノキノリン誘導体を、一般式（■）または（Ｖ）（式中、Ｒ’：ｉ前記の通りである）の１　、２　、４．−　）リアゾールと、溶媒の存在または欠如下に、酸または塩基の存在または欠如下に、０°Ｃから２００℃までの温度で反応させ、必要に応じ、このようにして得られた生成物を遊離塩基形またはその酸付加塩の形で単離することからなる。

本発明方法の一つの！￥ｊ徴は、一般式（ＩＩ）の４−クロロ−キノリン誘導体を一般式（■）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３お；びＲ４は前記の通りである）の１．２．４−）リアゾールと反応させることからなる、一般式（ｌａ）の化合物の製造法を提供することにある。

本発明方法のもう一つの特徴によれば、一般式（Ｉ［）の４−クロロキノリン誘導体と一般式（Ｖ）（式中、Ｒ”％Ｒ２、Ｒ３およびＲ’：４前記の通りである）の３−メルカプ１−−１．２．Ｉ！Ｉ−）リアゾールと反応キせることからなる、一般式（Ｉｂ）Ｉｂの化合物の製造法が提供される。

本発明方法の更にもう一つの特徴とよれば、一般式（ｒｆｆ）の２−クロロキノリンを一般式（■）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記の通りである）の１，２゜４−トリアゾールと反応させることからなる、一般式の化合物の製造法が提供される。

本発明方法の更にもう一つの特徴は、一般式（ＩＩＩ）の２−クロロキノリン誘導体を一役式（Ｖ）（式中、Ｒ１゜Ｒ２、Ｒ３およびＲ′は前記の通りである）の３−メルカプト−１，２，ｄ−トリアゾールと反応させることからなる、一般式（Ｉｄ）Ｉｄの化合物の製造法と提供することにある。

本発明方法に使用する出発原料は公知ｆヒ金物である。

これら出発原料７）先行技術の参考文献、は次の通りであるニ一般式（ｎ）の４−りｏｏキノリン類：　「Ｔｈｅ　Ｃｈｅｍｉ−ｓｔｒｙ　ｏｆ　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　Ｊ　３２巻＼　キノリン類第■部、３９１〜６９８頁；そこに引用された参考文献；ハンがリー特許願連続嘉３８６９／８２号および第４００３／８２号明細書。

一般式（ＩＩＩ）の２−クロロキノリン類：　「Ｔｈｅ　Ｃｈｅｍｉ−ｓｔｒｙ　ｏｆ　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　Ｊ　３２巻、キノリン頃第Ｔ部、３８７〜３９０頁；　Ｊ、　Ｃｈ、ｅｍ、　Ｓｏｃ、　Ｐ、Ｉ。

１９８１１　（５）１５３７〜１５４３゜一般式（■）の１８−１．２．ｄ−）リアゾール類：ハンがリー特許願連続第４３７０／８３最明、ｍ書；ドイツ特許第２，８０２．．１１９１号明細書；　Ｃｈｅｍ、　Ｂｅｒ。

１９６８　、１０１　（６）　２０３３〜２０６６゜一般式（Ｖ）の３（５）− メルカ７°）−１，２，４−トリアゾール類：　Ｌｉｅｂｉｇｓ、　Ａｎｎ、　Ｃｈｅｍ、　６３７　＋　１３３　＋１３５〜１　６５（１９６０）。

一般式（１）の新規化合物は貴重な生物学的性質を有し、有用な鎮痛および消炎効果を示す。一般式（１）の化合物のうち幾つかの代表例（は植物病原性真菌有害生物に対し生体内および容器内試験両方によると高Ｖべ活性である。

電子供与性置換基（例えば、メチルまたはメトキシ基）だけを含む一般式（ｎ）または（Ｉｎ）のそれぞれ４−および２−クロロキノリン誘導体と一般式（ＩＶ）またば（Ｖ）のそれぞれＩＨ−１，２，４−トリアゾール類または３（５）− メルカプト−ＩＨ−１，２，４−）リアゾール類との反応は、自己触媒的であり、そのため反応の進行中に生じた塩酸は触媒として作用する。この反応はまたｆｉｒ）酸、特に強鉱酸または有機駿畦たは酸性塩（ｆｌｌえば、硫酸、トリフルオロ酢酸または塩化アンモニウム）によっても触媒されうる。反応を前記酸性ｆヒ合物、＃（（塩酸の存在下に行なうのがよく、そしてこれらは触媒量からｆヒ学量論的量の範囲で使用できる。

もし電子求引基または基群（例えば、塩素、トリフルオロメチル）を含む塩基性に乏しいクロロキノリンを使用すると、このような触媒現象は見られない。しかし、この場合には、化学量論的量またはそれより多量に使用した有機または無機塩基（例えば、トリエチルアミン、炭酸カリウム、または水酸化ナトリウム）の存在下に反応を行なうことにより反応を促進できる。

これはＩＨ−１，２，ｄ−トリアゾールまたば３（５）−メルカプト−ＩＨ−１，２，ｄ−）リアゾール誘導体をそのアルカリ塩（例えば、ナトリウム塩）の形で使用する場合に′も当てはまる。

メルカプト基はトリアゾール環−ＮＨ−基よりも反応性があることが更にわかった。

この反応（一般式（Ｉａ）、Ｃ１ｂ）、（ＩＣ）、および（ｉｄ）の化合物の製造）は極性有機溶媒（例えば、エタノール、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなど）の存在下に行なうのがよい。反応媒質として非う注有機溶媒（ｆ３−ＩＪ、ｕば、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン）も使用でき、また有機溶媒欠如下に融解状伏で操作することもできる。

本発明に係る反応は０℃から２００°Ｃ１なるべくは２０〜１５０°Ｃの範囲内の＠度で行なうことができる。

反応温度は用いた反応体の性質と方法を考慮して選ぶ。

クロロキノリン成分′ｊｃ１モル相当量のＩＨ−１，２゜４−トリアゾールまたは３（５）−メルカプト−１，２゜４−トリアゾールと反応させれば十分であるが、もし一般式（ＩＶ）または（Ｖ）の出発物質２１〜２モル相当量で使用すれば、一般に反応は一層迅速かつ完全に起こる。

本発明方法を実現させる一形式によれば、反応成分を融解し、反応が停止し終ったならば生じた生成物を単離する。

木矢の前記具体例文よると、生、或物は塩酸塩の形で生ずる。この直接の反応生成物を非極注有機溶謀（例エバ、エーテル、クロロホルム、ベンゼン、ヘキサン）で処理するか、あるいは極性溶媒（例えば、エタノール、メタノール、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド）あるいｊ−ｉ極性溶媒と無理性溶媒との混合物から結晶化させる。

一般式（ｒ）の遊離塩基は、反応混合物を冷却し、水または水とエタノールとの混合物罠、なるべくは鉱酸または有機酸を添加して溶解し、モして有機または無機塩基を加えることによう生成物を沈殿させれば単離できる。この粗製生成物ｊは極在有機溶媒と水との混合物、あるい（−１：極性および無極性有機溶媒の混合物から結晶化させることができる。

本発明方法の更に一つＯ具体例によると、反応体を無極性有機溶ｔ！（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、四塩化炭素、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンなど）の存在下に反応させる。反応が完結したならば、塩酸塩の形で沈殿した生成物を濾過し、必要に応じ結晶化させ、前記のように遊離塩基に変換する。

本発明方法の更にもう一つの具体例によると、反応体を極在有機溶媒（例えば、エタノール、エチレングリコール、アセトニトリル、アセトン、エチルメチルケトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシｒ、氷酢酸）中で反応させる。生成物は遊離塩癌あるいは鉱酸によって生じた塩の形で単離される。

本発明方法の特に適当な一具体例によると、反応を極性有機溶ｓ、（例えば、エタノール、エチレングリコール、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、ジメチルホルムアミド）中でなるべくは塩酸存在下に行なう。

酸性媒質は、反応混合物へ酸（なるべくは塩酸）を導入するか、あるいはクロロキノリン成分をその塩（なるべくは塩酸塩）の形で使用することによシ与えることができる。塩の形で生じた生成物は、前記方法の一つによって反応混合物から単離できる。

本発明方法を実現させる更洸一つの特に適当な形式によると、反応を極左有機溶媒中１モル相当量またはもつと大量の強塩基（例えば、トリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなど）の存在下で行なう。

上記反応は一般式（ＩＶ）または（Ｖ）のそれぞれトリアゾールまたはメルカプトトリアゾールをそのアルカリ（例えば、ナトリウムまたはカリウム）塩の形で使用することによシ行なうこともできる。

本発明方法により製造された新規化合物の構造は、ＮＭＲ，ＩＲおよびＭＳスペクトルによシ特徴づけられ、確証が与えられる。また生成物の純度は薄層、ガスおよび液体クロマトグラフィーによシ決定される。

一般式（１）の化合物は貴重な生理学重囲ｗを有し、誘発された痛みおよび炎症の過程を取シ除くかまたは能率よく解放させる。一般式（１）の化合物の重要な利点は、鎮膚および消炎薬用量範囲はおいて潰瘍性作用が全く観察されないか、あるいはごく小さい程度に見られるに過ぎないことである。

このようにして一般式（１）の８口投与された化合物は１．＠、注炎症過湿を効率よく軽減させる。Ｗｉｎｔｅｒ（Ｐｒｏｃ、　Ｓｏｃ、　Ｅｘｐ、　Ｂｉｏｌ、　Ｍｅｄ、　１１１　、５４４（１９６２））の方法により、１６時間絶食させた雄’ｌ’７ｉｓｔａｒラット（体、ｔ１６０〜１８０ｇ）についてカラジーナン水腫を誘発させ評価する。抑制パーセントは、一方においては、試験化合物で処理した群の平均水腫値と、他方では担体（カルゴキシメチルセルロース、ＣＭＣ，対りで処理した群の平均水腫値とから計算される。ＥＤ５゜値は抑制値の回帰分析により決定する。試験化合物は、１％カルボキシメチルセルロース（ＣＭｃ　）　懸濁系の形で、カラゾーナン注入の１時間前に、胃カニユーレを通して投与する。試験化合物のカラゾーナン水腫抑制効果を表１に髪約する。

アジュバント誘発関節炎に対する試験化＠吻の保護効果を表Ｈに示す。Ｎｅｗｂｏｌｄの方法によシ、Ｆｒｅｕｎｄｃｏｍｐｌｅｔアゾユバント（Ｄｉ’ｆｃｏ　Ｌａｂ、ミシｄン州ＵＳＡ　）０．１ｍ１ｆ、体重１６０〜２［］０．！ｉ’ の１ｓＷｉｓｔａｒ　５　ッ）の右後足の足底面に注射する。後足の体ｆｉｔをアジュバント投与の前と２１日後に水銀肢体容積計を用いて測定する。試験化合物を、１日の経口薬用量２５’ｎ９／に９で２週間試験動物に投与する。表■中の「足体積増加の抑制パーセント」は２１日月例測定した値に関する。

リウマチ様関節炎の最良のモデル試験と考えられるこのアジュバント関節炎試験において、本発明化合物は標準物質のナゾロキセンおよびフェニルブタシンよシ一層効果的に関節変形を抑１りする。これらの試験は、本発明化合物が形態学的変形の治癒において活性があるだけでなく、また機能状態および道の適合性、更にまた動物の一般的な身体状医および症状を望ましい有用な方向に改善する。

本発明化合物の鎮痛効果は体重１８〜２２３の雌雄のＣＦＬＰ株マウスについてのホットプレート（５６℃）試験により試験される。抑止反応出現の時点を決定し、対照群について測定した潜伏時間と関連づける（Ｗｏｏｌｆｅａｎｃｉ　ＭｃＤｏｎａｌｄ　１９４４　）。１薬用量当シ少なくとも１０匹の動物を用いる。試験化合物は試験前６０分に１％メチルセルロース懸濁系の形で経口投与する。結果を表■に快約する。この試験は１８０〜２１０ｇの体重企もつ１６時間絶食させた隔離雄Ｗｉｓ　ｔａｒラットについて行なう。試験化合物を１％カルボキシメチルセルロース中に懸濁し、１０ｍ１／ｋｇの用量で経口投与する。

処理の５時間後、動物と殺し、それらの冑と２．５％ポルマリン溶液中に入れる。点のような出血と潰瘍の数２よび等級づけを下記の度盛シにより評価する二〇 −病変なし；１−若干の点の様な出血あシ（＜１０　’）　；２；拡散した出血または小さい潰瘍あり（＜２ｍｍ）；６＝二つ以上の小さい潰瘍あり（〈２間）；４＝一つ以上の大きい潰瘍あシ（＞　２　ｍｍ　）。

２５　”＋９／ｋｇオｊ　Ｕ　１００　”＋９／ｋｌＤ用ｉｆ、本発明化合物は漬＠誘発注の効果を示さない。急性試験において、ナプロキセンおよびインドメタシンのＵＤ５゜値はそれぞれ２０．８ヤ／ｋｇおよび６．３”＋９／ｋｇ（経口）となる。

一般式（Ｈの化合物の急性毒性は、Ｌｉｔｃｈｆｉｅｌｄ−Ｗｉｌｃｏｘｏｎの方法により、ＣＦＬＰ株の雌雄ラットについテ決定スル。ＬＤ５ｏ＋ｔｌｊｒｌ：５００　カラ２０００　’７９／に９ｃ経口）を変化する。

本発明の更に一つの面によると、活性成分として一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸｖｉ前記の通シである）の少なくとも１種の化合物あるいはその製薬上容認しつる酸付加塩を有効量で、適当な不活性固体また！ｌ′ｉ液体の製薬担体との混合物として含有する医薬品１組ａ：物が提供される。

医薬品組成物は、一般式（１）の少なくとも１種の化金物またはその製薬上容認しうる酸げ加塩と、適当な不活性固体または液体製薬担体と混合することによシ公知Ｏ方法で製造できる。

本発明化合物は、なるべくは種々なりウマチ性疾叡、とりわけリウマチ様関節炎、背椎炎、オステオルトローシス（ｏｓｔｅｏｒｔｒｏｓｉｓ　）、および唐、虱の治療に対して療法上使用できる。活性成分は、医薬品産業の公知の方法により、暢または非経口投与に！した形（例えば、錠剤、力°ゾセル、糖衣錠、注射薬など）に仕上げることができる。

本発明に係る医薬品組成物は、一般式（１）の化合物に加えて１４以上の他Ｏ生物活注物質を任官に含有できる。組成物は治療に一般に使用される担体および賦形系を含有する。

一般式（１）の化合物の用量は広い範囲１／Ｃわたり変化し、そして幾つかの因子（例えば、患者の体重、年令および症状など）により決まる。これら用量は一般に体重１ｋｇ当り１０〜２００　ｍ９（場内投与）および１〜５０　”ＩＱ／に９　（非経口投与）となる。しかし、上記範囲は清報を与える性格のものに過ぎない。

一般式（１）の化合？Ｉは相当な殺真萌活注も有し、植物病原注真菌株および病害に対して活性がある。一般式（１）の化合物は、うどん粉病に対しとシわけ有効である。表ｒｖにＥｒｙｓｉｐｈｅ　ｇｒａｍｉｎｉｓ　ｆ、種ｔｒｉｔｉｃｉ株に対する一般式（ＩＶ）の若干の化合物の活性を開示する。

下記の試験法を用いる：温室条件：温度２０°Ｃ；相対湿度８０％；照明０強さ６０００ルクス。試験植物（ＭＶ　−９Ａｕｔｏｍｎ　ｗｈｅａｔ　）を砂と真珠岩の１〜１混合物中で鉢（直径２０　ｃｍ　）で栽培する。１鉢当りの平均植物数は１８０本であり、植物の高さは６〜７ｃＴＬである。試験化合物の水性懸濁成約８　ｍｇ　ｋ噴Ｎ器を用いて植物上に施用する。

感染の度合を８日後に測定する。抑制ノぐ一セント値から活性を計算する。対照として、市販製品Ｆｕｎｄａｚｏ１５　Ｑ　ＷＰおよびＫａｒａｔｈｅｎｅ　ＬＣ５０を用いる。

本発明の更に一つつ特徴によると、活性成分として一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸは前記の通シである）の少なくとも１種り化合物ちるいはその酸付加塩を有効量で、適当な不活性固体または液体担体あるい・は希沢剤との混合物として含有する殺真菌組成物が提供される。

ラットにおけるカラゾーナン誘発水腫に及ぼす消炎効果表　Ｉ試、験化合吻　用　量　足体積の抑制　ＥＤ５゜６２　５０．０　５９　３８．、ｉ６４　５０．０　４４　５９．１６９　５０　５２　３５．０７４　２５　５５　２５．７８３　５０　７０　２８．１１０７　５０　７０　３０．６表　１１０８　５０　１０　６１　３８．５１１０　５［］　１０　ｄ６　５１．／１フェニル　５０　１５　４２ブタシン　１００　１５　、！１５　１００．９ナゾロキ　２５　１５　４９セン　５０　１５　６４　２８．７タシン　４　１０　４７　、！１．１ｎ；試験動物数表　■ ラットにおけるアゾユパント４６　２５　１０　２８．１６１　２５　１０　３８．２６２　２５　１０　ｄＯ，３６４２５１０４０，６６７２５１０３２，８６９２５１０３５，２８３２５１２ｄ６．７８５　２５　１２　２８．４１０７　２５　１２　１７．８１０８　２５　１２　３５．２１０９　２５　１２　３６．７１１０　２５　１２　３２．１１３８　２５　１０　３５．２フエニＡ。

ブタゾン　５０　１５　１８．５ナゾロキセン　１２．５　１５　１６．８２５　１５　２８、ｄｎ二試験動物数表　■ マウスにおけるホットプレート試験表　■ （続き）試験化合物　用　量　反応時間の延長層　号　・ｎｇ／Ｋｇ（経口）　％フェニル　Ｉ　ＤＯ２９デタゾン　１５０　４２ナゾロキセン　２５３１表　■ Ｅｒｙｓｉｐｈｅ　ｇｒａｍｉｎｉｓ試験生物に試験化合物　・凄　度　抑　制　ＥＤ５゜１　１００　８５．３　３２．９１５０　８６．８１　［］０　８２．０８　１５０　８４．１　３１．１２［］０　９１．９４００　９８．８１０　１００　７６．４　５６．９２００　９２．７１４１００　９０．１６　１００　８５．１　２７．９２００　８９．５４００　９９．４表　■ （続き）キノイン　１００　７２．６　４１．２フアンダゾール　２００　８９．１５０　ｖｙｐ　ｄ［１０９１１，６本発明のこれ以上の詳細を下記の例に示すが、これら例に保撞の範囲と限定するものではない。

４．７−ジクロロキノリン１．９８ｇ、１　、２　、４〜トリアゾール１．３８！！、ｉ−よびツメチルホルムアミド１０ｍ１の混合＃金１００℃で６時間かきまぜ、その後反応混合物’ｘ１０Ｏｍｌの水に注ぎ込み、濃水酸化アンモニウム溶液１ｍｌで中和する。沈殿した生Ｆ５＋ｉ、物ｆ！：濾過し、工゛タノールから再結晶する。このようにして、望む生５Ｍ？ｉｊ　１−６１　＆を得る。収率７０％、＠薇１６９〜乙−（１！（−１，２，、ｉ−トリアゾール−１−イル）２．８−ジメチル−４−クロロキノリン１．９１ｇおよび１，２．、ｉｌ−りつ゛ゾール１．３８．９の混合物を１２０°Ｃで融解し、２時間かきまぜる。凝固した＠解物をエタノールと水との混合物７Ｃ心解する。この溶液を重Ｐ＃、酸す）　ｌ）ラム０．８４ｇと水２Ｑｍｌの溶液中に注ぐ。沈設した生成物を濾過する。このようにして１．９７ｙの望む生成物を得る。収率８８％、融点９９〜１００℃。

例　６４−（ＩＨ−１，２，ｌｌ−）リアゾール−１−イル）２−メチル−４−クロロ −６−メドキシキノリン塩酸塩２．４４　ｇ、１，２．４’−）リアゾール１．３８　ｇ、およびジメチルホルムアミド１０ｍ１の混合物を８０°Ｃで３４間かきまぜ、その後反応混合物を水１００ｒｎｌ中に注ぎ、噴水酸化アンモニウム溶０．２　ｍｌで中和する。

沈殿した生成物を濾過する。このようにして、２．０９ｙのてむ化合物が得られる。収率８７％、融点１１７〜１１８℃。

例　４ｄ−（１Ｈ−１，２，、ｉ−トリアゾール−１−イル）２−メチル−４，６，８ −）リクロロキノリン２．４６．９．ｉ、２．ｄ−）リア・ブールのナトリウム塩１．８２ｇおよびジメチルホルムアミド１０ｒｎｌの混合物ｅ１１Ｘｆ’Ｃで２５時間かきまぜ、その後反応混合物＝ｉｏｏｍｇの水に注ぎ込む。沈殿した生成物を濾過する。、二のようにして望む化合物２．５９　ｇを得る。収率９３％、融点２２０〜２２２℃。

４−クロロ−２，８−ビス−トリフルオロメチルキノリン３．０　！！、１＋２＋４−トリアゾール１．３８　ｇ、炭駿カリウム１．３８．９およびアセトン５Ｑｍｌの混合物を２６時間加熱沸愕させ、その後反応混合物を水１００ｍ１中に注ぐ。沈殿した生成物を濾過し、エタノール５ｍｌに溶解し、その汲水５ｍｌを加える。沈殿した生成物を濾過する。このようにして、望む化合物２．．１２　ｇを得る。収率７３％、融点１０６〜１０７℃。

例　６４−ｃｉＨ−１，２，ａ−）−リアゾール−３（５）−イ２−トリクロロメチル −４，８−ジクロロキノリン３．１６ｇ、３（５）−メルカプト−１，２，ａ− トリアゾールのナトリウム塩１．乙８ｇ、およびツメチルホルムアミド１Ｑｍｌの混合物？１００°Ｃで１８時間かきまぜる。反応が終了したならば反応混合物と水中に注ぎ、沈殿した生成物全濾過し、エタノールから再結晶する。

このようにして、望む化合物２，１ｇを得る。収率５５％、融点１８８〜１８６ ℃。

４−クロロ−２，８−ジメチルキノリン１．３２，９゜６（５）−メルカプト− ５（６）−エチル−１，２，７１−トリアゾール１．５５．！９およびエタノール２Ｑｍｌの混合物を３０°Ｃで２０時間かきまぜる。反応混合物を水５Ｑｍｌ中に注ぎ、濃水酸化アンモニウム１ｍｌで中和し、沈殿した生成物を濾過する。

このようにして、望む化合物２．、ｌｌ　１９を得る。収率８５％、融点１７６〜１７７°Ｃ０２−クロロ−６−メチルキノリン１．７８　ｇと１，２゜４−トリアゾール０．６９　＆との混合物を融解し、１２′０６Ｃに４時間放置する。

＠屏物を冷却し、次にエタノール１０ｍＪＫ溶解し、水２０ｍ１中に注ぎ、濃水酸化アンモニウム１　ｍｌで中和する。このようにして、望む化合物１．４９９を得る。収率７１％、峨点８０〜８１°Ｃ０２−クロロ−４−メチルキノリン１．７８　ｇ、１，２゜４−トリアゾール０．７６、！ｉ＋、およびクロロベンゼン１０ｍ１の混合物音１００℃で７時間かきまぜる。反応・昆合物と、冷却し、ｆ：ｊ、、殴した生成物と濾過し、エタノール５．７ＩｌＫ　Ｆｊ解し、エチルエーテル１０ｍ１−添加して沈殿させる。このようにして、望む化合物１．７２．９を得る。収率７０％、融点１９３〜１９４℃。

２．７−クロロＯ−３，８−ゾメチルキノリン２．２６ｙ、ｉ、２．４−トリアゾールナトリウム塩１．１ｇ、２よびジメチルホルムアミド１Ｑｍｌの混合物を１００°Ｃで２５時間かきまぜる。反応混曾物を水１ｏｏｍｉ中に注ぎ、沈殿した生Ｆｊｙ、吻を濾過する。このようにして望む化合物２．４８　ｇを得る。収率９６％、融点１４７〜２−クロロ−４，６−ビス−トリクロロメチルキノリン３．９９　＆、６−メチル−１，２，、！ｉミートリアゾールナトリウム１．２６．！ｉ’、およびジメチルホルムアミに１Ｑｍｌの混合物を１００℃で２０時間か李まぜる。

反応混合物を水１００ｍ１中と注ぎ、沈殿した生収ｌ！ＪＪを濾過し、エタノール１０ｍ１から再結晶する。このようにして、望む化合物２．７６　ｇを得る。

収率６２％、融２−（５（３）−メチル−１８−１，２，４−）リアゾール−３（５）−イル−メル刀フ’　ｌ−）　−３−メチルキノリンちＩ酸塩２−クロロ−６−メチルキノリン１．７８，９．　３　（５）−メルカプト−５（３）−メチル−１，２，ｄ−トリアゾール１．３８．！Ｆ、およびクロロベンゼンＩＱｍｌの混合物を１００℃で２時間かきまぜる。反応混盆物？冷却し、沈殿した生成物を濾過し、ソエチルエーテルで洗浄する。このようにして望む化合物２．８ｇを得る。収率９６％、融点１９０〜１９２℃０ −メルカプｉ−、！ｉ、８−ジメチル−キノリン塩酸塩２−クロロ−４，８−ジメチルキノリン１．９２ｇおよび３（５）−メルカプト−１，２，４−トリアゾール１．２１．．９の混合物と融解し、１２０°Ｃに１時間放置する。冷却した反応混合物と傑エタノール５　ｍｌで処理し、冷却し、そしてｖ＃、過する。このようにして望む化合物１．９０．９を得る。収率６５％、融慨２０ｉ〜２０２８Ｃ０４，５−シクロロー２，８−ジメチルキノリン２．２６ｇ、１，２．４− トリアゾール１．３Ｅｌおよび９６％硫酸０．１ｇの混合物に７０’Ｃで６時間かきまぜた。反応・昆合？Ｉ全水５Ｑｍ／中【注ぎ、濃水酸化アンモニウム溶液１ｍｌで中和する。１．を殿した生成物を濾過し、水洗する。このようにして望む化合物２．０　＆’を得る。収率７７．４％、融点１１７〜１１８℃。

例１５４−　［５（３）−メチル−ｉ　Ｈ−ｉ　、２　＋　４−トリアゾ２−メチル− ４，７，８−トリクロロ−キノリン２．４６　ｇ、３（５）−メルカプト−５（６）−メチル−１゜２．４−）’、ｌアグール１．３８ｇ、およびジメチルホルムアミド１０ｍ１の混ｅ＊をｉｏｏ’ｃで８時間かきまぜる。反応混＠物を水１ＱＱｍｌ中に注ぎ、中和し、沈殿した生成物全濾過する。このようにして望む化合物３．１０　Ｆ　ｔ−得る。収率９５％、融点１５６〜１５８℃。

例１６２−（ＩＨ−１，２，，４−１−リア・戸−ルー１−イル）２〜クロコー３−メチル−７−エチルキノリン２．０５ｙ、ｉ、２．ａ−トリアゾール塩駿項１．０５　ｇ、１゜２、ｄ−トリアゾール０．６９　＆およびジメチルホルムアミド１０ｒｎｌの混合物音１００”ｃで６時間かきまぜる。

反応混合物と水１００罰中に注ぎ、中和しｌ生成物をエタノールとヘキサンとの混合物から再結晶する。

、二のようにして、望む化合物１．５２　＃を得る。収率６４％、融点７２〜７６℃。

例１７２−［１）（−１、２、４−トリアゾール−３（５）−イ２−クロロー４−メチルキノリン１．７８＆Ｘ３　（５）−メルカプト−１，２，４−トリアゾール１．２１　ｙ、２よびジメチルホルムアミド１０ｍ１の混合物−ｔ　４　Ｄ　’Ｃで３時間かきまぜる。反応混合物と水ｉ　Ｑ　Ｑ　＋ｎｌ中に注ぎ、中和し、濾過する。このようにして望む化合物２．３７　ｑ　を得る。収率９８％、融点９６〜９８°Ｃ０２−クロロ−３，８−ジメチルキノリン１．９１９および３（５）−メルカプト−５（３）−エチル−１，２゜４−トリアゾール１．５５　ｇｋ例１６と同様の仕方で反応させる。粗製生成物をクロロホルムとエタノールとの混合物から再結晶する。このようにして望む化合物１．９３９を得る。収率６８％、融点１９０〜１９２℃。

前記の語例＋／Ｃ記載り方法ど同様・：てして更と化合物金調表する。これら化合物全下記表ＶＫ開示する。「方法」のコラムに記されている番号：ま見出しのｆヒ合吻の隷１（用いた例Ｏ番号を指す。

国際調査報告１ＲＩＩｆｆｊｌｌ＊Ｍ□Ａ”“＋ｂ＠Ｒ１１″ＰＣＴ／ＨＬＪ　８６１０００２６

Claims

【特許請求の範囲】

１．一般式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）Ｉ（式中、Ｒ１は水素、メチル、トリハロゲノメチルまたはカルボキシを表わし、Ｒ２は水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、フエノキシ、アミノ、アセトアミノ、Ｃ１〜４ジアルキルアミノ、アセチル、ベンゾイル、メチルテオ、カルボキシ、シアノ、エトキシカルボニル、ニトロまたはトリハロゲノメチルであり、Ｒ３は水素、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルコキシを表わし、Ｒ４は水素、メチルまたはエテルを表わし、そしてＸは原子価結合または−Ｓ− を表わす）を有することを特徴とする、トリアゾリルキノリン誘導体およびその酸付加塩。
２．一般式（Ｉａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉａ）Ｉａ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は請求の範囲第１１項に記載の通りである）を有する・請求の範囲第１項記載の化合物およびその酸付加塩。
３．一般式（Ｉｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｂ）Ｉｂ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は請求の範囲第１項に記載の通りである）を有する、請求の範囲第１項記載の化合物およびその酸付加塩。
４．一般式（Ｉｃ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｃ）Ｉｃ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は請求の範囲第１項記載の通りである）を有する、請求の範囲第１項記載の化合物およびその酸付加塩。
５．一般式（Ｉｄ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｄ）Ｉｄ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は請求の範囲第１項記載の通りである）を有する、請求の範囲第１項記載の化合物およびその酸付加塩。
６．一般式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）Ｉ（式中、Ｒ１は水素、メチル、トリハロゲノメチルまたはカルボキシを表わし、Ｒ２は水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、フェノキシ、アミノ、アセトアミノ、Ｃ１〜４ジアルキルアミノ、アセチル、ベンゾイル、メチルテオ、カルボキシ、シアノ、エトキシカルボニル、ニトロまたはトリハロゲノメチルを表わし、Ｒ３は水素、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルコキシを表わし、Ｒ４は水素、メチルまたはエチルを表わし、そしてＸは原子価結合または−Ｓ− を表わす）を有するトリアゾリルキノリン誘導体およびその酸付加塩の製造法において、一般式（ＩＩ）▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）または（ＩＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）（ＩＩＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は上記の通りである）のハログノキノリン誘導体を一般式（ＩＶ）▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）または（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）（式中、Ｒ４は前記の通りである）の１，２，４−トリァゾールと、溶媒の存在または欠如下に、酸または塩基の存在または欠如下に、０℃から２００℃の温度において反応させ、必要に応じ、このようにして得られた生成物を遊離塩基の形でまたはその酸付加塩の形で単離することを特徴とする、上記方法。
７．一般式（ＩＩ）の４−クロロキノリン誘導体を一段式（ＩＶ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は請求の範囲第６項に記載の通りである）の１，２，４ −トリアゾールと反応させることからなる、一般式（Ｉａ）の化合物の製造に対する請求の範囲第６項記載の方法。
８．一般式（ＩＩ）の４−クロロキノリン誘導体を一段式（ＩＶ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は請求の範囲第６項に記載の通りである）の３−メルカフプト−１，２，４−トりアゾールと反応させることからなる、一段式（Ｉｂ）の化合物の製造に対する請求の範囲第６項記載の方法。
９．一般式（ＩＩＩ）の２−クロロキノリンを一般式（ＩＶ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は請求の範囲第６項に記載の通りである）の１，２，４−トリアゾールと反応させることからなる、一般式（Ｉｃ）の化合物の製造に対する請求の範囲第６項記載の方法。
１０．一般式（ＩＩＩ）の２−クロロキノリン誘導体を一般式（Ｖ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は請求の範囲第６項に記載の通りである）の３−メルカプト−１，２，４−トリアゾールと反応させることからなる、一段式（Ｉｄ）の化合物の製造に対する請求の範囲第６項記載の方法。
１１．医薬品組成物において、活性成分として一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸは請求の範囲第１項に記載の通りである）を有する少なくとも１種の化合物あるいはその製薬上容認しうる酸付加塩を有効量で、適当な不活性固体または液体製薬担体との混合物として含有することを特徴とする、上記組成物。
１２．請求の範囲第１１項記載の医薬品組成物の製造法において、一般式（Ｉ）を有する少なくとも１種の化合物あるいはその製薬上容認しうる酸付加塩を、適当な不活性固体または液体製薬担体と混合することを特徴とする、上記方法。
１３．活性成分として一段式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸは請求の範囲第１項に記載の通りである）を有する少なくとも１種の化合物あるいはその酸付加塩を有効量で、適当な不活性固体または液体担体または希釈剤との混合物として含有することを特徴とする、殺真菌組成物。
１４．請求の範囲第１３項記載の殺真菌組成物の製造法において、一般式（Ｉ）を有する少なくとも１種の化合物あるいはその酸付加塩を適当な不活性固体または液体担体または希釈剤と混合することを特徴とする、上記方法。
１５．請求の範囲第１３項記載の殺真菌組成物の有効量を、植物、植物部分あるいは環境あるいは有害生物あるいは保護すべき対象に施用することを特徴とする、真菌性病害の防除法。
１６．請求の範囲第６項から第１０項のいずれか１項に記載の方法により製造された一般式（Ｉ）を有する化合物およびその酸付加塩。
１７．特に例に関連して実質的に開示された方法。