JPS62461A - ピロリドン誘導体及びその製造方法 - Google Patents
ピロリドン誘導体及びその製造方法Info
- Publication number
- JPS62461A JPS62461A JP61144686A JP14468686A JPS62461A JP S62461 A JPS62461 A JP S62461A JP 61144686 A JP61144686 A JP 61144686A JP 14468686 A JP14468686 A JP 14468686A JP S62461 A JPS62461 A JP S62461A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- hydrogen
- branched alkyl
- compound
- structural formula
- straight
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 6
- 150000004040 pyrrolidinones Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 54
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 28
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 20
- -1 1,4-butylene Chemical group 0.000 claims description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N glycinamide Chemical compound NCC(N)=O BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 7
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 5
- DOEWVDMSBQYBRC-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl 4-[3-(2-amino-2-oxoethyl)-4-oxo-2-propan-2-ylimidazolidin-1-yl]-3-hydroxybutanoate Chemical compound CC(C)COC(=O)CC(O)CN1CC(=O)N(CC(N)=O)C1C(C)C DOEWVDMSBQYBRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- METBJNUWTLPQFJ-UHFFFAOYSA-N 4-imidazolidin-1-ylbutan-1-ol Chemical compound OCCCCN1CCNC1 METBJNUWTLPQFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 8
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 8
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 8
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 5
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 5
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 5
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- WBGPNPZUWVTYAA-UHFFFAOYSA-N methane;dihydrochloride Chemical compound C.Cl.Cl WBGPNPZUWVTYAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- AOPIPFNPFJEMRY-UHFFFAOYSA-N 2-(5-oxo-2-propan-2-ylimidazolidin-1-yl)acetamide Chemical compound CC(C)C1NCC(=O)N1CC(N)=O AOPIPFNPFJEMRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N Isopropylaldehyde Chemical compound CC(C)C=O AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 241000411851 herbal medicine Species 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMOXYLBGPIDAAN-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxy-2-oxopyrrolidin-1-yl)acetic acid Chemical compound OC1CN(CC(O)=O)C(=O)C1 BMOXYLBGPIDAAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFTWRJQAHPHNDI-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-ylimidazolidin-4-one Chemical group CC(C)C1NCC(=O)N1 LFTWRJQAHPHNDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical class OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWOOKDULMBMMPN-UHFFFAOYSA-N 3-(2-ethyl-1,2-oxazol-2-ium-5-yl)benzenesulfonate Chemical compound O1[N+](CC)=CC=C1C1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1 MWOOKDULMBMMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 206010002942 Apathy Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 208000005314 Multi-Infarct Dementia Diseases 0.000 description 1
- OKIZCWYLBDKLSU-UHFFFAOYSA-M N,N,N-Trimethylmethanaminium chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)C OKIZCWYLBDKLSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010046016 Peanut Agglutinin Proteins 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101150064053 Rffl gene Proteins 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 1
- YUWBVKYVJWNVLE-UHFFFAOYSA-N [N].[P] Chemical compound [N].[P] YUWBVKYVJWNVLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRSMIXJPYSCKBZ-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2-amino-n-(2-amino-2-oxoethyl)acetamide Chemical compound CC(O)=O.NCC(=O)NCC(N)=O CRSMIXJPYSCKBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- ZGLIQORZYPZFPW-UHFFFAOYSA-K azanium;azane;chromium(3+);tetrathiocyanate Chemical compound N.N.[NH4+].[Cr+3].[S-]C#N.[S-]C#N.[S-]C#N.[S-]C#N ZGLIQORZYPZFPW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- YRIBGSCJIMXMPJ-UHFFFAOYSA-N butyrylcholine Chemical compound CCCC(=O)OCC[N+](C)(C)C YRIBGSCJIMXMPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000000295 emission spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 1
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 1
- YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1 YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical class C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- WKWAVURMIFLVLL-UHFFFAOYSA-N methanol;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OC WKWAVURMIFLVLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000001722 neurochemical effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000013102 re-test Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 238000002791 soaking Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000012178 vegetable wax Substances 0.000 description 1
- 235000008979 vitamin B4 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011579 vitamin B4 Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
(発明の利用分野)
本発明は薬理学的に有益な活性をもつ新規化合物、その
製法及び化合物に至る中間物質、更に製剤組成に関する
。
製法及び化合物に至る中間物質、更に製剤組成に関する
。
本発明は、化学構造式(1)の化合物を提供するもので
ある゛。
ある゛。
n
ここで、R1は水素あるいは炭素1−4個のアルキル(
直鎖あるいは枝分れ)であり、R2は水素あるいは炭素
1−4個のアルキル(直鎮あるいは枝分れ)である。
直鎖あるいは枝分れ)であり、R2は水素あるいは炭素
1−4個のアルキル(直鎮あるいは枝分れ)である。
炭素1−4個のアルキルには例えばメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル及び三
級ブチルである。
ロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル及び三
級ブチルである。
R1は水素が好ましい。
R2は水素が好ましい。
構造式(1)の化合物では、水酸基を結合する゛ 炭
素原子に偏光中心(chiral center)があ
るという利点をもっている。本発明は、これら化合物の
すべての光学異性体一完全に変形したもの又は部分的に
変形したもの、更にラセミ混合体の形(racemic
m1xtures)のもの−を包含するものである。
素原子に偏光中心(chiral center)があ
るという利点をもっている。本発明は、これら化合物の
すべての光学異性体一完全に変形したもの又は部分的に
変形したもの、更にラセミ混合体の形(racemic
m1xtures)のもの−を包含するものである。
構造式(1)の化合物は、以下の一般的な方法で調製さ
れ得る: A、構造式(2)の化合物 [但し、R1およびR2は水素あるいは炭素1−4個の
アルキル(直鎖あるいは枝分れ)であり、R3およびR
4は夫々別個に水素、炭素1−4個のアルキル(直鎖あ
るいは枝分れ)、フェニルであるか、R3、R4共に1
.4−ブチレン(−(CH2) 4−)あるいは1.5
−ベンチレン(−(CH2) S−)であり、R5は炭
素1−4個のアルキル(直鎮あるいは枝分れ)である]
を解放(aeprotect) L/(例えば、R’
R’ C=基を除去する)、生成物を分子内環化する:
あるいは B、構造式(6)のどロリドン誘導体 誓n [但しXが水酸基あるいはアミンと置換できるleav
ing基である]をグリシンアミドあるいはその前駆体
と反応させ、必要ならばXにグリシンアミドの前駆体を
もつ化合物を、X ニNHCH,C0NR’R2ヲモツ
化合物に転換させる。
れ得る: A、構造式(2)の化合物 [但し、R1およびR2は水素あるいは炭素1−4個の
アルキル(直鎖あるいは枝分れ)であり、R3およびR
4は夫々別個に水素、炭素1−4個のアルキル(直鎖あ
るいは枝分れ)、フェニルであるか、R3、R4共に1
.4−ブチレン(−(CH2) 4−)あるいは1.5
−ベンチレン(−(CH2) S−)であり、R5は炭
素1−4個のアルキル(直鎮あるいは枝分れ)である]
を解放(aeprotect) L/(例えば、R’
R’ C=基を除去する)、生成物を分子内環化する:
あるいは B、構造式(6)のどロリドン誘導体 誓n [但しXが水酸基あるいはアミンと置換できるleav
ing基である]をグリシンアミドあるいはその前駆体
と反応させ、必要ならばXにグリシンアミドの前駆体を
もつ化合物を、X ニNHCH,C0NR’R2ヲモツ
化合物に転換させる。
構造式(2)の化合物ではR3はイソプロピル、R4は
水素、あるいはR3、R4共にメチルが望ましい。R5
は、構造式(4)の3.4−二ボキシブタノール酸エス
テル前駆体が扱いやすいため、イソブチルが望ましい。
水素、あるいはR3、R4共にメチルが望ましい。R5
は、構造式(4)の3.4−二ボキシブタノール酸エス
テル前駆体が扱いやすいため、イソブチルが望ましい。
構造式(2)の化合物のdeprotection及び
分子内環化は水の中で90℃から160℃、好ましくは
100℃−130℃に加熱することにより行うことがで
きる。水、あるいは溶媒と水との混合物を用いると便利
である。溶媒は水5%に対して有機溶媒95%の混合物
が望ましい。有機補助溶媒(co−solvent)と
して、ジメチルホルムアミド(DMF) 、ジメチルス
ルホオキサイド(DMSO)、ジメチルアセトアミド(
DMA)、アセトニトリル及びエタノールなどのアルコ
ールが使われる。反応は、カルボン酸、例えば酢酸又は
安息香酸の存在下で行なうのが良い。触媒量のカルボン
酸が効果的であるが、0.8h)ら1.2モル当量のカ
ルボン酸を用いるのがよい。
分子内環化は水の中で90℃から160℃、好ましくは
100℃−130℃に加熱することにより行うことがで
きる。水、あるいは溶媒と水との混合物を用いると便利
である。溶媒は水5%に対して有機溶媒95%の混合物
が望ましい。有機補助溶媒(co−solvent)と
して、ジメチルホルムアミド(DMF) 、ジメチルス
ルホオキサイド(DMSO)、ジメチルアセトアミド(
DMA)、アセトニトリル及びエタノールなどのアルコ
ールが使われる。反応は、カルボン酸、例えば酢酸又は
安息香酸の存在下で行なうのが良い。触媒量のカルボン
酸が効果的であるが、0.8h)ら1.2モル当量のカ
ルボン酸を用いるのがよい。
構造式(2)の化合物は、構造式(3)の化合物と、構
造式(4)の3,4−エポキシブタノール酸エステルと
の反応から調製できる。
造式(4)の3,4−エポキシブタノール酸エステルと
の反応から調製できる。
構造式(3)の化合物は、構造式(2)のエステルとN
1(R’R2のアミンとの反応から調製できる。
1(R’R2のアミンとの反応から調製できる。
構造式(5)のR3及びR4は構造式(5)において明
示しである通りである、R6は炭素1−4個のアルキル
(直鎖あるいは枝分れ)である。
示しである通りである、R6は炭素1−4個のアルキル
(直鎖あるいは枝分れ)である。
構造式(4)の化合物は、EP八へ154490 (I
SF)の記載に従って調製できる。
SF)の記載に従って調製できる。
構造式(3)の化合物と(4)の化合物との反応は、溶
媒を使用せずに行うことができて、または有機溶媒、水
あるいは有機溶媒と水の混合物の存在下で行うことがで
きる。それらの割合はl:5から20:1で、とりわけ
1:1からl:3が好ましい。有機溶媒として、種々の
極性、非極性溶媒、例えばアセトニトリル、イソプロピ
ル、ペンタノール(アミルアルコール)のようなアルコ
ール類、及びアセトンのようなケトン類が使用される。
媒を使用せずに行うことができて、または有機溶媒、水
あるいは有機溶媒と水の混合物の存在下で行うことがで
きる。それらの割合はl:5から20:1で、とりわけ
1:1からl:3が好ましい。有機溶媒として、種々の
極性、非極性溶媒、例えばアセトニトリル、イソプロピ
ル、ペンタノール(アミルアルコール)のようなアルコ
ール類、及びアセトンのようなケトン類が使用される。
反応は20℃−120℃の温度で行なわれるが70℃−
100℃が望ましい。これら2つの試薬(アルコール類
、ケトン類)を化学量論的割合で使用するか、どちらか
一つを過剰に使用するがとりわけ、イミダゾリジノン(
3)とエポキシエステル(4)を1:1から1:1.1
の割合で用いるのが好ましい。
100℃が望ましい。これら2つの試薬(アルコール類
、ケトン類)を化学量論的割合で使用するか、どちらか
一つを過剰に使用するがとりわけ、イミダゾリジノン(
3)とエポキシエステル(4)を1:1から1:1.1
の割合で用いるのが好ましい。
構造式(5)の化合物は、Panetta他のJ、Or
g。
g。
Chem、37302 (1972)に記載された対応
酸の塩から、Panejta他の記載方法と類似の方法
で調製する事ができる。
酸の塩から、Panejta他の記載方法と類似の方法
で調製する事ができる。
グリシンアミドの一つの前駆体は、2−イソプロピルイ
ミダゾリジン−4−オンであり、その他の前駆体として
は、環状イミドアセタール誘導体や環状イミドケタール
誘導体がある。
ミダゾリジン−4−オンであり、その他の前駆体として
は、環状イミドアセタール誘導体や環状イミドケタール
誘導体がある。
構造式(6)の化合物では、アミンと置換し得るlea
ving基Xには炭素1−4個のアルコキシ基、アミノ
基(Nl2)及びアジド(N3) (例えば、ヒドラジ
ドとアルキルニトリルとを反応して得られる)が適して
いる。Xが水酸基である場合、この水酸基は活性化され
なければならない。例えば、酸塩化物、酸アジド、酸無
水物(例えば、アルキルクロロホルム酸あるいは塩化ピ
バロイルとの反応によって)、または活性化エステルに
転換されなければならない。あるいはペプチド結合剤を
使用しなければならない。
ving基Xには炭素1−4個のアルコキシ基、アミノ
基(Nl2)及びアジド(N3) (例えば、ヒドラジ
ドとアルキルニトリルとを反応して得られる)が適して
いる。Xが水酸基である場合、この水酸基は活性化され
なければならない。例えば、酸塩化物、酸アジド、酸無
水物(例えば、アルキルクロロホルム酸あるいは塩化ピ
バロイルとの反応によって)、または活性化エステルに
転換されなければならない。あるいはペプチド結合剤を
使用しなければならない。
カルボキシル基の活性化に燐、水酸基を一時的に防御す
る必要が生じる場合がある。適切なヒドロキシ防御基、
活性化エステルおよびペプチド結合剤についてはよく知
られており、例えば、 M、Bodansky、Y、K
Iausner and M、0ndetti(Wil
ey 1976)著のPeptide 5ynthes
is’に、またはT、W、Greene(Wiley
1981)著の°ProtectiveGroups
in Organic Chemistry ’ に記
載されている。ヒドロキシ防御基の例としてテトラヒド
ロピラニル、トリメチルシリル、ベンジルおよび三級ブ
チルがある。
る必要が生じる場合がある。適切なヒドロキシ防御基、
活性化エステルおよびペプチド結合剤についてはよく知
られており、例えば、 M、Bodansky、Y、K
Iausner and M、0ndetti(Wil
ey 1976)著のPeptide 5ynthes
is’に、またはT、W、Greene(Wiley
1981)著の°ProtectiveGroups
in Organic Chemistry ’ に記
載されている。ヒドロキシ防御基の例としてテトラヒド
ロピラニル、トリメチルシリル、ベンジルおよび三級ブ
チルがある。
活性化エステルとしてはトリクロルフェニル、ペンタク
ロルフェニル、N−ヒドロキシスクシンイミド及び1−
ヒドロキシベンゾトリアゾルエステルがある。ペプチド
結合剤としてはカルボジイミド(シアンアスイド)(例
えばN、Nジサイクロへキシルカルボジイミド)、N、
N’カルボニルジイミダゾール、1−エトキシ−カルボ
ニル−2−エトキシ−1,2−ジハイドロキノリン(E
EDQ)、およびN−エチル−5−フェニル−イソキサ
ゾリウム−3′−硫酸塩(Woodward’ s試薬
K)のようなイソキサゾリウム誘導体がある。
ロルフェニル、N−ヒドロキシスクシンイミド及び1−
ヒドロキシベンゾトリアゾルエステルがある。ペプチド
結合剤としてはカルボジイミド(シアンアスイド)(例
えばN、Nジサイクロへキシルカルボジイミド)、N、
N’カルボニルジイミダゾール、1−エトキシ−カルボ
ニル−2−エトキシ−1,2−ジハイドロキノリン(E
EDQ)、およびN−エチル−5−フェニル−イソキサ
ゾリウム−3′−硫酸塩(Woodward’ s試薬
K)のようなイソキサゾリウム誘導体がある。
反応に用いられる溶媒は、反応体の溶解度およびその反
応性によって異なる。例えばXがN(12あるいは炭素
1−4個のアルコキシである場合、その反応はアルカノ
ール、あるいは水溶性アミルアルコールのようなアルカ
ノール水性混合物の存在下で進める。カルボキシル基の
活性化を必要とする場合、双極性aprotic溶媒、
例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエ
タン、ジメチルホルムアミドの存在下で通常、反応を進
める。
応性によって異なる。例えばXがN(12あるいは炭素
1−4個のアルコキシである場合、その反応はアルカノ
ール、あるいは水溶性アミルアルコールのようなアルカ
ノール水性混合物の存在下で進める。カルボキシル基の
活性化を必要とする場合、双極性aprotic溶媒、
例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエ
タン、ジメチルホルムアミドの存在下で通常、反応を進
める。
Xはメトキシあるいはエトキシが好ましく、構造式(6
)の化合物はグリシンアミドと反応せしめることが好ま
しい。
)の化合物はグリシンアミドと反応せしめることが好ま
しい。
構造式(2) 、 (3)及び下記4R造式(7)の中
間体は新しい化合物で本発明の重要な一面を構成する。
間体は新しい化合物で本発明の重要な一面を構成する。
(発明の効果)
構造式(1)の化合物は有効な中枢神経機能(noot
ropic)活性を有している。すなわち、加齢と共に
現われる学習、記憶力の低下を回復させ、また、アルツ
ハイマー病を含む種々の病状を回復させる。このような
病状にて生ずる認識混乱は、形態学的報告(B、ε、T
omlinson in”Biochemistry
of Dementias ” 、 P、J、Robe
rts編者、John Wiley&5ons、New
York、N、Y、 p、15−22.1980)
、神経化学的報告(R,T、Bartus等、5cie
nce 1217.408.1982)によっても述べ
られているように、脳コリン系の欠落に関係していると
見られている。また、認識機能の重大な損傷によって、
アルツハイマー病、アルツハイメル様老人性痴呆および
多梗塞性痴呆などの患者には、無気力症状が見られる事
は周知のことである。他方、抗コリン剤であるスコポラ
ミンはヒト(D、A−Drachman 、Archs
Neural、、Chicago。
ropic)活性を有している。すなわち、加齢と共に
現われる学習、記憶力の低下を回復させ、また、アルツ
ハイマー病を含む種々の病状を回復させる。このような
病状にて生ずる認識混乱は、形態学的報告(B、ε、T
omlinson in”Biochemistry
of Dementias ” 、 P、J、Robe
rts編者、John Wiley&5ons、New
York、N、Y、 p、15−22.1980)
、神経化学的報告(R,T、Bartus等、5cie
nce 1217.408.1982)によっても述べ
られているように、脳コリン系の欠落に関係していると
見られている。また、認識機能の重大な損傷によって、
アルツハイマー病、アルツハイメル様老人性痴呆および
多梗塞性痴呆などの患者には、無気力症状が見られる事
は周知のことである。他方、抗コリン剤であるスコポラ
ミンはヒト(D、A−Drachman 、Archs
Neural、、Chicago。
30.113.1974)および動物(D、A、Eck
erman 。
erman 。
Pharmacol、Biochem 、Behav
、12.595.1980 )に顕著な記憶喪失をもた
らす。これは脳の特定部分、すなわち脳皮質および海馬
に於てアセチルコリン濃度が減少する事と直接関係があ
る。
、12.595.1980 )に顕著な記憶喪失をもた
らす。これは脳の特定部分、すなわち脳皮質および海馬
に於てアセチルコリン濃度が減少する事と直接関係があ
る。
このような前提に立って、ラットを用いて記憶力(mn
astic trace)に対するスコボラミンノ破壊
的作用および河馬でのアセチルコリン濃度の減少に及ぼ
すスコポラミンの作用に対する構造式(1)の化合物の
効果をしらべた。記憶及び学習に及ぼす効果を評価する
ために、オスのウィスターラットを用、いてmetri
al−step throughpassive av
oidanceテストを行なった。実験装置は木質的に
はEssman 記載のものと同一の装置をイ吏用し
た( Pharmacol、Res、Commun、ユ
、295゜1973)。
astic trace)に対するスコボラミンノ破壊
的作用および河馬でのアセチルコリン濃度の減少に及ぼ
すスコポラミンの作用に対する構造式(1)の化合物の
効果をしらべた。記憶及び学習に及ぼす効果を評価する
ために、オスのウィスターラットを用、いてmetri
al−step throughpassive av
oidanceテストを行なった。実験装置は木質的に
はEssman 記載のものと同一の装置をイ吏用し
た( Pharmacol、Res、Commun、ユ
、295゜1973)。
明るい箱から暗い箱へ通行する時、必ず足に電気的衝撃
を受けるようにしておく。動物は一回の(学習)経験に
よって、明るい箱から暗い箱への8勤を避けるよう学習
する筈である。第一セツション(学習セツション)から
30分後に、明るい箱への動物の移動及び暗い箱への移
動の潜伏時間(秒)を測って学習効果を定量的にしらべ
た(リテストセッション)。学習セツション60分前に
スコポラミンを注射(0,63mg/kg 、 I]3
1腔内)すると、学習効果は大いに損なわれる。生理食
塩水あるいは試験化合物をスコポラミン注射30分前に
腹腔内に投与した。
を受けるようにしておく。動物は一回の(学習)経験に
よって、明るい箱から暗い箱への8勤を避けるよう学習
する筈である。第一セツション(学習セツション)から
30分後に、明るい箱への動物の移動及び暗い箱への移
動の潜伏時間(秒)を測って学習効果を定量的にしらべ
た(リテストセッション)。学習セツション60分前に
スコポラミンを注射(0,63mg/kg 、 I]3
1腔内)すると、学習効果は大いに損なわれる。生理食
塩水あるいは試験化合物をスコポラミン注射30分前に
腹腔内に投与した。
実験対照群には、生理食塩水のみを同様の方法で注射し
た。例えば、化合物A(構造式(1)、Rl = R2
=水素)の効果を表1に示す。
た。例えば、化合物A(構造式(1)、Rl = R2
=水素)の効果を表1に示す。
表 1
スコポラミン(0,63mg/kg 、 BWTn内)
によって生じた学習力損傷に及ぼす化合物Aのラットに
おける効果a)各実験群に15匹のラットを用いた。
によって生じた学習力損傷に及ぼす化合物Aのラットに
おける効果a)各実験群に15匹のラットを用いた。
b)150秒まで測定
中 デュネットテスト:p<0.05
中傘 デュネットテスト:p<0.001海馬のアセチ
ルコリン二を求めるのには、ウィスターラットを用いて
Jenden他の方法に従った(in ”cholin
e and acetylcholine:Handb
ookof chemical assay meth
ods ” 、 1.Hanin ed、。
ルコリン二を求めるのには、ウィスターラットを用いて
Jenden他の方法に従った(in ”cholin
e and acetylcholine:Handb
ookof chemical assay meth
ods ” 、 1.Hanin ed、。
Raven Press pp、135−150.19
74 ) 、スコポラミン(0,83mg/kg 、腹
腔内)注射30分前に、動物に予め生理食塩水または試
験化合物を投与しておく。実験対照群には同様に夫々の
ものを注射した。スコポラミン注射90分後、超短波照
射でラットを殺し、海馬を解剖し、0.4N過塩素酸で
乳剤を作った。遠心上清にブチリルコリンと、酢酸カリ
ウムを順次加えた。更に遠心後、上滑に塩化四メチルア
ンモニウムおよびライネッケアンモニウム(ライネッケ
塩)を加え、アセチルコリンを沈殿させた。沈漬をYe
ndenの方法に準じて処理した。最後に 0.1ml
1の酢酸エチルで試料を抽出し、その1 +nfLを
窒素−リン検出器を備えたH P Sigma3 Bガ
スクロマドに7主人した。
74 ) 、スコポラミン(0,83mg/kg 、腹
腔内)注射30分前に、動物に予め生理食塩水または試
験化合物を投与しておく。実験対照群には同様に夫々の
ものを注射した。スコポラミン注射90分後、超短波照
射でラットを殺し、海馬を解剖し、0.4N過塩素酸で
乳剤を作った。遠心上清にブチリルコリンと、酢酸カリ
ウムを順次加えた。更に遠心後、上滑に塩化四メチルア
ンモニウムおよびライネッケアンモニウム(ライネッケ
塩)を加え、アセチルコリンを沈殿させた。沈漬をYe
ndenの方法に準じて処理した。最後に 0.1ml
1の酢酸エチルで試料を抽出し、その1 +nfLを
窒素−リン検出器を備えたH P Sigma3 Bガ
スクロマドに7主人した。
例えば化合物A(構造式(1)、R’ =R2=水素)
の結果を表2に示す。
の結果を表2に示す。
表 2
スコポラミン(0,63mg/kg、腹腔的注射)によ
り生ずるラット海馬のアセチルコリン(Ach) m減
少に及ぼす化合物Aの効果 a) 各実験に5匹のラットを用いた。
り生ずるラット海馬のアセチルコリン(Ach) m減
少に及ぼす化合物Aの効果 a) 各実験に5匹のラットを用いた。
* デュネットテスト:p<0.01
中中 デュネットテスト: p <O,QO1生物学的
有効性を減少する、極性かつ親水性置換基を考慮しても
化合物Aが、これ程よい活性を示すという事は驚きであ
った。
有効性を減少する、極性かつ親水性置換基を考慮しても
化合物Aが、これ程よい活性を示すという事は驚きであ
った。
構造式(1)の化合物をヒト及び動物の治療に使用する
ためには標準製薬慣行に沿って医薬として正規に製剤さ
れるであろう。したがって他面に於て本発明は構造式(
1)の化合物及び医薬として許可され得るキャリアーか
ら成る医薬品を提供することになる。
ためには標準製薬慣行に沿って医薬として正規に製剤さ
れるであろう。したがって他面に於て本発明は構造式(
1)の化合物及び医薬として許可され得るキャリアーか
ら成る医薬品を提供することになる。
構造式(1)の化合物は前述の疾病治療に標準的方法で
例えば経口的、非経口的、直腸、経皮的あるいは経粘膜
的(舌下あるいは頬、体腔内吹き込み)に投与できる。
例えば経口的、非経口的、直腸、経皮的あるいは経粘膜
的(舌下あるいは頬、体腔内吹き込み)に投与できる。
経口的、あるいは舌下、頬から投与する場合には構造式
(1)の化合物をシロップ、錠剤、カプセルおよび原剤
として作る事ができる。シロップの形に製剤する場合、
化合物あるいは塩を調味剤あるいは着色剤の入ったエタ
ノール、グリセリンなどの液体キャリアーまたは水にと
かす。錠剤の形をとる場合、通常使用されている固形成
形用の製剤キャリアーを用いる。このようなキャリアー
には、マグネシウムステアリン酸塩、澱粉、乳糖および
蔗糖があげられる。カプセルの形をとる場合、通常のカ
プセル化が望ましく、例えばゲラチンの固いカプセルの
殻に前述のキャリアーを入れる。軟ゲラチン殻カプセル
の形をとる場合、懸濁液調製の際に通常使われる製薬キ
ャリアー、例えば水性ゴム、セルロース、珪酸塩、ある
いは油を用い軟ゲラチンカプセルに詰める。
(1)の化合物をシロップ、錠剤、カプセルおよび原剤
として作る事ができる。シロップの形に製剤する場合、
化合物あるいは塩を調味剤あるいは着色剤の入ったエタ
ノール、グリセリンなどの液体キャリアーまたは水にと
かす。錠剤の形をとる場合、通常使用されている固形成
形用の製剤キャリアーを用いる。このようなキャリアー
には、マグネシウムステアリン酸塩、澱粉、乳糖および
蔗糖があげられる。カプセルの形をとる場合、通常のカ
プセル化が望ましく、例えばゲラチンの固いカプセルの
殻に前述のキャリアーを入れる。軟ゲラチン殻カプセル
の形をとる場合、懸濁液調製の際に通常使われる製薬キ
ャリアー、例えば水性ゴム、セルロース、珪酸塩、ある
いは油を用い軟ゲラチンカプセルに詰める。
典型的非経口製剤は、構造式(1)の化合物を無菌の水
溶性、非水溶性キャリアーにとかしたもの、又は浮遊し
たものである。キャリアーは非経口的使用を許可された
オイル、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニル
ピロリドン、レクチン、落花生油、胡麻油を随意に含有
したものである。
溶性、非水溶性キャリアーにとかしたもの、又は浮遊し
たものである。キャリアーは非経口的使用を許可された
オイル、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニル
ピロリドン、レクチン、落花生油、胡麻油を随意に含有
したものである。
典型的生薬は結合剤あるいは減摩剤、例えば重合体グリ
コール、ゲラチン、ココアバターあるいは融点の低い植
物性のワックスあるいは脂肪と共に生薬として使用され
ると活性化する構造式(1)の化合物を含む。
コール、ゲラチン、ココアバターあるいは融点の低い植
物性のワックスあるいは脂肪と共に生薬として使用され
ると活性化する構造式(1)の化合物を含む。
経皮剤は、通常の水溶性、または非水溶性賦形剤、例え
ばクリーム、軟膏、化粧液、記音などを含んでおり、薬
を含ませた硬薬、貼薬あるいは原状になる。
ばクリーム、軟膏、化粧液、記音などを含んでおり、薬
を含ませた硬薬、貼薬あるいは原状になる。
調合品は、錠剤、カプセルなどの単位量にして、患者が
一回の投与で服用できるようにすることが好ましい。
一回の投与で服用できるようにすることが好ましい。
ビラセタン(Piracetan)は老人性痴呆及び関
係の病状の治療に使われている化合物である。
係の病状の治療に使われている化合物である。
構造式(1)の化合物の大きな効果及び薬理学的に優れ
た側面を考える時、ビラセタンと同様な摂生法で、投与
量及び投与回数を適切に調節すれば、本化合物を投与す
る事ができる。
た側面を考える時、ビラセタンと同様な摂生法で、投与
量及び投与回数を適切に調節すれば、本化合物を投与す
る事ができる。
構造式(1)の化合物を経口投与する際の一回の適量は
0 、 5 m37kgから50 m37kgであり、
とりわけ1mg/ kgから8 m37kgがよく、非
経口的投与の場合は、0.1mg/Jから10 m37
kgである。
0 、 5 m37kgから50 m37kgであり、
とりわけ1mg/ kgから8 m37kgがよく、非
経口的投与の場合は、0.1mg/Jから10 m37
kgである。
一日の投与量は、経口投与の場合約0.5mg/kgか
ら100 m37kgであり、約1 m37kgから2
5 m37kgは特に良い。この有効成分は一日1〜6
回投与できる。構造式(1)の化合物は、他の化合物と
一緒に投与できる。例えば、特に年輩の患者に使われて
いる薬、トランキライザー、利尿剤、降圧剤、血管拡張
剤、筋収縮剤などと、組み合わせて、同時に投与できる
。
ら100 m37kgであり、約1 m37kgから2
5 m37kgは特に良い。この有効成分は一日1〜6
回投与できる。構造式(1)の化合物は、他の化合物と
一緒に投与できる。例えば、特に年輩の患者に使われて
いる薬、トランキライザー、利尿剤、降圧剤、血管拡張
剤、筋収縮剤などと、組み合わせて、同時に投与できる
。
(実施例)
本発明を以下の実施例について説明する。
製法1
2−メチルプロピル3−カルバモイルメチル−β−ヒド
ロキシ−2−(1−メチルエチル)−4−オキソ−1−
イミダゾリジンブタノール塩l)無水エタノール50m
j2に塩化チオニル2mlをO−5℃で攪拌しながら加
えた。同温で、2. 1 g (0,01モル)の2−
(1−メチルエチル)−5−オキソ−1−イミダゾリジ
ン酢酸ナトリウムを加えた。この懸濁液を0℃で1時間
、室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残
分は酢酸エチルで除いた。固形残留物を濾過し、溶媒を
蒸発させた。この残留物を飽和炭素水素ナトリウム溶液
にとかし、50mILの2塩化メタンで3回抽出した。
ロキシ−2−(1−メチルエチル)−4−オキソ−1−
イミダゾリジンブタノール塩l)無水エタノール50m
j2に塩化チオニル2mlをO−5℃で攪拌しながら加
えた。同温で、2. 1 g (0,01モル)の2−
(1−メチルエチル)−5−オキソ−1−イミダゾリジ
ン酢酸ナトリウムを加えた。この懸濁液を0℃で1時間
、室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残
分は酢酸エチルで除いた。固形残留物を濾過し、溶媒を
蒸発させた。この残留物を飽和炭素水素ナトリウム溶液
にとかし、50mILの2塩化メタンで3回抽出した。
有機層を乾燥蒸発し、2−(1−メチルエチル)−5−
オキソ−1−イミダゾリジン酢酸エチル(0,9g)の
淡黄色油(42%)を得た。(Rf O,6:酢酸エチ
ル/二酸化メタン6:4ニジリカゲルプレート)、塩酸
塩、m、p、 148−149℃(メタノール/酢酸)
エチル 2)100nl!のメタノールに3 、 8 g (0
,018モル)の2−(1−メチルエチル)−5−オキ
ソ−1−イミダゾリジン酢酸エチルをとかし、その水冷
溶液にアンモニアガスを充満させる。この溶液を室温で
一晩攪拌し、減圧下で蒸発させ、2−(1−メチルエチ
ル)−5−オキソ−1−イミダゾリジンアセトアミド(
3,4g)の粘性油を得た(Rf O,33;酢酸エチ
ル/メタノール6:4ニジリカゲルプレート)、硫酸塩
の1水塩のm、p、は64℃、114°−118℃の最
終分解で再凝固する。
オキソ−1−イミダゾリジン酢酸エチル(0,9g)の
淡黄色油(42%)を得た。(Rf O,6:酢酸エチ
ル/二酸化メタン6:4ニジリカゲルプレート)、塩酸
塩、m、p、 148−149℃(メタノール/酢酸)
エチル 2)100nl!のメタノールに3 、 8 g (0
,018モル)の2−(1−メチルエチル)−5−オキ
ソ−1−イミダゾリジン酢酸エチルをとかし、その水冷
溶液にアンモニアガスを充満させる。この溶液を室温で
一晩攪拌し、減圧下で蒸発させ、2−(1−メチルエチ
ル)−5−オキソ−1−イミダゾリジンアセトアミド(
3,4g)の粘性油を得た(Rf O,33;酢酸エチ
ル/メタノール6:4ニジリカゲルプレート)、硫酸塩
の1水塩のm、p、は64℃、114°−118℃の最
終分解で再凝固する。
3)40mIlの無水ペンタノールに1.28(64モ
ル)の2−(1−メチルエチル)−5−オキソ−1−イ
ミダゾリジンアセトアミドと2gの2−メチルプロピル
3.4−エポキシブタノールを入れ1,80℃で4ah
rffl拝する。溶媒を減圧下で蒸発させる。残留物を
15mAの15%の塩酸に溶解し、25mj2の二塩化
メタンで2回洗浄、炭酸ナトリウムで塩基化し、35m
u二塩化メタンで3回抽出する。有機溶媒層を乾燥蒸発
させ、1.08gの無色油の標題記載化合物を得た(2
つのジオステレオ−マーの混合物、(Rf O,27と
0.32 、二塩化メタン/メタノール9:1;シリカ
ゲルプレート)、質量スペクトル(E、I。
ル)の2−(1−メチルエチル)−5−オキソ−1−イ
ミダゾリジンアセトアミドと2gの2−メチルプロピル
3.4−エポキシブタノールを入れ1,80℃で4ah
rffl拝する。溶媒を減圧下で蒸発させる。残留物を
15mAの15%の塩酸に溶解し、25mj2の二塩化
メタンで2回洗浄、炭酸ナトリウムで塩基化し、35m
u二塩化メタンで3回抽出する。有機溶媒層を乾燥蒸発
させ、1.08gの無色油の標題記載化合物を得た(2
つのジオステレオ−マーの混合物、(Rf O,27と
0.32 、二塩化メタン/メタノール9:1;シリカ
ゲルプレート)、質量スペクトル(E、I。
70 eV、 1.5mA) 、m/z−300(M”
−C31(7)、放射スペクトル(neat) :
λmax 3400,3200.1730と1690c
m−’。
−C31(7)、放射スペクトル(neat) :
λmax 3400,3200.1730と1690c
m−’。
製1去 2
2−メチルプロピル3−カルバモイルメチル−β−ヒド
ロキシ−2−(1−メチルエチル)−4−オキソ−1−
イミダゾリジンブタノール40mflのメタノールに1
. 91 g (0,01モル)のグリシルグリシンア
ミド酢酸塩と072g(0,01モル)のイソブチルア
ルデヒドをとかし、その溶/7!2を室温で24時間攪
拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を30m!!
、のイソプロパツールに溶解し、0.106 gの炭酸
ソーダ、1.8gの2−メチルプロピル3.4−エポキ
シブタノール酸(0,ottsモル)を加え、水を2滴
滴下した。混合液を36h「還流した。溶媒を蒸留させ
た後、残留物をシリカゲルカラムのクロマトにかけ、二
塩化メタン/メタノール9:1で溶出した。標題の化合
物(0,48g)の2つの異性体が得られた。
ロキシ−2−(1−メチルエチル)−4−オキソ−1−
イミダゾリジンブタノール40mflのメタノールに1
. 91 g (0,01モル)のグリシルグリシンア
ミド酢酸塩と072g(0,01モル)のイソブチルア
ルデヒドをとかし、その溶/7!2を室温で24時間攪
拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を30m!!
、のイソプロパツールに溶解し、0.106 gの炭酸
ソーダ、1.8gの2−メチルプロピル3.4−エポキ
シブタノール酸(0,ottsモル)を加え、水を2滴
滴下した。混合液を36h「還流した。溶媒を蒸留させ
た後、残留物をシリカゲルカラムのクロマトにかけ、二
塩化メタン/メタノール9:1で溶出した。標題の化合
物(0,48g)の2つの異性体が得られた。
実施例1
2−(4−ヒドロキシ−2−才キソー1−ピロリジンア
セトアミド)アセトアミド 118g (34,3モル)の2−メチルプロピル3−
カルハモイドメチル−β−ヒドロキシ−2−(1−メチ
ルエチル)−4−オキソ−1−イミダゾリジンブタノー
ル塩を90mjltのジメチルホルムアミド及び10m
jljの蒸留水にとかし、24hr静かに還流(外温t
3o”c)した。溶媒を減圧下で蒸発した。油状残留物
を40 mlのエタノールで除去し、30分間o℃で攪
拌した。沈渣を採集し、titのエタノール/イソプロ
パツールで結晶化し、白粉末、m、p、158−160
℃の標題化合物2.5gを得た。
セトアミド)アセトアミド 118g (34,3モル)の2−メチルプロピル3−
カルハモイドメチル−β−ヒドロキシ−2−(1−メチ
ルエチル)−4−オキソ−1−イミダゾリジンブタノー
ル塩を90mjltのジメチルホルムアミド及び10m
jljの蒸留水にとかし、24hr静かに還流(外温t
3o”c)した。溶媒を減圧下で蒸発した。油状残留物
を40 mlのエタノールで除去し、30分間o℃で攪
拌した。沈渣を採集し、titのエタノール/イソプロ
パツールで結晶化し、白粉末、m、p、158−160
℃の標題化合物2.5gを得た。
質量スペクトル(E、1. 70eV、1.5mA)
、 m/z−197(M−Lo 、 180)、放射源
スペクトル(油muff:λ、、、 3420.33
20.3220.1680.1655及び1630cl
’)’。
、 m/z−197(M−Lo 、 180)、放射源
スペクトル(油muff:λ、、、 3420.33
20.3220.1680.1655及び1630cl
’)’。
実施例2
2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−ピロリジンア
セトアミド)アセトアミド 4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−ピロリジン酢酸メチ
ル(0,5g)とグリシンアミド(0,6g)の混合物
を80℃で窒素の存在下で4時間攪拌した。冷却後、混
合物をシリカゲルカラムクロマトにかけた。7:3の二
塩化メタンメタノールで溶出後、標題の化合物(250
mg)を得た。
セトアミド)アセトアミド 4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−ピロリジン酢酸メチ
ル(0,5g)とグリシンアミド(0,6g)の混合物
を80℃で窒素の存在下で4時間攪拌した。冷却後、混
合物をシリカゲルカラムクロマトにかけた。7:3の二
塩化メタンメタノールで溶出後、標題の化合物(250
mg)を得た。
実施例3
2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−ピロリジンア
セトアミド)アセトアミド ジメチルホルムアミド(20mu)にとかした4−ヒド
ロキシ−2−オキソ−1−ピロリジン酢酸(1g)とグ
リシンアミド(7o0mg)の水冷溶液にジシクロへキ
シルカルボジイミド(1,3g)を直ちに加えた。室温
で5時間攪拌し続け、溶媒を真空下で除去した。残留物
を水(50mlに浮遊し、室温で30分間攪拌した。不
溶物を濾過して除き、濾液を蒸発して乾燥した。
セトアミド)アセトアミド ジメチルホルムアミド(20mu)にとかした4−ヒド
ロキシ−2−オキソ−1−ピロリジン酢酸(1g)とグ
リシンアミド(7o0mg)の水冷溶液にジシクロへキ
シルカルボジイミド(1,3g)を直ちに加えた。室温
で5時間攪拌し続け、溶媒を真空下で除去した。残留物
を水(50mlに浮遊し、室温で30分間攪拌した。不
溶物を濾過して除き、濾液を蒸発して乾燥した。
残留物を2−プロパツールで粉砕し、標題の化合物(7
00mg)を得た。
00mg)を得た。
実施例4
一錠剤の組成
ドアミド)アセトアミド 100mg乳
*J 100
+++gコーンスターチ 80
mgタ ル り
11.5mg二酸化珪素
4.0mgステアリン酸マグネシウム 、
2.5mgゲラチン 2、O
mg1ooo5を製造するについて、100 gの原料
に100gの乳糖と70gのコーンスターチをまぜる。
*J 100
+++gコーンスターチ 80
mgタ ル り
11.5mg二酸化珪素
4.0mgステアリン酸マグネシウム 、
2.5mgゲラチン 2、O
mg1ooo5を製造するについて、100 gの原料
に100gの乳糖と70gのコーンスターチをまぜる。
混合物をゲラチン溶液で給湿し、その後、粒状にし、乾
燥する。この顆粒を10gのコーンスターチ、11.5
gのタルク、4.0gの二酸化珪素及び2.5gのステ
アリン酸マグネシウムと混ぜ合わせ、−4に有効成分1
00+++gを含む、重量300mgの錠剤を作る。錠
剤は投与量の微調節の為に、様々な形をしており、割る
ための刻み目を入れる。
燥する。この顆粒を10gのコーンスターチ、11.5
gのタルク、4.0gの二酸化珪素及び2.5gのステ
アリン酸マグネシウムと混ぜ合わせ、−4に有効成分1
00+++gを含む、重量300mgの錠剤を作る。錠
剤は投与量の微調節の為に、様々な形をしており、割る
ための刻み目を入れる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 化学構造式(1)の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼(1) [但し、R^1は水素あるいは炭素1−4個の直鎖ある
いは枝分れのアルキル、 R^2は水素あるいは炭素1−4個の直鎖あるいは枝分
れのアルキルである。]。 2 特許請求の範囲第1項に記載の化合物においてR^
1およびR^2が共に水素である2−(4−ヒドロキシ
−2−オキソ−1−ピロリジンアセトアミド)アセトア
ミド。 3 化学構造式(1)の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼(1) [但し、R^1は水素あるいは炭素1−4個の直鎖ある
いは枝分れのアルキル、 R^2は水素あるいは炭素1−4個の直鎖あるいは枝分
れのアルキルである。] および製薬上許可され得るキャリアーまたは希釈液を含
む医薬品。 4 化学構造式(7)の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼(7) 但し、Yは水素あるいはR^5O_2CCH_2CH−
CH_2−であり、 R^5は炭素1−5個の直鎖あるいは枝分れのアルキル
である、 R^1は水素あるいは炭素1−4個の直鎖あるいは枝分
れのアルキル、 R^2は水素あるいは炭素1−4個の直鎖あるいは枝分
れのアルキル、 R^3およびR^4は夫々別個に水素、炭素1−4個の
直鎖あるいは枝分れのアルキル、フェニルであるか R^3、R^4共に1,4−ブチレン(−(CH_2)
_4−)あるいは1,5−ペンチレン(−(CH_2)
_5−)である。 5 特許請求の範囲第4項記載の化合物においてYがR
^5O_2CCH_2CHOH−CH_2−、しかもR
^5が2−メチルプロピルであり、R^1、R^2およ
びR^4が水素で、R^3が2−メチルエチルである、
2−メチルプロピル3−カルバモイルメチル−β−ヒド
ロキシ−2−(1−メチルエチル)−4−オキソ−1−
イミダゾリジンブタノエイト。 6 下記AまたはBより成る化学構造式(1)の化合物
の製造方法 ▲数式、化学式、表等があります▼(1) [但し、R^1は水素あるいは炭素1−4個の直鎖ある
いは枝分れのアルキルであり、R^2は水素あるいは炭
素1−4個の直鎖あるいは枝分れのアルキルである。] A、構造式(2)の化合物を水と反応させ、生成物を分
子内環化する: ▲数式、化学式、表等があります▼(2) [但し、R^1およびR^2は水素あるいは炭素1−4
個の直鎖あるいは枝分れのアルキル、R^3およびR^
4は別個に水素、炭素1−4個の直鎖あるいは枝分れの
アルキル、フェニルであるかR^3、R^4共に1,4
−ブチレン(−(CH_2)_4−)または1,5−ペ
ンチレン(−(CH_2)_5−)であり、R^5は炭
素1−4個の直鎖あるいは枝分れのアルキルである。]
あるいは、 B、化学構造式(6)の化合物 [但しXは水酸基あるいはアミンと置換できるleav
ing基である]をグリシンアミドあるいはその前駆体
と反応させ、必要ならばXにグリシンアミドの前駆体を
もつ化合物をXにNHCH_2CONR^1R^2をも
つ化合物に変える。 ▲数式、化学式、表等があります▼(6) 7 2−メチルプロピル3−カルバモイルメチル−β−
ヒドロキシ−2−(1−メチルエチル)−4−オキソ−
1−イミダゾリジンブタノールを水と反応させることを
含む特許請求の範囲第1項記載の製造方法。 8 4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−ピロリデン酢酸
とグリシンアミドとの反応を含む特許請求の範囲第6項
記載の製造方法。 9 下記AまたはBから成る化学構造式(7)の化合物
の製造方法 ▲数式、化学式、表等があります▼(7) [但し、Yは水素あるいは▲数式、化学式、表等があり
ます▼ であり、R^5は炭素1−5個の直鎖あるいは枝分れの
アルキル、R^1は水素あるいは炭素1−4個の直鎖あ
るいは枝分れのアルキル、R^2は水素あるいは炭素1
−4個の直鎖あるいは枝分れのアルキルであり、R^3
およびR^4は夫々別個に水素、炭素1−4個の直鎖あ
るいは枝分れのアルキル、フェニルであるか、またはR
^3、R^4共に1,4−ブチレン(−(CH_2)_
4−)あるいは1,5−ペンチレン(−(CH_2)_
5−)である。] A、Yが水素である場合、構造式(5)の化合物を構造
式NHR^1R^2のアミンと反応させる[但し、R^
1及びR^2は、構造式(2)と同じ。] ▲数式、化学式、表等があります▼(5) [但し、R^3及びR^4は、構造式(2)と同じ、R
^6は炭素1−4個の直鎖あるいは枝分れのアルキル]
あるいは、 B、Yが▲数式、化学式、表等があります▼である場合
、構造式(3)の化合物を構造式(4)の化合物と反応
させる。 ▲数式、化学式、表等があります▼(4)▲数式、化学
式、表等があります▼(3) [但し、R^1からR^5は、構造式(7)と同じ。]
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT21234A/85 | 1985-06-21 | ||
IT21234/85A IT1190378B (it) | 1985-06-21 | 1985-06-21 | Derivati pirrolidonici |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS62461A true JPS62461A (ja) | 1987-01-06 |
Family
ID=11178795
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP61144686A Pending JPS62461A (ja) | 1985-06-21 | 1986-06-20 | ピロリドン誘導体及びその製造方法 |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4824861A (ja) |
EP (1) | EP0207681B1 (ja) |
JP (1) | JPS62461A (ja) |
KR (1) | KR930006766B1 (ja) |
AT (1) | ATE73821T1 (ja) |
AU (1) | AU587258B2 (ja) |
CA (1) | CA1284248C (ja) |
DE (1) | DE3684368D1 (ja) |
DK (1) | DK290286A (ja) |
ES (2) | ES8800164A1 (ja) |
FI (1) | FI82446C (ja) |
GR (1) | GR861577B (ja) |
HU (1) | HU196225B (ja) |
IL (1) | IL79136A (ja) |
IT (1) | IT1190378B (ja) |
NO (1) | NO168428C (ja) |
NZ (1) | NZ216550A (ja) |
PH (1) | PH22851A (ja) |
PT (2) | PT82813B (ja) |
ZA (1) | ZA864444B (ja) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1209644B (it) * | 1985-06-21 | 1989-08-30 | Isf Spa | Composti farmacologicamente attivi. |
DK356288A (da) * | 1987-07-30 | 1989-01-31 | Lonza Ag | Fremgangsmaade til fremstilling af n-((4-hydroxy-pyrrolidin-2-on-1-yl)-acetyl)-glycinamid |
AU625157B2 (en) * | 1989-01-17 | 1992-07-02 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Cyclohexaneacetamide derivatives |
CH680293A5 (ja) * | 1990-06-26 | 1992-07-31 | Lonza Ag | |
US6229011B1 (en) * | 1997-08-22 | 2001-05-08 | Hoffman-La Roche Inc. | N-aroylphenylalanine derivative VCAM-1 inhibitors |
AU771938B2 (en) | 1999-02-18 | 2004-04-08 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Phenylalaninol derivatives |
ATE278664T1 (de) | 1999-02-18 | 2004-10-15 | Hoffmann La Roche | Thioamidderivate |
WO2009145839A1 (en) * | 2008-04-04 | 2009-12-03 | Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Polyamine compounds that bind tar rna of hiv and methods of treating viral disorders |
CN101914052B (zh) * | 2010-08-02 | 2012-06-27 | 胡建荣 | 一种奥拉西坦化合物的制备方法 |
CN102351770B (zh) * | 2011-08-12 | 2012-07-04 | 江西新先锋医药有限公司 | 一种奥拉西坦化合物及其药物组合物 |
CN112724062B (zh) * | 2021-01-19 | 2022-03-15 | 江苏诚信药业有限公司 | 一种奥拉西坦杂质b的制备方法 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6230762A (ja) * | 1985-06-21 | 1987-02-09 | アイ・エス・エフ エス・ピ−・エイ | 新規5−オキソ−1−イミダゾリジンアセトアミド誘導体 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH470396A (de) * | 1963-08-12 | 1969-03-31 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Herstellung von 4-Imidazolidon-Verbindungen |
IT1045043B (it) * | 1975-08-13 | 1980-04-21 | Isf Spa | Derivati pirrolidinici |
AT360980B (de) * | 1976-01-14 | 1981-02-10 | Pliva Pharm & Chem Works | Verfahren zur herstellung von n-alkylamiden des 2-oxo-1-pyrrolidins |
YU39660B (en) * | 1976-01-14 | 1985-03-20 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for obtaining 2-oxo-1-pyrrolidine acetamide |
GB1539817A (en) * | 1976-10-22 | 1979-02-07 | Ucb Sa | N-substituted lactams |
IT1075564B (it) * | 1977-02-11 | 1985-04-22 | Isf Spa | Procedimento per la preparazione di derivati pirrolidinici |
IT1141287B (it) * | 1979-06-13 | 1986-10-01 | Nattermann A & Cie | Ammidi di acidi pirrolidin-(2)-on-(1)-ilalchil-carbossilici,procedimento per la loro preparazione e prodotti medicinali che le contengono |
FR2515179A1 (fr) * | 1981-07-24 | 1983-04-29 | Hoffmann La Roche | Derives de pyrrolidine, leur procede de preparation, les intermediaires pour leur synthese et leur application therapeutique |
EP0115473A3 (de) * | 1983-01-27 | 1987-01-21 | Ciba-Geigy Ag | Substituierte Pyrrolidinonderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
JPH0681502B2 (ja) * | 1988-07-14 | 1994-10-12 | 富士通電装株式会社 | 並列運転保護回路 |
-
1985
- 1985-06-21 IT IT21234/85A patent/IT1190378B/it active
-
1986
- 1986-06-06 FI FI862420A patent/FI82446C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-06-13 ZA ZA864444A patent/ZA864444B/xx unknown
- 1986-06-16 NZ NZ216550A patent/NZ216550A/xx unknown
- 1986-06-17 DE DE8686304653T patent/DE3684368D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-17 IL IL79136A patent/IL79136A/xx unknown
- 1986-06-17 AT AT86304653T patent/ATE73821T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-06-17 EP EP86304653A patent/EP0207681B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-18 GR GR861577A patent/GR861577B/el unknown
- 1986-06-20 DK DK290286A patent/DK290286A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-06-20 CA CA000512114A patent/CA1284248C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-06-20 KR KR1019860004920A patent/KR930006766B1/ko active IP Right Grant
- 1986-06-20 PT PT82813A patent/PT82813B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-06-20 NO NO862486A patent/NO168428C/no unknown
- 1986-06-20 AU AU58919/86A patent/AU587258B2/en not_active Ceased
- 1986-06-20 PH PH33922A patent/PH22851A/en unknown
- 1986-06-20 PT PT82815A patent/PT82815B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-06-20 ES ES556353A patent/ES8800164A1/es not_active Expired
- 1986-06-20 HU HU862609A patent/HU196225B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-06-20 JP JP61144686A patent/JPS62461A/ja active Pending
- 1986-06-20 ES ES556351A patent/ES8801201A1/es not_active Expired
-
1987
- 1987-12-11 US US07/131,862 patent/US4824861A/en not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6230762A (ja) * | 1985-06-21 | 1987-02-09 | アイ・エス・エフ エス・ピ−・エイ | 新規5−オキソ−1−イミダゾリジンアセトアミド誘導体 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN108290863B (zh) | 可用作人壳多糖酶抑制剂的经取代的氨基三唑 | |
RU2351596C2 (ru) | Производные n-[гетероарил(пиперидин-2-ил)метил]бензамида и их применение в терапии | |
EP0591040B1 (fr) | Amides basiques quaternaires comme antagonistes des tachykinines | |
SU1433413A3 (ru) | Способ получени замещенного имидазо @ 1,5- @ пиридина или его фармацевтически приемлемой соли | |
ES2334998T3 (es) | Derivado de 2-oxo-1-pirrolidina y sus usos farmaceuticos. | |
KR870000357B1 (ko) | 4-치환된-2-아제티디논 화합물의 제조 방법 | |
US9427442B2 (en) | Fluoroalkyl and fluorocycloalkyl 1,4-benzodiazepinone compounds | |
KR100194162B1 (ko) | 다관능성 약학적 화합물 | |
JPH10509150A (ja) | 酸化窒素シンターゼ阻害剤としてのサイクリックアミジンアナログ | |
CN111295372B (zh) | 硝羟喹啉前药及其用途 | |
WO1992019238A1 (en) | Huperzine a analogs | |
JP7564528B2 (ja) | 狂犬病の治療のための化合物およびその方法 | |
JPS62461A (ja) | ピロリドン誘導体及びその製造方法 | |
JP3008195B2 (ja) | 抗炎症組成物 | |
CN114591212A (zh) | 人类血浆激肽释放酶抑制剂 | |
TW200524578A (en) | Protease inhibitors | |
US9463187B2 (en) | Methylphenidate derivatives and uses of them | |
CN105732659B (zh) | 硝基咪唑类化合物及其制备方法和在制药中的用途 | |
IL172529A (en) | Substituted diketopiperazines, process for their preparation and their use in the preparation of medicaments for antagonizing the effects of oxytocin on the oxytocin receptor | |
JP4233262B2 (ja) | カルバ糖アミン誘導体及びそれを用いるグリコシダーゼ阻害剤 | |
JPH0692366B2 (ja) | 非ペプチド性レニン阻害剤 | |
WO1995031431A1 (fr) | Nouveau derive de diaminomethylidene | |
CN114174280A (zh) | 可用作壳多糖酶抑制剂的取代的氨基三唑 | |
JPS6230762A (ja) | 新規5−オキソ−1−イミダゾリジンアセトアミド誘導体 | |
US4868313A (en) | A process for making pyrrolidone derivatives |