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JPS62461A - ピロリドン誘導体及びその製造方法 - Google Patents

ピロリドン誘導体及びその製造方法

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Publication number
JPS62461A
JPS62461A JP61144686A JP14468686A JPS62461A JP S62461 A JPS62461 A JP S62461A JP 61144686 A JP61144686 A JP 61144686A JP 14468686 A JP14468686 A JP 14468686A JP S62461 A JPS62461 A JP S62461A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
hydrogen
branched alkyl
compound
structural formula
straight
Prior art date
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Pending
Application number
JP61144686A
Other languages
English (en)
Inventor
ピンザ マリオ
ウゴ プファイファー
カルロ ファリナ
シルヴァノ バンフィ
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ISF SpA
Original Assignee
ISF SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ISF SpA filed Critical ISF SpA
Publication of JPS62461A publication Critical patent/JPS62461A/ja
Pending legal-status Critical Current

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    • C07D207/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
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    • C07D207/24Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/262-Pyrrolidones
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K5/00Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06Dipeptides
    • C07K5/06139Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K38/00Medicinal preparations containing peptides

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  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 (発明の利用分野) 本発明は薬理学的に有益な活性をもつ新規化合物、その
製法及び化合物に至る中間物質、更に製剤組成に関する
本発明は、化学構造式(1)の化合物を提供するもので
ある゛。
n ここで、R1は水素あるいは炭素1−4個のアルキル(
直鎖あるいは枝分れ)であり、R2は水素あるいは炭素
1−4個のアルキル(直鎮あるいは枝分れ)である。
炭素1−4個のアルキルには例えばメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル及び三
級ブチルである。
R1は水素が好ましい。
R2は水素が好ましい。
構造式(1)の化合物では、水酸基を結合する゛  炭
素原子に偏光中心(chiral center)があ
るという利点をもっている。本発明は、これら化合物の
すべての光学異性体一完全に変形したもの又は部分的に
変形したもの、更にラセミ混合体の形(racemic
 m1xtures)のもの−を包含するものである。
構造式(1)の化合物は、以下の一般的な方法で調製さ
れ得る: A、構造式(2)の化合物 [但し、R1およびR2は水素あるいは炭素1−4個の
アルキル(直鎖あるいは枝分れ)であり、R3およびR
4は夫々別個に水素、炭素1−4個のアルキル(直鎖あ
るいは枝分れ)、フェニルであるか、R3、R4共に1
.4−ブチレン(−(CH2) 4−)あるいは1.5
−ベンチレン(−(CH2) S−)であり、R5は炭
素1−4個のアルキル(直鎮あるいは枝分れ)である]
を解放(aeprotect) L/(例えば、R’ 
R’ C=基を除去する)、生成物を分子内環化する:
あるいは B、構造式(6)のどロリドン誘導体 誓n [但しXが水酸基あるいはアミンと置換できるleav
ing基である]をグリシンアミドあるいはその前駆体
と反応させ、必要ならばXにグリシンアミドの前駆体を
もつ化合物を、X ニNHCH,C0NR’R2ヲモツ
化合物に転換させる。
構造式(2)の化合物ではR3はイソプロピル、R4は
水素、あるいはR3、R4共にメチルが望ましい。R5
は、構造式(4)の3.4−二ボキシブタノール酸エス
テル前駆体が扱いやすいため、イソブチルが望ましい。
構造式(2)の化合物のdeprotection及び
分子内環化は水の中で90℃から160℃、好ましくは
100℃−130℃に加熱することにより行うことがで
きる。水、あるいは溶媒と水との混合物を用いると便利
である。溶媒は水5%に対して有機溶媒95%の混合物
が望ましい。有機補助溶媒(co−solvent)と
して、ジメチルホルムアミド(DMF) 、ジメチルス
ルホオキサイド(DMSO)、ジメチルアセトアミド(
DMA)、アセトニトリル及びエタノールなどのアルコ
ールが使われる。反応は、カルボン酸、例えば酢酸又は
安息香酸の存在下で行なうのが良い。触媒量のカルボン
酸が効果的であるが、0.8h)ら1.2モル当量のカ
ルボン酸を用いるのがよい。
構造式(2)の化合物は、構造式(3)の化合物と、構
造式(4)の3,4−エポキシブタノール酸エステルと
の反応から調製できる。
構造式(3)の化合物は、構造式(2)のエステルとN
1(R’R2のアミンとの反応から調製できる。
構造式(5)のR3及びR4は構造式(5)において明
示しである通りである、R6は炭素1−4個のアルキル
(直鎖あるいは枝分れ)である。
構造式(4)の化合物は、EP八へ154490 (I
SF)の記載に従って調製できる。
構造式(3)の化合物と(4)の化合物との反応は、溶
媒を使用せずに行うことができて、または有機溶媒、水
あるいは有機溶媒と水の混合物の存在下で行うことがで
きる。それらの割合はl:5から20:1で、とりわけ
1:1からl:3が好ましい。有機溶媒として、種々の
極性、非極性溶媒、例えばアセトニトリル、イソプロピ
ル、ペンタノール(アミルアルコール)のようなアルコ
ール類、及びアセトンのようなケトン類が使用される。
反応は20℃−120℃の温度で行なわれるが70℃−
100℃が望ましい。これら2つの試薬(アルコール類
、ケトン類)を化学量論的割合で使用するか、どちらか
一つを過剰に使用するがとりわけ、イミダゾリジノン(
3)とエポキシエステル(4)を1:1から1:1.1
の割合で用いるのが好ましい。
構造式(5)の化合物は、Panetta他のJ、Or
g。
Chem、37302 (1972)に記載された対応
酸の塩から、Panejta他の記載方法と類似の方法
で調製する事ができる。
グリシンアミドの一つの前駆体は、2−イソプロピルイ
ミダゾリジン−4−オンであり、その他の前駆体として
は、環状イミドアセタール誘導体や環状イミドケタール
誘導体がある。
構造式(6)の化合物では、アミンと置換し得るlea
ving基Xには炭素1−4個のアルコキシ基、アミノ
基(Nl2)及びアジド(N3) (例えば、ヒドラジ
ドとアルキルニトリルとを反応して得られる)が適して
いる。Xが水酸基である場合、この水酸基は活性化され
なければならない。例えば、酸塩化物、酸アジド、酸無
水物(例えば、アルキルクロロホルム酸あるいは塩化ピ
バロイルとの反応によって)、または活性化エステルに
転換されなければならない。あるいはペプチド結合剤を
使用しなければならない。
カルボキシル基の活性化に燐、水酸基を一時的に防御す
る必要が生じる場合がある。適切なヒドロキシ防御基、
活性化エステルおよびペプチド結合剤についてはよく知
られており、例えば、 M、Bodansky、Y、K
Iausner and M、0ndetti(Wil
ey 1976)著のPeptide 5ynthes
is’に、またはT、W、Greene(Wiley 
1981)著の°ProtectiveGroups 
in Organic Chemistry ’ に記
載されている。ヒドロキシ防御基の例としてテトラヒド
ロピラニル、トリメチルシリル、ベンジルおよび三級ブ
チルがある。
活性化エステルとしてはトリクロルフェニル、ペンタク
ロルフェニル、N−ヒドロキシスクシンイミド及び1−
ヒドロキシベンゾトリアゾルエステルがある。ペプチド
結合剤としてはカルボジイミド(シアンアスイド)(例
えばN、Nジサイクロへキシルカルボジイミド)、N、
N’カルボニルジイミダゾール、1−エトキシ−カルボ
ニル−2−エトキシ−1,2−ジハイドロキノリン(E
EDQ)、およびN−エチル−5−フェニル−イソキサ
ゾリウム−3′−硫酸塩(Woodward’ s試薬
K)のようなイソキサゾリウム誘導体がある。
反応に用いられる溶媒は、反応体の溶解度およびその反
応性によって異なる。例えばXがN(12あるいは炭素
1−4個のアルコキシである場合、その反応はアルカノ
ール、あるいは水溶性アミルアルコールのようなアルカ
ノール水性混合物の存在下で進める。カルボキシル基の
活性化を必要とする場合、双極性aprotic溶媒、
例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエ
タン、ジメチルホルムアミドの存在下で通常、反応を進
める。
Xはメトキシあるいはエトキシが好ましく、構造式(6
)の化合物はグリシンアミドと反応せしめることが好ま
しい。
構造式(2) 、 (3)及び下記4R造式(7)の中
間体は新しい化合物で本発明の重要な一面を構成する。
(発明の効果) 構造式(1)の化合物は有効な中枢神経機能(noot
ropic)活性を有している。すなわち、加齢と共に
現われる学習、記憶力の低下を回復させ、また、アルツ
ハイマー病を含む種々の病状を回復させる。このような
病状にて生ずる認識混乱は、形態学的報告(B、ε、T
omlinson in”Biochemistry 
of Dementias ” 、 P、J、Robe
rts編者、John Wiley&5ons、New
 York、N、Y、 p、15−22.1980) 
、神経化学的報告(R,T、Bartus等、5cie
nce 1217.408.1982)によっても述べ
られているように、脳コリン系の欠落に関係していると
見られている。また、認識機能の重大な損傷によって、
アルツハイマー病、アルツハイメル様老人性痴呆および
多梗塞性痴呆などの患者には、無気力症状が見られる事
は周知のことである。他方、抗コリン剤であるスコポラ
ミンはヒト(D、A−Drachman 、Archs
 Neural、、Chicago。
30.113.1974)および動物(D、A、Eck
erman 。
Pharmacol、Biochem 、Behav 
、12.595.1980 )に顕著な記憶喪失をもた
らす。これは脳の特定部分、すなわち脳皮質および海馬
に於てアセチルコリン濃度が減少する事と直接関係があ
る。
このような前提に立って、ラットを用いて記憶力(mn
astic trace)に対するスコボラミンノ破壊
的作用および河馬でのアセチルコリン濃度の減少に及ぼ
すスコポラミンの作用に対する構造式(1)の化合物の
効果をしらべた。記憶及び学習に及ぼす効果を評価する
ために、オスのウィスターラットを用、いてmetri
al−step throughpassive av
oidanceテストを行なった。実験装置は木質的に
はEssman  記載のものと同一の装置をイ吏用し
た( Pharmacol、Res、Commun、ユ
、295゜1973)。
明るい箱から暗い箱へ通行する時、必ず足に電気的衝撃
を受けるようにしておく。動物は一回の(学習)経験に
よって、明るい箱から暗い箱への8勤を避けるよう学習
する筈である。第一セツション(学習セツション)から
30分後に、明るい箱への動物の移動及び暗い箱への移
動の潜伏時間(秒)を測って学習効果を定量的にしらべ
た(リテストセッション)。学習セツション60分前に
スコポラミンを注射(0,63mg/kg 、 I]3
1腔内)すると、学習効果は大いに損なわれる。生理食
塩水あるいは試験化合物をスコポラミン注射30分前に
腹腔内に投与した。
実験対照群には、生理食塩水のみを同様の方法で注射し
た。例えば、化合物A(構造式(1)、Rl = R2
=水素)の効果を表1に示す。
表    1 スコポラミン(0,63mg/kg 、 BWTn内)
によって生じた学習力損傷に及ぼす化合物Aのラットに
おける効果a)各実験群に15匹のラットを用いた。
b)150秒まで測定 中 デュネットテスト:p<0.05 中傘 デュネットテスト:p<0.001海馬のアセチ
ルコリン二を求めるのには、ウィスターラットを用いて
Jenden他の方法に従った(in ”cholin
e and acetylcholine:Handb
ookof chemical assay meth
ods ” 、 1.Hanin ed、。
Raven Press pp、135−150.19
74 ) 、スコポラミン(0,83mg/kg 、腹
腔内)注射30分前に、動物に予め生理食塩水または試
験化合物を投与しておく。実験対照群には同様に夫々の
ものを注射した。スコポラミン注射90分後、超短波照
射でラットを殺し、海馬を解剖し、0.4N過塩素酸で
乳剤を作った。遠心上清にブチリルコリンと、酢酸カリ
ウムを順次加えた。更に遠心後、上滑に塩化四メチルア
ンモニウムおよびライネッケアンモニウム(ライネッケ
塩)を加え、アセチルコリンを沈殿させた。沈漬をYe
ndenの方法に準じて処理した。最後に 0.1ml
1の酢酸エチルで試料を抽出し、その1  +nfLを
窒素−リン検出器を備えたH P Sigma3 Bガ
スクロマドに7主人した。
例えば化合物A(構造式(1)、R’ =R2=水素)
の結果を表2に示す。
表   2 スコポラミン(0,63mg/kg、腹腔的注射)によ
り生ずるラット海馬のアセチルコリン(Ach) m減
少に及ぼす化合物Aの効果 a) 各実験に5匹のラットを用いた。
* デュネットテスト:p<0.01 中中 デュネットテスト: p <O,QO1生物学的
有効性を減少する、極性かつ親水性置換基を考慮しても
化合物Aが、これ程よい活性を示すという事は驚きであ
った。
構造式(1)の化合物をヒト及び動物の治療に使用する
ためには標準製薬慣行に沿って医薬として正規に製剤さ
れるであろう。したがって他面に於て本発明は構造式(
1)の化合物及び医薬として許可され得るキャリアーか
ら成る医薬品を提供することになる。
構造式(1)の化合物は前述の疾病治療に標準的方法で
例えば経口的、非経口的、直腸、経皮的あるいは経粘膜
的(舌下あるいは頬、体腔内吹き込み)に投与できる。
経口的、あるいは舌下、頬から投与する場合には構造式
(1)の化合物をシロップ、錠剤、カプセルおよび原剤
として作る事ができる。シロップの形に製剤する場合、
化合物あるいは塩を調味剤あるいは着色剤の入ったエタ
ノール、グリセリンなどの液体キャリアーまたは水にと
かす。錠剤の形をとる場合、通常使用されている固形成
形用の製剤キャリアーを用いる。このようなキャリアー
には、マグネシウムステアリン酸塩、澱粉、乳糖および
蔗糖があげられる。カプセルの形をとる場合、通常のカ
プセル化が望ましく、例えばゲラチンの固いカプセルの
殻に前述のキャリアーを入れる。軟ゲラチン殻カプセル
の形をとる場合、懸濁液調製の際に通常使われる製薬キ
ャリアー、例えば水性ゴム、セルロース、珪酸塩、ある
いは油を用い軟ゲラチンカプセルに詰める。
典型的非経口製剤は、構造式(1)の化合物を無菌の水
溶性、非水溶性キャリアーにとかしたもの、又は浮遊し
たものである。キャリアーは非経口的使用を許可された
オイル、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニル
ピロリドン、レクチン、落花生油、胡麻油を随意に含有
したものである。
典型的生薬は結合剤あるいは減摩剤、例えば重合体グリ
コール、ゲラチン、ココアバターあるいは融点の低い植
物性のワックスあるいは脂肪と共に生薬として使用され
ると活性化する構造式(1)の化合物を含む。
経皮剤は、通常の水溶性、または非水溶性賦形剤、例え
ばクリーム、軟膏、化粧液、記音などを含んでおり、薬
を含ませた硬薬、貼薬あるいは原状になる。
調合品は、錠剤、カプセルなどの単位量にして、患者が
一回の投与で服用できるようにすることが好ましい。
ビラセタン(Piracetan)は老人性痴呆及び関
係の病状の治療に使われている化合物である。
構造式(1)の化合物の大きな効果及び薬理学的に優れ
た側面を考える時、ビラセタンと同様な摂生法で、投与
量及び投与回数を適切に調節すれば、本化合物を投与す
る事ができる。
構造式(1)の化合物を経口投与する際の一回の適量は
0 、 5 m37kgから50 m37kgであり、
とりわけ1mg/ kgから8 m37kgがよく、非
経口的投与の場合は、0.1mg/Jから10 m37
kgである。
一日の投与量は、経口投与の場合約0.5mg/kgか
ら100 m37kgであり、約1 m37kgから2
5 m37kgは特に良い。この有効成分は一日1〜6
回投与できる。構造式(1)の化合物は、他の化合物と
一緒に投与できる。例えば、特に年輩の患者に使われて
いる薬、トランキライザー、利尿剤、降圧剤、血管拡張
剤、筋収縮剤などと、組み合わせて、同時に投与できる
(実施例) 本発明を以下の実施例について説明する。
製法1 2−メチルプロピル3−カルバモイルメチル−β−ヒド
ロキシ−2−(1−メチルエチル)−4−オキソ−1−
イミダゾリジンブタノール塩l)無水エタノール50m
j2に塩化チオニル2mlをO−5℃で攪拌しながら加
えた。同温で、2. 1 g (0,01モル)の2−
(1−メチルエチル)−5−オキソ−1−イミダゾリジ
ン酢酸ナトリウムを加えた。この懸濁液を0℃で1時間
、室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残
分は酢酸エチルで除いた。固形残留物を濾過し、溶媒を
蒸発させた。この残留物を飽和炭素水素ナトリウム溶液
にとかし、50mILの2塩化メタンで3回抽出した。
有機層を乾燥蒸発し、2−(1−メチルエチル)−5−
オキソ−1−イミダゾリジン酢酸エチル(0,9g)の
淡黄色油(42%)を得た。(Rf O,6:酢酸エチ
ル/二酸化メタン6:4ニジリカゲルプレート)、塩酸
塩、m、p、 148−149℃(メタノール/酢酸)
エチル 2)100nl!のメタノールに3 、 8 g (0
,018モル)の2−(1−メチルエチル)−5−オキ
ソ−1−イミダゾリジン酢酸エチルをとかし、その水冷
溶液にアンモニアガスを充満させる。この溶液を室温で
一晩攪拌し、減圧下で蒸発させ、2−(1−メチルエチ
ル)−5−オキソ−1−イミダゾリジンアセトアミド(
3,4g)の粘性油を得た(Rf O,33;酢酸エチ
ル/メタノール6:4ニジリカゲルプレート)、硫酸塩
の1水塩のm、p、は64℃、114°−118℃の最
終分解で再凝固する。
3)40mIlの無水ペンタノールに1.28(64モ
ル)の2−(1−メチルエチル)−5−オキソ−1−イ
ミダゾリジンアセトアミドと2gの2−メチルプロピル
3.4−エポキシブタノールを入れ1,80℃で4ah
rffl拝する。溶媒を減圧下で蒸発させる。残留物を
15mAの15%の塩酸に溶解し、25mj2の二塩化
メタンで2回洗浄、炭酸ナトリウムで塩基化し、35m
u二塩化メタンで3回抽出する。有機溶媒層を乾燥蒸発
させ、1.08gの無色油の標題記載化合物を得た(2
つのジオステレオ−マーの混合物、(Rf O,27と
0.32 、二塩化メタン/メタノール9:1;シリカ
ゲルプレート)、質量スペクトル(E、I。
70 eV、 1.5mA) 、m/z−300(M”
−C31(7)、放射スペクトル(neat) :  
λmax 3400,3200.1730と1690c
m−’。
製1去 2 2−メチルプロピル3−カルバモイルメチル−β−ヒド
ロキシ−2−(1−メチルエチル)−4−オキソ−1−
イミダゾリジンブタノール40mflのメタノールに1
. 91 g (0,01モル)のグリシルグリシンア
ミド酢酸塩と072g(0,01モル)のイソブチルア
ルデヒドをとかし、その溶/7!2を室温で24時間攪
拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を30m!!
、のイソプロパツールに溶解し、0.106 gの炭酸
ソーダ、1.8gの2−メチルプロピル3.4−エポキ
シブタノール酸(0,ottsモル)を加え、水を2滴
滴下した。混合液を36h「還流した。溶媒を蒸留させ
た後、残留物をシリカゲルカラムのクロマトにかけ、二
塩化メタン/メタノール9:1で溶出した。標題の化合
物(0,48g)の2つの異性体が得られた。
実施例1 2−(4−ヒドロキシ−2−才キソー1−ピロリジンア
セトアミド)アセトアミド 118g (34,3モル)の2−メチルプロピル3−
カルハモイドメチル−β−ヒドロキシ−2−(1−メチ
ルエチル)−4−オキソ−1−イミダゾリジンブタノー
ル塩を90mjltのジメチルホルムアミド及び10m
jljの蒸留水にとかし、24hr静かに還流(外温t
3o”c)した。溶媒を減圧下で蒸発した。油状残留物
を40 mlのエタノールで除去し、30分間o℃で攪
拌した。沈渣を採集し、titのエタノール/イソプロ
パツールで結晶化し、白粉末、m、p、158−160
℃の標題化合物2.5gを得た。
質量スペクトル(E、1. 70eV、1.5mA) 
、 m/z−197(M−Lo 、 180)、放射源
スペクトル(油muff:λ、、、  3420.33
20.3220.1680.1655及び1630cl
’)’。
実施例2 2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−ピロリジンア
セトアミド)アセトアミド 4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−ピロリジン酢酸メチ
ル(0,5g)とグリシンアミド(0,6g)の混合物
を80℃で窒素の存在下で4時間攪拌した。冷却後、混
合物をシリカゲルカラムクロマトにかけた。7:3の二
塩化メタンメタノールで溶出後、標題の化合物(250
mg)を得た。
実施例3 2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−ピロリジンア
セトアミド)アセトアミド ジメチルホルムアミド(20mu)にとかした4−ヒド
ロキシ−2−オキソ−1−ピロリジン酢酸(1g)とグ
リシンアミド(7o0mg)の水冷溶液にジシクロへキ
シルカルボジイミド(1,3g)を直ちに加えた。室温
で5時間攪拌し続け、溶媒を真空下で除去した。残留物
を水(50mlに浮遊し、室温で30分間攪拌した。不
溶物を濾過して除き、濾液を蒸発して乾燥した。
残留物を2−プロパツールで粉砕し、標題の化合物(7
00mg)を得た。
実施例4 一錠剤の組成 ドアミド)アセトアミド      100mg乳  
 *J                   100
+++gコーンスターチ         80   
mgタ   ル  り               
      11.5mg二酸化珪素        
   4.0mgステアリン酸マグネシウム  、  
 2.5mgゲラチン            2、O
mg1ooo5を製造するについて、100 gの原料
に100gの乳糖と70gのコーンスターチをまぜる。
混合物をゲラチン溶液で給湿し、その後、粒状にし、乾
燥する。この顆粒を10gのコーンスターチ、11.5
gのタルク、4.0gの二酸化珪素及び2.5gのステ
アリン酸マグネシウムと混ぜ合わせ、−4に有効成分1
00+++gを含む、重量300mgの錠剤を作る。錠
剤は投与量の微調節の為に、様々な形をしており、割る
ための刻み目を入れる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1 化学構造式(1)の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼(1) [但し、R^1は水素あるいは炭素1−4個の直鎖ある
    いは枝分れのアルキル、 R^2は水素あるいは炭素1−4個の直鎖あるいは枝分
    れのアルキルである。]。 2 特許請求の範囲第1項に記載の化合物においてR^
    1およびR^2が共に水素である2−(4−ヒドロキシ
    −2−オキソ−1−ピロリジンアセトアミド)アセトア
    ミド。 3 化学構造式(1)の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼(1) [但し、R^1は水素あるいは炭素1−4個の直鎖ある
    いは枝分れのアルキル、 R^2は水素あるいは炭素1−4個の直鎖あるいは枝分
    れのアルキルである。] および製薬上許可され得るキャリアーまたは希釈液を含
    む医薬品。 4 化学構造式(7)の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼(7) 但し、Yは水素あるいはR^5O_2CCH_2CH−
    CH_2−であり、 R^5は炭素1−5個の直鎖あるいは枝分れのアルキル
    である、 R^1は水素あるいは炭素1−4個の直鎖あるいは枝分
    れのアルキル、 R^2は水素あるいは炭素1−4個の直鎖あるいは枝分
    れのアルキル、 R^3およびR^4は夫々別個に水素、炭素1−4個の
    直鎖あるいは枝分れのアルキル、フェニルであるか R^3、R^4共に1,4−ブチレン(−(CH_2)
    _4−)あるいは1,5−ペンチレン(−(CH_2)
    _5−)である。 5 特許請求の範囲第4項記載の化合物においてYがR
    ^5O_2CCH_2CHOH−CH_2−、しかもR
    ^5が2−メチルプロピルであり、R^1、R^2およ
    びR^4が水素で、R^3が2−メチルエチルである、
    2−メチルプロピル3−カルバモイルメチル−β−ヒド
    ロキシ−2−(1−メチルエチル)−4−オキソ−1−
    イミダゾリジンブタノエイト。 6 下記AまたはBより成る化学構造式(1)の化合物
    の製造方法 ▲数式、化学式、表等があります▼(1) [但し、R^1は水素あるいは炭素1−4個の直鎖ある
    いは枝分れのアルキルであり、R^2は水素あるいは炭
    素1−4個の直鎖あるいは枝分れのアルキルである。] A、構造式(2)の化合物を水と反応させ、生成物を分
    子内環化する: ▲数式、化学式、表等があります▼(2) [但し、R^1およびR^2は水素あるいは炭素1−4
    個の直鎖あるいは枝分れのアルキル、R^3およびR^
    4は別個に水素、炭素1−4個の直鎖あるいは枝分れの
    アルキル、フェニルであるかR^3、R^4共に1,4
    −ブチレン(−(CH_2)_4−)または1,5−ペ
    ンチレン(−(CH_2)_5−)であり、R^5は炭
    素1−4個の直鎖あるいは枝分れのアルキルである。]
    あるいは、 B、化学構造式(6)の化合物 [但しXは水酸基あるいはアミンと置換できるleav
    ing基である]をグリシンアミドあるいはその前駆体
    と反応させ、必要ならばXにグリシンアミドの前駆体を
    もつ化合物をXにNHCH_2CONR^1R^2をも
    つ化合物に変える。 ▲数式、化学式、表等があります▼(6) 7 2−メチルプロピル3−カルバモイルメチル−β−
    ヒドロキシ−2−(1−メチルエチル)−4−オキソ−
    1−イミダゾリジンブタノールを水と反応させることを
    含む特許請求の範囲第1項記載の製造方法。 8 4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−ピロリデン酢酸
    とグリシンアミドとの反応を含む特許請求の範囲第6項
    記載の製造方法。 9 下記AまたはBから成る化学構造式(7)の化合物
    の製造方法 ▲数式、化学式、表等があります▼(7) [但し、Yは水素あるいは▲数式、化学式、表等があり
    ます▼ であり、R^5は炭素1−5個の直鎖あるいは枝分れの
    アルキル、R^1は水素あるいは炭素1−4個の直鎖あ
    るいは枝分れのアルキル、R^2は水素あるいは炭素1
    −4個の直鎖あるいは枝分れのアルキルであり、R^3
    およびR^4は夫々別個に水素、炭素1−4個の直鎖あ
    るいは枝分れのアルキル、フェニルであるか、またはR
    ^3、R^4共に1,4−ブチレン(−(CH_2)_
    4−)あるいは1,5−ペンチレン(−(CH_2)_
    5−)である。] A、Yが水素である場合、構造式(5)の化合物を構造
    式NHR^1R^2のアミンと反応させる[但し、R^
    1及びR^2は、構造式(2)と同じ。] ▲数式、化学式、表等があります▼(5) [但し、R^3及びR^4は、構造式(2)と同じ、R
    ^6は炭素1−4個の直鎖あるいは枝分れのアルキル]
    あるいは、 B、Yが▲数式、化学式、表等があります▼である場合
    、構造式(3)の化合物を構造式(4)の化合物と反応
    させる。 ▲数式、化学式、表等があります▼(4)▲数式、化学
    式、表等があります▼(3) [但し、R^1からR^5は、構造式(7)と同じ。]
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