JPS6233176A - １，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体およびその塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、一般式 で表わされる１、４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジ
ン誘導体およびその塩に関するものである。

本発明の目的は、ダラム陽性菌およびグラム陰性菌、と
りわけ抗生物質耐性菌に対して強力な抗菌作用を示すと
ともに、経口的または非経口的投与により高い血中濃度
が得られ、かつ安全性が高いなどの優れた性質を有する
一般式［Ｉ）で表わされる新規な化合物を提供すること
ＶＣ，Ｓる。

〔従来の技術〕

、従来、ナフチリジン系合成抗菌剤としてナリジクス酸
が広く用いられているが、抗菌スペクトルおよび吸収面
において未だ不十分であすｄＪわけグラ・ム陽性菌感染
症や難治性疾患である緑膿菌感染症の治療に対する効果
は満足すべきものではなかった。

〔発明が解決しようとする問題点〕

緑膿菌を含むグラム陰性菌のみならずダラム陽性菌に対
しても有効な広範囲の抗菌スペクトルを有する合成抗菌
剤の開発が望まれていた。

〔問題点を解決するための手段〕

このような状況下において１本発明者らは鋭意研究を行
った結果、一般式ＣＩ］で表わされる１、４−シヒドロ
ー４−オキシナフチリジン誘導体およびその塩が上記の
目的を達成することを見出し。

本発明を完成するに至った。

以下１本発明化合物を詳説する。

本発明の化合物は次の一般式ＣＩ］で表わされる。

一般式ＣＩ）の化合物およびその塩において　Ｈｌのカ
ルボキシル保護基としては、たとえば、接触還元、化学
的還元もしくはその他の緩和な条件で処理することによ
り脱離するエステル形成基、または生体内において容易
に脱離するエステル形成基、または水もしくはアルコー
ルで処理することにより容易に脱離する有機シリル基、
有機リン基もしくは有機スズ基など、その他の種々の公
知のエステル形成基が挙げられる。

これらのカルボキシル保護基のうち、好適な保護基とし
ては、たとえば特開昭５９−８０６６５号に記載された
カルボキシル保護基が挙げられる。またＲ２の複素環式
基としては、該層を形成する異項原子として酸素原子、
窒素原子および硫黄原子から選ばれる１つ以上の異項原
子を含む５員もしくは６員３３Ｉまたはそれらの縮合環
、たとえば、フリル、ピロリル、チェニル、オキサシリ
ル、イミダゾリル、チアゾリル、１−ピロリジニル、ベ
ンゾ７リル、ベンゾチアゾリル、ピリジル、キノリル。

ピリミジニル、モルホリノなどの基が挙げられる。

これらの複素環式基は、ハロゲン原子、たとえば、フッ
素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など；アルキ
ル基、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、　５ｅｅ−ブチル
、ｔａｒｔ−ブチル、ペンチル。

ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどの直鎖または分枝Ｊ
ＡＣ１〜１ｏアルキル基；ヒドロキクル基；アルコキシ
基、たとえば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、
イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、　Ｂｅ
ｅ−ブトキシ％ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、
ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシなど
の直鎖または分枝鎖Ｃ１〜１Ｇアルコキシ基；シアノ基
；アミノ基；アシルアミノ基、たとえば、ホルミルアミ
ノ、アセチルアミノ、グロビオニルアミノ、ブチリルア
ミノなどのＣ１−４アシルアミノ基；　トリハロゲノア
ルキル基。

たとえば、トリフルオロメチル、トリクロロメチル々ど
のトリハロゲノ−０１〜４アルキル基などから選ばれる
１つ以上の置換基で置換されていてもよい。

さらに、Ｒ３のハロゲン原子としては、たとえば。

フッ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げられ、ｔた環状
ア、ミノ基としては、該層を形成する異項原子として１
つ以上の窒素原子のほかに、さらに１つ以上の酸素原子
を含んでいてもよい５員または６員環状アミノ基、たと
えば、１−ピロリジニル。

ピペリジノ、１−ピペラジニル、モルホリノなどが挙げ
られる。上記した環状アミノ基は、アルキル基、たとえ
ば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イングロビル、ｎ
−ブチル、イソブチル、５ｅｃ−ブチル、　ｔｅｒｔ−
ブチルなどの直鎖または分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基；ア
ミノ基；アミノアルキル基。

たとえば、アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミ
ノプロピルなどのアミノＣ１〜４アルキル基：ヒドロキ
シアルキル基、たとえば、ヒドロキシメチル、２−ヒド
ロキシエチル、３−ヒドロキシプロピルなどのヒドロキ
シ−〇ｌ〜４アルキル基；ヒドロキシル基；アルケニル
基、たとえば、ビニル、アリルなどの０２〜４アルケニ
ル基；アシル基、たとえば、ホルミル、アセチル、プロ
ピオニル、ブチリルなどのＣ１〜４アシル基；アルキル
アミノ基。

たとえば、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピル
アミノ、イソプロピルアミノなどの０１〜４アルキルア
ミノ基；ジアルキルアミノ基、たとえば、ジメチルアミ
ノ、ジエチルアミノ、ジ−ｎ−プロピルアミン、メチル
エチルアミノなどのジ−０１〜４アルキルアミノ基；シ
アノ基；オキソ基；アルアルキルアミノ基、たとえば、
ベンジルアミノ、フェネチルアミノなどのアル−Ｃエル
４アヤキルアミノ基；アンルアミノ基、たとえば、ホル
ミルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ。

ブチリルアミノなどの０１〜４アシルアミノ基；アルコ
キシカルボニル基、たとえば、メトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル、　ｎ−７’ロボキシカルボニル、イ
ンプロポキシカルボニルなどの０１〜４アル；キシカル
ボニル基；Ｎ−アシル−Ｎ−アルキ空アミノ基、たとえ
ば、上記と同様のアルキルアミノ基の窒素原子がアシル
基、たとえば、アセチル、プロピオニル、ブチリルなど
の０１〜４アシル基で置換されているＮ−アシル−Ｎ−
アルキルアミノ基などから選ばれる１つ以上の置換基で
置換されていてもよい。

一般式〔Ｉ〕の化合物の塩としては、通常知られている
アミノ基々どの塩基性基またはヒドロキシル基もしくは
カルボキシル基などの酸性基における塩を挙げることが
できる。塩基性基における塩としでは、たとえば、塩酸
、硫酸などの鉱酸との塩；シュウ酸、ギ酸、トリクロロ
酢酸、トリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；
メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレ
ンスルホン酸などのスルホン酸との塩を、酸性基におけ
る塩としては、たとえば、ナトリウム、カリウムなどの
アルカリ金属との塩；カルシウム、マグネシウムなどの
アルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；ブロカイン
、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−７エネチルア
ミン、１−エフエナミン、Ｎ＃Ｎ−ジベンジルエチレン
ジアミン。

トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリブチルアミ
ン、ピリジンＳ　Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチ
ルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン。

ジエチルアミン−ジシクロヘキシルアミンなどの含窒素
有機塩基との塩を挙げることができる。

また、一般式〔Ｉ〕の化合物およびその塩において、異
性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体。

互変異性体など）が存在する場合１本発明は、それらす
べての異性体を包含し、またすべての結晶形および水和
物におよぶものである。

〔発明の効果〕

つぎに１本発明の代表的化合物についての抗菌作用を示
す。

抗菌作用 試験方法 日本化学療法学会標準法〔ケモセラビイ−（Ｃ１Ｍ０Ｔ
Ｉ（ＥＲＡＰＹ）第２９巻、ｇｉ号、第７６〜７９頁（
１９８１年）〕に従いハート　インク１−ジョン　ブロ
ス（Ｈｅａｒｔ　１ｎｆｕｓｉｏｎ　ｂｒｏｔｈ　）　
（栄研化学社製）で３７℃、２０時間培養した菌液を薬
剤を含むハート　インフエージ冒ン　アガー　（）ｉｅ
ａｒｔ　工ｎｆｕｓｉｏｎ　ａｇｅｒ　）培地（栄研化
学社製）に接種し、３７℃で２０時間培養した後。

菌の発育の有無を観察し、菌の発育が阻止された最小濃
度をもってＭＩＣ（μ？／−）とした。

ただし、接種菌量は１０　個／プレート（１０個／ａｇ
）とした。その結果を表−１に示す。

なお１表−１で使用されている記号は下の意味を有する
。

末　　ペニシリネース産生菌 末本　セ７アロスボリネース産生菌 Ｍ・：メチル基 （以下余白） 本発明化合物を製造する方法としては自体公知の方法が
挙げられるが、以下代表的製造方法に関して詳説する。

本発明化合物は、たとえば、以下の製造ルートに従って
製造することができる。

［Ｉａ］またはその塩　　　　　　　　ＣＩ］またはそ
の塩一般式［ＩＬｌ　［ＩＩＩ！］、　［ｒＶ］および
〔ｖ〕ノ化合物の塩としては、一般式［Ｉ］の化合物の
塩として挙げられたものと同様の塩が挙げられる。

（１）　　一般式〔■〕の化合物もしくはその塩または
一般式〔Ｖ〕の化合物もしくはその塩は、それぞれ一般
式〔■〕の化合物または一般式［ＩＶ］の化合物もしく
はその塩に、無水酢酸中、オルトギ酸エチルまたはオル
トギ酸メチルを反応させた後、式１２−ＮＨ２（Ｒ２は
前記と同様の意味を有する）で表わされるアミン類を反
応させることによって得られる。

この反応に使用される溶媒としては１反応に不活性な溶
媒であれば特に限定されないが、たトエば、ベンゼン、
トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリ
コールジメチルエーテル、ジメチルセロソルブなどのエ
ーテル類；メタノール、エタノール、プロノ（ノールな
どのアルコール類：塩化メチレン、クロロホルム、ジク
ロロエタンナトのハロゲン化炭化水素類；Ｎ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、Ｎ。

Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類ニジメチルス
ルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これ
らの溶媒を２種以上混合して使用してもよい。オルトギ
酸エチルまたはオルトギ酸メチルの使用量は、一般式［
ＩＤの化合物または一般式Ｃ■Ｅの化合物もしくはその
塩に対して等モル以上、とりわけ約１〜１０倍モルが好
ましい。本反応は通常θ〜１５０℃、好ましくは、５０
〜１５０℃で行われ１反応時間は、通常２０分〜５０時
間、好ましくは、１〜３時間である。ついで、　Ｒ２−
ＮＨ２のアミン類を反応させるには、該アミン類を一般
式〔■〕の化合物または一般式〔■〕の化合物もしくは
その塩に対して等モルもしくは等モル以上使用し、通常
Ｏ〜ｉｏｏ℃、好ましくは、１０〜６０℃で１通常２０
分〜３０時間、好ましくは、１〜５時間反応させる。

また、別法として、一般式〔■〕の化合物または一般式
［ＩＶ］の化合物もしくはその塩に、Ｎ。

Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールまたはＮ
、Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタールなどの
アセタール類を反応させた後。

Ｒ２−ＮＨ２のアミン類を反応させて、それぞれ一般式
［ＩＩＩ］の化合物もしくはその塩または一般式ＣＶＩ
の化合物もしくはその塩へと導くことができる。

この反応に使用される溶媒としては１反応に不活性な溶
媒であれば特に限定されないが、具体的には前述と同様
の溶媒が挙げられる。アセタール類の使用量は、一般式
〔■〕の化合物または一般式［ＩＶ）の化合物もしくは
その塩に対して等モル以上、とりわけ、約１．０〜１．
３倍モルが好ましい。本反応は通常Ｏ〜１００℃、好ま
しくは、５０〜８０℃で行われ、反応時間は、通常２０
分〜５０時間、好ましくは、１〜３時間である。ついで
、　Ｒ２−ＮＨ２のアミン類を反応させるＫは、該アミ
ン類を一般式［Ｉ［］の化合物または一般式［ＩＶ］の
化合物もしくはその塩に対して等モルもしくは等モル以
上使用し、通常Ｏ〜Ｚｏｏ℃、好ましくは、１０〜６０
℃で１通常２０分〜３０時間、好ましくは１〜５時間反
応させる。

（１１）一般式〔Ｉ＆〕の化合物もしくはその壇または
一般式〔Ｉ〕の化合物もしくはその塩は、それぞれ一般
式［Ｉ［Ｉ］の化合物もしくはその塩または一般式ＣＶ
Ｉの化合物もしくはその塩を、塩基の存在下または不存
在下に閉環反応（好ましくは加熱下〕に付すことによっ
て得られる。この反応に使用される溶媒としては、反応
に不活性な溶媒であれば特に限定されないが、たとえば
、Ｎ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトア
ミドなどのアミド類；ジオキサン、アニソール、ジエチ
レングリコールジメチルエーテル、ジメチルセロソルブ
などのエーテル類；ジメチルスルホキシド々どのスルホ
キシド類などが挙げられ、これらの溶媒を２種以上混合
して使用してもよい。塩基としては、たとえば。

炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、カリウムｔｅｒｔ
、−ブトキシド、水素化ナトリウムなどが挙げられ−そ
の使用量は、一般式［Ｉ［Ｉ”ｌまたは■〕の化合物も
しくはそれらの塩に対して０．５〜５倍モルが好ましく
１本反応は１通常２０〜１６０℃、好ましくは、８０〜
１５０℃で行われ。

反応時間は１通常５分〜３０時間、好ましくは。

５分〜５時間である。

（ｌｉ＋）　１３が置換されていてもよい環状アミノ基
である一般式［ＩＶ］の化合物もしくはその塩、一般式
〔■の化合物もしくはその塩または一般式［Ｉ］の化合
物もしくはその塩は、それぞれ一般式Ｃｎ〕の化合物、
一般式ＣＩ［Ｉ］の化合物もしくはその塩または一般式
ＣＩ＆〕の化合物もしくはその塩に１式Ｂ３ｂ−Ｈ（Ｈ
３ｂはＲ３と同様の置換されていてもよい環状アミノ基
を示す）で表わされる環状アミン類またはその塩を反応
させることによりて得られる。この反応に使用される溶
媒としては、反応に不活性な溶媒であれば特に限定され
ないが、たとえば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど
の芳香族炭化水素類；メタノール。

エタノール、クロパノールなどのアルコール類；ジオキ
サン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレング
リコールジエチルエーテルなどのエーテル類；塩化メチ
レン、クロロホルム、ジクロロエタンなどのハロゲン化
炭化水素類；Ｎ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトア
ミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスル
ホキシド類などが挙げられ。

これらの溶媒を２徨以上混合して使用してもよい。環状
アミン類またはその塩の使用量は、一般式〔■〕の化合
物、一般式〔■〕の化合物もしくはその塩または一般式
（Ｉａ〕の化合物もしくはその塩に対して過剰量、特Ｉ
Ｃ，２〜５倍モルが好ましく、その使用量が約１〜１．
３倍モルである場合、一般式〔■〕の化合物、一般式Ｃ
Ｉ［ＩＥの化合物もしくはその塩または一般式ＣＩ＆］
の化合物もしくはその塩に対して等モル量の脱酸剤を使
用すればよい。脱酸剤としては、トリエチルアミン、１
．８−ジアザビシクロ［５，４，０〕ウンデセ−７−エ
ン（ＤＢＵ）、カリウＡ　　ｔｅｒｔ、−ブトキシド、
炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウムなど
の有機または無機塩基が挙げられる。本反応は、通常Ｏ
〜１５０℃、好ましくは、２０〜１００℃で行われ１反
応時間は１通常５分〜３０時間、好ましくは、３０分〜
１０時間である。

また、Ｒが１−ピロリルである一般式［ＩＥの化合物ま
たはその塩は、Ｒ”Ｋ相当する基がアミノ基である一般
式ＣＩ）の化合物またはその塩を原料として、たとえば
、オーガニック　シンセシス第５巻（Ｏｒｇａｎｉｃ　
５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｖｏｌ、５　）第７１６頁（１９
７３）に記載されている方法またはそれに準じた方法に
よっても得ることができる。

また、Ｒ１がカルボキシル保護基である一般式［ＩＥ、
　［Ｉａｌ、　（Ｉ［ＩＥまたは〔ｖ〕の化合物もしく
はそれらの塩は、所望に応じて、加水分解反応において
用いられる通常の酸またはアルカリの存在下に、通常Ｏ
〜１１０℃、好ましくは１．２０〜１１０℃で５分〜５
０時間、好ましくは、°°５分〜４時間加水分解するこ
とＫより、それぞれ対応する化合物の遊離カルボン酸へ
導くことができる。さらに一般式［Ｉ）、［ＩｊＬ］、
　［ＩＩ［］または〔ｖ〕の化合物もしくはそれらの塩
は、所望に応じて。

自体公知の塩形成反応またはエステル化反応に付して、
それぞれ対応する化合物の塩またはエステルへ導くこと
ができる。

なお、一般式［Ｉａ〕、［ｍ〕、〔■〕または［Ｖ］の
化合物もしくはそれらの塩が、反応部位以外に活性基（
たとえば、ヒドロキシル基、アミノ基など）を有する場
合、あらかじめ活性基を常法に従って保護しておき１反
応終了後、その保護基を脱離してもよい。

以上のようにして得られた化合物は、カラムクロマトグ
ラフィー、再結晶、抽出などの通常の単離精製操作に付
してもよい。

一般式ＣＩ］において、Ｒ３がハロゲン原子である化合
物（一般式［Ｉａｌの化合物に相当する）は、Ｒ３が置
換されていてもよい環状アミノ基である化合物を得るた
めの中間体としても有用である。

本発明化合物を医薬として使用する場合１通常製剤化に
使用される担体を適宜用い、常法に従って１錠剤、カプ
セル剤、散剤、シロラフ剤。

顆粒剤、坐剤、軟こう剤、注射剤などに調製する。、ま
た、投与方法、投与量および投与回数は患者の症状に応
じて適宜選択することができ。

通常成人に対しては、経口または非経口（たとえば、注
射投与、点滴、直腸部位への投与など）的投与により、
０．１〜１００■／ｌ＃７日を１〜数回に分割して投与
すればよい。

〔実施例〕

つぎに１本発明を参考例および実施例を挙げて説明する
。

なお、参考例および実施例で使用されている記号は下記
の意味を有する。

Ｍｅ；メチル基、′Ｅｔ；エチル基、・へ；メチレン基
、ｌ；エチレン基 参考例 ６−フルオロ−３−ニトロピリジン１４．７１’および
鉄粉２９．Ｏｆをエタノール６０ｍ１および水１５ｍの
混合溶媒に懸濁させ、水冷下で濃塩酸ＣＬ８６ＩＩＩ／
を１０分間を要して滴下し、４５℃で１時間反応させる
。反応終了後、不溶物を戸去し、減圧下に溶媒を留去し
た後、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー〔和
光シリカゲルＣ−２００，溶出溶媒；ベンゼン：酢酸エ
チル＝２：１（容量比）〕で精製すれば、融点９５．５
〜９６．５℃を示す３−アミノ−６−フルオロピリジン
１０．３Ｆ（収率８８．８％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）ご１；３３２０，３２００．１５９５Ｎ
ＭＲ（ｄｄ−ＤＭＳＯ）　　δ値； ４．１３（２Ｈ，ｂａ）、　６．８２（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ
＝３Ｈｚ。

Ｊ＝９Ｈｚ）、　７．０２〜７−３２（ＩＨ，ｍ）、　
７．４８〜７．５５（ＩＨ，ｍ） 同様にして、つぎの化合物を得る。

ｏ　３−アミノ−２−フルオロピリジン（油状物） ＩＲ（ニート）、ｌ、！−１；３３５０，３２２０，１
６１５ｅ１６１０．１５９０ 実施例１ ｆｌ）　　２．６−ジクロロ−５−フルオロニコチノイ
ル酢１ｉ＆エチルエステル１．００？、無水酢酸１．４
６２およびオルトギ酸エチル２．１１９の混合物を加熱
還流下で１．５時間反応させる。反応終了後。

減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をエタノール５
ｄに溶解させろ。ついで、２−アミノチオフェン３７０
■を加え、室温で１時間反応させる。反応終了後、減圧
下に溶媒を留去し。

得られた残留物に酢酸エチル３０ｄおよび水１０ゴを加
える。有機層を分取し、飽和食塩水１０ｄで洗浄した後
、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を
留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（
メルクキーゼルゲル６０、溶出溶媒；トルエン）で精製
し。

エタノール３Ｉｔｔを加えて結晶を戸数すれば、２−（
２，６−’）クロロ−５−フルオロニコチノイル）−３
−（２−チェニルアミノ）アクリル酸エチルエステル１
．０７Ｆ（収率７７．０　％　＞を得る。

融点；１０３〜１０４℃（再結溶媒：エタノール）ＩＲ
（ＫＢ　ｒ　）ｃｍ−１；νｃ＝ｏ　　１７１０，１６
８５ＮＭＲ（ＣＤＣＩａ　）δ値； １．０８　（３Ｈ、ｔ　、　Ｊ＝７．５Ｈｚ　）　、　
　４．０７（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、　　６．７
７〜７．５４（４Ｈ，ｍ）。

１２．５０〜１３．０８（ＩＨ，ｍ） 同様にして、つぎの表−２に示す化合物を得る。

ｃ以下余白） 表−２ Ｎｌ（ 宣 ｆ２）２−（２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチノ
イル）−３−（２−チェニルアミノ）アクリル酸エチル
エステル６００ｙｑヲＮ、　Ｎ−シメｆルホルムアミド
３献に溶解させ、炭酸水素ナトリウム１４０■を加え、
９０℃で２．５時間反応させる。反応終了後、水２０ｆ
ｆ／を加え、室温で１時間攪拌した後、析出結晶を戸数
すれば、７−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキンー１−（２−チェニル）−１，８−ナフチ
リジン−３−カルボン酸エチルエステル４８０■（収率
８８３チ）を得る。

融点；１９５〜１９６℃（再結溶媒；メタノール）ＩＲ
（ＫＢｒ　）ｃｒＩＬ−１ニジｃ＝ｏ　　１７３５，１
６９ＯＮＭＲ（ＣＤＣＩａ）　　δ直； １．３９（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　　４．３９（２
Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、６．９７〜７．６０（３Ｈ，ｍ
）、８．４３（ＩＨ。

ｄ　、　Ｊ　＝７Ｈｚ　）　、　　８．７１　（ＩＨ，
ｓ　）同様にして、つぎの表−３に示す化合物を得る。

表−３ （３）３−アミノピロリジンの２塩酸塩１７０１１？お
よびトリエチルアミン３５０１１Ｆをエタノール５ｄに
溶解させ、７−クロロ−６−フルオロ−１゜４−ジヒド
ロ−４−オキソ−１−（２−チェニル）−１，８−ナフ
チリジン−３−カルボン酸エチルエステル２００ｗＩＩ
を加えた後、クロロホルム１０−を加えて均一溶液とし
、室温で７時間反応させる。反応終了後、クロロホルム
１〇−および飽和食塩水１０−を加え、有機層を分取す
る。水層をさらにクロロホルム１０ｄずつで２回抽出し
、先の有機層と合し、飽和食塩水１０ｄずつで２回洗浄
した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に
溶媒を留去し、得られた残留物に酢買エチル１０−を加
えて結晶を戸数すれば、？−（３−アミノ−１−ピロリ
ジニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ンー１−（２−チェニル）−１，８−カッチリシン−３
−カルボン酸エチルエステル１６０ＷＩＩ（収率６９．
６チ）を得る。

融点：２２８〜２３３℃（再結溶媒；エタノール）ＩＲ
（ＫＢｒ　）ｃＩｎ−Ｘ　；νｃ＝ｏ　　１７１ＯＮＭ
Ｒ（ｄｘ　−ＴＦＡ　）　　δ値；１．５０（３Ｈ，ｔ
、Ｊ＝７Ｈｚ）、　　２．３３〜２．９５（２Ｈ，ｍ）
。

３．５３〜４．９５（７Ｈ，ｍ）、　　７．０５〜７．
７６（３Ｈ，ｍ）。

８．１８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ）、　　９．１８（
ＩＨ，ｓ）同様にして、つぎの表−４に示す化合物を得
る。

表−４ 表−４（続） 表−４（続） 表　−４（続） （４１７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−６−フ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキノー１−（２−チ
ェニル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチ
ルエステル１４０１ｎｌｌを６Ｎ塩酸５．６ｄに溶解さ
せ、加熱還流下で４時間反応させる。反応終了後、減圧
下に溶媒を留去しジエチルエーテル１０ｍを加えて結晶
な戸数すれば、７−（３−アミノ−１−ピロリジニル］
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソー３−
カルボン酸の塩醍塩１４０可（収率９７．９％）を得る
。

融点；２５９〜２６４℃（分解）（再結溶媒；水−エタ
ノール）ＩＲ（ＫＢ！”）（、！−１ニジｃ＝ｏ１７２
ＯＮＭＲ（ｄｚ　−ＴＦＡ　）δ値； ２．２０〜２．９７（２Ｈ，ｒｎ）、　　３．５３〜４
．９５（５Ｈ，ｒｎ）。

７．０４〜７．９０（３Ｈ，ｍ）、８．１７（ＩＨ，ｄ
、Ｊ＝１２Ｈｚ）。

９．３０（ＩＨ，ｓ） 同様にして、つぎの表−５に示す化合物を得る。

（以下余白） 表　　−５ （ｕ）６−フルオロ−１−（６−フルオロ−３−ピリジ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペ
ラジニル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エ
チルエステル９４ηをエタノール２１１１！および水１
−に溶解させ、水冷下で２．５Ｎ水醗化ナトリウム水溶
液ＩＩｎｔを加え、室温で３０分間反応させる。反応終
了後、水冷下２Ｎ塩酸でｐＨ１に調整し、析出結晶を戸
数すれば、６−フルオロ−１−（６−フルオロ−３−ピ
リジル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−
ピペラジニル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン
酸の塩酸塩８８ｒｎｇ（収率９１．８係）を得る。

融点；＞２８０℃（再結溶媒；濃塩酸−エタノール）Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ　）ｍ−１；シｃ＝ｏ１７２ＯＮＭＲ（ｄｌ
−ＴＦＡ）　　δ値； ３．３０〜４．００（４Ｈ，ｍ）、４．００〜４．７０
（４Ｈ，ｎ＋）。

７．４０〜７．６８（ＩＨ，ｍ）、８．００〜９．００
（３Ｈ，ｍ）。

９．３５（ＩＨ，ｓ） 同様にして、つぎの表−６に示す化合物を得る。

表　　−６ 表　−６（続） （Ｉｌｌ）　　７−Ｃ（３−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）
−１−ピロリジニル〕−６−フルオロ−１−（６−せる
。反応終了後、水５ｄを加え、水冷下２Ｎ塩酸でｐＨ６
に調整した後、有機層を分取する。

水層をさらにクロロホルム５−ずつで２回抽出し、先の
有機層と合し、飽和食塩水５ｄで洗浄した後無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得ら
れた残留物をカラムクロマトグラフィー〔和光シリカゲ
ルＣ−２００。

溶出溶媒；クロロホルム：エタノール＝３０：１（容量
比）〕で精製すれば、油状の６−（３−アミノ−１−ピ
ロリジニル）−２−クロロ−５−フルオロニコチノイル
酢酸エチルエステル４３０１（収率６６、Ｏチ）を得る
。

ＩＲ（ニー　ト）ｃｍ−１；シｃ＝ｏ１７２５ＮＭＲ（
ＣＤＣ１３）　　δ値； １．２８（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　　１．５０〜２
．７０（４Ｈ，ｍ）。

３．００〜４．５０（９Ｈ，ｍ）、　７．６１（ＩＨ，
ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ）ｆ２１９９１ギ酸７６０４および無
水酢酸７９０ｗｌ１の混合溶液を４５℃で１時間反応さ
せた後、水冷下６−（３−アミノ−１−ピロリジニル）
−２−７０ロー５−フルオロニコチノイル酢酸エチルエ
ステル９００１１Ｆのクロロホルム２−溶液を５分間を
要して滴下し、室温で２時間反応させる。反応終了後、
減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物に酢酸エチル１
０−および水５ｄを加え、有機層を分取し、飽和食塩水
５−で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる
。

減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマ
トグラフィー〔和光シリカゲルＣ−２００、溶出溶媒；
ベンゼン：酢酸エチル＝２：１（容量比）〕で精製すれ
ば、油状の２−クロロ−５−フルオロ−６−（３−ホル
ミルアミノ−１−ピロリジニル）ニコチノイル酢酸エチ
ルエステル９００９（収率９２．９％）を得る。

ＩＲに−ト）ｃｌｎ−１；νｃ＝ｏ　　１７３０　、　
１６５　ＯＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ　）　　δ値； １．２５（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　　１．８０〜２
．４０（２Ｈ，ｍ）。

３．５０〜４．９０（９Ｈ，ｍ）、　６．３０〜６．７
０（ＩＨ，ｍ）。

７．６３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ）、　　８−１０（
ＩＨ，５）（３）２−クロロ−５−フルオロ−６−（３
−ホルミルアミノ−１−ピロリジニル）ニコチノイル酢
酸エチルエステル１００Ｔｎ９をベンゼンｔ２−に溶解
させ、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセター
ル４０ＩＩＩ９を加え、加熱還流下で３０分間反応させ
る。反応終了後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留
物をベンゼン２−に溶解させ、３−アミノ−２゜６−ジ
フルオロピリジン５６ｍ９を加え、加熱還流下で３時間
反応させる。反応終了後、減圧下に溶媒を留失し、得ら
れた残留物をカラムクロマトグラフィー〔和光シリカゲ
ルＣ−２００，溶出溶媒；ベンゼン：酢酸エチル−１：
１（容量比）〕で精製すれば、融点７０〜７５°Ｃを示
す２−〔２−クロロ−５−フルオロ−６−（３−ホルミ
ルアミノ−１−ピロリジニル）ニコｆ／イｋ〕−３−（
２，６−ジフルオロ−３−ピリジルアミノ）アクリル酸
エチルエステル１００■（Ｑ率７９．０％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）備　’　；　Ｉ／ｃ−０１６６５ＮＭＲ
（ｄ、　−ＤＭＳＯ）　　δ値；１０７（３Ｈ，ｔ、Ｊ
−７Ｈｚ）、　　１．７５〜２．３５（２Ｈ，ｍ）。

３．２０〜４．６０（７Ｈ，ｒｎ）、　　７．００〜８
．８０（６Ｈ，ｒｎ）。

同様にして、３−アミノ−２，６−ジフルオロピリジン
の代わりに抱水ヒドラジンヲ用いて、融点１１６〜１１
７℃を示す２−〔２−クロロ−５−フルオロ−６−（３
−ホルミルアミノ−１−ピロリジニル）ニコチノイル〕
−３−ヒドラジノアクリル酸エチルエステルを得る。

Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ　）ｍ−１；　’ｅ−ｏ　　１フ００
．　１６８０．　１６５０（４１２−（２−クロロ−５
−フルオロ−６−（３−ホルミルアミノ−１−ピロリジ
ニル）ニコチノイル）−３−（２，６−ジフルオロ−３
−ピリジルアミノ）アクリル酸エチルエステル１５０岬
をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド０．７５ｍに溶解させ
、炭酸水素ナトリウム３０１１９を加え。

９０℃で３．５時間反応させる。反応終了後、水１０ｍ
を加え、１時間攪拌した後、析出結晶をＦ取すれば、１
−（２，６−ジフルオロ−３−ピリジル）−６−フルオ
ロ−７−（３−ホルミルアミノ−１−ピロリジニル）−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン
−３−カルホン酸エチルエステ＃９６１９（収率６９．
１％）を得る。

融点；１３１〜１３２℃（再結溶媒：クロロホルム）Ｉ
　Ｒ（ＫＢ　ｒ　）ｃｍ−１；νｃ＝ｏ　　１７２５．
　１６７ＯＮＭＲ（ｄｓ　−ＤＭＳ　Ｏ）　　δ値；１
．２６ｒ３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　　１．６５〜２．
２０（２Ｈ，ｍ）。

２．９５〜３．９０（５Ｈ，ｍ）、４．２１（２Ｈ，ｑ
、Ｊ＝７Ｈｚ）。

７．２０〜７．６０（ＩＨ，ｒｎ）、　　７．６０〜８
．７５（５Ｈ，ｍ）同様にして、融点１５０．５〜１５
２℃を示す１−７ミ／−６−フルオロ−７−（３−ホル
ミルアミノ−１−ピロリジニル）−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エ
チルエステルヲ得ル。

ＩＲ（ＫＢｒ　）ｃｒｙ＆−１；νｃ＝ｏ　　１７１０
，１６６０（５）　　１−　（２，６−ジフルオロ−３
−ピリジル）−６−フルオロ−７−（３−ホルミルアミ
ノ−１−ピロリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−１，８−カツチリジン−３−カルボン酸エチルエス
テル１００Ｉｌｖをジオキサン１ゴおよび濃塩酸０．１
ゴに懸濁させ、６０〜７０’Ｃで１０時間反応させる。

反応終了後、水１！！Ｉｔおよび酢酸エチル１！Ｉｋｌ
を加え、水冷下飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ７
に調整し、析出結晶を戸数すれば、融点２８０℃以上を
示す７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−（２
，６−ジフルオロ−３−ピリジル）−６−フルオロ−１
，４−シヒドロー４−オキソ−１，８−カッチリジン−
３−カルボン酸６０１９（収率６８．３４）を得る。

Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ　）ｍ−１；シｃ−ｏ　１７２ＯＮＭ
Ｒ（ｄｘ　−ＴＦＡ　）　　δ値；２．２０〜３．００
（２Ｈ，ｍ）、　　３．４０〜４．８５（５Ｈ，ｍ）。

７．００〜７．５０（ＩＨ，ｍ）、　　７．８０〜８．
６０（２Ｈ，ｍ）。

９．２０（ＩＨ，５） （６）１−アミノ−６−フルオロ−７−（３−ホルミル
アミノ−１−ピロリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−１，８−す７チリジンー３−カルボン酸エチル
エステル１７０■を酢酸０．５５Ｌｔｌ／Ｃ溶解させ、
２．５−ジメトキシテトラヒドロフラン６２■を加え、
加熱環流下で３時間反応させる。反応終了後、減圧下に
溶媒を留去し、得られた残留物を６Ｎ塩＃Ｉ２−に溶解
させ、加熱還流下で５時間反応させる。反応終了後、減
圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマト
グラフィー〔メルクキーゼルゲル６０゜溶出ｉ媒；クロ
ロホルム：エタノール−７：１（容量比）〕で精製すれ
ば、融点２５５〜２６０°Ｃ（分解）を示す７−（３−
アミノ−１−ピロリジニル）、−６−フルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−１−（１−ピロリル）−１，
８−カッチリジン−３−カルボン酸の塩酸塩１５■（収
率８．１％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）ａｍ　　＊　ｙＣ−０１６７ＯＮＭＲ（
ｄ、　−ＴＦＡ　）　　δ値；２１〜３．３０（２Ｈ，
ｍ）、　　１７〜５．０６（５Ｈ，ｍ）。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１は水素原子またはカルボキシル保護基を
   、Ｒ＾２は置換されていてもよい複素環式基を、Ｒ＾３
   はハロゲン原子または置換されていてもよい環状アミノ
   基をそれぞれ示す。〕 で表わされる１，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジ
   ン誘導体およびその塩。