JPS6227047B2 - - Google Patents
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- JPS6227047B2 JPS6227047B2 JP53159208A JP15920878A JPS6227047B2 JP S6227047 B2 JPS6227047 B2 JP S6227047B2 JP 53159208 A JP53159208 A JP 53159208A JP 15920878 A JP15920878 A JP 15920878A JP S6227047 B2 JPS6227047 B2 JP S6227047B2
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Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は抗腫瘍剤に関する。
最近、種々の優れた抗腫瘍剤が悪性腫瘍の化学
療法に導入されつつある。しかし、現時点では腫
瘍の増殖を完全に抑制して患者を長期間生存せし
めるという目的を十分満足させる抗腫瘍剤は得ら
れていない。現在、臨床上よく用いられ、主流を
しめている抗腫瘍剤としては、５−フルオロウラ
シル類があり、今後も種々の５−フルオロウラシ
ル類が開発されるものと考えられる。しかしなが
らこれらの５−フルオロウラシルを骨格とする化
合物を有効成分として含有する抗腫瘍剤にはそれ
ぞれ一長一短がある。例えば５−フルオロウラシ
ルは効果は強いが毒性及び副作用も著しく大き
い。また、１−（2′−テトラヒドロフリル）−５−
フルオロウラシルは毒性及び副作用は比較的少な
いが、その抗腫瘍効課は劣るといわれている。従
つて、さらに優れた５−フルオロウラシル類の開
発が期待されている。 一方、従来から用いられている抗腫瘍剤の投与
方法や投与形態を改良することによつて抗腫瘍効
果を増強せんとする研究が進められている。例え
ば、(i) ５−フルオロウラシルをリンパ指向性の
よい油中水滴型エマルジヨンとして用いる方法、
(ii) １−（2′−テトラヒドロフリル）−５−フルオ
ロウラシルを坐剤として用いる事により抗腫瘍効
果を増強させる方法、(iii) 抗腫瘍効果を増強さ
せ、かつ副作用の軽減を図ることを目的として、
前記の抗腫瘍剤と他の抗腫瘍剤とを組合わせる多
剤併用法、及び前記の抗腫瘍剤とそれ自身では抗
腫瘍作用を全く有さない薬剤との併用による方
法、が行われている。 例えばJ.Biol.Chem.、235、443（1960）に５−
フルオロウラシルとチミンとの併用が報告されて
いるが抗腫瘍効果については全く記載されていな
い。又、Cancer Research、34、3414（1974）お
よび、日本癌学会第36会総会記事540（1977）に
は５−フルオロウラシルと、オロチン酸との併用
療法が報告されている。 後者の文献では同時投与ではなく、オロチン酸
を２時間前に経口投与した後５−フルオロウラシ
ルを腹腔内投与するという薬剤として使用困難な
投与法をとつている。５−フルオロウラシルを骨
格とする化合物は生体内において５−フルオロウ
ラシルに変換され、これが抗腫瘍効果を発現する
と言われている。従つてこの場合には５−フルオ
ロウラシルの腫瘍細胞中の濃度とその時続性が重
要となる。しかしながら、５−フルオロウラシル
は非常に代謝が早く速やかに不活性物質になるの
で５−フルオロウラシルが不活性化されないよう
な処置を講ずる必要がある。そのように処置した
場合には５−フルオロウラシルとそれを不活性化
させないようにするための物質との濃度比及びそ
れらの持続性が重要な問題となる。また、このよ
うな物質は腫瘍組織内に存在する５−フルオロウ
ラシルの不活性化を抑制して他の正常な組織内に
存在する５−フルオロウラシルの不活性化を抑制
しないものであることが望まれる。また、５−フ
ルオロウラシルは生体内に取り込まれて５−フル
オロウリジンモノホスフエートになると言われて
いるが、これに相当するウリジン・モノ・ホスフ
エートはウラシルからだけでなくオロチン酸から
も生合成される。Cancer Reserch、34、3414
（1974）には併用療法については何ら明記されて
いないが腫瘍組織と正常組織において取り込みに
差がある旨の記載がある。この場合には５−フル
オロウラシルとオロチン酸との組織中における濃
度比及びその持続性が重要な問題となる。 本発明者は斯かる現状に鑑み５−フルオロウラ
シル類の抗腫瘍効果のみを高め、その毒性及び副
作用を強めることのない抗腫瘍剤を得るべく鋭意
研究を重ねて来た。その結果５−フルオロウラシ
ル類に抗腫瘍効果を全く有さないかまたはほとん
ど有さない一般式〔〕で示される化合物を少な
くとも１種配合したときに目的を達成し得ること
を見い出し本発明を完成するに至つた。 即ち、本発明は一般式 〔式中、Ａはデカメチレン基を表わす。〕 で示される化合物と 一般式 〔式中、Ｒは低級アルキル基を表わす。〕 で示される化合物とからなる群より選ばれる少な
くとも１種の５−フルオロウラシル類、及び一般
式 で示される化合物を有効成分として含有すること
を特徴とする抗腫瘍剤に係る。 本発明で使用される５−フルオロウラシル類は
いずれも本発明者等が見出した公知化合物であ
り、一般式〔〕で表わされる化合物は特開昭53
−59678号に、一般式〔〕で表わされる化合物
は特開昭53−31674号に記載されている。 一般式〔〕で示される化合物は１・10−ジ
（５−フルオロウラシル−N1−カルボキシ）−デ
カンである。また一般式〔〕で示される化合物
としては例えばN1−エチルメルカプトカルボニ
ル−５−フルオロウラシル、N1−ｎ−プロピル
メルカプトカルボニル−５−フルオロウラシル、
N1−イソ−プロピルメルカプトカルボニル−５
−フルオロウラシル、N1−ｎ−ヘキシルメルカ
プトカルボニル−５−フルオロウラシル、などが
挙げられる。 又、一般式〔）で表わされる化合物も公知で
あり、一般に市販されているか又は公知の方法に
より容易に合成することができる。 本発明の抗腫瘍剤に於ては５−フルオロウラシ
ル類と一般式〔〕で示される化合物との使用割
合は、５−フルオロウラシルと一般式〔〕で示
される化合物との組み合わせによつて異なるの
で、一概には言えないが、一般には前者１モルに
対して後者を0.01〜50モル、好ましくは0.01モル
〜10モル用いるのがよい。又後者を２種類用いる
場合にはその各々を上記のモル量用いることが好
ましい。ただし各々の量は同じである必要はな
い。本発明では５−フルオロウラシル類と一般式
〔〕で示される化合物とをそれぞれ別個に投与
することもできるが、両者を予め配合しておきこ
れらを同時に投与することが好ましい。本発明に
係る抗腫瘍剤の投与単位形態としては、治療目的
に応じて各種の形態を選択することができる。例
えば、経口用剤としては錠剤、カプセル剤、顆粒
剤等、非経口用剤としては注射剤、坐剤等を挙げ
ることができる。斯かる種々の投与単位形態中に
配合される５−フルオロウラシル類の量は５−フ
ルオロウラシル類の種類に応じて異なるので、特
に限定することはできないが実際の臨床及び基礎
的効果実験から推定される臨床用量は１人１日当
り、５mg〜3000mgが望ましい。さらに詳しく言え
ば経口剤の場合は１日当り50mg〜1000mg、注射剤
の場合は５mg〜500mgが望ましい。ただし、投与
量の範囲は患者の年令、性別及び症状によつて異
なる。 ＜薬理試験＞ 移植後７日目のSarcoma−180固型腫瘍をメス
で径２〜４mmの細片に切り、JCL−ICR系マオス
（〓５週令、１群：８匹）の左窩部皮下に移植し
実験に供した。 腫瘍移植24時間後より１日１回、７日間薬剤を
連続経口投与し、10日目に腫瘍重量及び体重を測
定した。効果判定は、薬剤投与群と対照群の平均
腫瘍重量比（Ｔ／Ｃ）及び体重変化率（投与開始
日と10日目の平均体重比）で比較した。体重変化
率は薬剤の毒性を示すバロメータである。また、
本発明の薬剤との比較の意味で、その各々の単独
での効果、及び現在市販されている抗腫瘍剤であ
る１−（2′−テトラヒドロ−フリル）−５−フルオ
ロウラシル（FT−207）についての効果をも調べ
た。これらの結果を表に示す。
療法に導入されつつある。しかし、現時点では腫
瘍の増殖を完全に抑制して患者を長期間生存せし
めるという目的を十分満足させる抗腫瘍剤は得ら
れていない。現在、臨床上よく用いられ、主流を
しめている抗腫瘍剤としては、５−フルオロウラ
シル類があり、今後も種々の５−フルオロウラシ
ル類が開発されるものと考えられる。しかしなが
らこれらの５−フルオロウラシルを骨格とする化
合物を有効成分として含有する抗腫瘍剤にはそれ
ぞれ一長一短がある。例えば５−フルオロウラシ
ルは効果は強いが毒性及び副作用も著しく大き
い。また、１−（2′−テトラヒドロフリル）−５−
フルオロウラシルは毒性及び副作用は比較的少な
いが、その抗腫瘍効課は劣るといわれている。従
つて、さらに優れた５−フルオロウラシル類の開
発が期待されている。 一方、従来から用いられている抗腫瘍剤の投与
方法や投与形態を改良することによつて抗腫瘍効
果を増強せんとする研究が進められている。例え
ば、(i) ５−フルオロウラシルをリンパ指向性の
よい油中水滴型エマルジヨンとして用いる方法、
(ii) １−（2′−テトラヒドロフリル）−５−フルオ
ロウラシルを坐剤として用いる事により抗腫瘍効
果を増強させる方法、(iii) 抗腫瘍効果を増強さ
せ、かつ副作用の軽減を図ることを目的として、
前記の抗腫瘍剤と他の抗腫瘍剤とを組合わせる多
剤併用法、及び前記の抗腫瘍剤とそれ自身では抗
腫瘍作用を全く有さない薬剤との併用による方
法、が行われている。 例えばJ.Biol.Chem.、235、443（1960）に５−
フルオロウラシルとチミンとの併用が報告されて
いるが抗腫瘍効果については全く記載されていな
い。又、Cancer Research、34、3414（1974）お
よび、日本癌学会第36会総会記事540（1977）に
は５−フルオロウラシルと、オロチン酸との併用
療法が報告されている。 後者の文献では同時投与ではなく、オロチン酸
を２時間前に経口投与した後５−フルオロウラシ
ルを腹腔内投与するという薬剤として使用困難な
投与法をとつている。５−フルオロウラシルを骨
格とする化合物は生体内において５−フルオロウ
ラシルに変換され、これが抗腫瘍効果を発現する
と言われている。従つてこの場合には５−フルオ
ロウラシルの腫瘍細胞中の濃度とその時続性が重
要となる。しかしながら、５−フルオロウラシル
は非常に代謝が早く速やかに不活性物質になるの
で５−フルオロウラシルが不活性化されないよう
な処置を講ずる必要がある。そのように処置した
場合には５−フルオロウラシルとそれを不活性化
させないようにするための物質との濃度比及びそ
れらの持続性が重要な問題となる。また、このよ
うな物質は腫瘍組織内に存在する５−フルオロウ
ラシルの不活性化を抑制して他の正常な組織内に
存在する５−フルオロウラシルの不活性化を抑制
しないものであることが望まれる。また、５−フ
ルオロウラシルは生体内に取り込まれて５−フル
オロウリジンモノホスフエートになると言われて
いるが、これに相当するウリジン・モノ・ホスフ
エートはウラシルからだけでなくオロチン酸から
も生合成される。Cancer Reserch、34、3414
（1974）には併用療法については何ら明記されて
いないが腫瘍組織と正常組織において取り込みに
差がある旨の記載がある。この場合には５−フル
オロウラシルとオロチン酸との組織中における濃
度比及びその持続性が重要な問題となる。 本発明者は斯かる現状に鑑み５−フルオロウラ
シル類の抗腫瘍効果のみを高め、その毒性及び副
作用を強めることのない抗腫瘍剤を得るべく鋭意
研究を重ねて来た。その結果５−フルオロウラシ
ル類に抗腫瘍効果を全く有さないかまたはほとん
ど有さない一般式〔〕で示される化合物を少な
くとも１種配合したときに目的を達成し得ること
を見い出し本発明を完成するに至つた。 即ち、本発明は一般式 〔式中、Ａはデカメチレン基を表わす。〕 で示される化合物と 一般式 〔式中、Ｒは低級アルキル基を表わす。〕 で示される化合物とからなる群より選ばれる少な
くとも１種の５−フルオロウラシル類、及び一般
式 で示される化合物を有効成分として含有すること
を特徴とする抗腫瘍剤に係る。 本発明で使用される５−フルオロウラシル類は
いずれも本発明者等が見出した公知化合物であ
り、一般式〔〕で表わされる化合物は特開昭53
−59678号に、一般式〔〕で表わされる化合物
は特開昭53−31674号に記載されている。 一般式〔〕で示される化合物は１・10−ジ
（５−フルオロウラシル−N1−カルボキシ）−デ
カンである。また一般式〔〕で示される化合物
としては例えばN1−エチルメルカプトカルボニ
ル−５−フルオロウラシル、N1−ｎ−プロピル
メルカプトカルボニル−５−フルオロウラシル、
N1−イソ−プロピルメルカプトカルボニル−５
−フルオロウラシル、N1−ｎ−ヘキシルメルカ
プトカルボニル−５−フルオロウラシル、などが
挙げられる。 又、一般式〔）で表わされる化合物も公知で
あり、一般に市販されているか又は公知の方法に
より容易に合成することができる。 本発明の抗腫瘍剤に於ては５−フルオロウラシ
ル類と一般式〔〕で示される化合物との使用割
合は、５−フルオロウラシルと一般式〔〕で示
される化合物との組み合わせによつて異なるの
で、一概には言えないが、一般には前者１モルに
対して後者を0.01〜50モル、好ましくは0.01モル
〜10モル用いるのがよい。又後者を２種類用いる
場合にはその各々を上記のモル量用いることが好
ましい。ただし各々の量は同じである必要はな
い。本発明では５−フルオロウラシル類と一般式
〔〕で示される化合物とをそれぞれ別個に投与
することもできるが、両者を予め配合しておきこ
れらを同時に投与することが好ましい。本発明に
係る抗腫瘍剤の投与単位形態としては、治療目的
に応じて各種の形態を選択することができる。例
えば、経口用剤としては錠剤、カプセル剤、顆粒
剤等、非経口用剤としては注射剤、坐剤等を挙げ
ることができる。斯かる種々の投与単位形態中に
配合される５−フルオロウラシル類の量は５−フ
ルオロウラシル類の種類に応じて異なるので、特
に限定することはできないが実際の臨床及び基礎
的効果実験から推定される臨床用量は１人１日当
り、５mg〜3000mgが望ましい。さらに詳しく言え
ば経口剤の場合は１日当り50mg〜1000mg、注射剤
の場合は５mg〜500mgが望ましい。ただし、投与
量の範囲は患者の年令、性別及び症状によつて異
なる。 ＜薬理試験＞ 移植後７日目のSarcoma−180固型腫瘍をメス
で径２〜４mmの細片に切り、JCL−ICR系マオス
（〓５週令、１群：８匹）の左窩部皮下に移植し
実験に供した。 腫瘍移植24時間後より１日１回、７日間薬剤を
連続経口投与し、10日目に腫瘍重量及び体重を測
定した。効果判定は、薬剤投与群と対照群の平均
腫瘍重量比（Ｔ／Ｃ）及び体重変化率（投与開始
日と10日目の平均体重比）で比較した。体重変化
率は薬剤の毒性を示すバロメータである。また、
本発明の薬剤との比較の意味で、その各々の単独
での効果、及び現在市販されている抗腫瘍剤であ
る１−（2′−テトラヒドロ−フリル）−５−フルオ
ロウラシル（FT−207）についての効果をも調べ
た。これらの結果を表に示す。
【表】
表から明らかなように単独で用いたときより
も配合して用いた場合に抗腫瘍効果が増強され
る。さらに詳細に述べれば、特価な投与量（同一
レベルの有効投与量）について、本発明により達
成される抗腫瘍効果は別々に使用された化合物の
活性に基づいて予測されうる効果より実質的に高
い。したがつて、この５−フルオロウラシル類と
化合物〔〕との組合わせは抗腫瘍効果の相乗作
用を生じることが明らかである。又抗腫瘍効果、
毒性及び投与量との関係においてFT−207よりも
勝つている。 次に本発明の抗腫瘍剤を処方例を示す。 処方例 １ １・10−ジ（５−フルオロウラシル−N1−カル
ボキシ）−デカン 100mg ウラシル 150mg 乳 糖 97mg 結晶セルロース 50mg ステアリン酸マグネシウム ３mg 上記配合割合で１カプセル当り400mgのカプセ
ル剤を調整する。 処方例 ２ １・10−ジ（５−フルオロウラシル−N1−カル
ボキシ）−デカン 100mg ウラシル 50mg 乳 糖 340mg コーンスターチ 500mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース 10mg 上記配合割合で１包当り1000mgの顆粒剤を調整
する。 処方例 ３ N1−プロピルメルカプトカルボニル−５−フル
オロウラシル 150mg ウラシル 250mg トリスアミノメタン 800mg 注射用蒸留水 適 量 上記配合割合で１アンプル当り５mlの注射剤を
調整する。 処方例 ４ １・10−ジ（５−フルオロウラシル−N1−カル
ボキシ）−デカン 1000mg ウラシル 200mg ウイテブゾールＷ−35 1000mg 上記配合割合で１個当り2200mgの坐剤を調整す
る。 処方例１〜４で製造された薬剤について上記試
験方法に従いSarcomer−180固型腫瘍に対する抗
腫瘍効果を測定したところＴ／Ｃの値はいずれも
0.1〜0.7であつた。
も配合して用いた場合に抗腫瘍効果が増強され
る。さらに詳細に述べれば、特価な投与量（同一
レベルの有効投与量）について、本発明により達
成される抗腫瘍効果は別々に使用された化合物の
活性に基づいて予測されうる効果より実質的に高
い。したがつて、この５−フルオロウラシル類と
化合物〔〕との組合わせは抗腫瘍効果の相乗作
用を生じることが明らかである。又抗腫瘍効果、
毒性及び投与量との関係においてFT−207よりも
勝つている。 次に本発明の抗腫瘍剤を処方例を示す。 処方例 １ １・10−ジ（５−フルオロウラシル−N1−カル
ボキシ）−デカン 100mg ウラシル 150mg 乳 糖 97mg 結晶セルロース 50mg ステアリン酸マグネシウム ３mg 上記配合割合で１カプセル当り400mgのカプセ
ル剤を調整する。 処方例 ２ １・10−ジ（５−フルオロウラシル−N1−カル
ボキシ）−デカン 100mg ウラシル 50mg 乳 糖 340mg コーンスターチ 500mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース 10mg 上記配合割合で１包当り1000mgの顆粒剤を調整
する。 処方例 ３ N1−プロピルメルカプトカルボニル−５−フル
オロウラシル 150mg ウラシル 250mg トリスアミノメタン 800mg 注射用蒸留水 適 量 上記配合割合で１アンプル当り５mlの注射剤を
調整する。 処方例 ４ １・10−ジ（５−フルオロウラシル−N1−カル
ボキシ）−デカン 1000mg ウラシル 200mg ウイテブゾールＷ−35 1000mg 上記配合割合で１個当り2200mgの坐剤を調整す
る。 処方例１〜４で製造された薬剤について上記試
験方法に従いSarcomer−180固型腫瘍に対する抗
腫瘍効果を測定したところＴ／Ｃの値はいずれも
0.1〜0.7であつた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、Ａはデカメチレン基を表わす。〕 で示される化合物と 一般式 〔式中、Ｒは低級アルキル基を表わす。〕 で示される化合物とからなる群より選ばれる少な
くとも１種の５−フルオロウラシル類、及び一般
式 で示される化合物を有効成分として含有すること
を特徴とする抗腫瘍剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15920878A JPS5587721A (en) | 1978-12-26 | 1978-12-26 | Anti-tumor agent |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15920878A JPS5587721A (en) | 1978-12-26 | 1978-12-26 | Anti-tumor agent |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5587721A JPS5587721A (en) | 1980-07-02 |
| JPS6227047B2 true JPS6227047B2 (ja) | 1987-06-12 |
Family
ID=15688675
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP15920878A Granted JPS5587721A (en) | 1978-12-26 | 1978-12-26 | Anti-tumor agent |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5587721A (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4810790A (en) * | 1986-10-09 | 1989-03-07 | Daikin Industries Ltd. | 5-fluorouracil derivatives useful as carcinostatic substances |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS52118480A (en) * | 1976-03-31 | 1977-10-04 | Takeda Chem Ind Ltd | Synthesis of uracil derivatives |
| JPS5331674A (en) * | 1976-09-03 | 1978-03-25 | Ono Pharmaceut Co Ltd | 5-fluorouracil derivatives and their preparation |
| JPS5359678A (en) * | 1976-11-05 | 1978-05-29 | Ono Pharmaceut Co Ltd | 5-fluorouacil derivative compounds and their preparation |
-
1978
- 1978-12-26 JP JP15920878A patent/JPS5587721A/ja active Granted
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS52118480A (en) * | 1976-03-31 | 1977-10-04 | Takeda Chem Ind Ltd | Synthesis of uracil derivatives |
| JPS5331674A (en) * | 1976-09-03 | 1978-03-25 | Ono Pharmaceut Co Ltd | 5-fluorouracil derivatives and their preparation |
| JPS5359678A (en) * | 1976-11-05 | 1978-05-29 | Ono Pharmaceut Co Ltd | 5-fluorouacil derivative compounds and their preparation |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5587721A (en) | 1980-07-02 |
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