JPS62152468A - 複合構造管状臓器補綴物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はポリテトラフルオロエチレン（以下ＰＴＦＥと
略記する）多孔質チー−プから成る管状臓器補綴材に関
するもので、チーープの強度と生体組織結合性の向上を
目的とするものである。さらに本発明は、特定の繊維組
織にもったＰＴＦＥと生体に再吸収される材料とからな
る複合構造管状臓器補綴物に関するものである。

〔従来の技術〕

延伸法により製造されたＰＴＦＥ多孔質チューブが管状
１藏器浦綴材として、特に人工血管として臨床的に使用
し得ることは多く報告されており、従来の編物、織物か
ら成る補綴材より優れたものであるとされている。延伸
処理全骨けたＰＴＦＥチューブは非常に細い繊維とその
繊維により互に連結された結節とから成る微細繊維状組
織を有しており、この繊維の径は各種延伸処理条件によ
って変化するが、上述の鍋物、織物用の繊維よりもはる
かに小さくすることが出来る。しかもその孔径と気孔率
は自由に変化し得るため、例えば人工血管として部用さ
れる場合には、柔軟で血栓を生じることもほとんどなく
、内腔面に於ける仮性内膜形成性も良好で、周囲の組織
への為置注も認められないことから、最も優れた管状１
１ａ器補啜材の１つであるとされている。

しかし６　ｍｍ以上の内径全方する比較的太い人工血管
としては優れた特性が確認されたものの、５ｍｍ以下の
細い人工血管では内表面、特に宿主血管と縫い合わせた
吻合部分においてしばしば血栓の肥厚化が生じることが
報告された。その結果、６　ｍｍ以上の内径の人工血管
と同じ繊維状組織にもっていても、内径４　ｍｍ未満、
特に１〜３　ｍｍといった小口径の人工血管は全く利用
することができないのが現状であった。

〔発明が解決しようとする問題点〕

本発明では内径５Ｍ以下で特に１〜３　ｍｍといった口
径の小さい管状の臓器補綴物を提供せんとするものであ
り、このため、特定の繊維状組織をもったＰＴＦＥ材料
に、生体の重要な臓器に多（存在し、それ故代謝によっ
て生体に再吸収されてしまう材料を組みあわせることで
目的を達せんとするものである。

ＰＴＦＥだけからなる繊維状組織表面に血液が接触する
と、接触表面上に不適当な量の蛋白質が沈積し、これが
血小板粘着とフィブリンの付着全ともなって血液の凝固
が進行し血栓へと連らなる。

これらの血栓は口径の小さな管状臓器補綴物では塞栓の
原因となってしまう。

ヘパリンは、血液の凝固時間全長くする機能全もってお
り、米国特許３，４４１，１４２号明細書にはヘパリン
のアルカリ金属塩が四級化した窒素を含むポリマーと反
応させた薄膜を開示している。また米国特許３，７５５
，２１８号明細書はポリウレタンとヘパリンとの反応生
成物を開示している。米国特許３．４７５，４１０号Ｑ
ｌ＋［ｌ１ｉＦにはセルロースフィルムのアミン化とそ
れに続くヘパリン化による腹合膜表面の作成方法を開示
している。

これらの従来技術によっである程度までの血栓形成に減
少せしめることに成功したが、生体に長期移植して利用
しようとする管状臓器補綴物にはなりえなかった。

本発明では、長期移植においても血液凝固に対し耐久性
？もつ材料として、ＰＴＦＥからなる管状の繊維状組織
物を用い、ヘパリンとの結合には生体血液の構成要素で
あるアルブミンを用い、さらに移植後の管状繊維組織物
の繊維組織内に管状臓器補綴物の外周から繊維芽細胞等
の浸入を促進し、かつ成育させるために生体高分子であ
るコラーゲンを存在させることを特徴としている。

アルブミンをヘパリンの結合剤として用いるという技術
は特開昭５８−１１８，７６１号明細書に開示されてい
るが、長期移植を目的とした管状臓器に関してはぎ及さ
れていない。

また、コラーゲンをＰＴＦＥ繊維組織の内部ヤ外表面に
存在させるという技術は特開昭５５−１０６．１６４に
開示されているが、血液との接触表面にはシリコーン材
料を分布させるという付随的な関連技術と連らなってい
る。

コラーゲン自身を表面でサクシニール「ヒ−ｊることで
血液凝固を防止する技術は特開昭５８−１６５．８５＝
Ｊ・に開示され、またコラーゲンとヘパリンを結合させ
るためプロタミンや硫酸プロタミンを利用する技術が特
開昭５８−１８０，１６２＆：開示されている。しかし
本発明のように、繊維組織をもった管状材料の肉厚内部
から外表面にコラーゲンが存在し、肉厚内部から内表面
にはアルブミンが存在し、かつ内表面にのみアルブミン
を介してヘパリンが存在しているという分布状態をもっ
た構造については報告されていない。

また、この延伸により製造されたＰＴＦＥ多孔質チュー
ブは、管状臓器補綴材として生体と吻合する際に縫合針
や縫合糸がチーープを引裂いてしまう傾向にあることが
問題とされている。この裂けはＰＴＦＥ多孔質チー−ブ
の管軸方向に起ることが多いが、それは延伸により生じ
たＰＴＦＥの微細繊維状組織が管軸方向に強く配向して
いるためと考えられる。この裂けの問題を解決するため
にチューブの外表面に更にＰＴＦＥ多孔質テープや他の
材料の繊維を螺旋状に巻付けて一体化したものが提案さ
れている。それらはチューブの外表面に管軸周りの配向
を持たせて管軸方向の引裂きを防止するものであるが、
本発明は単一のチューブ内で管軸方向と管軸周りの配向
を共に有する管状臓器補綴材を提供するものである。即
ち、ＰＴＦ　Ｅの繊維状組織が管軸方向に強い配向を有
する内表面から管軸周りに強い配向を有する外表面に達
する迄管肉内で連続的に変化させることによりチューブ
の裂けの問題を解決したものである。また従来のＰＴＦ
Ｅ多孔質チューブでは小さな径に曲げるとチューブが座
屈し、円筒形状を保てないことも実用上の障害となって
いるが、本発明の管状臓器補綴材はチューブ外表面の管
軸周りの強い配向により座屈し難いという特性をも備え
ている。更に従来のＰＴＦＥ多孔質チー−プでは臓器補
綴材として使用するに際して周囲の生体組織との結合性
が低い点が問題となっているが、本発明ではチューブ外
表面の平均孔径を内表面の平均孔径より大きくすること
）ｆより周囲の生体組織の侵入と結合を容易にして器質
化を促進するという特徴を上記の特徴に加えて保有する
管状臓器補綴材を提出するものである。

この器質化促進については、繊維組織内部や外表面に存
在するコラーゲンが繊維芽細胞の浸入と増殖成長にとっ
て特に効果的である。

〔発明の構成〕

本発明が対象とするＰＴＦＥ多孔質チューブは、基本的
には特公昭４２−１３５６０に記載の方法により製造さ
れる。先ずＰＴＦ　Ｅ未焼結粉末に液状潤滑剤を混和し
ラム式押出機によってチューブ状に押出す。このチ＝−
ブから液状潤滑剤を除去し、あるいは除去せずしてチー
ーブを少なくとも管軸方向に延伸する。即ち、管軸方向
への延伸のみを行なうか、それと共にあるいは逐次的に
径の膨張を行なってもよい。収縮が起らないように固定
しながら焼結温度の３２７°Ｃ以上に加熱して延伸した
構造を焼結固定すると強度の向上したチーーブが得られ
る。このＰＴＦ　Ｅ多孔質チー−ブは非常に細い繊維と
その繊維により互に連結された結節とから成る微細繊維
状組織を有しており、その繊維径と長さ、結節の大きさ
やそれらの数は延伸と焼結の条件により変化させ得るた
め、得られる多孔質体の孔径と気孔率も自由に決定し得
る。このチーーブを臓器補綴材として防用するに際し、
人工血管の場合、平均孔径が１〜１００μｍ１気孔率が
７０％以上、チューブの肉厚が０．３〜１．０　ｍｍの
ものが適当であることが臨床的に確認されている。

上記の方法で得られるＰＴＦＥ多孔質チー−ブは通常Ｐ
ＴＦＥの繊維状組織が管軸方向に強い配向を有している
ものであるが、本発明では最後の焼結工程に於て熱収縮
防止状態に固定してチーーブの外表面から３２７°Ｃ以
上の温度に加熱して外表面が網状となる迄焼結処理する
方法により、外表面の平均孔径を内表面の平均孔径より
大きくすると共に、ＰＴＦＥの繊維状組織が管軸方向に
強い配向を有する内表面から管軸周りに強い配向を有す
る外表面に達する迄管肉内で連続的に変化した構造とし
たＰＴＦＥ多孔質チューブを管状臓器補綴材として提出
するものである。チーーブの外表面が網状となる迄焼結
するにはチーーブの外側から３２７°Ｃ以上に加熱すれ
ばよく、その結果チー−ブを構成するＰＴＦ　Ｅ繊維状
組織は外表面部分から次第に微細繊維の切断や融着合体
、結節の融着合体が起って繊維径が太くなり、−そＯ間
隙である孔の径も大きくなって来る。３２７°Ｃ以上の
高い温度に保つ程、また長時間続ける程、その傾向は著
しくなり、遂には外表面は数十μｍから数ｍの孔径を有
する網状となる。この繊維状組織構造の変化は外表面か
ら管肉内を進行して行き、チーープの外表面から内表面
迄連続的に孔径が変化したものが得られた更にこの方法
によ、り得られたＰＴＦＥ多孔質チューブの外表面の繊
維状組織は管軸用りに非常に強い配向を有しており、延
伸により生じた管軸方向の配向とは全く逆転しているこ
とを見出した。焼結処理の温度と時間を適当な条件に設
定することにより繊維状組織が管軸方向に強い配向を有
する内表面から管軸用りに強い配向を有する外表面に達
する迄管肉内で連続的に変化したＰＴＦＥ多孔質チーー
ブとし得ることもわかった。このように通常のＰＴＦＥ
多孔質多孔焼体よりはるかに焼結を進行させることが本
発明の１つの特徴とするところである。

本発明の管状臓器補綴材を人工血管として用いる場合に
はＰＴＦ　Ｅ多孔質チューブの内表面の平均孔径が１〜
１００μｍ１外表面の平均孔径が０．１〜１．０岨の範
囲が適当であり、この孔径範囲は容易に得られることが
確認された。本発明の管状）臓器補綴材は諸特性の向上
により裂けや座屈の問題を解決したばかりでなく、周囲
の生体組織の侵入の容易な空間を設けたことにもなるた
め生体組織結合性の改善にも寄与するものである。

次に本発明のもう一つの構成材料である生体再吸収性材
料について言及する。コラーゲンは動物の皮、鍵、骨、
軟骨等に約２５重量％で存在しており、また動物の血管
や心臓等にも５〜１０重量％存在している。仔うしの皮
を酵素リパーゼ等で脂肪組織を分解し、更に酵素ペプシ
ン等により抗原性のポリペプチド部分を消化分解させる
ことによって得られる。これらの可溶性コラーゲンは４
０〜５０°Ｃの融解温度以上に加熱されるとコラーゲン
を構成する３本のポリペプチド鎖の３重螺旋構造がこわ
れてゼラチンに変わるので、取扱う温度に注意する必要
がある。しかし熱変性したゼラチンにもコラーゲンと類
似の機能があるので一部ゼラチン化したコラーゲンでも
良いが熱変性していないコラーゲンの方が特に好ましい
。

アルブミンは血液中の血漿成分に含まれる球状の蛋白質
であり、最も＋−５ｇ／ｃｌｌ！と高濃度であって、浸
透圧の維持や物質の運搬機能を行っている。

アルブミンは水によく溶けるために血液と接触した高分
子の親水性部分に選択的に吸着し免疫反応と関係するγ
−グロブリンは水に溶けないので疎水性部分に吸着する
ことと対比される。ヘパリンは肝臓・肺・腸そして皮膚
にも存在している物質で七ルロース構造のヒドロキシル
基がアミノ硫酸基、あるいは直接硫酸化された化学構造
をもった多糖類である。そして抗血液凝固活性の最も強
い物質として知られている。

ここで本発明の複合構造の製造方法の１例を説明する。

所期の内径をもったＰＴＦＥ管状の繊維状組織をアルブ
ミンの水溶液に浸漬し減圧下に乾燥する。次いでコラー
ゲンの水溶液に浸漬し同じく減圧乾燥し、さらにコラー
ゲンの液で外周を塗布して乾燥する。さらに内表面には
アルブミンとヘパリンの混合溶液を塗布して室温下に乾
燥する。

これらの複合体はジアルデヒド化合物の水溶液により生
体高分子が架橋され、水に対して不溶性となる。

各種の生体高分子の塗布・含浸の順番は複合構造の管肉
内での層状分布が許容される範囲ならばかなり自由に変
更することが可能である。たとえばアルブミンとコラー
ゲンの混合溶液に含浸し、次いで内表面にアルブミンを
塗布し、さらにヘパリンを塗布し、最後に外表面にコラ
ーゲンを塗布することも可能である。

また別の方法ではアルブミンを含浸し、コラーゲンを塗
布し最後に内表面にヘパリンを塗布するなどの順番を用
いることも出来る。また真空含浸や加圧注入の方法も用
いうる。

これら生体高分子水溶液はまた生理食塩水や溶解度を増
やすために酸性やアルカリ性にしても良い。濃度は０．
０５〜ＩＯ重量％が用いうるが、コラーゲンは２０重量
％の濃度にもしうる。しかしＰＴＦＥの繊維状組織の内
部や表面に均一に含浸や塗布をするにはアルコール等に
よってまず洗浄し、次いで水洗した後に０．１〜５重量
％の濃度で含浸する。浸漬する時間は１〜１０分間でも
良いが、ローラー等でＰＴＦＥ　１７）繊維状組織を圧
縮してやると１分以下の時間でも均一に含浸することも
可能となる。またジアルデヒド化合物は０．０５〜０．
５％溶液に１〜２０分浸漬することで生体高分子の架橋
は充分に進行する。

以上詳述した如く、本発明の管状臓器補綴材は人工血管
として非常に有用なものであるが、また人工の食道、気
管、胆汁管、尿管、尿道等、他の管状臓器を補綴する際
にも用いられるものである。

以下に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが
、本発明の範囲はこれによって限定されるものではない
。

実施例１．　　ＰＴＦＥ多孔質チューブの調整ＰＴＦＥ
ファインパウダー・ポリフロントＦ−１０４Ｅ（ダイキ
ン工業製）１００重量部に対し液状潤滑剤デオベース２
９重量部を加えて均一に混和し、加圧予備成形後ラム式
押出機で内径＆Ｏｍｍ、外径４＝、　５　ｍｍのチュー
ブ状に押出した。このチューブをトリクロロエチレンに
浸漬して液状潤滑剤を抽出除去し、次いで約２，５０°
Ｃに加熱した状態で管軸方向に３００％延伸した。この
延伸チューブを約３３０°Ｃに加熱し、チーープ外表面
から減圧することによって内径を４・、　Ｏｍｍに膨張
させてＰＴＦＥ多孔質チューブを得た。このチューブに
４．０Ｍ径のステンレス鋼棒を挿入し、両端を固定して
３５０°Ｃで３０分間加熱した。室温迄冷却してからス
テンレス鋼棒を抜き、内径＋Ｏｍｍ、外径４．９　ｍｍ
、気孔率８０％、内表面の平均孔径２．０μｍ、外表面
の平均孔径０．１５ｍｍのチューブを得た。このチュー
ブの一端から５　ｍｍの管壁に０．４　ｍｍ径のステン
レス鋼線を通して輪状とし、管軸方向に５０Ｍ／分の速
度で引張った場合に引裂きの起る荷重は３８００ｇであ
り、通常の焼結を行なったＰＴＦＥ多孔質チューブのそ
の値１８０ｇを一大幅に上回る値となった。

この引裂き強度の向上によって、生体の宿主血管との縫
合時のチーーブ縦方向の引裂けほとんど起こらなくなっ
た。

実施例２．　コラーゲン溶液の調整 牛皮を粉砕し、ＨＣｌでＰＨ３としてペプシンをコラー
ゲンに対し約１％加え、室温下で４〜５日間１ユ拌する
と粘稠なコラーゲン溶液が得られる。これをＰＨ７〜８
にＮａＯＨで中和するとコラーゲンだけが沈澱してくる
ので、遠心分離して沈澱物を集め、水洗する。そして０
．５ＭのＮａＣ１溶媒に０．５重筋となるように溶解す
る。

実施例３．　アルブミン溶液の調整 人血清アルブミンを０．２　Ｍリン酸緩衝液（ＰＨ７，
４）に０．３重量％で溶解した。疎水性材料であるＰＴ
ＦＥ多孔質チューブを均一シー浸漬させるために、アル
ブミン溶液を入れる容器は系内を減圧にできるコック付
細管を用いた。更に下部にもアルブミン溶液と排出し、
リン酸緩衝液が浸入できるコックを設けている。

実施倒毛　コラーゲン−アルブミン混合溶液の調整 実施例２と実施例３の両溶液を５°Ｃ以下の低温度でゆ
っくりと混合する。微量の繊維状沈澱物が生じた時シー
は０．０５ＮＨ（ｌを更に追加して溶解させる。

実施例５．　アルブミン−ヘパリン混合溶液の調整実施
例３のアルブミン溶液にＰＨ７の０．２Ｍリン酸塩緩衝
溶液中に溶解されたヘパリンナトリウムを滴下し、アル
ブミンのアミノ基とヘパリンの硫酸基とをイオン結合さ
せた溶液とする。

実施例６．　　ＰＴＦＥ管内壁へのコーテング実施例１
で製作したＰＴＦＥ多孔質チー−ブを実施例４の混合溶
液に浸漬する。ＰＴＦＥチー−ブの多孔性空間内部にま
で均一に含浸させるため、ＰＴＦＥチー−ブを溶液中に
固定したまま系内を減圧−放圧を３回以上繰り返した後
１２時間静置した。

混合溶液を排出し、室温下で減圧乾燥したのち次いで０
．０２Ｎ　ＮａＯＨで洗浄し、更に０．２Ｍのリン酸緩
衝液で洗浄した。

実施例？、　　ＰＴＦＥ管外壁へのコーテング実施例６
で製作したＰＴＦＥ多孔質チューブの外表面に実施例２
のコラーゲン溶液を塗布し、減圧乾燥したのち蒸留水で
洗浄する。

この実施例６および７においては、実施例１と同様にＰ
ＴＦＥ多孔質チューブをステンレス鋼棒に差し込んで行
なうと好適に実施できる。特に減圧にした際にも比重の
軽るいＰＴＦＥチー−プを液中に固定すること、さらに
外表面への溶液塗布にはステンレス鋼棒を両端保持して
コラーゲン溶液表面で一定時間回転塗布できるからであ
る。

実施例８．　　ＰＴＦＥ管内表面へのコーティングとジ
アルデヒド架橋 実施例７で製作されたＰＴＦＥ多孔質チューブの内表面
には実施例５のアルブミン−ヘパリン溶液が塗布される
。この時にはＰＴＦＥ多孔質チューブからステンレス棒
を抜き取りアルブミン−ヘパリン溶液を入れた注射器ホ
ルダーの先端にＰＴＦＥ多孔質チー−ブを連結し溶液を
ＰＴＦＥ多孔性チ−ブの内径部分にのみ２〜２０時間（
好ましくは５時間）供給し、次いでジアルデヒドでんぷ
ん液に１０時間処理した後減圧乾燥した。

実施例９゜ 押出したＰＴＦ　Ｅチューブの内径を２．０　ｍｍとし
、焼結時の膨張によって内径を３．０　ｍｍにしたこと
以外は実施例１の方法で製作した。そして実施例６から
８までを繰り返して内径３　ｍｍの管状補綴材を得た。

実施例１０゜ ポリオキシエチレンノニルフェニールエーテルの２％水
溶液に実施例１のＰＴＦＥチューブを浸漬し、乾燥した
。

このＰＴＦＥチューブを実施例３の溶液に浸漬し乾燥し
た。次いで外表面には実施例２の溶液を塗布した。ステ
ンレス鋼棒を除いたのち実施例５の溶液を内表面にのみ
供給し、リン酸緩衝液で洗浄した。

最後にグリタールアルデヒド水溶液で架橋処理した後、
最後にリン酸緩衝液で洗浄した。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）繊維によって互に連結された結節よりなる微細繊
   維状組織を有するポリテトラフルオロエチレンと生体再
   吸収性材料とからなる複合構造管状材料において、 ａ）ポリテトラフルオロエチレンは外表面の平均繊維長
   が内表面の平均繊維長より長く、かつ該繊維状組織が管
   軸方向に強い配向を有する内表面から該繊維状組織が管
   軸周りに強い配向を有する外表面に達するまで、該繊維
   状組織が管状材料の肉厚内部で連続的に変化しており、 ｂ）生体再吸収性材料は管状材料の肉厚内部から外表面
   にはコラケーンが、管状材料の肉厚内部から内表面には
   アルブミンが、さらに内表面にはヘパリンが分布してい
   ることを特徴とする複合構造管状臓器補綴物
2. （２）ポリテトラフルオロエチレンの外表面の平均繊維
   長さが内表面の平均繊維長さより少なくとも５倍以上で
   あることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の複合
   構造管状臓器補綴物
3. （３）外表面の平均繊維長さが内表面の平均繊維長さよ
   り少なくとも１０倍以上であることを特徴とする特許請
   求の範囲第１項記載の複合構造管状臓器補綴物
4. （４）ポリテトラフルオロエチレンの外表面の結節太さ
   が内表面の結節太さより少なくとも１０倍以上であるこ
   とを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の複合構造管
   状臓器補綴物
5. （５）生体再吸収性材料であるコラーゲンはペプシン等
   により抗原基が除去され、グルタールアルデヒドまたは
   ジアルデヒドデンプンにより架橋されていることを特徴
   とする特許請求の範囲第１項記載の複合構造管状臓器補
   綴物