JPS6193183A - ８−（ベンゾアゾリルアルキル）−１，３，８−トリアザスピロ〔４，５〕デカン−４−オン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 従来技術において多数のベンゾアゾリルアルキル及びイ
ンドリルアルキル置換ピペリジン誘導体並びに多数のア
ミノアルキル置換ベンゾアゾールが見出されてセムそれ
らのいくらかは薬理学的活性、たとえば抗抑制性〔３ｎ
ｔ　１ｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ　）、鎮痙性〔３ｎｔ　１
ａｏｎｖｕｌ　５ａｎｔ　）、抗ヒスタミｙ　〔３ｎ−
ｔｉｈｉｓｔａｍｉｎｔｃ）又は抗痙慢性〔３ｎ　ｔ　
ｉ　ｓ　ｐａ　５ｔｎｏ　ｇｅ　−ｎｉｃ）活性を有す
る。

異なっている点の中でも特に、本発明の化合物はそれら
の構造内のそれぞれベンゾアゾール及び／又は置換ピペ
リジン部分の性質によシかかる公知化合物とは異なって
いる。

多数の前記従来技術の化合物は下記の参考文献中に見出
すことができる。

Ｉｎｔ、Ｐｈａｒｍａｃｏｐｓｙｃｈａｉｔ、　　１９
６８（１）　Ｐ、　２１４　；Ｃ，Ａ１．−６４．．２
０９’８　　ｂ　　（１９６６）’；Ｃ，Ａ、、Ｔ２，
１１１４６６（１９７０）；Ｃ，Ａ、、８１，１２０６
８２ｂ（１９７４）；フランス特許第２，０４２，８２
１号（Ｄｅｒｗ、　Ｆｆ。

ＷｅｅｋＳ１６、Ｐんａｒｍ、Ｒ１２）；及びベルギー
特許第７５．３，４．７２号。

本発明の新規１−（ベンゾアゾリルアルキルピペリジン
誘導体は、構造的には下記式により表わすことができる
： Ｒ′ 及びその医薬的に許各され得る酸付加塩。

上記式中、Ｒ１及びＲ２は水素、ノ・口、低級アルキル
及びトリフルオロメチルから成る群からそれぞれ独立的
に選ばれ、 一〇−Ｃ−、−Ｎ＝Ｎ−及び−Ｎ＝ＣＨ−、から成る群
から選ばれた一員でるり、ここでＬは水素、低級アルキ
ル、低級アルキルカルボニル及び低級アルケニルから成
る群から選ばれた一員でアシそして該二価の基はそれら
のへテロ原子によりベンゼン核に結合しており、 Ｒ３は水素及びメチルから成る群から選ばれた一員であ
り、ｍ及びｎはそれぞれ１乃至２のギ数で（式中、Ｒ′
は水素及び低級アルキルから成る群より選ばれた一員で
ｓｂそしてＲ５及びＢ　ａ　、は水素、）・口、低級ア
ルキル及びトリフルオロメチルから成る群よシそれぞれ
独立的に選ばれる） を有する基、 （式中、Ｒ？及びＲ６は水素、・・口、低級アルキル及
ヒトリフ・ルオロメチルから成る群よシそれぞれ独立的
に運ばれ、ＹはＯ及びＳから成る群より選ばれた一員で
めり、Ｍは水素、低級アルキル及び低級アルキルカルボ
ニルから成る群より選ばれた一員であり、そして破線は
ピペリジン核の３及び４位置の炭素原子間結合が適宜二
重結合でめっでもよいことを示し、ただしＹがＳでるる
場合にはピペリジン核の８及び４炭素原子間は単結合で
めりそしてＭは水素でるるものとする） を有する。基、 Ｃ）式 （式中、Ｒ）及びＲ８は水素、ノ・口、低級アルキル及
ヒトリフルオロメチルかうｂＺ　ル群よシ独立的に選ば
れる） を有する基、及び ｄ）式 （式中、Ｒ９は水素、ハロ、低級アルキル及びトリフル
オロメチルから成る群よシ選ばれそしてＲ１０は水素及
び／・口から成る群より退ばれる） を肩する基から成る群から選ばれた一声である。

本明細１中に使用された「低級アルキル」は直鎖状又は
分岐鎖状であってもよく且つ１乃至５１固の炭素原子を
有しておシ、たとえばメチル、エチル、フロビル、ｌ−
メチルエチル、ブチル、ペンチル及び同様なものでメジ
、「低級アルケニル」は２乃至５個の炭素原子を有する
直鎖又は分岐鎖状のアルケニル基、たとえば、ｌ−メチ
ルエチニル、２−７’ロペニル、２−ブテニル、８−ブ
テニル、２−ペンテニル及び同様なものであることがで
き、そして「ハロ」なる用語は１２７よシ小さい原子量
のハロゲンの総称であシ、たとえばフルオロ、クロロ、
ブロモ及びヨードでるル。

式 〔式中、Ｒ’　、Ｅ”、Ｅ’　、ｍ、ｎ及び（〕 は−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）を除いて前記式（１）においてＢに
対して定義した通りである〕によシ表わすことができる
式（１）の化合物は、下記式（■）の適当な反応性エス
テルを下記式（［１）の適当なピペリジン誘導体と反応
させることによシ便利に製造することができる。

〔式中、Ｘは対応するアルコールから誘導された過当な
反応性エステル基、たとえば、ハロ、メタンスルホニル
、４−メチルベンゼンスルホニル及び同様なものでめり
、そしてＢ’　、Ｒ’　、Ｒ２、Ｒ”　、ｍ、ｎ、及上
記縮合反応は、たとえば；低級アルカノール、次とえば
メタノール、エタノール、プロパツール、ブタノール及
び同様なもの；芳香族炭化水素、たとえば、ベンゼン、
メチルベンゼン、ジメチルベンゼン及び同様なもの；ケ
トン、たとえば４−メチル−２−ペンタノン；エーテル
、たとえハ、１．４−ジオキサン、１．１’−オキシビ
スエタン及び同様なもの；／ｌ／　、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド；ニトロベンゼン；及び同様なものの如き適当
な有機溶媒中で行なうのが好ましい。反応の進行中に遊
離される酸を取出すために、たとえばアルカリ金属又は
アルカリ土類金属炭酸塩或いは炭酸水素塩の如き適当な
塩基を添加することができる。特た式（■）の反応性エ
ステルが塩化物である場合には、少量の適当な金属ヨウ
化物、たとえばヨウ化ナトリウム又はヨウ化カリウムを
反応促進剤として加えることができる。いくらか商い温
度が反応速度を高めるのには過当でめり、そして反応混
合物の還流温度で反応を行なうのが好ましい。この方法
及び下記の方法においては、反応生成物は媒体から分離
され、そして必要に応じて当業界で公知の方法を適用し
て更に精製される。

式 〔式中、Ｒ’、Ｒ２、Ｒ”、ｍ、ｎ及びにより表わすこ
とができる式（１）の範囲内の化〔式中、Ｐは適当な保
護基であシ、そしてＲ−た通シでめる〕 で示される対応する化合物から出発して、当業界で公知
の通常の方法に従って該保護基を除去することによシ製
造することができる。かかる保脛基の例は、中でも、低
級アルキルオ牟ンカンポニル、４−メチルベンゼンスル
ホニル、メタンスルホニルでおり、そして好ましくは式 ％式％ 〔式中、Ｒ１１及びＲＩ！は異なった基を衣わすことが
できるが好ましくはＲＩ′は低級アルキルでろシそして
好ましくはＲＩ２は水素、低級アルキル又はフェニルで
おる〕 の置換エチニル基である。保護基が低級アルキルオキシ
カルボニル、４−メチルベンゼンスルホニル又はメタン
スルホニルである場合には、それはアルカリ性加水分解
により容易に除去することができ、そして保護基が置換
エチニル基でおる場合には、それは適当な中間体（ｆＶ
）を酸性加水分解に付することによシ便利に除去される
。酸性加水分解を行なって置換エチニル基を（ＩＶ）か
ら除去する際には、広範な種類のプロトン酸を使用する
ことができ、該プロトン酸にはたとえば塩化水素酸、臭
化水素酸、硫酸、硝酸及びリン酸の如き鉱°酸並びに、
たとえば酢酸、プロパン酸及び同様な酸の如き有機酸が
包含される。更に、この反応は、かかる種類の加水・分
解反応において通常使用される反応不活性有機溶媒、た
とえばメタノール、エタノール、２−プロパツノ及び同
様なものの中で行なうことができる。

式 〔式中、Ｒ”　、Ｒ２、ｍ、ｎ、Ｒ’及びは−ＮＨ−Ｃ
（０）、　−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−及び−Ｎ＝ＣＨ−１から
成る群よ如選ばれる〕により表わすことができる式（１
）の範囲内の化合物は、式（Ｖ）の適当なベンゼンジア
ミンを、適当な環化剤によシ閉環に付すことによシ製造
することができく−１その際環化剤の性質は所望の生成
物中のＢ２の性質に依存する。

〔式中、Ｒ１％Ｒｆｆｉ、Ｒ’、ｔｎＳｎ及び−Ｎ　　
Ａは前記した通りである〕。

上記環化反応は、１．２−ベンゼンジアミンから出発し
てＩＨ−ベンゾイミダゾール、ｌ、８−ジヒドロ−２Ｈ
−ベンゾイミダゾール−２−オン及び１．３−ジヒドロ
−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオンを製造する当
業界で公知の方法に従って行なうことができる。Ｂ２が
−ＮＨ−Ｃ（０）−を表わす場合の化合物（１−Ｃ）を
製造するために有利に使用できる好適な環化剤には、尿
素、ホスゲン、及びアルカリ金属イソシアン酸塩が包含
されそして環化反応は当業界で公知の方法に従って行な
うことができる。たとえば、環化剤として尿素を使用す
る場合には、何ら溶媒を存在せしめないで反応体を一緒
に攪拌しそして加熱することによって所望の化合物が容
易に得られる。

所望の化合物（１−Ｃ）中のＢ２が−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−
を表わす場合には、たとえば二硫化炭素、チオ尿素、カ
ルボッチオインク　ジクロリド（ｃａｒｂｏｎｏ−ｔｈ
ｉｏｉｃ　ｄｉｃｈｌｏｒｉｄｅ）、チオシアン酸アン
モニウム及び同様なものの如き環化剤を１更用すること
ができ、そしてＢ２が−Ｎ＝ＣＨ−を振わす場合には環
化剤としてギ酸又は適当なトリ（アルキルオキシ）メタ
ンを使用することができる。

前記したと同様にして、下記式（Ｍ）の化合物を適当な
環化剤で環化することにより、式〔式中、Ｒ’　、Ｒ”
　、Ｒ”　、Ｒ７、Ｒ８、ｍ。

ｎ、Ｂ’及びＹは前記した通りで６丸〕の化合物を製造
することができる。

〔式中、Ａ！ｌ　、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ？　、Ｒ＆、Ｂ”　
、ｍ及びｎは前記した通シでるる〕。

該環化反応を行なうに際しては、（■）から出発する化
合物（１−Ｃ）の製造に対して、更に特定的にはＢ２が
それぞれ−ＮＨ−Ｃ（０）−及び−ＮＨ−Ｃ（：Ｓ）−
を表わす場合の化合物（１−６）の製造に対して前記し
たと同じ環化剤を使用することができる。

更に同様に、下記式（■）で示される対応する中間体よ
り出発して、該（■）中の両ベンゼンジアミン基を、そ
れぞれ１．３−ジヒドａ　−Ｌ　Ｈ−ベンゾイミダゾー
ル−２−オン及びｌ、３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミ
ダゾール−２−チオンに対して前記した適当な環化剤に
よシー反応工程で環化することにより、式 〔式中、Ｒ’　、Ｒ”　、Ｒ”　、Ｒ”　、Ｒ’　、ｍ
及びｎは前記した通シであり、そして２個のＹ基は両方
がＯ又は両方がＳである〕の化合物を製造することがで
きる。

！１→（■−・） 〔式中、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３・Ｒ７・Ｒ８・１及びｎは前
記した通シでめる〕。

更に、式 〔式中、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ３、Ｒ’、Ｒ”、ｍ。

ｎ及びＢ１は前記した通シでル夛、そしてＭ′は低級ア
ルキル又は低級アルキルカルボニルである〕 の化合物に対応する未置換化合物を、それぞれ適当なア
ルキル化剤、又はアシル化剤で当業界公知゛の方法によ
シそれぞれＮ−アルキル化又はＮ−アシル化することに
よって上記式ＣＩ−ｆ）の化合物を製造することができ
る。該Ｎ−アルキル化はたとえば、前記式（ＩＩ）及び
（ＩＩ［）の化合物から出発する化合物（Ｉ−α）の製
造に対して前記したと同様な条件下に、上記未置換化合
物を、適当な低級アルカノールから誘導された適当な反
応性エステル、たとえばハロー低級アルカ／又は低級ア
ルキルメタンスルホネートもしくは４−メチルベンゼン
スルホネートと反応させることにより行なうことができ
る。該アシル化は、当業界公知の標準的Ｎ−アシル化方
法に従って、上記Ａ置換化合物を、適当な低級アルキル
カルボン酸から誘導された無水物又は酸ハロゲン化物と
反応させることにより行なうことができる。

化合物（Ｉ−ｆ）中のＢＬが−Ｎｌｌ−Ｃ（０）−を表
わす場合には、式 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１，Ｒ１
”、ｍ及びｎは前記した通りである〕 の適当な化合物から出発して、次いでこのものをＬ″Ｃ 前記した如テ下れぞれＮ−アルキル化又はＮ−アシル化
し、然る後置換エチニル保護基を酸性加水分解により除
去するのが適当である。

Ｂ１が−＃（Ｚ、）−Ｇ（Ｑ）−１を表わし、そしてＬ
がＭ′と同一の低級アルキル又は低級アルキルカルボニ
ル基でるる場合の前記式（Ｉ−ｆ）の化合、物は、Ｙが
Ｏを表わす場合の前記式（１−ｇ’）の過当な化合物か
ら出発して、その両ＩＢ−ベンゾイミダゾール基を一反
応工程でアルキル化又はアシル化することによシ製造す
ることができる。

式 〔式中、Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’、Ｒ１、Ｂ之ｍ及びｎ
は前記した通りである〕 の化合物は、ＹがＳを懺わす場合の式（１−ｃ＋’）の
対応する化合物、（Ｉ−ｄ−１）から出発してこのもの
を、標準的Ｓ−アルキル化方法に従ってＳ−アルキル化
すること、たとえば、ＣＩ−ｄ−１）の化合物を適当な
ハロー低級アルカン又は適当ナシ−（低級アルキル）サ
ルフェートと反応させることにより製造することができ
る。

前記の各製造に対して使用された出発物質は以下に示し
た方法に従って得ることができる。

ＲＩ　　　Ｒ２ 〔式中、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ３、ｍ、ｎ％Ｂ２及びＸは前記
した通りでおる〕 により表わすことができる式１）の反応性エステルは下
記の如くシて製造することができる。

下肥式（■）の過当に置換された２−タロロニトロベン
ゼンを適当なアミノアルカノール（■）と反応させる。

この反応は、たとえば、低級アルカノール、たとえばエ
タノール、２−プロパツール、ブタノール及び同様なも
のの如き適当な反応不活性有機溶媒中で反応体を一緒に
還流することによシ行なわれる。反応の結果式（Ｘ）の
〔（２−ニトロフェニル）アミノコアルカノールが得う
レ、このものをたとえば、ラネーニッケルを使用する接
触水素化によジニトロからアミンへの還元に付す。かく
して得られた式（ＸＩ）の〔（２−７ミノフエニル）ア
ミノアルカノールを、式（■）の化合物から出発する化
合物（１−ｃ）の製造に対して前記した適当な環化剤と
反応さぞ、次いで得られたアルコール（ＸＩ）を、当粟
界で公知の方法を１憧用して所望の反応性エステル（■
−α）に転換する。

・・ロゲン化物は、式（ＸＩＩ　）の化合物を、たとえ
ばスルフィニルクロリド、塩化スルフリル、五塩化リン
、五臭化リン塩化ホスホリル及び同様なものの如き適当
なハロゲン化剤と反応させることにより便利に製造する
ことができる。反応性エステルがヨウ化物でるる場合に
は、対応する塩化物又は臭化物から、七のノ・ロゲンを
ヨウ素で置換することによシ誘導するのが好ましい。メ
タンスルホネート及び４−メチルベンゼンスルホネート
の如き他の反応性エステルは式（ＸＩ）のアルコールを
、たとえばメタンスルホニルクロリド及び４−メチルベ
ンゼンスルホニルクロリドの如き適当なスルホニルノ・
ライドと反応させることによυ得られる。

上記諸反応を下記反応式に従って更に明確に説゛明する
。

Ｈ＋　　　Ｈｚ （ＸＩ） 〔式中、Ｒ’、Ｒ２、’Ｒ”、ｍ、ｎ及びＸは前記した
通シでめシそしてＲ３は−８−Ｃ（の−、−０−Ｃ（Ｏ
）−１−＃＝＃−１−Ｎ＝ＣＨ−１及び−＃（Ｌ’　）
　−Ｃ（０）−１から阪る群よシ選ばれ、ここでＬｌは
低級アルキル、低級アルケニル又は低級アルキルカルボ
ニルである〕により表わすことができる式（Ｉｌ）の中
間体はまた、当粟界で公知の方法に従って式 式中、７３Ｍ　、　Ｒ１、Ｒ２は前記した通りでつる〕 １質中に反応性エステル側鎖を導入するこ・便利に製造
することができる。たとえば、通常のＮ−アルキル化方
法に従って式（ＸＩＶ）の適当なハロアルカノールで式
（ＸＩ［Ｉ）の出発物質をＮ−アルキル化するこ“とに
よりヒドロキシアルキル鎖を先ず導入して式（ＸＶ）の
アルコールを得ることができ、次いでそのヒトａ−ｓｒ
−シル基を前記した通常の方法に従って反応性エステル
基に転。

俟する。・・ロアルカノール（ＸＩＶ）の代わりにその
テトラヒドロ−２Ｂ−ビラン−２−イルエーテル誘導体
を使用するこ七ができ、その場合においＸＶ）のアルコ
ールの対応するエーテル−１そのエーテル基は、酸性加
水分解たと酸中で該エーテル化合物を攪拌及び加熱によ
って開裂される。

反応性エステル（１１−ｂ）がノ・ロゲン化物、即ち（
Ｉｔ−６−１）である場合にはこのものは、別法として
、たとえばナトリウムメタノラードの如き適当な強塩基
の存在において或いは水性アルカリ及び第四級アンモニ
ウム触媒たとえば＃、＃。

Ｎ−Ｘ）エチルベンセンメタンアミニウムクロリドヲ使
用してマツコスツア（Ｍａｃｋｏｓｚα）の方法に従っ
て式（Ｘｌ［）の化合物を等量の適当なジノ・ａアルカ
ン（ＸＶ）と反応させて所望の中間体（ｎ−６−１）を
生成させることにより製造され得る。

上記の方法は下記の如く説明できる。

Ｒ３・ Ｒ’　　　Ｒ２（ＸＶ） 層 （Ｘ［ＩＩ）　　　　＋　　　ハローＣＣｆｉ２ン　−
ＣＨ−（ＧＡ）　　−ハ。

ｍ　　　　　　　　　　　　　　　ｎ 塩　　基 Ｒ’　　　　Ｒ”　　　　　　（１７−ｃ）〔式中、Ｒ
’　、Ｒ”、Ｒ３、ｍ、ｎ及びＸは前記した通りである
〕 の中間体は、式（Ｘ■） 〔式中、Ｐは前記しだ保綬基でおる〕 の出発物質中に反応性側鎖を導入し、次いで得られた（
ＸＩＸ）の保護基を前記した当業界公知の方法に従って
脱離させることにより製造することができる。反応性エ
ステル側鎖の導入は、式（ＸＩ［［）の出発物質中への
該鎖の導入に対して前記した方法と同様な方法に従って
行なうことができる。更に詳しく言えば、ヒドロキシア
ルキル鎖を先ス導入し次いで得られた中間体（Ｘ■）の
ヒドロキシル基を反応性エステル基に転換して（ＸＩＸ
）を得るか、或いは、反応性エステルがノ・ロゲン化物
（Ｘ■−α）でめる場合には、該・・ロゲン化物は（Ｘ
■）を適当なジノ・ロアルカンと反応させることにより
直接得ることができる。保護基Ｐがアルカリ性加水分層
に付されるべき基、たとえば低級アルキルオキシカルボ
ニル、メタンスルホニル又は４−メチルベン８ルホニル
でろ２′、場合には、ヒドロキシアルキル又はハロアル
キル鎮ヲ導入するためのＮ−アルキル化反応は、たとえ
ば木葉化ナトリウム又はナトリウムメタノラードの如き
たとえば適当な金属塩基を使用して、たとえばＮ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＮｌＮ−ジメチルアセトア
ミド又はへキサメチルホスホリックトリアミドの如き適
当な非プロトン性有機溶媒中で、非加水分解性条件下に
行なわれるべきである。

上記反応を下記反応式によシ更に明確に説明する。

（Ｘ■’）　　　＋（ＸＩＶ）　　＃−アルキル−一一
一一一一一→ Ｒｔ　　　Ｒ２ （ｎ−Ｃ−１） （Ｉｔ−１） ＥＩ　　Ｒ”　　　　　　　（［１−ｄ）〔式中、Ｒｔ
　、　Ｒｚ　、Ｂｓ及びＸＦｉ前記した通りでろりそし
てＬ２は低級アルキル又は低級アルケニルであり、該低
級アルケニルは／．ｒ又はδ−位置にその不飽和を有す
る〕 で示される中間体は下記の如くして製造できる。

惧及びｎが各々１で娶る場合の式（■−Ｇ）ののをたと
えば２−プロパノンの如き勉当な有機溶媒中で反応体を
一緒にして還流させること婆によ１シ、過当な反応性エ
ステルＬ”Ｘ（式中Ｌ２及び；前記し九通シでるる）と
、反応させ、その結宥望の中間体（ＩＩ−ｄ）が得られ
る。

＆ ＩＢｔ （Ｉｆ−１−２） （ＸＸ） 化合物（１−６）の製造における中間体として使用した
式（ＩＶ）の化合物は、一般に、（ＩＩ）及Ｃｌｌｌ）
から出発する化合物（Ｉ−α）の製造に−て前記したと
条件と同様な条件下に式（ＸＩＸ　）の中間体を式（Ｉ
ＩＩ）の適当な中間体と縮合反応させることにより得る
ことができる。

（ＸＸ）　　　　＋　　　（ＩＩＩ）−−ラ　（ＩＶ）
を肩する場合の式（Ｉｔ／）の中間体はＣＭ−６）とニ
ル）−４−ピペリジンアミンと縮合させ、続いて、得ら
れた（ＸＸｎＴ）のニトロ基を標準的なニドａ２７）ら
アミンへの還元方法に従って、たとえばあモニトロ化合
物と開生期の木葉との反応又はたとえばラネーニッケル
の如き適当な触媒の存在下での接触水素化によシ還元し
、そして得られるベンゼンジアミン（ＸＸＩＶ）を前記
した適当な環化剤で環化することにより製造することが
できる。

上記反応は下記反応式において説明される。

本明細書中式（ＸＸｎ）の出発物質は米国特許第３，９
１０，９８０号に略述された方法罠従って製造すること
ができる。

式（Ｖ）の中間体は、式（ＸＸＶ）の適当な反応性エス
テルを式（■）の適当なピペリジン誘導体と縮合させ、
続いて得られた中間体（ＸＸＶＩ）のニトロ基を標準的
なニトロからアミンへの還元方法に従ってアミノ基に還
元することにより得られる。

Ｉ８２ 世二がＪち仝’ｉ”　　（Ｖ） 本明細書中出発物質として使用した式（ＸＸＶ）の反応
性エステルは式（Ｘ）のアルコールから出発して、その
ヒドロキシル基を前記した標準的な方法に従って反応性
エステル基に転換することによって容易に製造される。

式（■）の中間体は一般に、式（ＩＩ）の適当な反応性
エステルを式（ＸＸＩＩ）の適当なＮ−（２−ニトロフ
ェニル）−ａ−ビペリシンアミント縮合させ次いで得ら
れた（ＸＸ■）のニトロ基を前記した標準的なニトロか
らアミンへの還元力ｍに従ってアミン基に還元すること
により製造することができる。ニトロからアミンへの還
元を木炭上のパラジウム触媒を使用して接触水素化によ
り達成する場合には、芳香族ノ・ロゲン置候基を有する
化合物において脱ハロゲン化が起こり得ることに注意さ
れたい。

（ｎ）　　　　＋　　　（ＸＸＩＩ）　　　　　−−ラ
式（■）の中間体は、式（ＸＸＶ）の反応性エステルを
式（ＸＸＩＩ）のピペリジン誘導体と縮合させ、続いて
、得られた（ＸＸ！［）中の両ニトロ基を前記したＷｓ
的方法に従って還元することにょシ同様に破造すること
ができる。

（ＸＸＶ）　　　　十　　　（ＸＸＩ［）　　　　−−
一−−−−−−ラ５Ｒ６ （■−α）　　　　　　　　　　（ｒ［−６）によシ表
された式（ＩＩＩ）の出発物質及びその製造方法はそれ
ぞれ下記の参考文献中に見出すことができる： α）米国特許第３，２３８，２１６号、ｂ）米国特許第
３，１６１，６４５号、ベルギー特許第８３０．４０．
９号、 Ｃ）米国特許第３，５１８，２７６号及び米国特許第３
，５７５，９９０号。

式 により表わされる式（Ｉ［［）の出発物質は、の適当な
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−ピペリジノアミンか
ら出発して製造することができる。

出発物＊＜　ｍ　−ｔ　）ｕ、（史料Ｋｒｔ　（Ｘ　Ｘ
　ＩＸ　）　を適当な環化剤たとえば二硫化炭素により
環化し、次いで得られた（　ＸＸＸ　’）の低級アルキ
ルオキシカルボニル基をアルカリ性加水分解によシ除去
することによ＃）製造される。

出発物質（Ｉ［Ｉ−ｇ）ｔｉ、前記した（ＸＸＸ）をＳ
−アルキル化し、続いて、得られる（ＸＸＸＩ）の低級
アルキルオキ７カルポニル基をｇｈｆることにより製造
することができる。

式（ＸＸＫ）のＮ−（２−アミノフェニル）−４−ピペ
リジンアミンは、その多数が公知化合物でメジ、そして
米国特許第３，９１０，９８０号及びベルギー特許第８
８０，４０８号に略述した方法に従って製造することが
できる。

上記の各方法を下記反応式により説明する。

Ｂｑ　　　Ｈｓ （ＸＸＩＸ　） （ＸＸＤｏ （ＸｘＸ） Ｂ７　　　Ｂｓ （ＸＸＸＩ） すべての上記製造における最終出発物質は公知であるか
又はそれらの製造は同様な化合物を製造するだめの当業
界で公知の方法に従って行なうことができる。

たとえば、Ｐが適当に直換されたエチニル基である場合
の式（Ｘ■）の好ましい出発物質、（Ｘ■−α）はそれ
らの相当な数のものが公知化合物−ｃ’ｓす、そしテＪ
、　　Ｃｈｅｍ、　　Ｓａｃ、　　１９６０、ｐ、　ａ
　ｏ　ｓ及びｐ、　８１４に略述された方法に従って製
造することができる。更に詳しくは、かかる化合物は、
Ｒ１１及びＲ１２が前記した意味を有する場合の式（Ｘ
ＸＸ　ＩＩ　）の適当なエステルを式（ＸＸＸＩＩＩ　
）の適当なベンゼンジアミンと反応させることにより便
利に製造することができる。該反応は好ましくは、適当
な反応不活性有機溶媒中で反応体を一緒にして共沸的に
水を除去しながら攪拌及び還流することによって行なう
ことができる。この目的に対する好適な反応不活性有機
溶媒には、たとえば、ベンゼン、メチルベンゼン、ジメ
チルベンゼン及び同様なものの如き芳香族炭化水素が包
含される。

（ＸＸＸ■） （ＸＸＩ）　　　　　　　　　　　（Ｘ■−α）式（Ｖ
）、（Ｖｌ）及び（■）の中間体は新規であると考えら
れそして式（１）の所望の化合物の製造における有用な
中間体としてそれらは本発明の追加的特徴を構成する。

本開明の化合物は、過当な酸、たとえば塩化水素酸、臭
化水素酸及び同様なものの如きハロゲン化水素飯；及び
健叡、硝酸、リン酸及び同様なもの；の如き無機医、或
いは、たとえばｒＸｌ−酸、プロパン酸、ヒドロ千シ酢
酸、２−ヒドロキシプロパ／酸、２−オキソプロパン酸
、プロパン二数、ブタンニ酸、（Ｚ）−２−ブテンニば
、（Ｅ）−２−ブテンニ酸、２−ヒドロキシ安息香酸、
２゜３−ジヒドロキシブタンニ酸、２−ヒドロキシル−
１，２，８−プロパントリカルボン酸、安息香酸、３−
フェニル−２−プロペン酸、α−ヒドロキシベンゼン酢
酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンス
ルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、シクフヘキ
サンスルフアミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−ア
ミノ−２−ヒドロキシ安息香酸及び同様な酸の如き有機
酸で処理することによりそれらの治療掌上有用な作付加
塩に転換することができる。逆に言えば、塩形態はアル
カリで処理することにより遊離の塩基形態に転換するこ
とができる。

式（１）の化合物及びその治療学的に活性な酸付刀口塩
は、犬におけるアポモルフインで誘起された嘔吐の防止
能力により証明される強い節１吐活性〔３ｎｔｉｅｍｅ
ｔｉｃ　ａｃｔｉｖｉｔｙ）を有することが見出された
。使用された方法は、Ａｒｚｎｅｉｍ　−Ｆｏｒｓｈ。

（Ｄｒａｙ　Ｒｅｓ、　）、９、？６５−７６７（１９
５９）においてＰ、Ｊ’ＬＪ、　Ｊａｎｓｓｅｎ及びＣ
，Ｊ、Ｅ、Ｎｉ　ｔｔｍｔｔ　ｇ　ｇ　ｓｒ　ｓによυ
以前に説明されている。

下記衣に記載した化合物は、異なった投与量でピーグル
犬に皮下投与されそして該動物は１時間後標準的投与量
ｏ、　８１　ｒｒｑ／Ｋｉｉ　（皮下）のアポモルフイ
ンで挑戦された（　ｃｈａｌｌｅｎｇｅｄ　）。

下記衣は、本発明の重要な多数の化合物のＥ４値を与え
る。ここで使用されたＥＤ５ｏ１直は５０％の動物葡１
嚇吐から防止する投与量を衣わす。

下記衣に示された化合物は本光明を限定する目的でリス
トされたのではなく、式（１）の帷囲内のすべての化合
物の顕著な１ｆｉｌＪ吐性を説明するためのものでｂる
。

第四表 ｎ Ｒｏｏ　　　Ｒｅ 第　■　表　（続き） 有用な制吐活性によシ、本発明の化合物は投与目的に対
して糧々の医薬的形態に処方することができる。本発明
の医薬組成物を製造するために、活性成分として遊離又
は酸付加塩形態における制吐的有効量°の本発明化合物
を、投与に対して所望される製剤の形態に依存して広範
なさまざま、の形態をとり得る医薬的に許容し得る担体
と密接な混合物として一緒にする。これらの医薬的組成
物は、好ましくは経口、直腸内又は非経口的注射による
投与に適する単位投与形態でろることが望ましい。

たとえば、経口投与形態の組成物を調製するに際しては
、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤及び溶液剤の如き
経口的液体製剤の場合には、たとえば、水、グリコール
油、アルコール及び同様なものの如き任意の有用な医薬
的媒体を、或いは、粉剤、丸剤、カプセル剤及び錠剤の
場合には澱粉、糖、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤
の如き固体担体を使用することができる。投与が最も容
易でるるという理由で、錠剤及びカプセル剤は最も有利
な経口投与単位形態を代表し、この場合に固体の医薬的
単体を使用することは明らかでおる。

非経口的組成物に対しては、たとえば担体が塩（８αｌ
　ｉｎｅ　）溶液、グルコース溶液又は塩溶液とグルコ
ース溶液との混合物を含有して成っているような他の成
分を調製することができるけれども、担体は】Ｉ！常少
なくとも大部分の無菌水を含んで成るべきである。注射
可能な読濁剤もまた調製することができ、その場合には
適当な液体担体、懸濁化剤及び同様なものを使用するこ
とができる。

（１）の酸付加塩は、対応する塩基形態を上回るそれら
の増加した水溶性により、水性組成物の調製においてよ
シ好適であることは明らかである。

投与を容易にし且つ投与量を均一性とするために投与単
位形態の前述の医薬的組成物を処方するのが特に有利で
ある。本明細書の詳細な説明及び特許請求の範囲に使用
した投与単位形態は単位投与に適した物理的に別々の単
位を意味しておシ、各単位は、所望の治療学的効果を生
み出すように計算された予め定められた量の活性成分を
必要な医薬的担体と共に含有する。かかる投与単位形態
の例は錠剤（刻み目をつけた（　５ｃｏｒｅｄ　）又は
被覆された錠剤）、カプセル剤、丸剤、粉末パケット（
ｐｏｗｄｅｒ　ｐａｃｋｅｔ　）、オブラート（ｗａｆ
ｅｒｓ）、注射可能の溶液剤又は愁濁剤、テーブルスプ
ーンフル（ｔａｂｌｅｓｐｏｏｎｆｕｌｓ　）及び同様
なもの並びにそれらの分離された複合体（ｓｅｇｒｅｇ
ａｔｅｄ　ｍｔｂｌ−ｔｉｐｔｅｓ　）でめる。

投与単位当りの活性成分の彊・は約０．２５■乃至約１
００■、好ましくは約１１η乃至約５０■とするべきで
ある。

下記の処方は、本発明に従った動物及び人間被験体への
全身系（ｓｙｓｔｅｍｉｃ　）投与に適する投与単位形
態の典型的な制吐性医薬組成物を説明するものである。

下記の処方は、１ｄ当り１０ミリグラムの５−クロロ−
１−１１−１１−（２，ａ−ジヒドロ−２−オキソ−Ｉ
Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）プロピル〕−４−
ピペリジニルｌ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ペンシイミ
グゾール−２−オンを含有して収る経口崗剤溶液ＳＯｔ
を与える。

７１．１　　　　　　　　　　　　　　５００９２−ヒ
ドロキシプロパン酸　　　　　　リ、５ｔサッカリンナ
トリウム　　　　　１７５０１Ｆココアフレーバー　　
　　　　　　　　　ｚ５を精製水　　　　　　　　　　
　　　　　Ｚ５ｔポリエチレングリコール　　５０ｔと
する十分な量。

Ａ、ｌを２−ヒドロキシプロハン酸及ヒ１．５１のポリ
エチレングリコール中に６０〜８００で溶解する。８０
〜４０Ｃに冷却した後、ポリエチレングリコールａＳＺ
を加えそして混合物を十分に攪拌する。次いで精製水ｚ
ｓｔ中のサツカリンナ十すウムの溶液を加えそして攪拌
しながらココアフレーバー及び十分な量のポリエチレン
グリコールを加える。得られる溶液を適当な容器中に充
填する。

注射可能な溶液 下記の処方は、ｌａｊ当り活性成分として２ミリグラム
の５−クロロ−１−（１−［−（２，３−ジヒドロ−２
−オキソ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール−１−（ル）フロ
ビル〕−４−ピペリジニル）−１，３−ジヒド０−２Ｈ
−ベンゾイミダゾール−２−オンを含有して成る非経口
的溶液゛２０ｔを提供する。

Ａ、１　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４０
ｔ２．８−ジヒドロキシブタンニ＃１　２０ｆメチル４
−ヒドロキシベンゾエート　　　　３６ｆプロピル４−
ヒドロキシベンゾエート４を注射用水　　　　　　２０
１とするに十分な量メチル及ヒフロビル４−ヒドロキシ
ベンゾエートを沸騰している注射用水約ｉｏｚ中に溶解
する。

約５０Ｃに冷却した後攪拌しながら２．３−ジヒドロキ
７ブタ／二酸を加え、次いでＡ、　　［を加える。溶液
を室温に冷却しそして十分な量の注射用水を追加する。

溶液を濾過によシ無函化しくアメリカ薬局方ＸＭＩ′ｐ
、８１１）そして無菌容器中に充填する。

経口用溶液剤 下記の処方は、ティースプーンフル（５ｍｌ　）当り活
性成分として５ミリグラムの５−クロｏ−ｌ−１１−Ｉ
Ｊ−（２，８−ジヒドロ−２−才キソ−ＩＨ−ベンゾイ
ミダゾール−１−イル）プロピルツー４−ピペリジニル
）−１，８−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２
−オンを含有して成る経口用溶液剤２０１を提供する。

Ａ、ｌ　　　　　　　　　　　　　　　２０１２．８−
ジヒドロブタンニ酸　　　　　１０Ｆサツカリンナトリ
ウム　　　　　　　　４０Ｆ１．２．８−プロパシトリ
オール　　１２１７０％ノルビトール溶液　　’　　　
　　３ｔメチル４−ヒドロキシベンゾエート９２プロピ
ル４−ヒドロキシベンゾエート１２エゾイチゴ（Ｒａｓ
ｐｂｅｒｒｙ）　ｘッセ７７．　　　　’ｌｄセイヨウ
スグリ（Ｇｏｏｓｇ６ｇｙｒｙ）　エツセ７ｘ　　２ｍ
梢製水　　　　　　　２０１とするに充分な量メチル及
びプロピル４−ヒドロキシベンゾエートを沸騰している
精製水４を中に溶解する。この溶液３を中に先ず２，３
−ジヒドロブタン二劇を溶解し、次いでＡ、ｌを溶解す
る。後者の溶液を前者の溶液の残った部分と一緒にしそ
してそれに１　＋　２　、８−７”ｏハフ　トリオール
及びソルビトール溶液を加える。サッカリンナトリウム
を水０．５を中に溶解しそして二ン°イチゴ及びセイヨ
ウスグリのエツセンスを加える。後者の溶液を前者と一
緒にし水を十分な容量になるまで加え、そして得られる
溶液を適当な容器中に充填する。

フィルム被覆した錠剤 １個の錠剤当り活性成分として１０ミリグラムの５−り
ａｏ−ｔ−［−（３−（２，ａ−ジヒドロ−２−オキン
ーｘＨ−ベンゾイミダゾール−１−イル）グａピル〕−
４−ピペリジニル）−１，３−ジヒドｃｘ−２Ｈ−ベン
ゾイミダゾール−２−オンを含有するｉｏ、ｏｏｏ個の
圧縮された錠剤を下記の処方よシ調製する： 錠剤芯： Ａ、Ｉ　　　　　　　　　　　　　　１’００ｆラクト
ース　　　　　　　　　　　　５７（１澱粉　　　　　
　　　　　　　　　２００ｆポリビニルピロリドン（Ｋ
ＯＩＬｓｄｏｔｔＫ９０）１０　ｆ微結晶セルロース（
ＡｖｉｃｇＱ　　　　　　１００　ｆドデシル硫酸ナト
リウム　　　　　　　　５ｆ水素化植物油（Ｓｔｇｒｏ
ｔｇｚ）１５　ｆ被接′： メチルセルｏ−，ｔ、（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ　６０ＨＧ）
　１０　ｆエチル七ｈａ−ス（Ｅｔｈｏｃｇｌ　２２ｃ
ｐ＆）　　　　５　ｔｉ、２．８−プロパントリオール
　　　　　２−５ｄポリエチレングリコール６０００　
　　１０Ｆポリビニルビａリドン（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ）
　　　　　５　ｆオクタデカン酸マグネシウム　　　　
ｚ５？錠剤芯の調製 Ａ、　　ｌラクトース及び澱粉の混合物を十分に混合し
次いで水約２００ｄ中のドデシル硫酸ナトリウム及びポ
リビニルピロリドンの溶液で調湿する。

湿った粉末混合物を篩にかけ、乾燥しそして再び篩にか
ける。次いで微結晶性セルロース及び木葉化植物油を加
える。全体を十分に混合しそして錠剤に圧縮する。

被＆： 変性エタノール７５４中のメチルセルロースの溶液に、
ジクロロメタン１５０−中のエチルセルロースの溶液を
加える。次いでジクロロメタン７５ａｔを加えそして１
，２．８−プロパントリオールを加える。ポリエチレン
グリコールをジクロロメタン７５−中に溶かしそして溶
解する。この溶液を上記溶液に加え次いでオクタデカン
酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン及び濃縮色素愁
濁液を加えそして全体を均質化する。

錠剤芯をかくして得られた混合物により被覆装置中で被
覆する。

坐剤： １個につき活性成分として５−クロロ−１−（１−Ｃｓ
−＜２．ｓ−ジヒドロ−２−オキソ−ＩＨ−ベンゾイミ
ダゾール−１−イル）−プロピル〕−４−ピペリジニル
ｌ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２
−オン３０ミリグラムを含有する坐剤１００個を下記の
処方から調製する： Ａ、　！、　　　　　　　　　　　　　　　　　　８　
ｆ２．３−ジヒドロオキシブタンニ酸３ｔポリエチレン
グリコール４００　　　２！Ｍｊ界面活性剤（ｓｐａｎ
）　　　　　　　　　１２　？トリグリセリド（Ｗｉｔ
ｅｐｓｏ−１５５５）　８　Ｇ　Ｏｆとするに十分な量
。

Ａ、　　ＩをポリエチＶ／グリコール４００中の２．８
−ジヒドロキシプタンニ酸の溶液中に溶解する。界面活
性剤及びトリグリセリドを一緒に溶かす。この混合物を
上記溶液と共に十分に混合する。

かくして得・られた混合物を３７〜８８Ｃの温度で金型
中に注ぎ坐剤を形成させる。

本発明の化合物の制吐性活性により、本発明は、制吐的
有効量の式（１）の化合物及び医薬的に許容し侍るその
酸付加塩を医薬的担体との混合物として全身系に投与す
ることにより温血動物における嘔吐を抑制する方法を提
供することは明らかでめる。

下記の実施例は祝明すること’ｔｉｔ図するものでろυ
本発明の範囲を限定することを意図するものではない。

特記しない限シすべての部は重音によるものとする。

実施例■ １−クロロ−２−二トロー４−　（）　リフルオロメチ
ル）ベンゼン１００部、８−アミノ−１−プロパノール
９０部及びブタノール２００部の混合物を攪拌しそして
還流するまで加熱する。還流下の攪拌を一夜続行する。

反応混合物を冷却しそして蒸発させる。）−＊、を残留
物、に加えそして全体を塩化水素酸溶液で酸性にする。

生成物をメチルベンゼンで抽出する。抽出物を乾燥し、
炉遇しそして蒸発させる。固体残留物を石油エーテルか
ら結晶化させる。生成物を戸別しそして乾燥して３−（
［２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルコ
アミノ）−１−プロパツール１４１部（１００％）を得
る。

実施例■ 実施例Ｉの方法に従い且つ当量の適当な出発物質を使用
して下記のものを製造する： 残留物として３−（（４−メチル−２−二トロフェニル
）アミノ）−１−グロパノール；３−（（４・、５−ジ
／ロロー２−ニトロフェニル）アミンツー１−グロパノ
ール、融点９７Ｃ；及び残留物として８−（（２−クロ
ロ−６−ニトロフェニル）アミノコ−１−プロパツール
。

実施例■ ８−（（４−メチル−２−二トロフェニル）−アミノコ
−１−グロパノールフ０部及びメタノール４００部を木
炭上のパラジウム触媒１０％１０部を使用して常圧室温
で水素化する。計其された量の水翼が吸収された後、触
媒を戸去しそしてＰ液を蒸発させて３−（（２−アミノ
−４−メチルフェニル）アミン〕−１−グロパノール５
４部（９１％）が残留物として得られる。

実施例■ ８−１［２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）−フ
ェニルコアミノ）−１−７’ロパノール１４．１部及び
メタノール、１１２００部の混合物をラネーニッケル触
媒１５部を使用して常圧室温で水素化する。計算された
量の水素が吸収された後、触媒をＦ去しそしてｐ液を蒸
発させる。残留物を２．２′−オキシビスグａパ／から
結晶化させて、ａ−（［２−アミノ−４−（トリフルオ
ａメチル；フェニルコアミノ）−１−プロパノール１１
０部（１００％）を得る。

実角世１ｖ 実１Ｍ例■の方法５に従い且つ当量の過当な出発物質を
使用して下記のものを製造する： ３−（（２−アミノ−４，５−ジクロロフェニル）アミ
ノコ−１−プロパツール塩酸塩、融点１８５Ｃ； 残留物として８−〔（２−アミノ−６−クロロフェニル
）アミノコ−１−グロパノール：及ヒ油状残留物として
８−（（２−アミノ−４−クロロフェニル）アミノコ−
１−プロパツール；実施例■ １０％塩酸溶液３０部中（７）８−（（２−７ミノー４
−メチルフェニル）アミノ）−１−７”ロバノール５４
部及び水２００部の攪拌され冷却された溶液に、水５０
部中のシアン酸カリウム２８部の溶液を１０Ｃよシ低い
温度で滴滴加える。終了すると、攪拌を先ず室温で１時
間続行しそして更に還体温度で２４Ｆ＃間続行する。室
温に冷却した後、生成物をトリクｏｏメタンで抽出する
。抽出物を５％塩自・溶液で洗浄し、乾燥し濾過しそし
て蒸発させる。残留物を４−メチル−２−ペンタノンか
ら結晶化させて１．８−ジヒドロ−１−（３−ヒドロキ
シプロピル）−５−メチル−２Ｈ−ベンゾイミダゾール
−２−オン１９６５部（８１％）；融点ｔｔ４．ｔＣが
得られる。

実施例■ 実施例■の方法に従いそして当量の適当な出発物質を使
用して下記のものを製造する：１、Ｓ−ジヒドロ−１−
（８−ヒドロキシプロピル）−５−（）リフルオロメチ
ル）−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン： ５．６−ジクロロ−１，８−ジヒドロ−１−（３−ヒド
ロキシプロピル）−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オ
ン；融点１７４．７Ｃ；４−クロロ−１，３−ジヒドロ
−３−（３−ヒト０千７プロビル）−２Ｈ−ベンゾイミ
ダゾール−２−オン；及び ５−クロロ−１，３−ジヒドロ−１−（８−ヒドロキシ
プロピル）−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−ｙＦ７：
融点１４＆８Ｃ。

実施例■ ジクａロメタ７３２５部中の１，３−ジヒドロ−１−（
８−ヒトｃｆｆキシプａビル）−５−メチル−２Ｈ−ベ
ンゾイミダゾール−２−オフ１＆５部の攪拌された溶液
にＮ、Ｎ−ジエチルエタンアミ７１１．９部を加える。

次いで塩化メタンスルホニル１１．５部を滴々（ゆつく
シと）加える。終了すると攪拌を還流温度で１時間続行
する。冷却後、反応混合物を水で洗浄し、乾燥し、濾過
しそして蒸発させる。固体の残留物を４−メチル−２−
ペンタノンから結晶化させて１．３−ジヒドｏ−１−（
３−ヒドロキシプロピル）−５−メチル−２Ｈ−ベンゾ
イミダゾール−２−オンメタンスルホネート１５部（５
８チ）−弱点１２５Ｃを得る。

笑　凋　例　■ 実施例■の方法に従いそして当量の過当な出発物質を使
用して下記のものを製造する；油状残留物として８−（
５，６−ジクロａ−２，３−ジヒドロ−２−オ千ソーＩ
Ｈ−ベンゾイミタソールーｌ−イル）−フロビルメタン
スルホネ−ト； ３−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−Ｉ
Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）プロピルメタンス
ルホネート；及び ８−（５−クロロ−２，８−ジヒドロ−２−オキソ−Ｉ
Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）プロピルメタンス
ルホネート、融点±１４０Ｃ。

実施例Ｘ ＩＨ−ベンゾイミダゾール３０部、２−（４−クロロブ
トそシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４９部、水酸化カ
リウム２１部及びエタノール２００部を攪拌しそ、して
−夜還流する。反応混合物を室温に冷却し、戸遇しそし
てｐ液を蒸発させる。残留物を水中で攪拌しそして希塩
酸溶液で酸性にする。全体を攪拌しそして水浴中で８０
分間加熱する。室温に冷却後、生成物をメチルベンゼン
で抽出する。水性相を分離しそして水酸化アンモニウム
でアルカリ性にする。生成物をジクロロメタンで抽出す
る。抽出物を乾燥し、濾過しそして蒸発させて、ｌＨ−
ベンゾイミダゾール−１−ブタノール５０部が油状残留
物として得られる。

実施例Ｘｔ トリクロロメタン１５０部中の１．８−ジヒドロ−１−
（８−ヒドロイシグロピル）−５−（）リフルオロメチ
ル）−２＃−ベンゾイミダゾール−２−オフ２３部の攪
拌された混合物にスルフィニルクロリド３２部を滴々加
える。終了すると、全体を還流するまで加熱しそして攪
拌を還流温度で１時間段行する。冷却後、反応混合物を
蒸発させそして残留物を２．２′−オキシビスプロパン
から結晶化させて、１−（１−クロロプロピル）−１，
Ｓ−ジヒドロ−５−（）リフルオロメチル）−２Ｈベン
ゾイミダゾール−２−オン１４ｉ１Ｓ（５６％）が得ら
れる。

実ｈ１猛例Ｘ「 実施例ＸＩの方法に従いそして出発物質として嶺量の過
当なヒドロキシ化合物を使用して下記の塩化物を製造す
る： ５−クロロ−１−（８−りＯＣＲプａピル）　−ｔ、８
−ジヒドロ−ｚＨ−ベンゾイミダゾール−２−オン； ６−グロロー１−（８−クロロプロピル）−１，３−ジ
ヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダ−ルー２−オン融点１２２
ｃ；及び １−（４−クロロブチル）−１Ｈ−べ／シイミダゾール
、油状残渣。

契紬例Ｘ■ ジメチルベンゼン２７０部中の４−フルオロ−１，２−
ベンゼンジアミン８５部の攪拌され且つ還流している混
合物に、ジメチルベンゼン９０部中のエチルα−アセチ
ルベンゼンアセテート５７部の溶液を２時間にわた力加
え、この間生成された水及びエタノールを溜去する（水
分離器）。反応混合物を蒸発させそして残留物を２−プ
ロパツールから結晶化させる。生成物を戸別しそして溶
出剤としてトリクミロメタン及びメタノールの混合物（
９８：２容量）を使用してシリカゲル上へのカラムクロ
マトグラフィーによ＃）精製する。純粋なフラクション
を集めそして溶出剤を蒸発させて、６−フロオロー１．
ａ−ジヒドロ−１−（ｌ−メチル−２−フェニルエチニ
ル）−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２〜オン、融点１９
０Ｃ’１１部が得られる。

冥　／Ｍ　例　ｘ■ Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド４５部中の１゜３−ジヒ
ド１１７−１−（１−メチル−エチニル）−２Ｈ−べ／
シイミダゾールー２−オン８．５部の攪拌された溶液に
、７８チ水累化ナトリウム分散液１．７部を分割的に加
える。室温で１時間攪拌後、全体を０〜５Ｃに冷却しセ
して１−ブロモー８−クロロプロパン８．６５部を滴々
（ゆっくりと）加える。終了すると、攪拌を室温で８時
間続行する。

反応混合物を砕氷上に注加しそして生成物をメチルベン
ゼンで抽出する。抽出物を水で洗浄し、乾燥し、濾過し
そして蒸発させる。残留物を２−プロパツールから結晶
化させて、ｔ−〔３−クロロプロピル）−１，８−ジヒ
ドｏ−３−（１−メチルエチニル）−２Ｈ−ベンゾイミ
ダゾール−２−オン５．５部（４４％）。融点１１５Ｃ
；が得られる。

契　ゐ　例　Ｘｖ ｌ、３−ジヒドロ−５，６−シメチルー３−（１−メチ
ル−２−フェニルエチニル）−ｚＨ−ベンゾイミダゾー
ル−２−オン２２２部、Ｎ、Ｎ、Ｎ−トリエチルベンゼ
ンメタンアミニウムクロリド８部及び６０チ水酸化ナト
リウム溶液１１ｚ５部の攪拌され且つ熱い（５５Ｃ）混
合物に、１−ブロモ−ａ−クロロプロパン１５．８部を
滴加する（僅かに発熱反応）。終了すると、攪拌を５５
Ｃで５時間続行する。冷却後、水を加えそして油状生成
物をメチルベンゼンで抽出する。抽出物を乾燥し、濾過
しそして蒸発させる。残留物を２，２′−オキシビスプ
ロパンから結晶化させて、乾燥後、１−（８−クロロプ
ロピル）−１，１−ジしドロー５．６−シメチルー３−
（１−メチル−２−フェニルエチニル）−２Ｈ−ペンソ
イミグソール−２−１フ２５部（８部５％）、゛融点９
８Ｃ；が得られる。

実施例ＸＶ＋ 実施例Ｘｖの方法に従いそして当量の適当な出発物質を
使用して下記のもを製造する：残留物として１−（８−
クロロプロピル）−１，３−ジヒドロ−（２−プロペニ
ル）２Ｈ−べ／シイミダゾールー２−オン； 残留物として１−（８−りｏｏ−２−メチルプロビル）
−１，８−ジヒドロ−３−（１−メチルエチニル）−２
Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；及び油状残留物と
して１−（８−クロロプロピル）−５−フルオロ−１，
８−ジヒドロ−８−（ｌ−メチル−２−フェニルエチニ
ル）−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン。

実施例Ｘ■ 塩酸溶液６部及びエタノール４０部中の１−〔３−クロ
ロプロピル）−１，３−ジヒドロ−８−（１−メチルエ
チニル）−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン１８部
の溶液を室温で２時間攪拌する。反応混合物を蒸発させ
そして固体残留物を２−プロパツールから結晶化させて
、１−（８−クロロプロビル）−１，８−ジヒドロ−２
Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン９．５部（９０％）
融点１１５　Ｃ；を得る。

実施例Ｘ■ １−（８−りｏｏクロロル）−１，３−、ジヒドロ−５
，６−シメチルー８−（１−メチル−２−フエニルエテ
ニル）−２Ｈ−ペンゾイミタソールー２−オン２５部、
６Ｎ塩酸溶液１６５部及びエタノール１６０部の混合物
を６時間攪拌還流する。

反応混合物を蒸発させそして残留物をトリクロロメタン
中に溶解する。この溶液を乾燥し、濾過しそして蒸発さ
せる。残留物を２，２′−オキシビスプロパン及び２−
プロパツールの混合物から結晶化させて、乾燥後、１−
〔３−クロロプロピル）−ｔ　、ａ−ジヒドＯ−５，６
−シメチルー２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン１６
部（９４，７％）融点１４０Ｃ；を得る。

笑弛例Ｘ■ メタノール２００部及び１ＯＮ塩酸溶液１００部中の３
−（（２−ニトロフェニル）アミノコ−１−グロパノー
ル１８０部の溶液を常圧且つ５０Ｃの温度で、木炭上の
パラジウム触媒１０チ５部を存在せしめて水素化する。

計算された量の水素（３モル）が吸収された後、水素化
を停止する。

触媒を炉別しそしてｐ液を蒸発させる。残留物（主とし
て３−［（２−アミノフェニル）アミノコ−１−グロパ
ノール塩酸塩）を水５００部中に溶解する。この溶液に
水１５０部中のイソシアン酸カリウム８８．８部の溶液
を加えそして全体を１５゜時間攪拌還流する。反応混合
物を冷却しそして生成物をトリクロロメタンで抽出する
。抽出物を乾保しそして蒸発させる。残留物を沸騰水２
５０部中に溶解し、活性炭で処理しそして室温で結晶什
させる。沈殿物を戸別しそして水４６０部から再結晶さ
せ、続いて酢酸エチルから再結晶させることによりｌ、
３−ジヒドロ−１−（８−ヒドロキシプロピル）−２Ｈ
−ベンゾイミダゾール−２−オン水和物５８部、融点４
８−６５Ｃ；が得られる。

ピリジン２００部中の１．８−ジヒドロ−１−（３−ヒ
ドロキシプロピル）−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−
オン水和物５１５部の溶液に塩化メタンスルホニル６３
部を滴加する。混合物を２時間攪拌及び空冷する。ピリ
ジンを蒸発させる。

残留物に水５００部を加えそして生成した沈殿物を１戸
別する。それをトリクロロメタン３５０部中に溶解する
。この溶液を価Ｃ醒マグネシウム上で乾珠しそして蒸発
させる。残漬をメチルベンゼン４０部から結晶化させて
、ｌ、３−ジヒドロ−１−（３−ヒドロキシプロピル）
−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンメタンスルホネ
ート２５．５部、融点１１８−１２０Ｃ；が得られる。

無水のエタノール４０部中のナトリウム０．５部の溶液
に、冷い１，３−ジヒドロ−１−（３−ヒドロキシプロ
ピル）−２Ｈ−ぺ／シイミダゾールー２−オ／メタンス
ルホネート５．４部を加え尿。

全体を、すべての固体が溶液に入る（ｔｔｎｔｅｒｓ　
）まで攪拌する。溶液を２時間更に攪拌及び還流させる
。冷却後、反応混合物をいくらかの無機物質から濾過し
そして炉液を蒸発させる。残渣をメチルベンゼン８０部
中に溶解し、活性炭と共に沸騰させ、濾過しそしてＰ液
を再び蒸発させる。固体残層を冷いメチルベンゼンで洗
浄しそしてメチルベ。

７４７１６部から結晶化させて、３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−（ｔ、ａ）オキサジノ〔３，２−α〕べ／シイミダ
ゾール２６部、融点１１６．５−１１８．５ｐ；を得る
。

２−プロパノン８０部中の８，４−ジヒドロ−２Ｂ−［
１，８］オキサジノ〔８，２−α〕ベンゾイミダゾール
５．７部の溶液にヨードメタン５．７部を加えそして全
体を２時間５０分間攪拌還流する。次いで第二のヨード
メタン５．７部を加えそして全体を更に２時間５０分攪
拌還流する。溶媒を蒸発させて、１．８−ジヒドロ−１
−（８−ヨードプロ゛ピル）−３−メチル−２Ｈ−ベン
ゾイミダゾール−２−オンが油状残留物として得られる
。

実施例ｘＸ エチル４−（（４−クロロ−２−ニトロフェニル）−ア
ミノコ−１−ピペリジフカルボ千シノート８４部及び水
中の４８％臭化水素酸溶液７５０部の混合物を４時間攪
拌還流する。沈殿した生成物を戸別し、水及び石油エー
テルで洗浄しそしてａ燥ＣてＮ−＜　４−：ｙコロ−２
−ニトロフェニル）−４−ピペリジンアミン臭化水素酸
塩７１部（８１φ）、融点２７５Ｃ’；を得る。

１−（３−クロロプロビル）−１，３−ジヒドロー３−
（１−メチルエチニル）−２Ｈ−ベンゾ゛イミダゾール
ー２−オン１０５部、Ｎ−（４−クロロ−２−ニトロフ
ェニル）　−４−ヒヘリジンアミン臭化水素酸塩７１部
、炭酸ナトリウム５８部、ヨウ化カリウム０．２部及び
４−メチル−２−ペンタノン３２０部の混合物を水分離
器を使用して２４時間攪拌還流する。反応混合物を冷却
し、水を加えそして層を分離させる。有機相を乾燥し、
濾過しそして蒸発させて、１４３−＋４−（（４−ｐ　
ｏロー２−二トロフェニル）アミノコ−１−ピペリジニ
ル）プロピル）−ｔ、ａ−ジヒドロ・−ａ　−（’ｔ−
メチルーエチニル）−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−
オン９８．５部（１００％）が残留物として得られる。

メチルベンゼン３６０部中の１−［３−＋４−（（４−
クロロ−２−二トロフェニル）−７ミ／）−１−ピペリ
ジニル）プロピル）　−１、８−’ジヒドロー３−（１
−メチルエチニル）−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−
オン９８．５部の溶液を、予めガス状塩化水素で飽和せ
しめられた２−プロパツールで酸性にする。しばらく沸
騰させた後油状物が沈殿する。上澄相をデカ／トシそし
て残りの油状物を水中に懸濁させる。懸濁液を誕水酸化
アンモニウム溶液でアルカリ性にする。生成物をメチル
ベンゼンで抽出する。佃出物を乾燥し、濾過しそして蒸
発させる。残留物を４−メチル−２−ペンタツノから結
晶化させる。生成物を戸数しそして乾燥して、１−［３
−（４−（（４−クロロ。

−２−ニトロフェニル）アミンツー１−ピペリジニル）
−プロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−。

ベンゾイミダゾール−２−オン６８部（７５，５％）を
得る。

ｔ−［ａ−（４−［（４−クロロ−２−二トロフェニル
）−アミノ］−１−ピペリジニル）プロピル）−１，１
１−ジヒドロ−２Ｈ−べ／シイミダゾールー２−オン２
１．５部及びメタノール２４０部の混合物をラネーニッ
ケル触媒５部を使用して常圧且つ室温で水素化する。計
算された量の水素が吸収された後、触媒を炉去しそして
１−［８−１４−（（２−アミノ−４−クロロフェニル
）アミンツー１−ピペリジニル）プロピル）−ｔ　、Ｓ
−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン２０
部が残留物として得られる。

芙側例ＸＸ１ ｌ−（３−（４−（（４−クロロ−２−ニトロフェニル
）アミ／）−１−ピペリジニル）プロピル）−１，８−
ジヒドロ−２ｈ−ベンゾイミダゾして常圧室温で水素化
する。計算された量の水素が吸収された後、触媒を戸去
しそしてｐ液を蒸発させて、１−［８−１４−１：（２
−アミノフェニル）アミノ）−１−ピペリジニル）−プ
ロピル〕−１、ｒｉ−ジヒドロ−２Ｈ−ペンゾイミタソ
ール１ａ５部（１００％）が残留物として得られる。

実施例ＸＸ■ ３−（２−ニトロフェニル）−７ミ／−１−７”ロバノ
ール８９，２部及び）ｌＪりｏｏ／タフ２２５゜部の攪
拌された混合物に、スルフィニルクロリド３５、７部を
滴加する（発熱反応二温度は４０Ｃに上昇する）。終了
すると、攪拌を還流温度で６時間続行する。反応混合物
を蒸発さぞで、Ｎ−（３−タロログａピル）−２−二ト
ロベンゼンアミン４８部（ｌｏｏ％）が残留物として得
られる。

Ｎ−　（　３−ｆロログａビル）−２−ニトロヘンゼン
アミン４３部、５−クロロ−１．３−ジヒドロ−１−（
４−ピペリジニル）−２Ｂ−ペンシイミグゾール−２−
オン４７．８部、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン３０．
８部及びＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド１８０部の混合
物を１００Ｃで６時間攪拌加熱する。反応混合物を冷却
しそして、水１５００部上に注ぐ。沈殿した生成物を戸
別し、水屋Ｕ２．２’　−オキシビスプロパンで洗浄し
そして乾燥して、５−クロロ−１，３−ジヒドロ−１−
（１−（３−（２−二トロフェニルアミン）プロピル］
−４−ピペリジニル）−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２
−オン６４部（７部３％）、融点２２０Ｃを倚る。

メタノール２００部及びテトラヒドロフラン２２５部中
の５−クロロ−１，１−ジヒドロ−１−１１−（８−（
２−ニトロフェニルアミノ）プロピル）−４−ピペリジ
ニル）−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−第２６４部の
混合物をラネーニッケル触媒１０部を使用して常圧且つ
室温で水素化する。計算された量の水素が吸収された後
、触媒を・・イフロ（Ａｙ／ｊｏ）上で戸別しそしてＰ
液を蒸発させる。残留物を２−プロパノール及びエタノ
ールの混合物から結晶化させる。生成物を戸別しそして
乾燥して１−（１−（８−［＃−（２−アミノフェニル
）アミノコプロピル）−４−ピペリジニル〕−５−クロ
ロ−１，３−ジヒドｏ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２
−オン４２部（７０，５％）、融点１９６Ｃ；を侍る。

実施例ＸＸ■ １−（３−クロロプロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ
−べ／シイミダゾールー２−オン４．６部、１−（ｐ−
フルオロフェニル）−１、（，８−トリアザスピロ［４
，５Ｅデカン−４−オン５部、炭臥ナトリウム１０部、
ヨウ化カリウム０．２部及び４−メチルニ２−ペンタツ
ノ８０部の混合物を一夜攪拌還流する。冷却後、沈殿し
た生成物を戸別しそして最初４−メチル−２−べ／タノ
ン及び２プロパツールの沸騰している混合物中で次いで
沸１１ｔしているメタノール中で２回すり砕く。それを
再び戸別しそしてＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド及び水
の混合物から寒結晶化させて、８−〔３−（ｔ、ａ−ジ
ヒドロ−２−オキソ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−
イル〕プロピル）、−１−（４−フルオロフェニル）−
１，’８．８−）リアザスピロ［４，Ｓ：３デカノー４
−オン４．５部、融点２１５．４ｒを得る。

実施例ｘｘｔｖ ％　７ＪｉＯ例ＸＸ■の方法に従いそして当量の適当な
出発物質を使用して下記の化合物を製造する：８−［８
−（６−クロｃ！−２，８−ジヒドロ−２−オキソ−１
Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）プロピル）−１−
（４−フルオロフェニル）−１，８，８−トリアザスピ
ロｌ：４．５］デカン−４−オン＾ミハイドＶ−ト、融
点２８８Ｃ：１−（４−フルオロフェニル）−８−（８
−（２，８−ジヒドロ−５，６−シメチルー２−オキソ
−ＩＨ−ベンゾイミダゾール−１−イル）プロピル）−
１，３，８−）リアザスピロ［：４．５：１デカン−４
−オン、融点２４５．２Ｃ；８−（８−［２，ｌ−ジヒ
ドロ−２−オキソ−８−ＥＸＸ　（２−プａ　ヘニル）
　−１Ｈ−ヘ：ｙゾイミ　・メソ−ルー１−イル］−７
”ロビル）−１−フェニル−１、，８、８−トリアザス
ピロ［：４．５：］］デカンー４−オン重点、１１４Ｃ
； ８−（８−（２、ａ−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベ
ンゾイミダゾール−１−イル）プロピル〕−１−（８−
（ｈ　ＩＪワルオロメチル）フェニル〕−１，８，８−
トリアザスピロ［４，５１デカノー４−オン、μに点１
９８．２Ｃ； ８−〔３・−（２，８−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−
ペンソイミグソール−１−イル）フロビル〕−１−フェ
ニル−１，３，１３−）リアザスピロ［４，５］デカン
−４−オン、融点２．２８　Ｃ；８−［，９−（５−ク
ロロ−２，８−ジヒドａ−２−オキソ−！Ｈ−ベンゾイ
ミダゾールー１−イル）−フロビル）−１−（４−フル
オロフェニル−１，８，８−トリアザスピロ［４，５）
デカン−４−オン、融点１７１．７　Ｃ； ８−（８−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−オキ
ンーｘＨ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−プロピル
〕−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ（４，
５）デカン−４−オン、一点２５５−２５６０； １−（４−フルオａ′）ｘ＝ル）−Ｂ　−１３−〔２，
８ジヒドロ−２−オ千ノー５−（トリフルオロメチル）
−ｘＨ−ベンゾイミｐ−−ルーｌ−イル〕−プロピル）
−１，１，８−トリアザスピロ［４，５］デカ７−４−
ｙＦ７、融点２′５９．７Ｃ；８−［８−（２，８−ジ
ヒドｏ−２−オキソーＩＨ−ベンゾイミダゾール−１−
イル）プロピルツー３−メチル−１−フェニル−１，８
，８−トリアザスピｏ（４，５）デカン−４−オン、融
点”）　　　１８６Ｃ； １−（４−クロロ−８−メチルフェニル）−８−（８−
（２，８−ジヒドロ−２−オキソ−ＩＨ−ペンゾイミタ
ソールー１−イル）プロピル〕−１，３，８−）リアザ
スピロ［４，５３デカノー４−オン、融点２０８．３Ｃ
；及び ３−（８−（ＬＨ−にンゾイミタ゛ゾールー１−イル）
プロピル〕−１−フェニル−１，８，８−トリアザスピ
ロ（４，５）デカン−４−オン、一点１９１　Ｃ０ 実施例ｘＸｖ ４−クロロ−１，８−ジヒドロ−３−（３−ヒドロキシ
プロピル）−２Ｈ−ペンシイミグゾール−２−オンメタ
ンスルホネート４．２部、１−７エールー１．３．８−
）リアザスビロ［４，５］デカン−４−オン２５部、炭
酸ナトリウム１０部、及び４−メチル−２−ペンタノン
８０部の混合物を、−夜攪拌還流する。反応混合物を冷
却しそして水を加える。沈殿した生成物を炉別しそして
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド及び水の混合物から２回
結晶化して、８−ＩＪ−（７−クロロ−９１１，３−ジ
ヒドａ−２−オキソ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−
イル）フロビル〕−１−フェニル−１，３’、８−トリ
アザスピロ（４，５〕デカン−４−オン、融点２５Ｂ、
４Ｃ，０，８部（１７％）が侍られる。

実施例ｘＸ■ 実施５ｘｘｖの方法に従いそして溶媒としてＮ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド中で反応を行なうことによシ、下記
の化合物を適当な出発物質から製造する； ５−〔３−（ｓ−クロｏ−２，ａ−ジヒドロ−２−オキ
ソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−プロピル
］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，
５］デカン−４−オン、融、薇２８３．７Ｃ；及び ８−（８−（２，ａ−ジヒドロ−５−メチル−２−オキ
ソ−ｘＨ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−プロピル
）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ１ｍ４
．５１デカン−４−オン、融点２５５．．５　Ｃ。

実施例ＸＸ列 １．３−ジヒドロ−１−（３−ヨードブａピル）−８−
メチル−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン５部、１
−フェニル−ｉ、ａ、ｓ−トリアザスピロ［４，５］デ
カン−４−オン３．４部、炭酸ナトリウム２６５部及び
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２Ｚ５部の混合物を７０
Ｃで２時間攪拌還流する。反応混合物を冷却しそして水
に注加し、その結果油状沈殿物が生成する。上澄水性相
をデカントしそして残りの油状物をトリクロロメタン中
に溶解する。溶液を乾燥し、戸遇しそして蒸発させる。

残留物を溶出剤としてトリクロロメタン及び５％のメタ
ノールの混合物を使用してシリカゲル上でのカラムクロ
マトグラフィーにより精製する。純粋なフラクションを
集めそして溶出剤を蒸発させて８−（３−（１，８−ジ
ヒドロ−３−メチル−２−オキノー２Ｈ−ベンゾイミダ
ゾール−１−イル）プロピル）−１−フェニル−１，３
，８−トリアザスピロ（４，５）デカン−４−オン、融
点１６４．４Ｃ，１部が得られる。

実施ｆｌｌＸＸ■ ５．６−ジクロロ−１，８−ジヒドロ−１−（３−ヒド
ロキシプロピル）−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オ
ンメタンスルホネート８部、ｌ−フェニル−１，３，８
−）リアザスピロ［４゜５］デカン−４−オン９．２部
及びＮ、Ｎ−ジ”メチルホルムアミド９０部の混合物を
６０Ｃで１時間攪拌加熱する。反応混合物を蒸発させそ
して水を残留物に加える。全体を水酸化アンモニウムで
アルカリ性にしそして生成物をトリクロロメタンで抽出
する。抽出物を乾燥し、濾過しそして蒸発させる。残渣
を溶出剤としてトリクロロメタン及び１０％メタノール
の混合物を使用してシリカゲル上での一カラムクロマト
グラブイーにより硝製する。

純粋なフラクションを集めそして溶出剤を蒸発さセル。

固体の残留物を４−メチル−２−ペンタノン中ですシ砕
く。生成物を戸別しそして乾燥して８−（３−（５，６
−ジクロロ−１，８−ジヒドロ−２−オキソ−２Ｈ−ベ
ンゾイミダゾール−１−イル）プロピル〕−１−フｘ＝
ルー　１　、８　、８−トリアザスピロ［４，５］デカ
ン−４−オン、融点２７５．２　Ｃｓ　　２部を得る。

実施例ｘｘ■ １−（８−クロロプロピル）−ｔ　、ａ−ジヒドロ−２
Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン２８部５−クロロ−
１，８−ジヒドロ−１−（４−ピペリジニル）−２７フ
ーペンゾイミダゾールー２−オン２５部、炭酸ナトリウ
ム３．２部、ヨウ化カリウム０．１部及び４−メチル−
２−ペンタノ７８０部の混合物を２４時間攪拌還流する
。反応混合物を室温に冷却しそして水を加える。未溶解
の化５ｉ物を戸別しそして溶出剤としてトリクロロメタ
ン及びメタノール１０％の混合物を使用してシリカゲル
上でのカラムクロマトグラフィーにより精製する。

純粋なフラグクヨ／を集めそして溶出剤を蒸発させる。

残留物を４−メチル−２−ペンタノンから結晶化させる
。生成物を戸別しそしてＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
及び水の混合物から再結晶して５−クロロ−１−（１−
［−（１，３−ジヒドロ−２−オキソ−２Ｈ−べ／ゾ°
イミダゾールー１−イル）フロビル）−４−ピペリジニ
ル）−１，８−ジヒドロ−２Ｈ−ベノゾイミダゾールー
２−オン、融点２４Ｌ５Ｃ，１，８部＜　ａ　ＯＳ　＞
を生成する。

実施例ＸＸＸ 実施例ｘｘ■の方法に従いそして当歓の適当な出発物質
を使用して下記の化合物を製造する：残留物として５−
クロロ−ｘ−［−（８−〔２，３−ジヒドロ−３−（ｌ
−メチルエチニル）−２−オキンーｌＨ−ベンゾイミダ
ゾール−１−イル〕−２−メチルプロピル）−４−ピペ
リジニル）−ｉ、ｓ−ジヒドａ−ｚＨ−ベンゾイミダゾ
ール−２−オン； ６−りｏｏ−１−〔３−（４−（５−クロロー２．８−
ジヒドロ−２−オキソ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール−１
−イル）−１−ピペリジニル〕フロビルｌ−１，ａ−ジ
ヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン水和物、
融点１７９．６ｔＺ”；１−１３−［４−（２，３−ジ
ヒドロ−２−オキソ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール−１−
イル）−１−ピペリジニル］−プロピルｌ−ｔ＋３−ジ
ヒドロ−５，６−シメチルー２Ｈ−ベンゾイミダゾール
−２−オン２−プロパル−ト、融点１５９Ｃ； ６−クロｏ−１，３−ジヒドロ−１−ｉ３−［４−（２
，３−ジヒドロ−２−オキソ−ＩＨ−ベンゾイミダゾー
ル−１−イル）−１−ピペリジニｔ］グａピル）−２Ｈ
−ベンゾイミダゾール−２−オ／、融点２７３Ｃ； １−（＋−（４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソーイ
ｌＨ−ベンゾイミダゾール−１−イル）一１−ピペリジ
ニル〕−プロピルｌ−ｒ　、ｓ−ジヒドロ−２Ｈ−べ／
ソイミダゾールー２−オン融点２２５Ｃ； １．３−ジヒドロ−１−〔３−（４−（ｚ、ａ−ジヒド
ロー２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル
）−Ｘ−ピペリジニル〕プロピル１−５−　（ト１７フ
ルオロメチル）−ｚＨ−ベンゾイミダゾール−２−オン
、融点２６ａ、４Ｃ；５−クロロ−１−１３−［４−（
２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１１１−ベンゾイミダ
ゾール−１−イル）−１−？”ペリジニル〕フロビル）
−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−
オン、融点２５８−２５５Ｃ； ５−クロロ−１−［１−（３−［２，ａ−ジヒドロ−２
−オキソ−３−（２−プロペニル）−１Ｈ−ペンゾイミ
タソールー１−イル〕プロピル）−４−ピペリジニル）
−ｔ　、ａ−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２
−オン、融点１５３．４Ｃ； １−（８−（８，６−ジヒドｌ：ｌ−４−（２，，９−
ジヒドロ−２−オキソ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール−１
−イル）−１−（２Ｈ）−ピリジニル〕プロピルｌ−ｘ
　、ｓ−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オ
ン、融点２０６．６　Ｃ；５−クロロ−１−（１−（３
−［２，８−’ジヒドロー３−（１−メチルエチニル）
−２−オキンーＩＨ−ペンゾイミタソール−ｔ−イル〕
プロピル）−４−ピペリジニル）−１，８−ジヒドロ−
２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、融点１６５．２
Ｃ；及び １−（ｔ−［４−（ｘＨ−ベンゾイミダゾール−１−イ
ル）ブチル〕−４−ピペリジニルｌ−１，３−ジヒドロ
−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、融点１５７．
１Ｃ０ 実施例ＸＸＸ　１ ｌ−（３−クロロプロピル）−１、ｉ３−ジヒドロ−５
−メチル−３−（１−メチルエチニル）−２８−ベンゾ
イミダゾール−２−オン５．３部、ｌ、８−ジヒドロ−
１−（４−ピペリジニル）−２Ｈ−ベンゾイミダゾール
−２−オン４．３部、炭酸ナトリウム６．４部及び４−
メチル−２−ペンタノン２００部の混合物を水分離器を
使用して一夜攪拌還流イる。冷却後、水を加えそして層
を分離さセル。４−メチル−２−ペンタノン相を乾燥し
、濾過しそして蒸発させる。油状残留物を溶出剤として
トリクｏｏメタン及びメタノールの混合物（９０：ｌＯ
谷ｉ）を１更用してシリカゲル上でのカラムクロマトグ
ラフィーにより鞘製する。純粋なフラクションを集めそ
して溶出剤を蒸発させて、１−（８−［４−（２，３−
ジヒドロｃ２−オ千ノーＩＨ−ベンゾイミダゾール−１
−イル）−１−ヒペリジニル〕フロビル）−１，ａ−ジ
ヒドロ−５−メチル−８−（ｌ−メチルエチニル）−２
Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン６部（６７％）が油
状残留物として得られる。

実施例ｘｘｘｎ 実施例ＸＸＸ　ｌの方法に従いそして当量の適当な出発
物質を使用して下記の化合物を製造する；油状残留物と
してｌ−１３−（４−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ
−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）
−１−ピペリジニル〕プロピル）−ｔ　、ａ−ジヒドａ
−５−メチル−３−（，１−メチルエチニル）−２Ｈ−
ペンゾイミクゾールー２−オン；油状残留物として３−
（３−［４−（５−クロロ−２，８−ジヒドロ−２−オ
キソ−１Ｈ−べ／シイミダゾールー１−イル）−１−ピ
ペリジニル〕プロピルｌ−１、ｓ−ジヒドロ−５−メチ
ル−１−（ｌ−メチルエチニル）−２Ｈ−ベンゾイミダ
ゾール−２−オン；ｔ−１ｔ−（３−（ｔ／／−ベンゾ
イミダゾール−１−（ル）フロビル）−４−ピペリジニ
ル）−５−クロロ−１１３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイ
ミダゾール−２−オン、融点２２１：’；及び５−りロ
ロー１−ｉｉ４ａ−（２−オキソ−３（２Ｈ）−ベンゾ
オキサシリル）プロピルツー４−ピペリジニル）−１，
（−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
融点２１１３Ｃ。

実施例ｘｘｘｔｕ ３−（３−ブロモプロピル）−２〔３Ｈ）−ベンゾチア
ゾロ１５，４部、５−クロロ−１，８−ジヒドロ−ｒ−
（４−ピペリジニル）−２Ｈベンシイミグゾール−２−
オン４５部、炭酸ナトリウム５．３部、ヨウ化カリウム
０．１部及び４−メチル−２−ペンタノン２００部の混
合物を水分離器を使用して３時間攪拌還流する。冷却後
、水を加えそして層を分離させる。有機相を乾燥し、濾
過しそして蒸発させる。残留物を４−メチル−２−ペン
タノ／及び２−プロパジンの混合物から結晶化させる。

生成物を炉別しそして乾燥して、５−クロロ−１，３−
ジヒドロ−１−１１−（３−（２−オキソ−８（２Ｈ）
−ベンゾチアゾリル）プロピルツー４−ピペリジニル）
−２Ｈ−ペンツイミダゾ−に−２−オフ、融点１８４．
ＩＣ；Ｌ５部（３１％）を得る。

実施例ｘ、ｘ　ｘ　■ 実施例ｘｘｘＩＩＩの方法に従い、１−（３−ブロモプ
ロピル）−１＃−ベンゾトリアゾールを５−クｏｏ−１
，３−ジヒドロ−１−（４−ピペリジニル）−２Ｈ−ベ
ンゾイミダゾール−２−オンと反応させることによ如ｌ
−１＋−（：ａ−（ｔＨ−ベンゾトリアゾール−１−イ
ル）プロピルクー４−ビペリジニル）−５−クロロ−１
，８−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
、融点２０３．４Ｃ’；を製造する。

実施例ｘｘｘｖ　− １，８−ジヒドロ−１−（８−ヨードプロピル）−８−
メチル−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン５部、５
−クロロ−ｔ、ａ−ジヒドロ−１−（４−ピペリジニル
）−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン３．７５部、
炭酸ナトリウムＺ６５部及ＯＮ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド２Ｌ５部の混合物を７０〜８０Ｃで２時間攪拌する
。反応混合物を冷却し、水に注ぎそして沈殿した生成物
を戸別する。それをトリクロロメタン中に溶解する。

済液を乾保し、戸遇しそして蒸発させる。残留物を４−
メチル−２−ペンタノンから結晶化させて、５−クロロ
−１−［１−（８−（１，８−ジヒドｏ−３−メチルー
２−オキソ−２Ｈ−ベンゾイミダ−ルー１−イル）フロ
ビル〕−４−ビペリジニルｌ−１，８−ジヒドロ−２Ｈ
−ベンゾイミダゾール−２−オン、融点１６６．５Ｃ；
、８部（４８％］を得る。

実施例ＸＸＸ■ ５−クロロ−１，８−ジヒドロ−１−（３−ヒドロキシ
プロピル）−２Ｈ−ペンゾイミタソールー２−オンメタ
ンスルホネート７．６部、５−クロＣ７−１，３，−ジ
ヒドロ、−１−（４−ピペリジニル）−２Ｈ−ベンゾイ
ミダゾール−２−オン５．５部、炭酸ナトリウム５部及
びＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド６８部の混合物を油浴
中５０〜６０Ｃで２時間撹拌還流する。反応混合物を水
に注加する。

沈殿した生成物を戸別し、乾燥しそして溶出剤としてト
リク００メタン及びメタノール１０％の混合物を使用し
てシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによシｎ
ｔ製する。純粋なフラクションを集めそして溶出剤を蒸
発させる。固体の残留物を４−メチル−２−ぺ／メタン
から結晶化させる。

生成物を戸別しそしてＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド及
び水の混合物から再結晶する。それを再び戸別しそして
４−メチル−２−ペンタツノ及び少量のＮ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドの混合物中に溶解する。溶液を透明にな
るまで濾過しそしてＥ液を約１０部の容量に濃縮する。

濃縮物をメタノール中ですり砕く。沈殿した生成物を戸
別しそして乾燥して５−クロロ−１−１３−（４−（５
−クロロ−１，１−ジヒドロ−２−オキノー２Ｈ−ペン
シイミグゾール−１−イル）−１−ピペリジニル〕プロ
ピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール
−２−オン、Ｍ点２２９−２８６Ｃ；１．２７部を得る
。

実施例ＸＸＸＶｌ１ １−（８−クロロプロピル）−５−フルオロ−１、゛３
−ジヒドロー３−（１−メチル）−２−フェニルエチニ
ル）−２Ｈ−ペンゾイミタソールー２−オン７部、５−
クロロ−１，３−（ハ）及箱ハラジヒドロ−１−（４−
ピペリジニル）−２Ｈ−ペンシイミグゾール−２−オフ
５部、炭酸ナトリウム４．２５部、ヨウ化カリウム０．
１部及び４−メチルペンタノン２００部の混合物を一夜
攪拌還流する。

混合物を室温に冷却し、水を加えそして層を分離させる
。有機相を乾燥し濾過しそして蒸発させる。

残留物をエタノール４０部中の６Ｎ塩酸溶液５５部の溶
液と共に一夜撹拌還流する。溶媒を蒸発させそして残留
物を水中に溶解する。全体を水酸化アンモニウムでアル
カリ注にしそして生成物をトリクロロメタンで抽出する
。抽出物を乾燥し、濾過しそして蒸発させる。残留物を
溶出弁１としてトリクロロメタン及びメタノールの混合
物（９５：５答量）を使用してシリカゲル上でのカラム
クロマトグラフィーにより精製する。純粋なフラクショ
ンを集めそして溶出剤を蒸発させる。残留物を２−プロ
パノール中で塩酸塩に転換する。塩を炉別しそして乾燥
して１ｉ８−（４−（５−クロロ−２，８−ジヒドロ−
２−オキソ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−
１−ピペリジニル〕プロピルｌ　−５−フルオロ−１，
ｓ−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン塩
酸塩水和物、融点２５０Ｃ；１．２部を得る。

実施例ＸｘＸ■ 実施例ｘｘｘ■の方法に従い、１−（４−クロロブチル
）−ｉ、ａ−ジヒドロ−３−（１−メチルエチニル）−
２Ｈ−ペンツイミダゾール−２−オンを５−りａｏ−１
，３−ジヒドＣ１−１−（４−ビベリジニル）−２＃−
ベンゾイミダソール−２−オンと反応させることにより
、５−クロロ−Ｌ−＋１−［４−（２，８−ジヒドロ−
２−オキソ−ＩＨ−ベンゾイミダゾールｌ−イル）−ブ
チル〕−４−ピペリジニルｌ−１，ａ−ジヒドロ−２Ｈ
−ペンシイミグゾール−２−オンへミハイドＶ−ト、融
点２５８Ｃ；を製造し、及び１−（３−クロロプロピル
）−１，ａ−ジヒ）”ｃ＋−３−（ｌ−メチルエチニル
）−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンを１−（１−
メチルエチル）−８−（４−ピペリジニル）−２Ｈ−ベ
ンゾイミダゾール−２−オンと反応させることによりｌ
−１１−（３−（２，３−ジヒドｏ−２−：Ａ−千ソー
ＬＨ−ベンゾイミダゾール−１−イル）プロピルヨー４
−ピペリジニル）−１，３−ジヒドロ−３−（ｌ−メチ
ルエチル）−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、融
点１７４．　ａ　Ｃ；を製造する。

実施例ＸＸＸｌＸ １−（８−（４−（２，８−ジヒドロ−２−オキソ−１
Ｈ−ペンシイミクソ−ルー１−イル）−１−ピペリジニ
ル〕プロビル）−１，ａ−ジヒドロ−５−メチル−３−
（ｌ−メチルエチニル）−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−
２−オン６部、塩酸溶液１２部、水３０部及びエタノー
ル４０部の混合物を先ず５０Ｃでしばらく攪拌しそして
室温で更に１時間攪拌する。反応混合物を蒸発させそし
て残貿物を４−メチル−２−ぺ／タノ／及ｒｉ２−プロ
パツールの混合物から結晶化させる。°生成物を戸別し
そして乾燥して１−（３−［４−（２゜３−ジヒドロ−
２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−
ｒ　−ヒベリジニル〕フロビル）−１、ｌ−ジヒドロ−
５−メチル−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン塩酸
塩水和物、ｄ点２５１．４Ｃ；３．７部（４０％）を得
る。

実施例ｘＬ 実施例ＸＸＸＩＸの方法に従い、下記の化合物を対応す
る（ｌ−メチルエチニル）−置換され九類ＩＪ！体から
騨導する： ５−クロロ〜１−ｉｔ−［ａ−（２，ａ−ジヒドロ−５
−メチル−２−オキソ−ＩＨ−ペンシイミグゾール−１
−イル）プロピルヨー４−ピペリジニル）−１，３−ジ
ヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン塩酸塩水
和物、融点２１３．３Ｃ： ５−りｏｏ−ｔ−１ｘ４ａ−（２，ａ−ジヒドロ−６−
メチル−２−オキソ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール−１−
イル）プロピルヨー４−ピペリジニルｌ−ｒ　、ｓ−ジ
ヒドロ−２Ｈ−べ／シイミダゾールー２−オンヘミハイ
ドノート融点１９５．４Ｃ；及び ５−クロロ−ｔ−（ｔＬ〔３−（２，１−ジヒドロ−２
−オキンーＩＨ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２
−メチル−プロピルヨー４−ピペリジニルｌ−１，３−
ジヒドロ−２Ｉｆ−ベンゾイミダゾール−２−オン、融
点２４４Ｇ。

実施例ＸＬに 硫化炭素３８部、１−［１−（３−［＃−（２−アミノ
フェニル）アミノプロピル１−４−ピペリジニル〕−５
−クロロ−１，Ｓ−ジヒドロ−２１１−ベンシイ°ミダ
ゾールー２−オン６部及びエタノール３２部の混合物を
２４時間攪拌還流する。反応混合物を蒸発させそして残
質物をエタノールから結晶化させる。生成物を戸別しそ
してＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド及び水の７昆合物か
ら再結晶して５−りｏａ−１−（１−［３−（２゜３−
ジヒドロ−２−チオキソ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール−
１−イル）−プロピルヨー４−ピペリジニルｌ−１，１
−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、融
点２６６．６Ｃ；３部（４５，５％）を侍る。

実施例Ｘ７．ｆｆ １−［、ｔ−１ａ−（＃−（２−アミノ−５−りロロフ
ェニル）アミノコフロビル１−４−ヒヘＩＪジニル）−
１、ｌ−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オ
ン４部、濃塩酸溶液６部及びギ酸８０部の混合物を一夜
攪拌還流する。反応混合物を蒸発させそして水を残留物
に加える。全体を希釈された水酸化アンモニウム溶液で
アルカリ性にしそして生成物をトリクロロメタンで抽出
する。

抽出物を乾燥し、ヂ過しそして蒸発させる。残留物を４
−メチル−２−ペンタノンから結晶化させる。生成物を
１戸別しそして２−フロパノールから再結晶させて、１
−ｉｔ−（３−（６−タロローＩＨ−ベンゾイミダゾー
ル−１−イル）プロピル〕−４−ピペリジニルｌ−１，
８−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
融点２１４．９Ｃ；　１．１部（２７％）を・得る。

実施例ＸＬ■ １−［３−（４−［（２−アミノ−４−クロロフェニル
）アミン］−１−ヒペリジニル）フロビル）−ｔ、ａ−
ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン２０部
、二硫化炭素５２部及びエタノール１２０部の混合物を
２４時間攪拌還流する。反応混合物を冷却後ｐ過しそし
てｐ液を蒸発させる。残留物を２−フロパノールから結
晶化させる。生成物を戸別しそしてエタノールから結晶
化させて、乾燥後、ｌ−１３４４−（５−クロロ−２，
３−ジヒドロ−２−チオ千ソーｌＨ−ベンゾイミダゾー
ル−■−イル）−ピペリジニル〕プロピル）−１，３−
ジヒドロ−２Ｈ−べ／ゾイミダンールー２−オン、融点
２５４．３　Ｇ　７．５部（３４％）を得る。

実施例Ｘ　Ｌ　ＩＶ 実施ｙ＋Ｊ　Ｘ　Ｌ　ｒＢｆ）方ｆｆ１Ｋ従イ、ｘ−［
ａ−［ａ−〔（２−アミノフェニル）アミノコ−１−ピ
ペリジニル）プロピル）−１，８−ジヒド０−２Ｈ−ベ
ンゾイミダゾール−２−オンを二硫化炭素と反応させる
ことによｌ−１ｇ−［４−（ｚ、ａ−ジヒドロ−２−チ
オキン−ＩＨ−べ／シイミダゾールー１−イル）−１−
ピペリジニル〕フロビル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−
べ／シイミダゾールー２−オン、融点２４８．５０を製
造する。

実施例ｘＬｖ １−ｉ３−（４−（５−りａａ−２，３−ジヒドロ−２
−チオキソ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−
１−ピペリジニル〕プロピル）−１，３−ジヒドロ−２
Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン２２１部、ヨードメ
タン０．７１部、ナトリウムメタ／ラード０．２８部及
びメタ／−ル４０部の混合物を室温で一夜攪拌する。反
応混合物を蒸発させる。残留物を水と共に攪拌しそして
生成−２−ペンタノンから結晶化させる。生成物を戸別
しそして乾燥して１−［ｆ３−ｉ４−［５−クロロ−２
−（メチルチオ）−ＬＨ−べ／シイミダゾールー１−イ
ル］−ｘ−ピペリジニル）フロビル〕−１，・８−ジヒ
ドロ−２Ｈ−ペンシイミグゾール−２−オン、地点１９
６．１ｔ？；１．１部を得る。

実施例ＸＬＶＩ ５−クロロ−１−ｉｌ−（８−（２，８−ジヒドロ−２
−オキンーＩＨ−ベンゾイミダゾール−１−’ｌル）フ
ロビル〕−４−ピペリジニル）−１，３−ジヒドロ−２
Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン５部、無水酢酸１０
部及びメチルベンゼン９０部の混合物を−＆、、撹＃還
流する。反応混合物を冷却し、水を加えそして全体を布
薄な炭酸ナトリウム溶液でアルカリ性にする。層を分離
させ、そして有機相を乾燥し、Ｐ辿しそして蒸発させる
。

残留物をメチルベンゼンから結晶化させる。生成物を戸
別しそしてメチルベンゼンから再結晶して８−アセチル
−５−クロロ−１−（１−（３−（３−アセチル−２，
３−ジヒドロ−２−オキソ−ｘＨ−ベンゾイミダゾール
−１−イル）−プロピル）−４−ピペリジニルｌ−１，
３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
融点１８５．３Ｃ；４．５部を得る。

実施例ＸＬｖｌ エタノール３２部中の５−クロロ−１−１ｔ−（＋−（
１，３−ジヒドロ−２−オキソ−２Ｈ−ペンゾイミタソ
ールー１−イル）プロピル］−４−ピペリジニルｌ−１
，ａ−ジヒドロ−２Ｈ−べ／シイミダゾールー２−オン
１部の攪拌された溶液に、エタノール８部中の（±）−
２，１−ジヒドａキシ−１，４−ブタンニｂβ０．３５
部の溶液を加える。攪拌して生成物を結晶化させる。そ
れを炉別しそして乾燥して（±）−５〜クロｏ−１−１
ｉ−（３−（１，８−ジヒドロ−２〜オキソ−２Ｈ−ベ
ンゾイミダゾール−１−イル）プロビル〕−４−ピペリ
ジニル）−ｉ、ａ−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾー
ル−２−オン２，３−ジヒドロキシブタンジオエート、
エタノラード、融点ｔｓａ、５ｃＨｉ部を得る。

実施例ｘＬ■ エタノール２０部中の５−クロロ−ｘ−ｉｌ−（３−（
１，３−ジヒドロ−２−オキソ−ｚＨ−ペンシイミグゾ
ール−１−イル）プロピル〕−４−ピペリジニルｌ−１
，１−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
１部の攪拌され声浴液をガス状塩化水素で飽和させる。

生成した塩融塩を攪拌しながら結晶化させる。それを戸
別しそして乾燥して、５−クロロ−１−ｉｔ−Ｃａ−（
１，３−ジヒドロ−２−オキソ−２Ｈ−ベンゾイミダゾ
ール−１−イル）プロピル〕〜４−ピペリジニルｌ−１
，ａ−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
塩酸塩水和物、融点１９５．７Ｃ；０．６部（５３％）
を得る。

実施例［Ｚ。

エタノール４０部中の５−クロロ−１１１−（３−（１
，３−ジヒドロ−２−オキソ−２Ｈ−ベンゾイミダゾー
ル−１゛−イル）プロピル〕−４−ビペリジニルｌ−１
，８−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
１部の溶液を、予めガス状塩化水素で月利された２−ク
ロパノールで敵性にする。冷却しながら、生成した塩酸
塩を結晶化させて、５−クロロ−１−（ｔ−〔３−（ｔ
、３−ジヒドｏ−２−オキソー２Ｈ−ベンゾイミダゾー
ル−１−イル）プロピル〕−４−ピペリジニル１−ｔ、
ａ−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン塩
酸塩、エタノラード、融点２１３．７ｔＺ’；１部（８
３％）を得る。

実施例Ｌ ５−クロロ−１−（１−（’８−（２，３−ジヒドロ−
２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）フ
ロビル）−，４−ピペリジニル）−１，３−ジヒドｏ−
２ｇ−ベンゾイミダゾール−２−オン１Ｏ０２部を還流
温度で水１００部中で（＋）−２，８−ジヒドロキシ−
ブタンジオエート塩に転換する。浴液を活性炭０．５部
及びノ・４７００．２部の混合物で１０分間処理する。

後者を・・イフロ上で戸別しそしてＰ液を油状沈殿物が
生成するまで冷却する。油状生成物をしばらくの間加熱
して縦向させる。全体を室温に冷却せしめぞしてこの偏
置で３時間撹拌する。生成物を戸別し、水で況浄しそし
て６０Ｃで１８時間真空中で乾燥して５−クロロ−１−
１１−（８−（２，３−ジヒドロ−２−オ咥ソーｌＨ−
ベンゾイミダゾール−１−イル）クロビル）−４−ピペ
リジニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−べ／シイミダゾ
ールー２−オンヘミー（Ｒ−（／ｉ’　　％Ｒ）］（十
）−２，ａ−ジヒドロキシブタンジオエート水和物、融
点１８４．１Ｃ；（（ＩＫ）＝＋５．１３°（ｅ、’＝
１％に’Ｈ。

ＯＨ）：１ｏ、ｚ４部（８５，３％）を得る。

実施例Ｌ１ ５−クロロ−１，３−ジヒドロ−１−（３−ヒドロキシ
プロピル）−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンメタ
ンスルホネート６．７世Ｓ、４−（４−クロロフェニル
）−４−ピペリジツール４．２Ｍ、炭酸ナトリウム３．
２部及び４−メチル−２−ペンタノン３２部の混合物を
５０〜６０Ｃで１．５０時間′：＆押加熱する。反応混
合物を氷水上に圧加する。

沈殿した生成物を戸別しそしてクロロメタン中に溶解す
る。溶液を水で洗浄し、乾燥し、濾過しそして蒸発させ
る。固体残留物を溶出剤としてトリクロロメタン及びメ
タノール１０％の混合物を使用してシリカゲル上でのカ
ラムクロマトグツフィーにより精製する。純粋なフラク
ションを集めそして溶出剤を蒸発させる。固体の残留物
を少量のトリクロロメタン中で攪拌する。生成物を戸別
しソシて４−メチル−２−ペンタノンから結晶化させて
５−クロロ−１−（３−（４−（４−クロロフェニル）
−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル〕プロピル）−１
、ａ−ジヒドロ−２Ｈ−ペンツイミダゾール−２−オン
、−シ点１９０．８ｃ’；２部（２４％）を得る。

実施ｖＡＪＬＵ １−（３−クロロプロピル）−１，３−ジヒドロ−５，
６−シメチルー２Ｂ−ベンゾイミダゾ−゛ルー２−オン
３．５８部、４−（４−７０口フェニル）−４−ピペリ
ジツール３．１７部、炭酸ナトリウム５．８部、ヨウ化
カリウム０．２部及び４−メチル−２−ペンタノン１６
０部の混合物を水分離器を使用して２４時間攪拌還流す
る。冷却後、水を一プロパツール中の塩酸塩に転換する
。塙を戸別しそして乾燥して、１−（８−（４−（４−
クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリ・ジニ
ル〕プロピルｌ−１，３−ジヒドロ−５，６−シメチル
ー２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン塩酸塩、融点２
６０．８ｔＺ’；１．７部を侍る。

実施例Ｌ　ｌＴ１ １−（３−クロロプロピル）−１、ｌ−ジヒドロ−２Ｂ
−ベンゾイミダゾール−２−オフ１３部、４−（４−ク
ロロフェニル）−４−ピペリジツール２１２部、炭酸ナ
トリウム３．２部、ヨウ化カリウム０．１部、及び４−
メチル−２−ペンタノン８０部の混合物を３６時間攪拌
還流する。室温に冷却後、水を加えそして層を分離させ
る。有機相を乾燥し、濾過しそして蒸発させる。残留物
を、溶出剤としてトリクロロメタン及びメタノールｌＯ
％の混合物を使用してシリカゲル上でのカラ物をメチル
ベンゼンから結晶化させて、ｌ−［８−（４−（４−ク
ロロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル〕
プロピルｌ−１，８−ジヒドロ−２Ｈ−ペンシイミグゾ
ール−２−オン、融点１３４．２Ｃ；１部（２６％）を
侍る。

実施例Ｌ■ 実施例Ｌ■の方法に従いそして当量の過当な出発物質を
１更用して下記の化合物を製造する：６−クロロー１−
ｉ８−（４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ
−１−ピペリジニル〕プロピル）−ｔ、ａ−ジヒドロ−
２Ｈ−ペンツイミダゾール−２−オン、融点１８０．６
Ｃ；１−（８−１４−［４−クロロ−８−（トリフルオ
ロメチル）フェニル〕−４−ヒドロキシー１−ピペリジ
ニル）プロピル）−ｉ、ａ−ジヒドロ−ｚＨ−ベンゾイ
ミダゾール−２−オン、融点１ｇ９．２ｒ； １−（８−［４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロ
キシ−１−ピペリジニル〕プロピル）−１，３−ジヒド
ロ−３−（２−プロペニル）−２Ｈ−ベンゾイミダゾー
ル−２−オン、融点１４１．８Ｃ； １−（４−（４−（４−り（：ｘａ７ｘ＝ル）−４−ヒ
ドロキシ−１−ピペリジニルコブチル）−１、ａ−ジヒ
ドロ−２Ｈ−ペンゾイミタソールー２−オ／、融点１６
０．６Ｃ；及び １−（８−（ｔＨ−ベンゾイミダゾール−１−イル）フ
ロビル］−４−（４−クロロフェニル）−４−ピペリジ
ツール、融点１６０Ｃ。

実施例ＬＶ １−（８−・クロロプロピル）−１，８−ジヒドロ−３
−（１−メチルエチニル）−２Ｈ−ペンシイミグゾール
−２−オン５部、４−（４−フルオロフェニル）−４−
ピペリジツール３．９ｓ、Ｈｙナトリウム５，３部及び
４−メチル−２−ペンタノン８０部の混合物を水分離器
を使用して４８時間攪拌還流する。反応混合物を室温に
冷却し、水を加えそして全体を６０％水酸化ナトリウム
溶液１５部でアルカリ性にする。層を分離させそしてＡ
機相を乾燥し、濾過しそして蒸発させる。残渣を溶出＝
とじてトリクロロメタン及びメタノール１０％の混合物
を１ｙ用してシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ
ーにより精製する。純粋なフラクションを集めそして溶
出剤を蒸発させる。油状残留物を２−プロパノン中に溶
解する。溶液を予めガス状塩化水素に飽和させた２−プ
ロパツールで酸性にしそして全体を１５分間攪拌還流す
る。

溶媒を蒸発させそして生成した塩酸塩を水中に溶解する
。希釈された水酸化す）　ＩＪウム溶液により通常のや
り方で遊離塩基を遊離させる。生成物を４−メチル−２
−ペンタノ／で抽出する。抽出物を乾燥し、戸遇しそし
て蒸発させる。残留物をメチルベンゼンから結晶化させ
る。生成物を炉別しそして乾燥して、１−１ａ−（４−
（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１〜ピペ
リジニル〕プロピルｌ−１，８−ジヒドロ−２Ｈ−ベン
ゾイミダゾール−２−オン、融点ｘａｓ、４ｃ；ｚ５部
を侍る◎ 実施例Ｌ■ 実施例ＸＸ■の方法に従いそして当量の適当な出発物質
を使用して下記化合物が更に得られる：１−（４−クロ
ロフェニル）−ｓ−〔３−（ｉ、８−ジヒドロ−２−オ
キソ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）プロピル
）−１，８，８−トリアザスピロＣ４，５：Ｉデカノー
４−オン；１−（４−クロロフェニル）−８−（：８−
（５−クロロ−１，８−ジヒドロ−２−オキソ−２Ｈ−
ベンゾイミダゾール−１−イル）プロピル〕−１，８，
８−）リアザスピロ（４，５，１デカン−４−オン； ８−（８−Ｑｌ　、８−ジヒドロ−２−オキソ−２Ｈ−
ベンゾイミダゾール−１−イル）−２−メチルフロビル
）−１−（４−フルオロフェニル）−ｔ　、ｓ　、ｓ−
トリアザスピロ〔４，５）デカン−４−オン； ８４８−（１，８−ジヒドロ−２−オキソ−２Ｈ−ベン
ゾイミダゾール−１−イル）−プロピル）−１−（４−
フルオロフェニル）−８−メチル−１，８，８−トリア
ザスピロ［４，５］デカン−４−オン；及び ８−（３−（１，８−ジヒドロ−２−オキソ−２Ｈ−ベ
ンゾイミダゾール−１−イル）プロピルニーａ−エチル
−１−（４−フルオロフェニル）−１，３，８−１リア
ザスピロ［：４．５］デカン−４−オン。

実施例ＸＸ■の方法に従いそして当量の適描な出発物質
を使用して、下記の仕合物を更に得る：５−クロロー１
−（３−（４−（１，３−ジヒドロ−５−メチル−２−
オキソ−２Ｈ−ペンシイミグゾール、−１−イル）−１
−ピペリジニル〕プロピルｌ−１，１−ジヒドロ−２Ｂ
−ベンゾイミダゾール−２−オン； ５−クロロ−１−［ａ−１４−（ｔ、ａ−ジヒドロ−２
−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ベンゾ
イミダゾール−１−イル〕−１−ピペリジニル）プロピ
ル）　−１、、，３−ジヒドロ−２Ｈ−べ／シイミダゾ
ールー２−オン：１−１１−［４−（５，６−ジクロロ
−１１，８１−ジヒドロ−２−オキソ−２Ｈ−ベンゾイ
ミダゾール−１−イル）−１−ヒペリジニル］プロピル
）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２
−オン； ５−クロロ−ｔ−１３−［４−（５−クロロ−１，１−
ジヒドロ−２−オキソ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−１
−イル）−１−ピペリジニル〕−２−メチルプａビル）
−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ペンシイミグゾール−２−
オン； ５−ブロモ−１−（８−（４−（５−クロロ−１，３−
ジヒドロ−２−オーソー２Ｈ−ペンシイミグゾール−１
−イル）−１−ピペリジニル〕プロピルｌ−１，８−ジ
ヒドａ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン９；及び １−（３−（４−（５−ブロモー１．３−ジヒドロ−２
−オキソ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−１
−ピペリジニル〕フロビル）−１，８−ジヒドロ−２Ｈ
−ベンゾイミダゾール−２−オン。

実施例Ｌ■ 実施例Ｌｆｆｌの方法に従いそして当量の適当な出発物
質を使用して、下記の化合物が更に得られる：５−クロ
ロー１−（８−ｉ４−［４−クロロ−３−（トリフルオ
ロメチル）フ、エニル〕−４−ヒドロキシ−１−ピペリ
ジニル）フロビル〕−ｔ　。

３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オ／； ５−クロロ−・１−ｉ３−［４−（４−クロロフェニル
）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル〕−２−メチル
グロビル）−ｉ　、ｓ−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダ
ゾール−２−オン； ５−ブロモー１−１３−［４−（４−クロロフェニル）
−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル〕プロピル）’−
１．１−ジヒドａ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オ
／； １−（８−（４−（４−プ゛ロモフェニル）−４−ヒド
ロキシ−１−ピペリジニル〕プａピル）−１，３−ジヒ
ドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン； １−　（８−（，４−（４−クロロフェニル）−４−ヒ
ドロキシ−１−ピペリジニル〕プロピル）−１、Ｓ−ジ
ヒドロ−５−Ｃ）　ＩＪフルオロメチル）−２Ｈ−ベン
ゾイミダゾール−２−オン；１−（３−（４−（４−ク
ロロフェニル）−ヒドロそシー１−ピペリジニル〕プロ
ピルｌ−ｓ。

６−ジクロロ−ｔ、ａ−ジヒドロ−２Ｈ−ペンゾイミタ
］ゾールー２−オン；及び ５．１りｏｏ−１−（８−（：４−（４−りａｏフェニ
ル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル〕プロピル）
−ｔ　、ａ−ジヒドロ−８−（２−プロベニル）−２Ｈ
−ベンゾイミダゾール−２−オン。

なお、本発明の関連事項を以下に記載する。

１、式 〔式中、Ｒ′及びＲ２は水素、ハロ、低級アルキル及び
トリフルオロメチルから阪る群から各々独立的に選ばれ
、 から成る群から選ばれた一員であり、ここでＬｌ’ｆ−
水素、低級アルキル、低級アルキルカルボニル及び低級
アルケニルから成る群から選ばれた一員であシそして該
二価の基はそれらのへテロ原子によりベンゼン核に結合
しておシ、 ｆ１３Ｆｉ水禦及びメチルから成る群から選ばれた一員
であり、 ｍ及びｎは各々ｌ乃至２の繁数でめシ、α）式 ％式％ （式中、Ｒ４は水素及び低級アルキル〃・ら成る群よ！
Ｍ’ｓばれた一員でありセしてＲ５及びＲ６は水素、ハ
ロ、低級アルキル及びトリフルオロメチルから成る群よ
りそれぞれ独立的に選ばれる） を有する基、 ｂ）式 （式中、Ｒ７及びＲ８は水素、ハロ、低級アルキル及び
トリフルオロメチルから成る群よりそれぞれ独立的に選
ばれ、ＹＩ／′ｉ０及びＳから成る群より選ばれた一員
であり、Ｍは水素、低級アルキル及び低角・ｋアルキル
カルボニルから成る群よ、り選ばれた一員であり、そし
て破線はピペリジン核の３及び４位置の炭素原子間結合
が適宜二重結合でめってもよいことを示し、ただしＹが
Ｓである場合にはピペリジン核の３及び４炭素原子間は
単結合でありそしてＭは水素でおるものとする） 合有する基、 Ｃ）式 ％式％ （式中、Ｒ７及びＲ８は水素、ハロ、低級アルキル及び
トリフルオロメチルから収る群よりそれぞれ独立的に選
ばれる） を南する基、及び ｄ）式 （式中、Ｒ９は水素、ハロ、低級アルキル及びトリフル
オロメチルから成る群より選ばれそしてＲ１０は水素及
びハロから成群よシ選ばれる） を有する基から成る群から選ばれた一員でるる〕 で示される１−（ベンゾアゾリルアルキル）ピペリジン
誘導体及び医薬的に許容され侍るそれらの酸付加塩から
欣する群より選ばれた化合物を製造するに当シ、 式 〔式中、Ｂ′は前記式ｒにあ゛けるＢと同じでりるが−
ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−以外のものであり、Ｘは対応するアル
コールから誘導された適当な反応性エステル基でめり、
そしてＲ１、Ｒ”　、Ｒ”　、ｍ及び？Ｌは前記した通
りでめる〕 の化合物を、 （ＩＩＩ） の化合物と適当な有機静座中で反応ぢせて、式 ％式％） 〔式中、１３ＩＸＡ！ｌ　ＸＲ２、Ｒ３、−Ｎ　　Ａ。

（〕 ｍ及びｎは前記した通りでめる〕 の化合物を製造するか、 ｂ）式 〔式中、Ｐは保護基であり、そして７ｉ：ｌ、Ｒ２、で
ある〕 の化合物から公知方法により保礁基Ｐを除去して式 前記した通りである〕 の化合物を製造するか、 Ｃ）式 びｎは前記した通シでろる〕 の化合物を公知方法に従い適当な環化剤によシ閉環に付
して、式 ％式％ 〔式中、Ｂ２は−ＮＨ−Ｃ（０）−５−Ｎｌｉ−Ｃ（Ｓ
）　−又は−Ｎ、＝ＣＨ−１であり、そしてＲＩＳＲ２
、である〕 の化合物を製造するか、 ｄ）式 〔式中、ＢＩ　、　Ｒ１１Ｒ２、Ｒ”　、８丁、Ｒ”　
、ｍ及びｎは前記した通りである〕の化合物を、迦邑な
環化剤を使用して公知方法により環化させて、式 〔式中、Ｂｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ”　、Ｙ、
ｍ及びｎは前記した通りでるる〕の化合物を製造するか
、 ｅ）式 ％式％ 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ）、Ｒ８、□及びｎｕ前
記した通シである〕 の化合物中の両ベンゼンジアミン基を適当な環化剤を１
チ用して公知方法により一反応工程において磁化させて
、式 〔式中、Ｒ１、Ｒ”　、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ”　１、及びｎ
は前記した通シでおり、２１内のＹ基は両方がＯ又は両
方がＳである〕 の化合物を製造するか、 ｆ）式 〔式中、Ｍｌは低級アルキル又は低級アルキルカルボニ
ルでめり、そしてＢ１、Ｒ１、Ｒ”、Ｒ３、Ｒ）、Ｒ８
、ｍ及びｎけ前記した辿りでるる〕 の化合物に対応する未置換の化合物を適当なアルキケ化
剤又はアシル化剤で公知方法によシそれぞれＮ−アルキ
ル化するか又はＮ−アシル化することにより式（１−／
）の化合物を埃遺し及び、上記化合物（１−ｆ）中のＢ
Ｉが−ＮＨ−Ｃ（０）−である場合には、好ましくは、
式 〔式中、Ｒ１１及びＲ′１は異なった有機基を表わすこ
とができ、好ましくはＲ”は低級アルキルでめシ、Ｒ”
は水素、低級アルキル又はフェニルであり、そしてＲ’
、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’　、Ｒ”　、ｍ及びｎは前記した通
りでおる〕 の化合物から出発し、このものをＮ−アルキル化又はＮ
−アシル化し、然る後１］ｉｔｍエチニル保繞基を公知
方法において酸加水分解により除去することによシ上記
式（１−／）の化合物を製造し、並びに上記式ＣＩ−ｆ
）中のＢ１がＮ（、ｚ、）−ｃ’（ｏ）−であり、ここ
でＬがＭｌと同一の低級アルキルカルボニル又は低級ア
ルキル基である場合には、ＹがＯである前記式（１−６
）の適当な化合物から出発して一反応工程においてその
両ｌＨ−ベンゾイミダゾール基をアルキル化又はアシル
化することによシ式（１−ｆ）の化合物を製造するか；
或いは ｑ）　　ＹがＳである前記式（１−ｄ）の化合物を桃ｊ
雌的Ｓ−アルキル化方法によりＳ−アルキル化して式 の化合物を製造し；且つ所望により工程（Ｉ−α）から
（！−σ）に到るすべての工程の生成物の医薬的に許容
し祷る酸付加塩を製造することを特徴とする前記１−（
ベンゾアゾリルアルキル）ピペリジン訪導体及び酸付加
塩の製造方法。

１ｌ−（３−りａａ７″ａピル）−１，３−ジヒドロ−
２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンを５−りコロ−１
，８−ジヒドＣ１−１−（４−ピペリジニル）−２Ｈ−
ベンゾイミダゾール−２−オンと反応させ且つ所望によ
シ、その生成物の医薬的に許容し得る酸付加塩を製造す
ることを特徴とする５−クロロ−ｔ−（ｔ−〔３−（ｔ
　、ａ−ジヒドロ−２−オキソ−２Ｈ−ベンゾイミダゾ
ール−１−イル）−フロビルツー４−ピペリジニル）−
１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オ
ン及び医薬的に許容し得るその歌付加塩から収る群から
選ばれた化合物の装造方法。

３、　１−（１−クロロプロビル）−１，８−ジヒドロ
−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンを１−（ｐ−フ
ルオロフェニル）−１，８，８−トリアザスピロ（４，
５）デカン−４−オンと反応させ、且つ所望によシその
生成物の医薬的に許容し得る配付加塩を製造することを
特徴とする、８−［Ｊ−（１，ａ−ジヒドロ−２−オキ
ソ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）プロピル〕
−１−（４−フルオロフェニル）−１，１１１，８・−
トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン及び医薬的
に許容し得るその酸付加塩から成る群より選ばれた化合
物の製造方法。

４、式 びｎは下記式（Ｖ）において記載した通シである〕 の化合物中のニトロ基を標準的なニトロからアミンへの
還元方法によジアミノ基に還元することを特徴とする 式 〔式中、ＲＩ及びＲ２ｔ、ｓ水素、ハロ、低級アルキル
及びトリフルオロメチルから成る解からそれぞれ独立的
にホ（ケれ、Ｒ３は水素。

及びメチルから成る群から偶ばれた一員でであシ、そし
て基−ＨＡ　　扛、 ＼−〕 （式中、Ｒ４は水素及び低級アルキルから成る群から選
ばれた一員でめり、そしてＲ５及びＲ６は水素、・・口
、低級アルキル及びトリフルオロメチルから成る群から
それぞれ独立的に選ばれる） を有する基 “）５Ｙ （式中、Ｒ７及びＲ８は水素、・・口、低級アルキル及
びトリフルオロメチルから５ｙ：る群よシそれぞれ独立
的に選ばれ、ＹはＯ及びＳから成る群よシ選ばれた一員
であり、Ｍは水素、低級アルキル及び低級アルキルカル
ボニルカ為ら成る群より選ばれた一員であり、そして破
線はピペリジン核の３及び４位置の炭素原子間結合が適
宜二重結合であってもよい仁とを示し、ただしＹがＳで
るる場合には該ピペリジン核の該３及び４炭素原子間結
合は単結合であり且つＭは水素でるるものとする）を有
する基、 （式中、Ｒ７及びＲａは水素、・・口、低級アルキル及
びトリフルオロメチルから成る群からそれぞれ独立的に
廻はれる） を廟゛する基、及び （式中、Ｒ９は水素、ハロ、低級アルキル及びトリフル
オロメチルから成る群より選ばれ、そしてＲ１０は水素
、及びハロから成る群よシ選ばれる） を有する基から成る群より選ばれた一員でろる〕 で示される化合物の製造方法。

５、式 〔式中、Ｂｔ　、　Ｒｔ　、Ｒｚ　、Ｈｓ　ＸＨｔ　、
Ｂａ、ｍ及びｎは下記式（Ｖｌ）に記載したと同じ意味
を有する〕 の化合物中のニトロ基を標準的ニトロからアミンへの還
元方法によシ還元することを特徴とする、〔式中、Ｒ１
及びＲ２は水素、）・口、低級アルキル及びトリフルオ
ロメチルから成る群からそれぞれ独立的に珂ばれ、Ｂ１
は二価−Ｎ＝Ｎ−及び−Ｎ＝ＣＨ−１から収る群より選
ばれた一員であり、ここでＬは水素、低級アルキル、低
数アルキルカルボニル及ヒ低叔アルケニルから収る群よ
り選ばれた一員であり、セして該二価の基はそれらのへ
テロ原子によりペンセン核に結合して分り、Ｒ３は水素
及びメチルから成る群より選ばれた−員で＝ｌ、ｆｉ及
びｎは各々１乃至２の贅数でめ、す、そしてＲ７及びＨ
ａは水素、ハロ、低級アルキル及ヒトリフルオロメチル
から成る群よりそれぞれ独立的に選ばれる〕 で示される化合物の製造方法。

６、式 〔式中、Ｒ１，Ｒ２、Ｒコ、Ｒ’　、Ｒ”　、ｍ及びｎ
は下記式（■）に記載したと同じ意味を有する〕 の化合物中の両ニトロ基を標準的ニトロからアミンへの
還元によりアミノ基に還元することを特徴とする、 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７及びＲ８は水素、ハロ、低級
アルキル及ヒトリフルオロメチルから成る群よシそれぞ
れ独立的に選ばれ、Ｒ３は水素及びメチルから成る群よ
シ遣ばれた一員であり、そして ｍ及びＳは各々ｌ乃至２の竪数でめる〕で示される化合
物の製造方法。

７、式 ％式％ 〔式中、Ｒ１及びＢ２は水素、ハロ、低級アルキル及び
トリフルオロメチルから成る群からそれぞれ独立的に退
ばれ、 から成る群から選ばれた一員であり、ここでＬは水素、
低級アルキル、低級アルキルカルボニル及び低級アルケ
ニルから成る群から運ばれた一員でめシそして該二価の
基はそれらのへテロｊホ子によシベンゼン核に結合して
おシ、 Ｒ３は水素及びメチルから成る群から選ばれた一員でろ
シ、ｍ及びｎは１乃至２の整α）式 （式中、Ｒ４は水素及び低級アルキルから成る群より選
ばれた一員でありそしてＲＳ及びＲ６は水素、）・口、
低級アルキル及・びトリフルオロメチルから成る群より
それぞれ独立的に選ばれる） 衡有する基、 ｂ）式 ％式％ （式中、Ｒ？及びＲ８は水素、）・口、低級アルキル及
びトリフルオロメチルかう成る群よシそれぞれ独立的に
選ばれ、ＹはＯ及びＳから成る群より違ばれた一員でめ
り、Ｍは水素、低級アル千ル及び低級アルキルカルボニ
ルから成る群よシ選ばれた一員でメジ、そして破線はピ
ペリジン核の８及び４位置の炭素原子間結合が適宜二重
結合であってもよいことを示し、ただしＹがＳである場
合にはピペリジン核の３及び４炭素原子間は単結合であ
りそしてＭは水素であるものとする） を有する基、 Ｃ）式 ％式％ （式中、Ｒ７及びＲ８は水素、）・口、低級アルキル及
びトリフルオロメチルかう成る群よりそれぞれ独立的に
選ばれる） を有する基、及び ｄ）式 （式中、Ｒ９は水素、）・口、低級アルキル及びトリフ
ルオロメチルから成る群より選ばれそしてＲｌＧは水素
及び・・口から成る群よ＃）選ばれる） を有する基から成る群から運ばれた一員でめる〕 で示されるｌ−（ベンゾアゾリルアルキル）ピペリジン
誘導体又はその医薬的に許容し得る散村加塩の制吐的有
効量を温血動物に全身的投与を行なうことを特徴とする
嘔吐の抑制方法。

８、　関連事項ｌに記載の方法又はそれと明らかに化学
的に均等な方法により製造されたものでろる 式 〔式中、Ｒ１及びＲ２は水素、ハロ、低級アルキル及び
トリフルオロメチルから成る群からそれぞれ独立的に選
ばれ、 から成る８Ｆ−から選ばれた一員でろ）、ここでＬは水
素、低級アルキル、低級アルキルカルボニル及び低級ア
ルケニルから成る群から選ばれた一員でオシそして該二
価の基はそれらのへテロ原子によシベンゼン核に結合し
ており、 Ｒ３は水素及びメチルから成る群から選ばれた一員であ
り、 訃及びｎは各々ｌ乃至２の整数でめりそしく式中、Ｒ４
は水素及び低級γルキルから成る群より選ばれた一員で
あり、そしてＲ５及びＲ６は水素、・・口、低級アルキ
ル及びトリフルオロメチルから成る群よりそれぞれ独立
的に選ばれる） を有する基、 ｂ）式 （式中、Ｒ７及びＲａは水素、・・口、低級アルキル及
びトリフルオロメチルかう叡る群よりそれぞれ独立的に
運ばれ、ＹはＯ及びＳから成る群より退ばれた一員でめ
シ、Ｍは水素、低級アルキル及び低級アルキルカルボニ
ルから成る群より遺ばわ、た−負であり、そして破線は
ピペリジ／核の３及び４位厘の炭紫原子間結合が　　　
　′適宜二重結合であってもよいことを示し、ただしＹ
がＳでおる場合にはピペリジン核の３及び４炭素原子間
は単結合で１、そしてＭは水素であるものとする） を有する基、 Ｃ）式 ％式％ （式中、Ｒ７及びＲ８は水素、ハロ、低級アルキル及び
トリフルオロメチルから成る群よりそれぞれ独立的にボ
げれる） を有する基、及び ｄ）式 （式中、ＲＱは水素、・・口、低級アルキル及びトリフ
ルオロメチルから成る群より退ばれそしてＲ１０１／ｉ
水素及びＩ・口から成る群より選はれる） を有する基から成る群から選ばれた一員でるる〕 で示される１−（ベンゾアゾリルアルキル）ピペリジン
鰐導体及び医薬的に許容し得るその酸付加塩から成る群
よシ選ばれた化合物。

９゜　関連事項２に記載された方法又はそれと明らかに
化学的に均等な方法により製造された。ものでめる５−
クロロ−１−（１−（１−（１，３−ジヒドロ−２−オ
キソ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−１１ル）−フロビル
）−４−ピペリジニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベ
ンゾイミダゾール−２−オン及び医薬的に許容し得るそ
の酸付加塩から成る群よシ迦ばれた化合物。

１０、関連事項３に記載の方法又はそれと明らかに化学
的に均等な方法により製造されたものでめる８−（８−
（１，８−ジヒドロ−２−オキソ−２Ｈ−ベンゾイミダ
ゾール−１−イル）プロピル〕−１−（４−フルオロフ
ェニル）−１，８，８−トリアザスピロ（４，５）デカ
ン−４−オン及びその医薬的に許容し得る酸付加塩から
成る群よシ選ばれた化合物。

１１、関連事項４に記載の方法又はそれと明らかに化学
的に均等な方法により製造されたものでるる、式 〔式中、Ｒ１及びＲ２は水素、ハロ、低級アルキル及び
トリフルオロメチルから５ｚる群からそれぞれ独立的に
選ばれ、Ｒ３は水素及びメチルから成る群から選ばれた
一員でめり、ｍ及びｎはそれぞれ１乃至２の整数α）式 （式中、Ｒ４は水素及び、低級アルキルから成る群から
選ばれた一員であり、そしてＲ５及びＲ６は水素、・・
口、低級アルキル及びトリフルオロメチルから成る群か
らそれぞれ独立的に選ばれる） を有する基、 ７Ｂｍ （式中、Ｒ１７及びＲ６は水素、・・口、低級アルキル
及びトリフルオロメチルから成る群よりそれぞれ独立的
に選ばれ、ＹはＯ及びＳから成る群より選ばれた一員で
あり、Ｍは水素、低級アルキル及び低級アルキルカルボ
ニルから成る群より選ばれた一員であり、そして破線は
ピペリジ゛ン核の３及び４位置の炭素原子間結合が適宜
二重結合でろってもよいことを示し、ただしＹがＳでる
る場合には該ピペリジン核の該３及び４炭素原子間結合
は単結合であり且つＭは水薬であるものとする）を有す
る基、 Ｃ）式 （式中、Ｒ７及びＲ８は水素、）・−１低級アルキル及
びトリフルオロメチルから成る群からそれぞれ独立的に
選ばれる） を有する基、及び ｄ）式 ％式％ （式中、Ｒ９は水素、・・α、低級アルキル及びトリフ
ルオロメチルから成る群より癲ばれ、そしてＲ１０ｔｒ
ｉ水素、及び・・ａから成る群より選ばれる） を有する基から成る群より選ばれた一員でるる〕 で示される化合物。

１２　　関連事項５に記載の方法又はそれと明らかに化
学的に均等な方法により製造されたものでろる 式 〔式中、７？ｌ及びＲ２は水素、ハロ、低級アルキル及
びトリフルオロメチルから醍る肝よシそれぞれ独立的に
角ばれ、 −Ｏ−′ｌニーーＮ＝Ｎ−及び−Ｎ＝ＣＢ−１から成る
群よシ退ばれた一員でるり、ここでＬは水素、低級アル
キル、低級アルキルカルボニル及び低級アルケニルから
ｈｙ！、る群よυ選ばれた一員でめシそして該二価の基
はそれらのへテロ原子によシベンゼン核に結９　Ｌてお
り、Ｒ３は水素及びメチルから成る群より選ばれた一員
であり、ｍ及びｎはそれぞれ１乃至２の整数であり、そ
してＲ７及びＨａは水素、ハロ、低級アルキル及びトリ
フルオロメチルから成る群からそれぞれ独立的に選ばれ
る〕 で示され、る化合物。

１３、関連事項６に記載の方法又はそれと明らかに化学
的に均等な方法によ如製造されたものである 式 〔式中、Ｒ′、Ｒ２、Ｒ７及びＲａは水素、ハロ、低級
アルキル及びトリフルオロメチルから成る群よりそれぞ
れ独立的に選ばれ、Ｒ３は水素及びメチルから成る群よ
り選ばれた一員でめシ、 ｍ及びｎはそれぞれ１乃至２の整数である〕で示される
化合物。

ｌｔｙ質的に本明細書中及び実施例に記載された式（１
）の化合物の製造方法。

１５、　関連事項１４に記載の方法に従って製造された
ものでめる式（１）の化合物。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、 Ｒ＾１及びＲ＾２は水素、ハロ、低級アルキル及びトリ
   フルオロメチルから成る群からそれぞれ独立的に選ばれ
   、 Ｂは二価の基▲数式、化学式、表等があります▼、▲数
   式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、−Ｎ＝Ｎ及び−Ｎ＝ＣＨ−、から成
   る群から選ばれた一員であり、ここでＬは水素、低級ア
   ルキル、低級アルキルカルボニル及び低級アルケニルか
   ら成る群から選ばれた一員でありそして該二価の基はそ
   れらのヘテロ原子によりベンゼン核に結合しており、 Ｒ＾３は水素及びメチルから成る群から選ばれた一員で
   あり、 ｍ及びｎはそれぞれ１乃至２の整数でありそして基▲数
   式、化学式、表等があります▼は、 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾４は水素及び低級アルキルから成る群より
   選ばれた一員でありそしてＲ＾５及びＲ＾６は水素、ハ
   ロ、低級アルキル及びトリフルオロメチルから成る群よ
   りそれぞれ 独立的に選ばれる） を有する基、である〕 で示される１−（ベンゾアゾリルアルキル）ピペリジン
   誘導体及びその医薬的に許容し得る酸付加塩から成る群
   より選ばれた化合物。 ２、８−〔３−（１，３−ジヒドロ−２−オキシ−２Ｈ
   −ベンゾイミダゾール−１−イル）プロピル〕−１−（
   ４−フルオロフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ
   〔４，５〕デカン−４−オン及びその医薬的に許容し得
   る酸付加塩から成る群より選ばれた特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 ３、活性成分として式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は水素、ハロ、低級アルキル
   及びトリフルオロメチルから成る群からそれぞれ独立的
   に選ばれ、 Ｂは二価の基▲数式、化学式、表等があります▼、▲数
   式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、−Ｎ＝Ｎ−及び−Ｎ＝ＣＨ−、から
   成る群から選ばれた一員であり、ここでＬは水素、低級
   アルキル、低級アルキルカルボニル及び低級アルケニル
   から成る群から選ばれた一員でありそして該二価の基は
   それらのヘテロ原子によりベンゼン核に結合しており、 Ｒ＾３は水素及びメチルから成る群から選ばれた一員で
   あり、 ｍ及びｎはそれぞれ１乃至２の整数でありそして基▲数
   式、化学式、表等があります▼は、 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾４は水素及び低級アルキルから成る群より
   選ばれた一員でありそしてＲ＾５及びＲ＾６は水素、ハ
   ロ、低級アルキル及びトリフルオロメチルから成る群よ
   りそれぞれ 独立的に選ばれる） を有する基である〕 で示される化合物又はその医薬的に許容し得る酸付加塩
   を含有することを特徴とする制吐剤。 ４、該式（ I ）化合物又はその医薬的に許容し得る酸
   付加塩の制吐的有効量と不活性担体物質とを含有して成
   る特許請求の範囲第３項記載の剤。 ５、投与単位当り制吐的有効量の式（ I ）化合物又は
   その医薬的に許容し得る酸付加塩を、医薬的担体との混
   合物として含有して成る投与単位形態の特許請求の範囲
   第３項記載の剤。 ６、医薬的担体が固体の摂取可能な担体である特許請求
   の範囲第５項記載の剤。 ７、医薬的担体が液体の摂取可能な担体である特許請求
   の範囲第５項記載の医薬的組成物。 ８、医薬的担体が非経口的使用に適した無菌の液体であ
   る特許請求の範囲第５項記載の医薬的組成物。 ９、投与単位当り制吐的有効量の８−〔３−（１，３−
   ジヒドロ−２−オキソ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−１
   −イル）プロピル〕−１−（４−フルオロフェニル）−
   １，３，８−トリアザスピロ〔４，５〕デカン−４−オ
   ン及びその医薬的に許容し得る酸付加塩を、医薬的担体
   との混合物として含有して成る投与単位形態の特許請求
   の範囲第５項記載の剤。