JPS6193172A - イソオキサゾールカルボン酸誘導体 - Google Patents
イソオキサゾールカルボン酸誘導体Info
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- JPS6193172A JPS6193172A JP60209009A JP20900985A JPS6193172A JP S6193172 A JPS6193172 A JP S6193172A JP 60209009 A JP60209009 A JP 60209009A JP 20900985 A JP20900985 A JP 20900985A JP S6193172 A JPS6193172 A JP S6193172A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は新規なインオキサゾールカルボン酸に関する。
従来技術
ヨーロッパ特許公開公報第９８５９１号により、チオフ
ェン環により置換されたビニルテトラヒドロナフタリン
が殺鼠剤性特性を有することが明らかである。
ェン環により置換されたビニルテトラヒドロナフタリン
が殺鼠剤性特性を有することが明らかである。
式！
〔但し式中、
Ｒ１およびＲ２は水素原子またはメチル基、Ｒ３および
Ｒ４は水素原子、Ｃｌ−４−アルキル基またはメトキシ
基、 Ｒ６は水素原子またはハロゲン原子またはＣｌ−４−ア
ルキル基またはＣ１−、−アルコキシ基、Ｒ６は水素原
子またはＣ１−６−アルキル基またはＣ５−５−シクロ
アルキル基。
Ｒ４は水素原子、Ｃｌ−４−アルキル基またはメトキシ
基、 Ｒ６は水素原子またはハロゲン原子またはＣｌ−４−ア
ルキル基またはＣ１−、−アルコキシ基、Ｒ６は水素原
子またはＣ１−６−アルキル基またはＣ５−５−シクロ
アルキル基。
Ａは場合によりＣｌ−１４−アルキル基により置換され
たメチレン残基またはエチレン残基、Ｒ７はテトラゾリ
ール残基または２−オキサゾリン残基またはニトリル基
またはＣｌ−１０−ケタル基または残基−ＣＨ（Ｒ’
）−Ｒ９または残基−Ｃｏ −ＲｌＧをそれぞれ意味し
、 前記式中、ＩＮは水素原子またはＣ１−３−アルキル基
Ｒ９はＲ８と同じであるかあるいは残基−０１１１また
はＮＲ１２Ｒ１３（但し１１１は水素原子、Ｃ１−４−
アルキル基、ｃｔ−ｓｏ−アルカツイール基または場合
により置換されたペンゾイール基を意味しかつＲ１２と
ＢＩＪは水素原子、Ｃ１−４−アルキル基、Ｃ２−ｍ−
アルカツイール基または場合により置換されたペンゾイ
ール基を意味する）、 １１０は水素原子またはハロゲン原子、アジド残基、イ
ミダゾール残基またはトリアゾール残基、Ｃ１−４−ア
ルキル基または残基−０Ｒ１４または−ＮＲ１６Ｒ１６
（但しＢ１４は水素原子、ａｔ−Ｓ−アルキル基、場合
により１個または複数個のヒドロキシ基またはＣｌ−４
’−アルコキシ基により置換されたＣｔ−ａ−アルキル
基を意味しかつＲ１５と１１６とは水素原子ｓ Ｃ１−
６−アルキル残基、場合により１個または複数個のヒド
ロキシ基により置換されたＣＸ−５−アルキル残基また
はＲ１１ｉとＲ１１ｉとはこれが結合されている窒素原
子と一緒になってアルル基またはテトラメチル基を意味
する）を示す〕のインオキサゾールカルボン酸銹導体な
らびに場合によりその生理学上認容、性の塩が良好な医
薬作用物質であることが判明した。
たメチレン残基またはエチレン残基、Ｒ７はテトラゾリ
ール残基または２−オキサゾリン残基またはニトリル基
またはＣｌ−１０−ケタル基または残基−ＣＨ（Ｒ’
）−Ｒ９または残基−Ｃｏ −ＲｌＧをそれぞれ意味し
、 前記式中、ＩＮは水素原子またはＣ１−３−アルキル基
Ｒ９はＲ８と同じであるかあるいは残基−０１１１また
はＮＲ１２Ｒ１３（但し１１１は水素原子、Ｃ１−４−
アルキル基、ｃｔ−ｓｏ−アルカツイール基または場合
により置換されたペンゾイール基を意味しかつＲ１２と
ＢＩＪは水素原子、Ｃ１−４−アルキル基、Ｃ２−ｍ−
アルカツイール基または場合により置換されたペンゾイ
ール基を意味する）、 １１０は水素原子またはハロゲン原子、アジド残基、イ
ミダゾール残基またはトリアゾール残基、Ｃ１−４−ア
ルキル基または残基−０Ｒ１４または−ＮＲ１６Ｒ１６
（但しＢ１４は水素原子、ａｔ−Ｓ−アルキル基、場合
により１個または複数個のヒドロキシ基またはＣｌ−４
’−アルコキシ基により置換されたＣｔ−ａ−アルキル
基を意味しかつＲ１５と１１６とは水素原子ｓ Ｃ１−
６−アルキル残基、場合により１個または複数個のヒド
ロキシ基により置換されたＣＸ−５−アルキル残基また
はＲ１１ｉとＲ１１ｉとはこれが結合されている窒素原
子と一緒になってアルル基またはテトラメチル基を意味
する）を示す〕のインオキサゾールカルボン酸銹導体な
らびに場合によりその生理学上認容、性の塩が良好な医
薬作用物質であることが判明した。
式ｌの化合物の中優秀であるのはＥ−配列を示しかつＢ
ｌおよびＲ＝がメチル基であり、Ａがメチル基により置
換されたメチレン残基またはエチレン残基な示すもので
ある。ＨＩＧのハロゲン原子としては弗素と塩素とが優
秀である。置換されたベンゾイル基は置換基として主に
ハロゲン原子−物に弗素と塩素−および（または）メチ
ル基、メトキシ基または二）ａ基を有している。
ｌおよびＲ＝がメチル基であり、Ａがメチル基により置
換されたメチレン残基またはエチレン残基な示すもので
ある。ＨＩＧのハロゲン原子としては弗素と塩素とが優
秀である。置換されたベンゾイル基は置換基として主に
ハロゲン原子−物に弗素と塩素−および（または）メチ
ル基、メトキシ基または二）ａ基を有している。
アリル基としては、メチル基、メトキシ基またはニトロ
基により置換されていることのあるフェニル基が優秀で
ある；アルアルキル基としてはベンジル基が優れており
、このベンジル基はアリル部においてメチル基またはメ
トキシ基またはノ１０ゲンで置換してあってもよい。複
素環式残基としては特にピロリジノ残基、ピペリジノ残
基またはモ／Ｉ／７オリン残基が考慮される。
基により置換されていることのあるフェニル基が優秀で
ある；アルアルキル基としてはベンジル基が優れており
、このベンジル基はアリル部においてメチル基またはメ
トキシ基またはノ１０ゲンで置換してあってもよい。複
素環式残基としては特にピロリジノ残基、ピペリジノ残
基またはモ／Ｉ／７オリン残基が考慮される。
本発明による化合物に対する典型的な例は、イソオキサ
ゾール環の３位でさらに以下記述した残基によって置換
されている次のインオキサゾール化合物である。
ゾール環の３位でさらに以下記述した残基によって置換
されている次のインオキサゾール化合物である。
５−（２−（１，１，３，３−テトラメチル−２，３−
ジヒドロ−５（ＩＨ）−インデニ／Ｌ／） −１−プロ
ペニルコインオキサゾール ５−（２−（１，１，２，３，３−ペンタメチル−２，
３−ジヒドロ−５（１Ｂ）−インデニル−１−プロペニ
ル〕イソオキサゾール ５−に２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，
７，８−テトラヒドロナフト−２−イル）−１−プロペ
ニルコインオキサゾール ５−［２−（３，８，８−）リメチル−５，６゜７．８
−テトラヒドロナフト−２−イル）−１−グロベニル〕
インオキサゾール ５−（２−（３−メトキシ−５，５，８，８−テトラメ
チル−５，６，７，８−テトラヒドロナフト−２−イル
）−１−ピロベニル〕イソオキサ“ ゾール ５−（２−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，
６，７，８−テトラヒドロナフト−２−イｈ）−ｉ−プ
ロペニルツーインオキサゾール５−（２−（３−エチル
−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テ
トラヒドロナフ）−２−イル）−１−プロペニルコイン
オキサゾール ５−（２−（３−ブチル−５，５，８，８−テトラメチ
ル−５，６，７，８−テトラヒドロナフト−２−イｙ）
−１−プロペ風ル〕インオキサゾール ５−（２−（３−（１−メチルエチ／ｌ／）−５゜５．
８．８−テトラメチル−５，＋・、７，８−テトラヒド
ロナフト−２−イ、ｖ）−１−プロペニル〕イソオキサ
ゾール ５−（２−（３−ブチ” −５ｓ ５ ＃ ８ ＃ ８
−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフ）
−２−イル）−１−プロペニルロインオキサゾ−ノン ５−（２−（３−（１−メチルエチル）−５゜５．８．
８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフ
ト−２−イル）−１−プロペニルコインオキサゾール ５−［：２−（３−（２−メチルエチル／Ｌ／ ） −
５゜５．８．８−テトラメチル−５，６，７，８−テト
ラヒドロナフト−２−イ／Ｉ／） −１−プロペニルコ
インオキサゾール ５−［：２−（１，１，３，３＃６−ベンタメチルー２
，３−ジヒドロ−５（ＩＨ）−インデニル〕−１−７’
ロペニル〕−イソオキサゾール５−［２−（６−エチル
−１，１，３，３−テトラメチル−２，３−ジヒドロ−
５（ＬＨ）−インデニル）−１−プロペニル］イソオキ
ｔｌ−Ｎ５−（２−（６−ブロビルー１．１，３．３−
テトラメチル−２，３−ジヒドロ−５（ｌｌ（）−イン
ｆ＝ｋ）−１−プロペニルツーイソオキサゾール５−（
２−（６−プチルー１，１．３，３−テトラメチル−２
，３−ジヒドロ−５（１１−［）−インテ＝ｙ）−１−
プロペニル〕イソオキｔ ：／” −＃５−（２−（６
−（１−メチルエチ、Ａ／ ） −１。
ジヒドロ−５（ＩＨ）−インデニ／Ｌ／） −１−プロ
ペニルコインオキサゾール ５−（２−（１，１，２，３，３−ペンタメチル−２，
３−ジヒドロ−５（１Ｂ）−インデニル−１−プロペニ
ル〕イソオキサゾール ５−に２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，
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トラヒドロナフ）−２−イル）−１−プロペニルコイン
オキサゾール ５−（２−（３−ブチル−５，５，８，８−テトラメチ
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５゜５．８．８−テトラメチル−５，６，７，８−テト
ラヒドロナフト−２−イ／Ｉ／） −１−プロペニルコ
インオキサゾール ５−［：２−（１，１，３，３＃６−ベンタメチルー２
，３−ジヒドロ−５（ＩＨ）−インデニル〕−１−７’
ロペニル〕−イソオキサゾール５−［２−（６−エチル
−１，１，３，３−テトラメチル−２，３−ジヒドロ−
５（ＬＨ）−インデニル）−１−プロペニル］イソオキ
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テトラメチル−２，３−ジヒドロ−５（ｌｌ（）−イン
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２−（６−プチルー１，１．３，３−テトラメチル−２
，３−ジヒドロ−５（１１−［）−インテ＝ｙ）−１−
プロペニル〕イソオキｔ ：／” −＃５−（２−（６
−（１−メチルエチ、Ａ／ ） −１。
１．３．３−テトラメチ／ｌ／ ＋ ２ 、３−ジヒド
ロ−５（１１１，） −インデニル）−１−プロペニル
〕イソオキサゾール ５−（２−（６−（２−メチルエチル、ｎ１）−１゜ｌ
Ｈ３＃ ３−テトラメチル−２，３−ジヒドロ−５（
ｌ）り一インデニル）−１−７’ロペニル〕イソオキサ
ゾール ５−［２−（１，１，２，３，３，６−へキサメチル−
２，３−ジヒドロ−５（ＬＨ）−インデニル）−１−プ
ロペニル〕−イン、ｔ ＊ サ：／ −＃５−［２−（
６−ニシルーｌ、ｉ、２，３．３−ペンクメチ／ｌ／−
２，３−ジヒドロ−５（ＬＨ）−インテニル）−１−プ
ロペニル〕イソオキサソール５−［２−（６−グロビル
ー１．１，２，３゜３−ペンタメチル−２，３−ジヒド
ロ−５（ＬＨ） −インテニル）−１−プロペニルコイ
ンオキサゾ−ツノ ５−［２−（６−プチルー１，１．２，３．３−ペンタ
メチル−２，３−ジヒドロ−５（ＩＨ）−インテニル）
−１−プロペニル〕イソオキサソール５−［：２−（６
−（１−メチルエチル）−１゜１．２．３．３−ペンタ
メチル−２，３−ジヒドロ−５（ＩＨ）−インデニル）
−１−プロペニル〕イソオキサゾール ５−（２−（６−（２−メチルプロピル）−１゜ｔ、２
，３．３−ペンタノ１ルー２，３−ジヒドロ−５（ｌＨ
）−インデニル）−１−プロペニル〕イソオをサゾール ５−〔２−（３−フルオロ−５，５，８，８−テトラノ
ナルー５ｔｈ、７ｍ８−テトラヒドロナフト−２−イ／
Ｉ／） −１−ブーベニルコインオキサゾ−ｙ ５−［２−（３−フルオロ−５，５，８，８−テトラメ
チル−５，６，７，８−テトラヒドロナンド−２−イ／
Ｉ／）−１−エチニルコインオキサゾール ５−［２−（３−フルオロ−５，５，８，８−テトラメ
チル−５，６，７，８−テトラヒドロナフト−２−イル
）−１−ブテニルコインオキサゾ ｆｖ ５−（”２−（３−フルオロ−５，５，８，８−テトラ
メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフト−２−イ
ル）−２−シクロプロピル−１−二、テニル〕インオキ
サゾール ５−（２−（１，１，２１３，３−ペンタメチル−２，
３−ジヒドロ−５（１１）−インデニル）−１−エチニ
ルコインオキサゾール ５−（２−（１，１，２，３，３−ペンタメチル−２，
３−ジヒドロ−５（ＩＨ）−インデニル）−１−エチニ
ルコインオキサゾール ５−（２−（５°、５，８．８−テトラメチル−５，６
，７，８−テトラヒドロナフト−２−イＡ）−１−エチ
ニル〕イソオキサゾール ５−［２−（３，８，８−トリメチル−５，６゜７ｊ８
−テトラヒドロナフト−２−イル）−１−エチニル〕イ
ソオキサゾール 、５− （２−（３−メトキシ−５，６，７，８−テト
ラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフト−２−
イル）−１−エチニルコインオキサゾール ５−（２−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，
６，７，８−テトラヒドロナフト−２−イ＃）−１−エ
チニルコインオキサゾール５−（２−（３−エテル−５
，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラ
ヒドロナフト−２−イル）−１−エチニルコインオキサ
ゾール ５−Ｃ２−＜３−プロピ／ｌ’−５ｓ５ｔ８ｔ８−テト
ラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフト−２−
イ＃）−１−エチニル〕イソオキサゾール ５−［２−（３−ブチル−５，５，８，８−テトラメチ
ル−５，６，７，８−テトラヒドロナフト−２−１ル）
−１−エチニルコインオキサゾール ５− （２−（、３−（１−メチルプロピル）−５゜５
．８．８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒド
ロナフト−２−イル）−１−エチニルコインオキサゾー
ル ｓ −（ｚ −（ｌｅ ｌ−３ａ ３ｅ ６−ベンタメ
チルー２，３−ジヒドロ−５（ＬＨ）−インデニル）−
１−エチニル〕イソオキサゾール ５−（２−（６−エチル−１＋１ｓ３ｓ３−テトラメチ
ル−２，３−ジヒドロ−５（ＩＨン−インデ二＃）−１
−エチニルコインオキサソール５−（２−（６−ブロビ
ルー１．１，３．３−テトラメチル−２，３−ジヒドロ
−５（ＩＨ）−インデニル）−１−エチニルコインオキ
サゾール５−Ｃ２−（６−プチルーｌ、ｔ、３．３−テ
トラメチル−２，３−ジヒドロ−５（ＩＨ）−インデニ
ル）−１−エチニルコインオキサゾール５−［２−（６
−（１−メチルエチル）−１゜１．３．３−テトラメチ
ル−２，３−ジヒドロ−５（ＬＨ）−インデニル−１−
エチニルコインオキサゾール ５−（２−（６−（２−メチル７′ロピル２−１゜１．
３．３〜テトラメチル−２，３−ジヒドロ−５（ＬＨ）
−（ンテニ＃）−１−エチニル〕イソオキサゾール ５−（２−（１，１，２，３，３＃ｂ−へキサメチル−
２，３−ジヒドロ−５（ＩＨ）−インデニル）−エテニ
ル〕インオキサゾール ５−（２−（６−ニチルー１−１ ｓ ２ ＃ ３ ｓ
３−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−５（ＩＨ）−
インデニル）−１−エチニルコインオキサゾール５−［
２−（６−プロピル−１−１ｚ ２ ｔ ３ ｐ３−ペ
ンタメチル−２，３−ジヒドロ−５（ＩＨ） −インデ
ニル）−１−エチニル〕イソオキサゾール５−（２−（
６−ブテルー１．１，２，３．３−ペンタメチル−２，
３−ジヒド０−５（ＩＨ）−インチ＝ｈ ） −１−エ
チニルコインオキサゾール５−（２−（６−（Ｌ−メチ
ルエチル）−１゜１．２，３．３−ペンタメチル−２，
３−ジヒドロ−５（ＩＨ）−インデニル）−Ｌ−エチニ
ル〕イソオキサゾール ５−［２−（６−（２−メチルプロピル）−１゜１．２
，３．３−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ５（ＩＨ）
−インデニル−１−エチニル〕イソオキサゾール ５−［２−（１，１，３，３−テトラメチル−２，３−
ジヒドロ−５（ＬＨ）−イ／デニＡ’）−１−ブテニル
コインオキサゾール ５−（２−（１，ｌ＃２，３＃３−ペンタメチル−２，
３−ジヒドロ−５（ＩＨ）−インデニルノーブテニルコ
インオキサゾール ５−（２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，
７，８−テトラヒドロナツト−２−イル）−１−ブテニ
ルコインオキサゾール ５−（２−（３，８，８−）リメチル−５，６゜７．８
−テトラヒドロナツト−２−イル）−１−ブテニルコイ
ンオキサゾール ５−［２−（３−メトキシ−５，５，８，８−テトラメ
チル−５，６，７，８−テトラヒドロナツト−２−イル
）−１−ブテニルコインオキサゾール ５−（２−（３，５，５，８，８−ペンタメチ／Ｉ’−
５，ｂ＋７ｓ８−テトラヒドロナツト−２−イ＃）−１
−ブテニルコインオキサゾール５−［２−（３−プロピ
／Ｌ’−５，５，８，８−テトラメチル−ｂ、６．７，
８−テトラヒドロナツト−２−イル）−１−ブテニルコ
インオキサゾール ５−［２−（３−ブチル−５，５，８，８−テトラメチ
ル−５，６，７，８−テトラヒドロナツト−２−イル）
−１−ブテニルコインオキサゾール ５−（２−（３−（１−メチルエチルンー５゜５．８．
８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナツ
ト−２−イ＃）−１−ブチＬ−ル〕イソオクサゾール ５−（２−（３−（２−メチルプロピル）−５゜５．８
，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナ
ツト−２−イル）−１−ブテニルコインオキサゾール ５− Ｃ２−（１、ｌ 、 ａ 、、 ３ 、６−ベン
タメチルー２，３−ジヒドロ−５（ＬＨ）−インデニル
ノーブテニルコインオキサゾール ５−［２−（６−ニテルーｔ、ｉ、３．３−テトラメチ
ル−２，３−ジヒドロ−５（ＩＨン−インデニ／Ｌ／）
−１−ブテニルコインオキサゾール５−（２−（６−ブ
ロビルー１．１，３．３−テトラメチル−２，３−ジヒ
ドロ−５（ＩＨ）−インデニルＪ−１−ブテニル〕イン
オキサゾール５−（２−（６−プチルー１，１，３，３
−テトラメチル−２，３−ジヒドロ−５（ＩＨ）−イン
デニル）−１−ブテニルコインオキサゾール５−（：２
−（６−１−メチルエチ／Ｌ／）−ｉ＋１゜３．３−テ
トラメチル−２，３−ジヒドロ−５（ＩＨ）−インデニ
ル）−１−ブテニルコインオキサゾール ５−（２−（６−（２−メチルエチルンー１゜１．３．
３−テトラメチル−２，３−ジヒドロ−５（ＩＨ）−イ
ンデニル）−１−ブテニルコインオキサゾール ５−（２−（６−（２−メチルプロピＩＬ） −１＃１
．２，３．３−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ５（Ｉ
Ｈ）−インデニル）−ｔ−ブテニルコインオキサゾール ５−（２−（６−（１−メチルエチル）−１゜ｔ、２，
３．３−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−５（ＩＨ）
−インデニル）−１−ブテニルコインオキサゾール ５−（２−（６−プテルー１，１，２，３．３−ペンタ
メチル−２，３−ジヒドロ−５（１Ｂ） −インデニル
）−１−ブテニルコインオキサゾール５−［：２−（６
−ブロビルー１．１，２，３゜３−ペンタメチル−２，
３−ジヒドロ−５（ｌＨ） −インデニル）−１−ブテ
ニルコインオキサゾール５−（：２− （６−エチル−
１，１，２，３，３−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ
−５（ＬＨ）−インテニル）−１−ブテニルコインオキ
サゾール５−（２−（１，１，２，３，３，６−へキサ
メチル−２，３−ジヒドロ−５（ＩＨ）−インデニ／Ｉ
／）−１−プロペニル〕イソオキサソール ５−（２−（１，１，３，３−テトラメチル−２，３−
ジヒドロ−５（１Ｂ）−インデニル〕−２−シクロプロ
ピ、ＴＩ／） −１−エチニルコインオキサゾール ５−（２−１，１，２，３，３−ペンタメチル−２，３
−ジヒト°ロー５ （ＩＨン−インデニルンー２−（シ
クロプロピル）−１−エチニルコインオキサゾール ５−（２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，
７，８−ナト２ヒドロナフトー２−イＡり−２−（シク
ロプロピル）−１−エチニルコインオキサゾール ５−（２−（３，８，８−トリメチル−５，６゜７．８
−ナト２ヒドロナフトー２−イルンー２−（シクロプロ
ピル）−１−エチニルコインオキサゾール ５−（２−（３−メトキシ−５，５，８，８−テトラメ
チル−５，６，７，８−テトラヒドロナフト−２−イル
）−２−（シクロプロピル）−１−エチニルコインオキ
サゾール ５−（２−（３，５，５，８，８−ペンタメチ＃−５．
６．７．８−テトラヒドロナフト−２−イ＃）−２−（
シクロプロピル）−１−エチニルコインオキサゾール ５−（２−（３−エテＡ／−５．５，８，８−テトラメ
チル−ｓ、６．７．ｓ−・テトラヒドロナフト−２−イ
ル）−２−（シクロプロピル）−１−エチニルコインオ
キサゾール ５−［２−（３−プロピル−５，５，８，８−ナト２メ
チルー５．６．フ、８−テトラヒドロナフト−２−イル
）−２−（シクロプロゾールー−１−エチニル〕インオ
キ金ゾール ５−（２−（３−ブチル−５，５，８，８−テトラメチ
／Ｉ／−５，６，７＃８−テトラヒドロナフト−２−イ
ル）−２−（シクロプロピル・）−１−エチニルコイン
オキサゾール ５−（２−（３−（１−メチルエチル）−５゜５．８，
８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフ
ト−２−イル）−２−（シクロプロピル）−１−エチニ
ルコインオキサゾール５−（２−（３−（２−メチルプ
ロビル）−５゜５．８，８−テトラメチル−５，６，フ
、８−テトラヒドロナフト−２−イル）−２−（シクロ
プロピル）−１−エチニルコインオキサゾール５−（：
２−（１、ｌ 、３．３．６−ベンタメチルー２，３−
ジヒドロ−５（ＩＨフン−ンデニル）−２−（シクロプ
ロピル）−１−エチニルコインオキサゾール ５−（２−（６−ニチルーｉ、ｔ、３．：３−テトラメ
チル−２，３−ジヒドロ−５（ＩＨ）−インデニル）−
２−（シクロプロピルノー１−エチニルコインオキサゾ
ール ５−［：２−（６−ブロビルー１．１，３．３−テトラ
メチル−２，３−ジヒドロ−５（ＩＨ）−インデニル）
−２−（７クロプロピル）−１−エチニルコインオキサ
ゾール ５−１：２−（６−プチルーｔ、ｔ、ａ″、３−テトラ
メチル−２，３−ジヒドロ−５（ＩＨ）−インデニル）
−２−（シクロプロピル）−１−エチニルコインオキサ
ゾール ５−（２−（６−（１−メチルエチル）−１゜１．３．
３−テトラメチル−２，３−ジヒドロ−５（ｌＨ）−イ
ンデニル、）−２−（ジクロプロピル）−１−エチニル
コインオキサゾール ５７（２−（６−（２−メチルエチルノーｌ。
ロ−５（１１１，） −インデニル）−１−プロペニル
〕イソオキサゾール ５−（２−（６−（２−メチルエチル、ｎ１）−１゜ｌ
Ｈ３＃ ３−テトラメチル−２，３−ジヒドロ−５（
ｌ）り一インデニル）−１−７’ロペニル〕イソオキサ
ゾール ５−［２−（１，１，２，３，３，６−へキサメチル−
２，３−ジヒドロ−５（ＬＨ）−インデニル）−１−プ
ロペニル〕−イン、ｔ ＊ サ：／ −＃５−［２−（
６−ニシルーｌ、ｉ、２，３．３−ペンクメチ／ｌ／−
２，３−ジヒドロ−５（ＬＨ）−インテニル）−１−プ
ロペニル〕イソオキサソール５−［２−（６−グロビル
ー１．１，２，３゜３−ペンタメチル−２，３−ジヒド
ロ−５（ＬＨ） −インテニル）−１−プロペニルコイ
ンオキサゾ−ツノ ５−［２−（６−プチルー１，１．２，３．３−ペンタ
メチル−２，３−ジヒドロ−５（ＩＨ）−インテニル）
−１−プロペニル〕イソオキサソール５−［：２−（６
−（１−メチルエチル）−１゜１．２．３．３−ペンタ
メチル−２，３−ジヒドロ−５（ＩＨ）−インデニル）
−１−プロペニル〕イソオキサゾール ５−（２−（６−（２−メチルプロピル）−１゜ｔ、２
，３．３−ペンタノ１ルー２，３−ジヒドロ−５（ｌＨ
）−インデニル）−１−プロペニル〕イソオをサゾール ５−〔２−（３−フルオロ−５，５，８，８−テトラノ
ナルー５ｔｈ、７ｍ８−テトラヒドロナフト−２−イ／
Ｉ／） −１−ブーベニルコインオキサゾ−ｙ ５−［２−（３−フルオロ−５，５，８，８−テトラメ
チル−５，６，７，８−テトラヒドロナンド−２−イ／
Ｉ／）−１−エチニルコインオキサゾール ５−［２−（３−フルオロ−５，５，８，８−テトラメ
チル−５，６，７，８−テトラヒドロナフト−２−イル
）−１−ブテニルコインオキサゾ ｆｖ ５−（”２−（３−フルオロ−５，５，８，８−テトラ
メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフト−２−イ
ル）−２−シクロプロピル−１−二、テニル〕インオキ
サゾール ５−（２−（１，１，２１３，３−ペンタメチル−２，
３−ジヒドロ−５（１１）−インデニル）−１−エチニ
ルコインオキサゾール ５−（２−（１，１，２，３，３−ペンタメチル−２，
３−ジヒドロ−５（ＩＨ）−インデニル）−１−エチニ
ルコインオキサゾール ５−（２−（５°、５，８．８−テトラメチル−５，６
，７，８−テトラヒドロナフト−２−イＡ）−１−エチ
ニル〕イソオキサゾール ５−［２−（３，８，８−トリメチル−５，６゜７ｊ８
−テトラヒドロナフト−２−イル）−１−エチニル〕イ
ソオキサゾール 、５− （２−（３−メトキシ−５，６，７，８−テト
ラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフト−２−
イル）−１−エチニルコインオキサゾール ５−（２−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，
６，７，８−テトラヒドロナフト−２−イ＃）−１−エ
チニルコインオキサゾール５−（２−（３−エテル−５
，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラ
ヒドロナフト−２−イル）−１−エチニルコインオキサ
ゾール ５−Ｃ２−＜３−プロピ／ｌ’−５ｓ５ｔ８ｔ８−テト
ラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフト−２−
イ＃）−１−エチニル〕イソオキサゾール ５−［２−（３−ブチル−５，５，８，８−テトラメチ
ル−５，６，７，８−テトラヒドロナフト−２−１ル）
−１−エチニルコインオキサゾール ５− （２−（、３−（１−メチルプロピル）−５゜５
．８．８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒド
ロナフト−２−イル）−１−エチニルコインオキサゾー
ル ｓ −（ｚ −（ｌｅ ｌ−３ａ ３ｅ ６−ベンタメ
チルー２，３−ジヒドロ−５（ＬＨ）−インデニル）−
１−エチニル〕イソオキサゾール ５−（２−（６−エチル−１＋１ｓ３ｓ３−テトラメチ
ル−２，３−ジヒドロ−５（ＩＨン−インデ二＃）−１
−エチニルコインオキサソール５−（２−（６−ブロビ
ルー１．１，３．３−テトラメチル−２，３−ジヒドロ
−５（ＩＨ）−インデニル）−１−エチニルコインオキ
サゾール５−Ｃ２−（６−プチルーｌ、ｔ、３．３−テ
トラメチル−２，３−ジヒドロ−５（ＩＨ）−インデニ
ル）−１−エチニルコインオキサゾール５−［２−（６
−（１−メチルエチル）−１゜１．３．３−テトラメチ
ル−２，３−ジヒドロ−５（ＬＨ）−インデニル−１−
エチニルコインオキサゾール ５−（２−（６−（２−メチル７′ロピル２−１゜１．
３．３〜テトラメチル−２，３−ジヒドロ−５（ＬＨ）
−（ンテニ＃）−１−エチニル〕イソオキサゾール ５−（２−（１，１，２，３，３＃ｂ−へキサメチル−
２，３−ジヒドロ−５（ＩＨ）−インデニル）−エテニ
ル〕インオキサゾール ５−（２−（６−ニチルー１−１ ｓ ２ ＃ ３ ｓ
３−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−５（ＩＨ）−
インデニル）−１−エチニルコインオキサゾール５−［
２−（６−プロピル−１−１ｚ ２ ｔ ３ ｐ３−ペ
ンタメチル−２，３−ジヒドロ−５（ＩＨ） −インデ
ニル）−１−エチニル〕イソオキサゾール５−（２−（
６−ブテルー１．１，２，３．３−ペンタメチル−２，
３−ジヒド０−５（ＩＨ）−インチ＝ｈ ） −１−エ
チニルコインオキサゾール５−（２−（６−（Ｌ−メチ
ルエチル）−１゜１．２，３．３−ペンタメチル−２，
３−ジヒドロ−５（ＩＨ）−インデニル）−Ｌ−エチニ
ル〕イソオキサゾール ５−［２−（６−（２−メチルプロピル）−１゜１．２
，３．３−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ５（ＩＨ）
−インデニル−１−エチニル〕イソオキサゾール ５−［２−（１，１，３，３−テトラメチル−２，３−
ジヒドロ−５（ＬＨ）−イ／デニＡ’）−１−ブテニル
コインオキサゾール ５−（２−（１，ｌ＃２，３＃３−ペンタメチル−２，
３−ジヒドロ−５（ＩＨ）−インデニルノーブテニルコ
インオキサゾール ５−（２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，
７，８−テトラヒドロナツト−２−イル）−１−ブテニ
ルコインオキサゾール ５−（２−（３，８，８−）リメチル−５，６゜７．８
−テトラヒドロナツト−２−イル）−１−ブテニルコイ
ンオキサゾール ５−［２−（３−メトキシ−５，５，８，８−テトラメ
チル−５，６，７，８−テトラヒドロナツト−２−イル
）−１−ブテニルコインオキサゾール ５−（２−（３，５，５，８，８−ペンタメチ／Ｉ’−
５，ｂ＋７ｓ８−テトラヒドロナツト−２−イ＃）−１
−ブテニルコインオキサゾール５−［２−（３−プロピ
／Ｌ’−５，５，８，８−テトラメチル−ｂ、６．７，
８−テトラヒドロナツト−２−イル）−１−ブテニルコ
インオキサゾール ５−［２−（３−ブチル−５，５，８，８−テトラメチ
ル−５，６，７，８−テトラヒドロナツト−２−イル）
−１−ブテニルコインオキサゾール ５−（２−（３−（１−メチルエチルンー５゜５．８．
８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナツ
ト−２−イ＃）−１−ブチＬ−ル〕イソオクサゾール ５−（２−（３−（２−メチルプロピル）−５゜５．８
，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナ
ツト−２−イル）−１−ブテニルコインオキサゾール ５− Ｃ２−（１、ｌ 、 ａ 、、 ３ 、６−ベン
タメチルー２，３−ジヒドロ−５（ＬＨ）−インデニル
ノーブテニルコインオキサゾール ５−［２−（６−ニテルーｔ、ｉ、３．３−テトラメチ
ル−２，３−ジヒドロ−５（ＩＨン−インデニ／Ｌ／）
−１−ブテニルコインオキサゾール５−（２−（６−ブ
ロビルー１．１，３．３−テトラメチル−２，３−ジヒ
ドロ−５（ＩＨ）−インデニルＪ−１−ブテニル〕イン
オキサゾール５−（２−（６−プチルー１，１，３，３
−テトラメチル−２，３−ジヒドロ−５（ＩＨ）−イン
デニル）−１−ブテニルコインオキサゾール５−（：２
−（６−１−メチルエチ／Ｌ／）−ｉ＋１゜３．３−テ
トラメチル−２，３−ジヒドロ−５（ＩＨ）−インデニ
ル）−１−ブテニルコインオキサゾール ５−（２−（６−（２−メチルエチルンー１゜１．３．
３−テトラメチル−２，３−ジヒドロ−５（ＩＨ）−イ
ンデニル）−１−ブテニルコインオキサゾール ５−（２−（６−（２−メチルプロピＩＬ） −１＃１
．２，３．３−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ５（Ｉ
Ｈ）−インデニル）−ｔ−ブテニルコインオキサゾール ５−（２−（６−（１−メチルエチル）−１゜ｔ、２，
３．３−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−５（ＩＨ）
−インデニル）−１−ブテニルコインオキサゾール ５−（２−（６−プテルー１，１，２，３．３−ペンタ
メチル−２，３−ジヒドロ−５（１Ｂ） −インデニル
）−１−ブテニルコインオキサゾール５−［：２−（６
−ブロビルー１．１，２，３゜３−ペンタメチル−２，
３−ジヒドロ−５（ｌＨ） −インデニル）−１−ブテ
ニルコインオキサゾール５−（：２− （６−エチル−
１，１，２，３，３−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ
−５（ＬＨ）−インテニル）−１−ブテニルコインオキ
サゾール５−（２−（１，１，２，３，３，６−へキサ
メチル−２，３−ジヒドロ−５（ＩＨ）−インデニ／Ｉ
／）−１−プロペニル〕イソオキサソール ５−（２−（１，１，３，３−テトラメチル−２，３−
ジヒドロ−５（１Ｂ）−インデニル〕−２−シクロプロ
ピ、ＴＩ／） −１−エチニルコインオキサゾール ５−（２−１，１，２，３，３−ペンタメチル−２，３
−ジヒト°ロー５ （ＩＨン−インデニルンー２−（シ
クロプロピル）−１−エチニルコインオキサゾール ５−（２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，
７，８−ナト２ヒドロナフトー２−イＡり−２−（シク
ロプロピル）−１−エチニルコインオキサゾール ５−（２−（３，８，８−トリメチル−５，６゜７．８
−ナト２ヒドロナフトー２−イルンー２−（シクロプロ
ピル）−１−エチニルコインオキサゾール ５−（２−（３−メトキシ−５，５，８，８−テトラメ
チル−５，６，７，８−テトラヒドロナフト−２−イル
）−２−（シクロプロピル）−１−エチニルコインオキ
サゾール ５−（２−（３，５，５，８，８−ペンタメチ＃−５．
６．７．８−テトラヒドロナフト−２−イ＃）−２−（
シクロプロピル）−１−エチニルコインオキサゾール ５−（２−（３−エテＡ／−５．５，８，８−テトラメ
チル−ｓ、６．７．ｓ−・テトラヒドロナフト−２−イ
ル）−２−（シクロプロピル）−１−エチニルコインオ
キサゾール ５−［２−（３−プロピル−５，５，８，８−ナト２メ
チルー５．６．フ、８−テトラヒドロナフト−２−イル
）−２−（シクロプロゾールー−１−エチニル〕インオ
キ金ゾール ５−（２−（３−ブチル−５，５，８，８−テトラメチ
／Ｉ／−５，６，７＃８−テトラヒドロナフト−２−イ
ル）−２−（シクロプロピル・）−１−エチニルコイン
オキサゾール ５−（２−（３−（１−メチルエチル）−５゜５．８，
８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフ
ト−２−イル）−２−（シクロプロピル）−１−エチニ
ルコインオキサゾール５−（２−（３−（２−メチルプ
ロビル）−５゜５．８，８−テトラメチル−５，６，フ
、８−テトラヒドロナフト−２−イル）−２−（シクロ
プロピル）−１−エチニルコインオキサゾール５−（：
２−（１、ｌ 、３．３．６−ベンタメチルー２，３−
ジヒドロ−５（ＩＨフン−ンデニル）−２−（シクロプ
ロピル）−１−エチニルコインオキサゾール ５−（２−（６−ニチルーｉ、ｔ、３．：３−テトラメ
チル−２，３−ジヒドロ−５（ＩＨ）−インデニル）−
２−（シクロプロピルノー１−エチニルコインオキサゾ
ール ５−［：２−（６−ブロビルー１．１，３．３−テトラ
メチル−２，３−ジヒドロ−５（ＩＨ）−インデニル）
−２−（７クロプロピル）−１−エチニルコインオキサ
ゾール ５−１：２−（６−プチルーｔ、ｔ、ａ″、３−テトラ
メチル−２，３−ジヒドロ−５（ＩＨ）−インデニル）
−２−（シクロプロピル）−１−エチニルコインオキサ
ゾール ５−（２−（６−（１−メチルエチル）−１゜１．３．
３−テトラメチル−２，３−ジヒドロ−５（ｌＨ）−イ
ンデニル、）−２−（ジクロプロピル）−１−エチニル
コインオキサゾール ５７（２−（６−（２−メチルエチルノーｌ。
１．３．３−テトラメチ／ｌ’−２，３−ジヒドロ−５
（ＩＨ）−インデニル）−２−（シクロプｏ？”ル）−
１−エチニルコインオキサゾール ５−（２−（６−（Ｚ−メチルエチル）−１１１．２，
３．３−ペンタメチル−２，３−ジヒド１”ｌ −５（
ＩＨ）−インデニル）−２−（シクロプロピ＃）−１−
エチニルコインオキサゾール５−（２−（６−（１−メ
チルエチル）−１＃１．２，３．３−ペンタメチル−２
，３−ジヒドロ−５（１Ｂ）−インデニル）−２−（シ
クロプロピ／Ｉ／）−１−エチニル〕イソオキサゾール
５−（２−（６−プチルーｉ、ｔ、２，３．３−ペンタ
メチル−２，３−ジヒドロ−５（１１（）−イ：ｉデニ
ｖ＞ −２−（シクロプロピル）−１−エチニル〕イリ
オキサゾール ５−４２−（６−７０ビ／’ −１ｓ ｌ ｊ２ 、ｄ
ｅ３−ペンタメチ／Ｌ／ ＋ ２ 、３−ジヒドロ−
５（ＩＨ）−インデニｌ’）−２−（シクロプロｌピル
）−１−エチニル〕イソオキサゾール ５−（２−（６−ニチルー１ 、 ｌ 、 ２ 、３
、３゜３−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−５（ＩＨ
） −インテニル）−２−（シクロプロピル）−１−エ
チニルコインオキサゾール ５−（ｚ−（ｔ、ｔ、ｚ、ａ、３．６−へキサメチル−
２，３−ジヒドロ−５（ＬＨ）−インデニル）−２−（
シクロプロピル）−１−エチニルコインオキサゾール ５−［２−（１、ｌ 、３．３−テトラメチル−２，３
−ジヒドロ−５（ＩＨ）−インデニル）−３−メチルー
ブテｙ−１−イルコインオキサゾール５−（２−（１，
１，２，３，３−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−５
（ＩＨン−インデニルノー３−メチル−ブテン−１“−
イル〕イソオキサゾール ５−（２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，
７，８−テトラヒドロナフト−２−イル）−３−メチル
−ブテン−１−イルコインオキサゾール ５−（２−（３，８，８−１リメチル−５，６゜７．８
−テトラヒドロナフト−２−イル）−３−メチル−ブテ
ン−１−イルコインオキサゾール５−（２−（３−メト
キシ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８
−ナト２ヒドロナフトー２−イル）−３−メチル−ブテ
ン−１−イル〕イソオキサゾール ５−（２−（３−フルオロ−５，５，８，８−テトラメ
チ” −５＃ ６ ｚ ７ ｔ ８−テトラヒドロナフ
ト−２−イル）−３−メチル−ブテン−１−イル〕イソ
オキサゾール ５−（２−（３，５ｊ５，８．８−ペンタメチル−５，
６，７，８−ナト２ヒドロナフトー２−イル）−３−メ
チル−ブテン−１−イルコインオキサゾール ５−［２−（３−エチル−５＆５ｓ８，８−テトラメチ
ル−５＝ ６．７ ｔ ８−テトラヒドロナフト−２−
イル）−３−メチル−ブテン−１−イルコインオキサゾ
ール ５−（２−（３−プロビル−５，５，８，８−テトラメ
チル−５，６，７，８−テトラヒドロナフト−２−イル
）−３−メチル−ブテン−１−イル〕イソオキサゾール ５−［２−（３−ブチル−５，５，８，８−テトラメチ
ｌ’ −５ａ ６ ＃ ７ ｊ８−テトラヒドロナフト
−２−イル）−３−メチル−ブテン−１−イルコインオ
キサゾール ５−（２−（３−（１−メチルエチル）−５゜５．８．
８−テトラメチル−５，６，７ｊ８−テトラヒドロナフ
ト−２−イル）−３−メチル−ブテン−１−イル〕イソ
オキサゾール ５−（２−（３−（２−メチルエチル）−５゜５．８．
８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナ７
ト−，２−イルツー３−メチルーフ。
（ＩＨ）−インデニル）−２−（シクロプｏ？”ル）−
１−エチニルコインオキサゾール ５−（２−（６−（Ｚ−メチルエチル）−１１１．２，
３．３−ペンタメチル−２，３−ジヒド１”ｌ −５（
ＩＨ）−インデニル）−２−（シクロプロピ＃）−１−
エチニルコインオキサゾール５−（２−（６−（１−メ
チルエチル）−１＃１．２，３．３−ペンタメチル−２
，３−ジヒドロ−５（１Ｂ）−インデニル）−２−（シ
クロプロピ／Ｉ／）−１−エチニル〕イソオキサゾール
５−（２−（６−プチルーｉ、ｔ、２，３．３−ペンタ
メチル−２，３−ジヒドロ−５（１１（）−イ：ｉデニ
ｖ＞ −２−（シクロプロピル）−１−エチニル〕イリ
オキサゾール ５−４２−（６−７０ビ／’ −１ｓ ｌ ｊ２ 、ｄ
ｅ３−ペンタメチ／Ｌ／ ＋ ２ 、３−ジヒドロ−
５（ＩＨ）−インデニｌ’）−２−（シクロプロｌピル
）−１−エチニル〕イソオキサゾール ５−（２−（６−ニチルー１ 、 ｌ 、 ２ 、３
、３゜３−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−５（ＩＨ
） −インテニル）−２−（シクロプロピル）−１−エ
チニルコインオキサゾール ５−（ｚ−（ｔ、ｔ、ｚ、ａ、３．６−へキサメチル−
２，３−ジヒドロ−５（ＬＨ）−インデニル）−２−（
シクロプロピル）−１−エチニルコインオキサゾール ５−［２−（１、ｌ 、３．３−テトラメチル−２，３
−ジヒドロ−５（ＩＨ）−インデニル）−３−メチルー
ブテｙ−１−イルコインオキサゾール５−（２−（１，
１，２，３，３−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−５
（ＩＨン−インデニルノー３−メチル−ブテン−１“−
イル〕イソオキサゾール ５−（２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，
７，８−テトラヒドロナフト−２−イル）−３−メチル
−ブテン−１−イルコインオキサゾール ５−（２−（３，８，８−１リメチル−５，６゜７．８
−テトラヒドロナフト−２−イル）−３−メチル−ブテ
ン−１−イルコインオキサゾール５−（２−（３−メト
キシ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８
−ナト２ヒドロナフトー２−イル）−３−メチル−ブテ
ン−１−イル〕イソオキサゾール ５−（２−（３−フルオロ−５，５，８，８−テトラメ
チ” −５＃ ６ ｚ ７ ｔ ８−テトラヒドロナフ
ト−２−イル）−３−メチル−ブテン−１−イル〕イソ
オキサゾール ５−（２−（３，５ｊ５，８．８−ペンタメチル−５，
６，７，８−ナト２ヒドロナフトー２−イル）−３−メ
チル−ブテン−１−イルコインオキサゾール ５−［２−（３−エチル−５＆５ｓ８，８−テトラメチ
ル−５＝ ６．７ ｔ ８−テトラヒドロナフト−２−
イル）−３−メチル−ブテン−１−イルコインオキサゾ
ール ５−（２−（３−プロビル−５，５，８，８−テトラメ
チル−５，６，７，８−テトラヒドロナフト−２−イル
）−３−メチル−ブテン−１−イル〕イソオキサゾール ５−［２−（３−ブチル−５，５，８，８−テトラメチ
ｌ’ −５ａ ６ ＃ ７ ｊ８−テトラヒドロナフト
−２−イル）−３−メチル−ブテン−１−イルコインオ
キサゾール ５−（２−（３−（１−メチルエチル）−５゜５．８．
８−テトラメチル−５，６，７ｊ８−テトラヒドロナフ
ト−２−イル）−３−メチル−ブテン−１−イル〕イソ
オキサゾール ５−（２−（３−（２−メチルエチル）−５゜５．８．
８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナ７
ト−，２−イルツー３−メチルーフ。
テンーイル〕イソオキサゾール
５−（２−（１，１，３，３，６−ペンタメチル２，３
−ジヒドロ−５（ＩＨ）−インデニル）−３−メチル−
ブテン−１−イル〕インオヤサゾール５−（２−（６−
エチル−１，１，３，３−テトラメチル−２，３−ジヒ
ドロ−５（ＩＨ）−インデニル）−３−メチル−ブテン
−１−イル〕イソオキサゾール ５−［２−（６−プロビル−１，ｔｔ３ｓ３−テトラメ
チル−２，３−ジヒドロ−５（ＩＨ）−インデニ＃）−
３−メチル−ブテン−１−イル〕イソオキサゾール ５−（２−（６−プチルー１，１，３．３−テトラメチ
ル−２，３−ジヒドロ−５（ＬＨ）−インデニル）−３
−メチル−ブテン−１−イル〕イソオキサゾール ５−（：２−（６−（１−メチルエチル）−１゜１．３
．３−テトラメチル−２，３−ジヒドロ−５（ＩＨ）−
インデニル）−３−メチル−ブテン−ｌ−イル〕インオ
キサゾール ５−［２−（６−（２−メチルエチル）−１゜１．３，
３−テトラメチル−２，３−ジヒドロ−５（ＩＨ）−イ
ンデニル）−３−メチル−ブテン−１−イル〕イソオキ
サゾール ５−（２−（６−（２−メチルエチル）−１゜１．２，
３．３−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−５（ＩＨ）
−インデニル）−３−メチル−ブテン−１−イルコイン
オキサゾール ５−［：２−（６−（１−メチルエチル）−１゜１．２
，３．３−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−５（ＩＨ
）−インデニル）−３−メチル−ブテン−１−イルコイ
ンオキサゾール ５−（２−（６−プチルー１，１，２．３．３−ペンタ
メチル−２，３−ジヒドロ−５（ＩＨン−インデニル）
−３−メチル−ブテン−１−イルコインオキサゾール ５−（２−（６−ブロビルー１＊１ｓ２ｓ３ｓ３−ペン
タメチル−２，３−ジヒドロ−５（ＬＨ）−インデニル
）−３−メチル−ブテン−１−イル〕イソオキサゾール ５−１：２−（６−エチル−１，１，２，３，３−ペン
タメチル−２，３−ジヒドロ−５（ＩＨ）−インデニル
）−３−メチル−ブテン−１−イルコインオキサゾール ５−（２−（１，１，２，３，３，６−へキサメチル−
２，３−ジヒドロ−５（ＩＨ）−インデニル）−３−メ
チル−ブテン−１−イル〕イソオキサゾール ５−（２−（５，５，８，８−テトラメチル−１−メト
キシ−４−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナ
フト−２−イル）−１−エチニル〕イソオキサゾール これ等の化合物はイソオキサゾール環の３位で次の典型
的残基によって置換されている＝３−カルボキシ−１３
−メトキシカルボニル−１３−エトキシカルボニル−１
３−プロピルオキシ、ｌ’ＪＡ／ボニル−１３−（１−
メチル）エトキシカルボニル−１３−ブトキシカルボニ
ル−１３°−オクチロキシカルボニル−，３−（２−メ
トキシ）エトキシカルボニル−，３−（２−ヒドロキシ
ン−エトキクカルボニル−１ａ−（Ｚ、３−ジヒドロキ
シ）フロポキシカルボニルー、３−ベンジルオキシカル
ボニル−１３−シアノ−１３−７オルミルー、３−ヒド
ロキシメチル−１３−メチル−１３−プロヒル−１３−
クロルフォルミルー、３−フルオル７オルミルー、３−
アジドフォルミルー、３−７セチルー、３−メトキシメ
チル−；３−エトキシメチル−１３−グロピルオキシメ
テルー、３−ベンジルオキシメチル−；３−アセトキシ
メチル−１３−プロビオニルオキシメチルー、３−へキ
サデカノイルオキシメチル−１３−アミツメｆｌＷ−１
３−ベンゾイルオキシメチル−，３−（３，４−ジメト
キシ）ベンゾイルオキシメチル−１３−メチルアミノメ
チル−１３−エチルアミノメチル−１３−ブチルアミノ
メチル−１３−プロピルアミノメチル−１３−アセチル
−１３−ベンゾイルアミノメチル−，３−（４−メトキ
シ）ベンゾイルアミノメチル−１３−アセチルアミノメ
チル−１３−プロビオニルアミ・ツメチル−１３−バル
ミトイルアミノメチル−１３−Ｎ−イミダゾリル）−カ
ルボニル−１３−（Ｎ−）リアゾリル）−カルボニル−
０ 本発明による化合物は各種公知の方法によってこれを製
造することができる。例えば式■〔但し式中Ａ、 Ｒ”
、 Ｒ”、 Ｒ”、 Ｒ’、 Ｒ’およびＲ６は前述の
意味を有する〕のカルボニル化合物を式＜ｍ）〔但し式
中、Ｒ１７はａｌｍ−アルキル基を意味しかつＲ１８は
０１７− アルキル基に対しカルボ−０１８−アルコキ
シ基を示すかあるいは０１４−アルコキシメチル−Ｏｌ
４−アルコキシメチル基を意味する〕の燐化合物と所
謂ウイツテイヒーホルネル−（Ｗｉｔｔｌｇ−Ｈｏｒｎ
＠ｒ ）−反応によって反応させること、ができる。溶
媒中においてクイツテイヒーホルン反応に普通使用され
る塩基性化合物を存在させて操作すると好適である。
−ジヒドロ−５（ＩＨ）−インデニル）−３−メチル−
ブテン−１−イル〕インオヤサゾール５−（２−（６−
エチル−１，１，３，３−テトラメチル−２，３−ジヒ
ドロ−５（ＩＨ）−インデニル）−３−メチル−ブテン
−１−イル〕イソオキサゾール ５−［２−（６−プロビル−１，ｔｔ３ｓ３−テトラメ
チル−２，３−ジヒドロ−５（ＩＨ）−インデニ＃）−
３−メチル−ブテン−１−イル〕イソオキサゾール ５−（２−（６−プチルー１，１，３．３−テトラメチ
ル−２，３−ジヒドロ−５（ＬＨ）−インデニル）−３
−メチル−ブテン−１−イル〕イソオキサゾール ５−（：２−（６−（１−メチルエチル）−１゜１．３
．３−テトラメチル−２，３−ジヒドロ−５（ＩＨ）−
インデニル）−３−メチル−ブテン−ｌ−イル〕インオ
キサゾール ５−［２−（６−（２−メチルエチル）−１゜１．３，
３−テトラメチル−２，３−ジヒドロ−５（ＩＨ）−イ
ンデニル）−３−メチル−ブテン−１−イル〕イソオキ
サゾール ５−（２−（６−（２−メチルエチル）−１゜１．２，
３．３−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−５（ＩＨ）
−インデニル）−３−メチル−ブテン−１−イルコイン
オキサゾール ５−［：２−（６−（１−メチルエチル）−１゜１．２
，３．３−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−５（ＩＨ
）−インデニル）−３−メチル−ブテン−１−イルコイ
ンオキサゾール ５−（２−（６−プチルー１，１，２．３．３−ペンタ
メチル−２，３−ジヒドロ−５（ＩＨン−インデニル）
−３−メチル−ブテン−１−イルコインオキサゾール ５−（２−（６−ブロビルー１＊１ｓ２ｓ３ｓ３−ペン
タメチル−２，３−ジヒドロ−５（ＬＨ）−インデニル
）−３−メチル−ブテン−１−イル〕イソオキサゾール ５−１：２−（６−エチル−１，１，２，３，３−ペン
タメチル−２，３−ジヒドロ−５（ＩＨ）−インデニル
）−３−メチル−ブテン−１−イルコインオキサゾール ５−（２−（１，１，２，３，３，６−へキサメチル−
２，３−ジヒドロ−５（ＩＨ）−インデニル）−３−メ
チル−ブテン−１−イル〕イソオキサゾール ５−（２−（５，５，８，８−テトラメチル−１−メト
キシ−４−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナ
フト−２−イル）−１−エチニル〕イソオキサゾール これ等の化合物はイソオキサゾール環の３位で次の典型
的残基によって置換されている＝３−カルボキシ−１３
−メトキシカルボニル−１３−エトキシカルボニル−１
３−プロピルオキシ、ｌ’ＪＡ／ボニル−１３−（１−
メチル）エトキシカルボニル−１３−ブトキシカルボニ
ル−１３°−オクチロキシカルボニル−，３−（２−メ
トキシ）エトキシカルボニル−，３−（２−ヒドロキシ
ン−エトキクカルボニル−１ａ−（Ｚ、３−ジヒドロキ
シ）フロポキシカルボニルー、３−ベンジルオキシカル
ボニル−１３−シアノ−１３−７オルミルー、３−ヒド
ロキシメチル−１３−メチル−１３−プロヒル−１３−
クロルフォルミルー、３−フルオル７オルミルー、３−
アジドフォルミルー、３−７セチルー、３−メトキシメ
チル−；３−エトキシメチル−１３−グロピルオキシメ
テルー、３−ベンジルオキシメチル−；３−アセトキシ
メチル−１３−プロビオニルオキシメチルー、３−へキ
サデカノイルオキシメチル−１３−アミツメｆｌＷ−１
３−ベンゾイルオキシメチル−，３−（３，４−ジメト
キシ）ベンゾイルオキシメチル−１３−メチルアミノメ
チル−１３−エチルアミノメチル−１３−ブチルアミノ
メチル−１３−プロピルアミノメチル−１３−アセチル
−１３−ベンゾイルアミノメチル−，３−（４−メトキ
シ）ベンゾイルアミノメチル−１３−アセチルアミノメ
チル−１３−プロビオニルアミ・ツメチル−１３−バル
ミトイルアミノメチル−１３−Ｎ−イミダゾリル）−カ
ルボニル−１３−（Ｎ−）リアゾリル）−カルボニル−
０ 本発明による化合物は各種公知の方法によってこれを製
造することができる。例えば式■〔但し式中Ａ、 Ｒ”
、 Ｒ”、 Ｒ”、 Ｒ’、 Ｒ’およびＲ６は前述の
意味を有する〕のカルボニル化合物を式＜ｍ）〔但し式
中、Ｒ１７はａｌｍ−アルキル基を意味しかつＲ１８は
０１７− アルキル基に対しカルボ−０１８−アルコキ
シ基を示すかあるいは０１４−アルコキシメチル−Ｏｌ
４−アルコキシメチル基を意味する〕の燐化合物と所
謂ウイツテイヒーホルネル−（Ｗｉｔｔｌｇ−Ｈｏｒｎ
＠ｒ ）−反応によって反応させること、ができる。溶
媒中においてクイツテイヒーホルン反応に普通使用され
る塩基性化合物を存在させて操作すると好適である。
ウイツテイヒーホルネルによる反応はｌｏＬｌ℃迄の＠
ＦＫ、’￥！ｊに好適なのは２０ないし５０℃において
行なわれる。反応は気圧の下あるいは閉鎖容器内、
で加圧下で、場合によっては前述の温Ｋｍ囲に加熱して
行なわれる。
ＦＫ、’￥！ｊに好適なのは２０ないし５０℃において
行なわれる。反応は気圧の下あるいは閉鎖容器内、
で加圧下で、場合によっては前述の温Ｋｍ囲に加熱して
行なわれる。
稀釈剤または溶剤、例えば低飽和ジアルキルエーテル、
ジアルキルグリコールエーテルまたは環式エーテル、す
なわちジエチルエーテル、エチル−第３級プチルエーテ
＃、１＃２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランま
たはジオクサン、芳香族炭化水素、すなわちペンゾール
またはアルキルペンゾール、スなわちドルオールまたは
キジロール、または飽和脂肪族炭化水素すなわちヘキサ
ン、ヘプタンまたはイソオクタン、低脂肪族ケトン、す
なわちアセト／、メチルエチルケトンまたはメチルイソ
ブチルケト／、ジアルキルフォルムアミド、すなわちジ
メチル−フォルムアミドまたはジエチル−フォルムアミ
ドを存在させるか、あるいは前記溶媒の混合物中でこの
反応を実施してもよい。この場合環状エーテル例えばジ
オクサンまたはテトラヒドロフランならびに特にジメチ
ルフォルムアミドまたはその混合物を使用すると好適で
ある、この場合反応は一般に３０℃迄の温度で経過する
。
ジアルキルグリコールエーテルまたは環式エーテル、す
なわちジエチルエーテル、エチル−第３級プチルエーテ
＃、１＃２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランま
たはジオクサン、芳香族炭化水素、すなわちペンゾール
またはアルキルペンゾール、スなわちドルオールまたは
キジロール、または飽和脂肪族炭化水素すなわちヘキサ
ン、ヘプタンまたはイソオクタン、低脂肪族ケトン、す
なわちアセト／、メチルエチルケトンまたはメチルイソ
ブチルケト／、ジアルキルフォルムアミド、すなわちジ
メチル−フォルムアミドまたはジエチル−フォルムアミ
ドを存在させるか、あるいは前記溶媒の混合物中でこの
反応を実施してもよい。この場合環状エーテル例えばジ
オクサンまたはテトラヒドロフランならびに特にジメチ
ルフォルムアミドまたはその混合物を使用すると好適で
ある、この場合反応は一般に３０℃迄の温度で経過する
。
反応は燐酸塩（Ｉｌｌ）用の脱プロトン剤（Ｄ・ｐｒｏ
ｔｏ−ｎｌ・ｒｕｎｇｍｍｉ ｔｔ・ｌ）を存在させて
行なう。適当なのは特にナトリウムおよびカリウムのア
ルカリ金属水素化物およびアルカリ金属アミド、ジメチ
ルスル７オキシドのナトリウム塩およびカリウム塩、例
えばｎ−ブチルリチウムまたはアルカリメタルアルコラ
ードのようなアルキルリチウム化合物、殊にナトリウム
メタノラードおよびナトリウムエタノラードである。
ｔｏ−ｎｌ・ｒｕｎｇｍｍｉ ｔｔ・ｌ）を存在させて
行なう。適当なのは特にナトリウムおよびカリウムのア
ルカリ金属水素化物およびアルカリ金属アミド、ジメチ
ルスル７オキシドのナトリウム塩およびカリウム塩、例
えばｎ−ブチルリチウムまたはアルカリメタルアルコラ
ードのようなアルキルリチウム化合物、殊にナトリウム
メタノラードおよびナトリウムエタノラードである。
Ｒ７がカルボ−ＣＩ−１−アルコキシ基を示す式（１）
のインオチサゾール酸エステルは、これが希望されると
きは、エステルけん化により自由カルボン酸に変移され
る。逆に遊離酸は公知の方法でエステル化される。
のインオチサゾール酸エステルは、これが希望されると
きは、エステルけん化により自由カルボン酸に変移され
る。逆に遊離酸は公知の方法でエステル化される。
加水分解は通常の方法により一般に１２０℃迄の温度で
始まりかつ主として室温で行なわれる。
始まりかつ主として室温で行なわれる。
これは気圧の下または閉鎖容器内で加圧の下で行なって
もよい。
もよい。
けん化ないしエステル化はこれを稀釈剤または溶剤、例
えばジアルキルグリコールエーテルまたは環式エーテル
、例えば１．２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラ
ンまたはジオクサン、低脂肪族ケトン、例えばアセトン
、メチルエチルケトンまたはメチルイソブチルケトンを
存在させて行なう、特にエステル化は予じめ用意した低
脂肪族アルコール、例えばメタノール、エタノール、プ
ロバノールまたはインプロパノール中で、場合ニよって
は水を存在させまたは前記溶剤と水との混合物中で行な
われる。
えばジアルキルグリコールエーテルまたは環式エーテル
、例えば１．２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラ
ンまたはジオクサン、低脂肪族ケトン、例えばアセトン
、メチルエチルケトンまたはメチルイソブチルケトンを
存在させて行なう、特にエステル化は予じめ用意した低
脂肪族アルコール、例えばメタノール、エタノール、プ
ロバノールまたはインプロパノール中で、場合ニよって
は水を存在させまたは前記溶剤と水との混合物中で行な
われる。
優秀な溶剤はエタノールとメタノールの水４＆混合物で
あり、この場合反応は反応混合物の沸点で行なわれる。
あり、この場合反応は反応混合物の沸点で行なわれる。
けん化はアルカリ、例えば特にナトリウムおよびカリウ
ムのアルカリ金属ヒドロキンド、アルカリ金属炭酸塩お
よびアルカリ金属炭酸水素塩、有機第三塩基、例えはビ
リジ／または低トリアルキルアミン、例えばトリメチル
アミンまたはトリエチルアミンを存在させて水との混合
物中で行なうと好適である。この場合使用塩基はエステ
ルに比して化学世論的の童又は僅か超過して添加される
。
ムのアルカリ金属ヒドロキンド、アルカリ金属炭酸塩お
よびアルカリ金属炭酸水素塩、有機第三塩基、例えはビ
リジ／または低トリアルキルアミン、例えばトリメチル
アミンまたはトリエチルアミンを存在させて水との混合
物中で行なうと好適である。この場合使用塩基はエステ
ルに比して化学世論的の童又は僅か超過して添加される
。
水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを使用すると好
適である。
適である。
エステル化はアルコール性反応混合物中に塩化水素を導
入することによって行なうと有利である。
入することによって行なうと有利である。
メチルエステルはジアゾメタンを自由酸に作用させるこ
とによっても得ることができる。
とによっても得ることができる。
式中Ｒ１が０００Ｈな示す一般式（１）のカルボン酸は
式（■） 〔但し式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ１，Ｒ”、Ｒ４、Ｈ％ 、
Ｈ＠およびｎは前述の通りの意味を有しＸは混合無水物
の反応可能の残基またはハロゲンを示す〕の反応可能の
酸誘導体に移すことができる。これは溶剤の中でまた場
合によっては酸結合性剤を存在させてアミドおよびエス
テルに置換させると好適である。
式（■） 〔但し式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ１，Ｒ”、Ｒ４、Ｈ％ 、
Ｈ＠およびｎは前述の通りの意味を有しＸは混合無水物
の反応可能の残基またはハロゲンを示す〕の反応可能の
酸誘導体に移すことができる。これは溶剤の中でまた場
合によっては酸結合性剤を存在させてアミドおよびエス
テルに置換させると好適である。
式（■）中の記号Ｘはハロゲン原子、特に塩素あるいは
また臭素または例えばＮ−オキクサクチンイミドー残基
を示す。■のこの反応は５０℃の温度気圧または閉鎖容
器内で加圧の下で行なわれる。
また臭素または例えばＮ−オキクサクチンイミドー残基
を示す。■のこの反応は５０℃の温度気圧または閉鎖容
器内で加圧の下で行なわれる。
この置換を稀釈剤または溶剤例えば低飽和ジアルキルエ
ーテル、ジアルキルグリコールエーテルまたは環式エー
テル、例えばジエチルエーテル、エチル−テルト−ブチ
ルエーテル、１．２−ジメトキシエタン、テトラヒドロ
フランまたはジオクサン、芳香族炭化水素例えばペンゾ
ール、またはアルキルペンゾール例えばドルオールまた
はキジロール、または飽和脂肪族炭化水素例えはヘキサ
ン、ヘプタンまたはイソオクタン、低脂肪族ケトン例え
ばアセトン、メチルエチルケトンまたはメチルイソブチ
ルケトン、ジアルキルフォルムアミド例えばジメチルフ
ォルムアミドまたはジエチルフォルムアミドを存在させ
であるいは前記溶剤の混合物中で行なうこともできる。
ーテル、ジアルキルグリコールエーテルまたは環式エー
テル、例えばジエチルエーテル、エチル−テルト−ブチ
ルエーテル、１．２−ジメトキシエタン、テトラヒドロ
フランまたはジオクサン、芳香族炭化水素例えばペンゾ
ール、またはアルキルペンゾール例えばドルオールまた
はキジロール、または飽和脂肪族炭化水素例えはヘキサ
ン、ヘプタンまたはイソオクタン、低脂肪族ケトン例え
ばアセトン、メチルエチルケトンまたはメチルイソブチ
ルケトン、ジアルキルフォルムアミド例えばジメチルフ
ォルムアミドまたはジエチルフォルムアミドを存在させ
であるいは前記溶剤の混合物中で行なうこともできる。
直鎖または環式エーテル例えばジエチルエーテルまたは
テトラヒドロフランならびに特にジメチルフォルムアミ
ドを使用すると好適であり、この場合！換は一般に３０
℃までの温度で行なわれる。
テトラヒドロフランならびに特にジメチルフォルムアミ
ドを使用すると好適であり、この場合！換は一般に３０
℃までの温度で行なわれる。
通常置供は塩基を酸結合剤として存在させて行なわれる
。適当な塩基は特にナトリウムおよびカリウムのアルカ
リ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、有機第三塩基
例えばピリジンまたは低トリアルキルアミン例えばトリ
メチルアミンまたはトリエチルアミンである。この場合
使用される塩基は移入されたインキサゾール酸ノ１０ゲ
ニドに比して化学量論的な量があるいは僅少超過で使用
される。
。適当な塩基は特にナトリウムおよびカリウムのアルカ
リ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、有機第三塩基
例えばピリジンまたは低トリアルキルアミン例えばトリ
メチルアミンまたはトリエチルアミンである。この場合
使用される塩基は移入されたインキサゾール酸ノ１０ゲ
ニドに比して化学量論的な量があるいは僅少超過で使用
される。
本発明による化合物を製造する他の方法は式■の相当す
る酸から出発する、但しこの場合ＸはＯＨせる。
る酸から出発する、但しこの場合ＸはＯＨせる。
脱水性活性化試薬としてはペプチド合成の際普通用いら
れる試薬を使用してもよい、このことは例えばシュレー
デル（５ｃｈｒ″６ｄｅｒ ）およびリュプケ（Ｌｉ１
ｂｋｅ ）が“ザ・ペブタイド”（Ｔｈ＠Ｐｅｐｔ１ｄ
＠ａ巻ｌ、ニューヨークアカデミックフＬ／ス１９６５
年発行７７頁ないし１２８頁に記述している。反応（
置換）の一般的原理の要点はカルボキシル基を例えばカ
ルボジイミド例えばＮ、Ｎ−ジシクロへキシルカルボジ
イミ計°により処理することにより、または相当するカ
ルボン酸（１’！’）の酸アジド、混合無水物（例えば
炭酸上ノエステルとのン、活性化エステル（例、ｔばｐ
−ニトロフェニルエステルンまたは複素環式アミド（例
えばイミダゾリド）を中間形成させることによって活性
化することである。
れる試薬を使用してもよい、このことは例えばシュレー
デル（５ｃｈｒ″６ｄｅｒ ）およびリュプケ（Ｌｉ１
ｂｋｅ ）が“ザ・ペブタイド”（Ｔｈ＠Ｐｅｐｔ１ｄ
＠ａ巻ｌ、ニューヨークアカデミックフＬ／ス１９６５
年発行７７頁ないし１２８頁に記述している。反応（
置換）の一般的原理の要点はカルボキシル基を例えばカ
ルボジイミド例えばＮ、Ｎ−ジシクロへキシルカルボジ
イミ計°により処理することにより、または相当するカ
ルボン酸（１’！’）の酸アジド、混合無水物（例えば
炭酸上ノエステルとのン、活性化エステル（例、ｔばｐ
−ニトロフェニルエステルンまたは複素環式アミド（例
えばイミダゾリド）を中間形成させることによって活性
化することである。
カルボキシル基において活性化された化合物をになる。
活性化反応および結合反応は溶剤中で、有利にはＮ、Ｎ
−ジメチルフォルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、塩化メチレン、ニトロメタン、アセトニトリル
、ジメチルスルフオキシド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトア
ミドおよびヘキサメチルりん酸トリアミドの中で行なっ
てもよな温度は例えば２０℃とＩＬＩＯ℃との間にある
。この場合活性化中間生成物をアミンの添加に先立ち単
離させるかまた有利には反応体を順次に中間段階を単離
させることなく反応させることによって段階的に行なう
こともできる。優秀な結合方式ではＮ、Ｎ−カルボニル
ジイミダゾールを使用しジメチルフォルムアミドにおい
【操作する、この場合両段階の反応温度は２０ Ｃない
し６０℃にある。
−ジメチルフォルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、塩化メチレン、ニトロメタン、アセトニトリル
、ジメチルスルフオキシド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトア
ミドおよびヘキサメチルりん酸トリアミドの中で行なっ
てもよな温度は例えば２０℃とＩＬＩＯ℃との間にある
。この場合活性化中間生成物をアミンの添加に先立ち単
離させるかまた有利には反応体を順次に中間段階を単離
させることなく反応させることによって段階的に行なう
こともできる。優秀な結合方式ではＮ、Ｎ−カルボニル
ジイミダゾールを使用しジメチルフォルムアミドにおい
【操作する、この場合両段階の反応温度は２０ Ｃない
し６０℃にある。
Ｒ１５が水素である本発明によるアミドな製造するには
エステル（残基−０Ｒ１４を有する）の第一アミンＨ，
Ｎ −ＲＩＳとを、室温において溶剤を使用しないかあ
るいは場合によっては有機溶剤例えばアルコール、エー
テル、ジアルキルフォルムアミドまたはこれ等溶剤の混
合物を存在させて直接アミノ分解するとよい。
エステル（残基−０Ｒ１４を有する）の第一アミンＨ，
Ｎ −ＲＩＳとを、室温において溶剤を使用しないかあ
るいは場合によっては有機溶剤例えばアルコール、エー
テル、ジアルキルフォルムアミドまたはこれ等溶剤の混
合物を存在させて直接アミノ分解するとよい。
式（ＩＶ）のカルボン酸ハロゲン化物、特に酸塩化物は
２−アミノエタノールまたは２−アミノ−２、−メチル
プロパノール−１との反応によりまた引続いての環化に
より式（１）のオキサゾリン銹導体に変移される。
２−アミノエタノールまたは２−アミノ−２、−メチル
プロパノール−１との反応によりまた引続いての環化に
より式（１）のオキサゾリン銹導体に変移される。
式（１）のカルボン酸、カルボｙ酸エステルマタはカル
ボン酸アミドはそれ自体公知の方法により式（１）のア
ルコールないしアミンに還元される。
ボン酸アミドはそれ自体公知の方法により式（１）のア
ルコールないしアミンに還元される。
この還元を金属水素化物またはアルカリ金属水素化物を
用いて適当な溶剤を存在させて行うと有利である。金属
水素化物としては複合金属水素化物例えばリチウムアル
ミニウムヒドリドまたはジイソプチルアルミニクムヒド
リドを使用するとよい。
用いて適当な溶剤を存在させて行うと有利である。金属
水素化物としては複合金属水素化物例えばリチウムアル
ミニウムヒドリドまたはジイソプチルアルミニクムヒド
リドを使用するとよい。
溶剤としてはリチウムアルミニウム水素化物による操作
の場合はジエチルエーテル、ジオキサンまたはテトラヒ
ドロフランのようなエーテルを使用する。然るに還元を
ジイソブチルアルミニウム水素化物またはアルコキシナ
トリウムアルミニウム水素化物で行なうときは、ヘキサ
ンまたはドルオールのような炭化水素を使用するのが有
利である。
の場合はジエチルエーテル、ジオキサンまたはテトラヒ
ドロフランのようなエーテルを使用する。然るに還元を
ジイソブチルアルミニウム水素化物またはアルコキシナ
トリウムアルミニウム水素化物で行なうときは、ヘキサ
ンまたはドルオールのような炭化水素を使用するのが有
利である。
式（ＩＪのアミンまたはアルコールはそれ自体公知の方
法でアルカツイールハロゲン化物またはアルカツイール
無水物、アルアルキルハロゲン化物またはアルアルキル
無水物またはアロイールノ）ロゲン化物またはへテロア
ロイールノ・ロゲン化物またはこれらの無水物によって
、特に好適には不活性稀釈剤または溶剤例えば低脂肪族
ケトン例えばアセトン、メチルエチルケトンまたはメチ
ルイソブチルケトン、ジアルキルフォルムアミド例えば
ジメチルフォルムアミドまたはジエチルフォルムアミド
中で、または稀釈剤または浴剤とし【過剰のアシル化剤
によって本発明による式（１）のアミドおよびエステル
に変移させることができる。置換を酸結合剤として塩基
を存在させて一２０℃および反応混合物の沸点との間の
温度範囲で行な５と好適である。適当な塩基は特にナト
リウムおよびカリウムのアルカリ金属カルボネート、ア
ルカリ金属ハイドロゲ／カルボネート、アルカリ金属ヒ
ドロキシド、またはアルカリ金属アルコラード、塩基性
酸化物例えば酸化アルミニウムまたは酸・化カルシウム
、有機巣三塩基例えばピリジン、または低トリアルキル
アミン例えばトリメチルアミンまたはトリエチルアミン
である。この場合塩基は使用アルキル化剤に対する比で
接触反応量または化学量論量ないし僅少な過剰量で使用
してもよい。
法でアルカツイールハロゲン化物またはアルカツイール
無水物、アルアルキルハロゲン化物またはアルアルキル
無水物またはアロイールノ）ロゲン化物またはへテロア
ロイールノ・ロゲン化物またはこれらの無水物によって
、特に好適には不活性稀釈剤または溶剤例えば低脂肪族
ケトン例えばアセトン、メチルエチルケトンまたはメチ
ルイソブチルケトン、ジアルキルフォルムアミド例えば
ジメチルフォルムアミドまたはジエチルフォルムアミド
中で、または稀釈剤または浴剤とし【過剰のアシル化剤
によって本発明による式（１）のアミドおよびエステル
に変移させることができる。置換を酸結合剤として塩基
を存在させて一２０℃および反応混合物の沸点との間の
温度範囲で行な５と好適である。適当な塩基は特にナト
リウムおよびカリウムのアルカリ金属カルボネート、ア
ルカリ金属ハイドロゲ／カルボネート、アルカリ金属ヒ
ドロキシド、またはアルカリ金属アルコラード、塩基性
酸化物例えば酸化アルミニウムまたは酸・化カルシウム
、有機巣三塩基例えばピリジン、または低トリアルキル
アミン例えばトリメチルアミンまたはトリエチルアミン
である。この場合塩基は使用アルキル化剤に対する比で
接触反応量または化学量論量ないし僅少な過剰量で使用
してもよい。
式（１）（７）フルコールはアルキルハロゲニ）’ Ｒ
１１−ＪＲ” −ＢｒまたはＲ” −ＯＬによりアルカ
リ金属水素化物１％に水素化ナトリウムを存在させるか
あるいはアルキルリチウム化合物特にｎ−ブチルリチウ
ムを存在させて有機溶剤例えはテトラヒドロ７ラン、ジ
オキサン、ｌ、２−ジメトキシエタン、メチル−第三−
ブチルエーテル中で、またはジメチルフォルムアミド中
にも水素化ナトリウムを使用して−ｌＯ℃と４０℃との
間の温度範囲で式（１）のエーテルに置換することがで
きる。
１１−ＪＲ” −ＢｒまたはＲ” −ＯＬによりアルカ
リ金属水素化物１％に水素化ナトリウムを存在させるか
あるいはアルキルリチウム化合物特にｎ−ブチルリチウ
ムを存在させて有機溶剤例えはテトラヒドロ７ラン、ジ
オキサン、ｌ、２−ジメトキシエタン、メチル−第三−
ブチルエーテル中で、またはジメチルフォルムアミド中
にも水素化ナトリウムを使用して−ｌＯ℃と４０℃との
間の温度範囲で式（１）のエーテルに置換することがで
きる。
式（１）のアルコールは適当な酸化剤、特に酸化マンガ
ン＜Ｗ）により、場合によっては無機担体物質例えばシ
リカゲルまたは酸化アルミニウム上で式（１）のアルデ
ヒドに酸化させることができる。
ン＜Ｗ）により、場合によっては無機担体物質例えばシ
リカゲルまたは酸化アルミニウム上で式（１）のアルデ
ヒドに酸化させることができる。
不宿性有機溶剤例えば炭化水素例えばエキサン中でまた
はエーテル例えはテトラヒドロ７ラン中でまたは前記溶
剤および稀釈剤の混合物中で−ｉｕ℃と３０℃との間の
温度範囲で操作すると好適である。
はエーテル例えはテトラヒドロ７ラン中でまたは前記溶
剤および稀釈剤の混合物中で−ｉｕ℃と３０℃との間の
温度範囲で操作すると好適である。
必要とする反応時間は大体使用酸化マンガン（ＩＶ）の
酸化活性に依存する。
酸化活性に依存する。
本発明による式（１）の化合物は統一的にクス構造また
はトランス構造を有してもよくまた両ＦＸ−／Ｚ−異性
体の混合物であってもよい。その上前述の置換の際の異
性化は除外できない。このような場合例えば結果として
生ずる本発明による式（１）の化合物の混合はＨＰＬＣ
ｊ−分析によりあるいは” ＣＮＭＲ−スペクトルによ
り定量的に決定されまたその都度希望される異性体は場
合により分別結晶または例えば硅酸ゲル円柱（Ｋｉｅｓ
ｅｌｇ・１ｉａｕｌｅ ）によるクロマトグラフィーに
よるかあるいは標本的ＨＰＬ−クロマトグラフィー（ｐ
ｒａｐａｒａＬＩｖｅ ＨＰＬ−ＯｈｒｏＩＩＩａｔｏ
−ｇｒａｐｈｌｓ ） Ｋより純異性体に隔離される。
はトランス構造を有してもよくまた両ＦＸ−／Ｚ−異性
体の混合物であってもよい。その上前述の置換の際の異
性化は除外できない。このような場合例えば結果として
生ずる本発明による式（１）の化合物の混合はＨＰＬＣ
ｊ−分析によりあるいは” ＣＮＭＲ−スペクトルによ
り定量的に決定されまたその都度希望される異性体は場
合により分別結晶または例えば硅酸ゲル円柱（Ｋｉｅｓ
ｅｌｇ・１ｉａｕｌｅ ）によるクロマトグラフィーに
よるかあるいは標本的ＨＰＬ−クロマトグラフィー（ｐ
ｒａｐａｒａＬＩｖｅ ＨＰＬ−ＯｈｒｏＩＩＩａｔｏ
−ｇｒａｐｈｌｓ ） Ｋより純異性体に隔離される。
本発明による化合物の若干のものは酸性水素原子を有す
る。従って塩基により通常の方法により生理学上認容性
の良木溶性の塩に変移される。適当な塩は例えばナトリ
ウム、カリウムおよびリチワムのアンモニウム塩、アル
カリ金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウムの土
類アルカリ金属塩ならびに適当な塩基例えは低アルキル
アミン、例えばとドロキシ置換アルキルアミン、例えば
ジェタノールアミン、トリエタノールアミンまたはトリ
ス−（ヒドロキシメチル）−アミノメタン、セルフォリ
ンを有する塩である。
る。従って塩基により通常の方法により生理学上認容性
の良木溶性の塩に変移される。適当な塩は例えばナトリ
ウム、カリウムおよびリチワムのアンモニウム塩、アル
カリ金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウムの土
類アルカリ金属塩ならびに適当な塩基例えは低アルキル
アミン、例えばとドロキシ置換アルキルアミン、例えば
ジェタノールアミン、トリエタノールアミンまたはトリ
ス−（ヒドロキシメチル）−アミノメタン、セルフォリ
ンを有する塩である。
本発明によって得られる式（１）のアミンは公知の方法
工程により生理学的認容性の酸を有するその酸添加塩に
変移させしれる。通常の生理学的に認容性の有機または
無機の酸として考えられるのは例えば塩酸、臭化水素酸
、燐ｉＲまたは硫酸であり、有機の酸としては例えば蓚
酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、林檎酸、く
えん酸、サリチル酸、アジピン酸またはペンゾエ酸であ
り、またこれらはバーセルおよびシュツットガルト所在
のピルクホイゼル書店、 １９６６年発行、医薬品研究
の進歩（Ｆｏｒｔａａｈｒｌｔｔａｎ ｄｓｒ Ａｒｚ
ｎｅｉｍｉｔｔｅｌＬｏ −ｒｍａｂｕｎｇ ）巻１０
、２２４−２２５頁より認めることができる。
工程により生理学的認容性の酸を有するその酸添加塩に
変移させしれる。通常の生理学的に認容性の有機または
無機の酸として考えられるのは例えば塩酸、臭化水素酸
、燐ｉＲまたは硫酸であり、有機の酸としては例えば蓚
酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、林檎酸、く
えん酸、サリチル酸、アジピン酸またはペンゾエ酸であ
り、またこれらはバーセルおよびシュツットガルト所在
のピルクホイゼル書店、 １９６６年発行、医薬品研究
の進歩（Ｆｏｒｔａａｈｒｌｔｔａｎ ｄｓｒ Ａｒｚ
ｎｅｉｍｉｔｔｅｌＬｏ −ｒｍａｂｕｎｇ ）巻１０
、２２４−２２５頁より認めることができる。
本発明による化合物およびその生理学的認容性塩はその
薬理学的特性に基づいて皮膚、粘膜および内部器官の前
癌性疾患および癌の局所的および体係的治療およびまた
予防の際ならびに痙蒼（にぎび〕、乾癖および他の病的
に変化する角化につれて進行する皮膚科学上の疾−病の
局所的および体系的治療の際ならびにリューマチ性疾病
特に関節、筋肉、腿および運動器官の他の部分に生ずる
発熱性または変性種の疾病の処置に際し使用される。
薬理学的特性に基づいて皮膚、粘膜および内部器官の前
癌性疾患および癌の局所的および体係的治療およびまた
予防の際ならびに痙蒼（にぎび〕、乾癖および他の病的
に変化する角化につれて進行する皮膚科学上の疾−病の
局所的および体系的治療の際ならびにリューマチ性疾病
特に関節、筋肉、腿および運動器官の他の部分に生ずる
発熱性または変性種の疾病の処置に際し使用される。
優秀な適用領域は皮膚科学的疾病の治療のほかに前癌性
疾患および腫瘍の予防および治療処置である。
疾患および腫瘍の予防および治療処置である。
薬理学上の作用は例えば次の試験モデルに示すことがで
きる二本発明による化合物はハムスター気管組織におい
て生体外でビタミン−Ａ−欠乏により生ずる角化な解消
する。この角化は発癌の初期相に属し、類似の技術で生
体内で開始後化合物によりエネルギー照射によるかある
いはグイルスによる細胞変換の後本発明による式（１）
の化合物により抑制される。この方法適用（Ｍｅｔｈｏ
ｄｉｋ ）はキャンプ、リサーチ（Ｃａｎｃ＠ｒ Ｒ＠
ｍｅ ） ３６巻、９６４−９７２頁（１９７６年）ま
たはネイチュア（ｌＪａｔｕｒ＊）２５０巻、６４−６
６頁（１９７４年）およびネイチュア２５３巻、４７−
５０頁（１９７５年）に記述されている。
きる二本発明による化合物はハムスター気管組織におい
て生体外でビタミン−Ａ−欠乏により生ずる角化な解消
する。この角化は発癌の初期相に属し、類似の技術で生
体内で開始後化合物によりエネルギー照射によるかある
いはグイルスによる細胞変換の後本発明による式（１）
の化合物により抑制される。この方法適用（Ｍｅｔｈｏ
ｄｉｋ ）はキャンプ、リサーチ（Ｃａｎｃ＠ｒ Ｒ＠
ｍｅ ） ３６巻、９６４−９７２頁（１９７６年）ま
たはネイチュア（ｌＪａｔｕｒ＊）２５０巻、６４−６
６頁（１９７４年）およびネイチュア２５３巻、４７−
５０頁（１９７５年）に記述されている。
さらにこの上本発明による化合物により一定の悪性に変
化した細胞の増殖率が抑制される。この適用例はＪ、
Ｎａｔｌ、Ｃａｎｃ＠ｒ工ｎｕｔ、 ６０号、１０３
５−１０４１頁（１９７８年）、エクスペリメンタル、
セル、リサーチ（Ｆｊｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｃｅ１
ｌ Ｒ＠ａｅａｒｅｈ ） １１７号、１５−２２頁（
１９７８年）およびアメリカ ナショ、ナル科学アカデ
ミー議事録（ＰｒｏＣｓ Ｎａｔｌ、 Ａｃａｄ。
化した細胞の増殖率が抑制される。この適用例はＪ、
Ｎａｔｌ、Ｃａｎｃ＠ｒ工ｎｕｔ、 ６０号、１０３
５−１０４１頁（１９７８年）、エクスペリメンタル、
セル、リサーチ（Ｆｊｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｃｅ１
ｌ Ｒ＠ａｅａｒｅｈ ） １１７号、１５−２２頁（
１９７８年）およびアメリカ ナショ、ナル科学アカデ
ミー議事録（ＰｒｏＣｓ Ｎａｔｌ、 Ａｃａｄ。
８ｅｉ、 Ｕ８Ａ ） ７７巻、 ２９３６−２９４０
頁（１９８０年）に記述されている。
頁（１９８０年）に記述されている。
本発明による化合物の抗癌風性作用は普通の方法により
動物実験でアジュバント関節炎モデル（Ａｄｊｕｖａｎ
ｓ−Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ−Ｍｏｄ＠ｌｉ ）で決定され
る。１例えば痙蒼（にぎび）の処置に対する皮膚科学上
の活性は特に面蒼活性およびリノーマウス（Ｒｈｉｎｏ
−Ｍａｕｓ）のモデルにおけるのう腫の数を減少させる
能力により証明される。
動物実験でアジュバント関節炎モデル（Ａｄｊｕｖａｎ
ｓ−Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ−Ｍｏｄ＠ｌｉ ）で決定され
る。１例えば痙蒼（にぎび）の処置に対する皮膚科学上
の活性は特に面蒼活性およびリノーマウス（Ｒｈｉｎｏ
−Ｍａｕｓ）のモデルにおけるのう腫の数を減少させる
能力により証明される。
この方式はエル、エッチ、クリグマン（Ｉ、、Ｈ。
Ｋｌｉｇｍａｎ ）他によりジャーナル オプ インペ
スチゲーテイプ デルマトロギ（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａ
ｌ ｏｆ工ｎｖｖｓｔ１ｇａｔｌｖｓ Ｄ＠ｒｍａｔｏ
ｌｏｇｙ ） ７３巻、３５４−３５８頁（１９７９年
）に、またゼイ、ニー、メジツク（Ｊ、 Ａ、 Ｍｅｚ
ｉｃｋ ）他により七デルス オプ デルマトロギー（
Ｍｏｄ＠ｌ＠ｏｆ Ｄｓｒｍａｔｏｌｏｇｙ ）第２巻
５９−６３ Ｘ （１９８５年）に記述されている。
スチゲーテイプ デルマトロギ（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａ
ｌ ｏｆ工ｎｖｖｓｔ１ｇａｔｌｖｓ Ｄ＠ｒｍａｔｏ
ｌｏｇｙ ） ７３巻、３５４−３５８頁（１９７９年
）に、またゼイ、ニー、メジツク（Ｊ、 Ａ、 Ｍｅｚ
ｉｃｋ ）他により七デルス オプ デルマトロギー（
Ｍｏｄ＠ｌ＠ｏｆ Ｄｓｒｍａｔｏｌｏｇｙ ）第２巻
５９−６３ Ｘ （１９８５年）に記述されている。
検査物質は適当な賦形剤中でリノーマウスの背部分全体
に局部的に塗布（１００μｔ）、毎日１回、１週当り連
続５日、２週間続け、最終処置後７２時間で背部の皮膚
を除去し、０．５％酢酸中に１８時間、４−６℃で放置
する。次いで約２×５−の大きさの面を切って取り出し
、表皮をむき、スライドガラス上にのせ（皮膚側を上に
して）て、表皮力；透明状になるまでアルコール／キジ
ロールによって無水で洗浄する。試料をベルモクント（
Ｐｅ ｒｍｏｕｎｔ ）をかぶせて固定し、顕微鏡を使
用して評価した。
に局部的に塗布（１００μｔ）、毎日１回、１週当り連
続５日、２週間続け、最終処置後７２時間で背部の皮膚
を除去し、０．５％酢酸中に１８時間、４−６℃で放置
する。次いで約２×５−の大きさの面を切って取り出し
、表皮をむき、スライドガラス上にのせ（皮膚側を上に
して）て、表皮力；透明状になるまでアルコール／キジ
ロールによって無水で洗浄する。試料をベルモクント（
Ｐｅ ｒｍｏｕｎｔ ）をかぶせて固定し、顕微鏡を使
用して評価した。
それぞれ１０個の卵形嚢をそれぞれ５個の自由に選出し
た区画で直径を測定し、これから非処理制御群と比較す
ることにより卵形嚢の直径の平均減少゛ を計算した
。
た区画で直径を測定し、これから非処理制御群と比較す
ることにより卵形嚢の直径の平均減少゛ を計算した
。
次の懺は得られた成績を示す。
物質 使用量１１Ｆ−卵形嚢直径の減少チ例１７ｍ
２ ７５．６ ０．２ ４５．１ 従って本発明の他の対象は普通の担体物質のほかに式（
１）の化合物を含有し局所的および系統的治療に使用す
るための治療剤と、式（１）の化合物を医薬製造用に使
用することである。
２ ７５．６ ０．２ ４５．１ 従って本発明の他の対象は普通の担体物質のほかに式（
１）の化合物を含有し局所的および系統的治療に使用す
るための治療剤と、式（１）の化合物を医薬製造用に使
用することである。
治療剤の製造または調合は希望する応用種類に応じて普
通の液状または固形担体物質または稀釈剤および通常の
方法で使用される製薬技術上の補助物質によりまた応用
に適当な配量により普通の方法で、例えば作用物質をそ
れ自体この種の製剤に普通な固形または液状担体物質お
よび補助物質と混合することによって行なわれる。
通の液状または固形担体物質または稀釈剤および通常の
方法で使用される製薬技術上の補助物質によりまた応用
に適当な配量により普通の方法で、例えば作用物質をそ
れ自体この種の製剤に普通な固形または液状担体物質お
よび補助物質と混合することによって行なわれる。
薬剤は従って経口的に、腸管外でまたは局所的に投与す
ることができる。この種の調合は例えば錠剤、フィルム
錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、粉薬、溶液または懸濁
液、輸注溶液または注射液ならびにペースト、軟こう、
ゲル（膠化体）、クリーム、ローション、散薬（／”：
Ｍ”−）、ｆｉｔたは乳化剤（エマルジョン）およびス
プレーである。
ることができる。この種の調合は例えば錠剤、フィルム
錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、粉薬、溶液または懸濁
液、輸注溶液または注射液ならびにペースト、軟こう、
ゲル（膠化体）、クリーム、ローション、散薬（／”：
Ｍ”−）、ｆｉｔたは乳化剤（エマルジョン）およびス
プレーである。
治療剤は本発明により使用される化合物を局所的に使用
する場合は０．００１な゛いし１％の濃度で、特に（Ｊ
、（Ｊｕｌないし０．１％の濃度で、また系統的使用の
場合は％にその単一服用ではＵ、ｌないし５０１１１Ｆ
含有していてもよく、また毎日疾病の種類と重さに応じ
て１つの配量または多数の配量で投与することができる
。
する場合は０．００１な゛いし１％の濃度で、特に（Ｊ
、（Ｊｕｌないし０．１％の濃度で、また系統的使用の
場合は％にその単一服用ではＵ、ｌないし５０１１１Ｆ
含有していてもよく、また毎日疾病の種類と重さに応じ
て１つの配量または多数の配量で投与することができる
。
通常使用される製薬的技術的補助物質は例えば局所使用
に対してはアルコール例えばインプロパツール、オキシ
エチリル化ひまし油またはオキシエチリル化水添ひまし
油、ポリアクリル酸、グリセリンモノステアリン酸塩、
パラフィン油１ワセリン、ラノリン（羊毛脂）、ポリエ
チレングリコール４００、ポリエチレングリコール４０
０−ステアリン酸塩ならびにエトキシル化脂肪族アルコ
ールであり、系統的使用に対しては乳糖、プロピレング
リコールおよびエタノール、澱粉、滑石、ポリビニルピ
ロリドンである。製剤には場合によっては酸化防止剤例
えばトコフェロールならびにブチル化ヒドロキサニゾル
またはブチル化ヒドロキシトリオールまたは味覚改善用
添加物、安定化剤、乳化剤、滑部剤（Ｇｌ・ｉ ｔｍｌ
ｔｔｅｌ ）等を添加してもよい。製造に際し製茶上
の調合に使用されるすべての物質は毒物学上危険でない
ことと使用される作用物質に対し認容性であることが前
提条件である。
に対してはアルコール例えばインプロパツール、オキシ
エチリル化ひまし油またはオキシエチリル化水添ひまし
油、ポリアクリル酸、グリセリンモノステアリン酸塩、
パラフィン油１ワセリン、ラノリン（羊毛脂）、ポリエ
チレングリコール４００、ポリエチレングリコール４０
０−ステアリン酸塩ならびにエトキシル化脂肪族アルコ
ールであり、系統的使用に対しては乳糖、プロピレング
リコールおよびエタノール、澱粉、滑石、ポリビニルピ
ロリドンである。製剤には場合によっては酸化防止剤例
えばトコフェロールならびにブチル化ヒドロキサニゾル
またはブチル化ヒドロキシトリオールまたは味覚改善用
添加物、安定化剤、乳化剤、滑部剤（Ｇｌ・ｉ ｔｍｌ
ｔｔｅｌ ）等を添加してもよい。製造に際し製茶上
の調合に使用されるすべての物質は毒物学上危険でない
ことと使用される作用物質に対し認容性であることが前
提条件である。
本発明による化合物の製造、
例１
（ＩＣ） −５−（２−（１、ｌ 、 ２ ＃ ３−ペ
ンタメチ／Ｉ／−２，３−ジヒドロ−５（ＩＨ）−イン
デニル）−１−プロペニル］イソオキサゾール−３−カ
ルボン酸エチルエステル 紡以って石油エーテルで２０％パラフィン部分を除去し
ておいたテトラヒドロフラン３００−と８０％水素化ナ
トリウム９ｔとの懸濁液に３０分以内にテトラジエチル
（３−カルボエトキシインキサゾリル−５）メチレン７
オスフオナー）８７．４ｆの溶液をテトラヒドロフラン
２０〇−中に約４０℃で滴下添加した。引続いてさらに
１５分間攪拌し、１０分以内に５−アセチル−１，１，
２，３，３−ペンタメチリンダン５０．６Ｆの溶液をテ
トラヒドロフラ／２００１Ｒｔ中に滴下添加した。２時
間後洗澱物を氷水２ｔに注ぎ、３回ジエチルエーテルで
抽出した。
ンタメチ／Ｉ／−２，３−ジヒドロ−５（ＩＨ）−イン
デニル）−１−プロペニル］イソオキサゾール−３−カ
ルボン酸エチルエステル 紡以って石油エーテルで２０％パラフィン部分を除去し
ておいたテトラヒドロフラン３００−と８０％水素化ナ
トリウム９ｔとの懸濁液に３０分以内にテトラジエチル
（３−カルボエトキシインキサゾリル−５）メチレン７
オスフオナー）８７．４ｆの溶液をテトラヒドロフラン
２０〇−中に約４０℃で滴下添加した。引続いてさらに
１５分間攪拌し、１０分以内に５−アセチル−１，１，
２，３，３−ペンタメチリンダン５０．６Ｆの溶液をテ
トラヒドロフラ／２００１Ｒｔ中に滴下添加した。２時
間後洗澱物を氷水２ｔに注ぎ、３回ジエチルエーテルで
抽出した。
抽出物を水で中性に洗滌し、硫酸ナトリウムを介して乾
燥し、回転蒸発器で揮発性成分を除去した。
燥し、回転蒸発器で揮発性成分を除去した。
生成する固形物質をメタノールＩＬＩＯｍで浸漬した。
窒素ふん囲気内で乾燥した後、融点９０−９１ ℃の（
３） −５（２−（１、ｌ 、 ２ 、３ 、３−ペン
タメチル−２，３−ジ、ヒドロ−５（ＬＨ）−インデニ
ル）−１−プペニル〕−イソオキサゾール−３−カルボ
ン酸エチルエステル３１．８ ｆが残存した。
３） −５（２−（１、ｌ 、 ２ 、３ 、３−ペン
タメチル−２，３−ジ、ヒドロ−５（ＬＨ）−インデニ
ル）−１−プペニル〕−イソオキサゾール−３−カルボ
ン酸エチルエステル３１．８ ｆが残存した。
ＩＨ−ＮＭＲ−スペクトルが純同質異性体でトランス配
置の標題化合物であることを証明した。
置の標題化合物であることを証明した。
例２
（Ｅ） −ｓ −（２−＜ ｌ ＃ ｔ ＃ ｚ ＃
３−３−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−５（ＬＨ）
−インデニ／Ｉ／） −１−プロペニル〕イソオキサゾ
−／ｌ／ −３−カルボ／酸 （Ｋ） −５−（２−１、ｌ 、 ２ 、３ 、３−ペ
ンタメチル−２，３−ジヒドロ−５（ＩＨ）−インデニ
ル）−１−プロペニル〕イソオチサゾール−３−カルボ
ン酸エチルエステル６ｔを水酸化カリウム１．２ｔと共
にエタノール４００ ｍｔと水２０−との混合物中に６
時間室温で放置した。全反応生ａｔを水ｌｔ中に移した
後、２Ｎ塩酸で酸性にし、得られた沈澱物を１別し、メ
タノール１ＵＯａ！で浸漬した。結晶沈澱物を改めて吸
引沢過し、屋素流内で乾燥した後、融点１６８−１６９
℃の（Ｅ） −５−［： ２− （１。
３−３−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−５（ＬＨ）
−インデニ／Ｉ／） −１−プロペニル〕イソオキサゾ
−／ｌ／ −３−カルボ／酸 （Ｋ） −５−（２−１、ｌ 、 ２ 、３ 、３−ペ
ンタメチル−２，３−ジヒドロ−５（ＩＨ）−インデニ
ル）−１−プロペニル〕イソオチサゾール−３−カルボ
ン酸エチルエステル６ｔを水酸化カリウム１．２ｔと共
にエタノール４００ ｍｔと水２０−との混合物中に６
時間室温で放置した。全反応生ａｔを水ｌｔ中に移した
後、２Ｎ塩酸で酸性にし、得られた沈澱物を１別し、メ
タノール１ＵＯａ！で浸漬した。結晶沈澱物を改めて吸
引沢過し、屋素流内で乾燥した後、融点１６８−１６９
℃の（Ｅ） −５−［： ２− （１。
１．２，３１３−ペンタメチル−３，３−ジヒドロ−５
（ＩＩ（）−インデニル）−１−プロペニル〕イソオキ
サゾール−３−カルボン酸３．８ｔが残留する。ＩＨ−
ＮＭＲ−スペクトルが、純同質異性体のトランス配置の
標記化合物であることを証明し、このことはまた逆位相
ＨＰＬＣ−分析（ＲＰ −ｃｉｓ ；１５０パール；エ
タノール７２０％水〕で確認された０ユ （Ｋ） −５−（２−１、ｌ 、 ２ 、３ 、３−ペ
ンタメチル−２，３−ジヒドロ−５（ＬＨ）−インデニ
ル）−’ｌ−プロペニル〕イソオキサ／−／Ｉ／−３−
カルボン酸アミド （Ｆｉ） −５−（２−（１、１、２、３、３−ペンタ
メチル−２，３−ジヒドロ−５（ｌ）り一インデニ／Ｉ
／）−１−プロペニルコインオキサゾール−３−カルボ
ン酸エチルエステ／ｌ／ ４ 、５ ｆを濃縮と共にア
ンモニア溶液１５０−と共にエタノール２０〇−中にて
１０時間攪拌した。全反応生成物を水５０ｍｔ中に移し
た後、得られた沈澱物をＰ別し、幾分か氷のように冷い
メタノールで後洗滌した。乾燥後融点１９６ないし１９
７℃の（Ｅ） −５−（２−（１、ｌ 。
（ＩＩ（）−インデニル）−１−プロペニル〕イソオキ
サゾール−３−カルボン酸３．８ｔが残留する。ＩＨ−
ＮＭＲ−スペクトルが、純同質異性体のトランス配置の
標記化合物であることを証明し、このことはまた逆位相
ＨＰＬＣ−分析（ＲＰ −ｃｉｓ ；１５０パール；エ
タノール７２０％水〕で確認された０ユ （Ｋ） −５−（２−１、ｌ 、 ２ 、３ 、３−ペ
ンタメチル−２，３−ジヒドロ−５（ＬＨ）−インデニ
ル）−’ｌ−プロペニル〕イソオキサ／−／Ｉ／−３−
カルボン酸アミド （Ｆｉ） −５−（２−（１、１、２、３、３−ペンタ
メチル−２，３−ジヒドロ−５（ｌ）り一インデニ／Ｉ
／）−１−プロペニルコインオキサゾール−３−カルボ
ン酸エチルエステ／ｌ／ ４ 、５ ｆを濃縮と共にア
ンモニア溶液１５０−と共にエタノール２０〇−中にて
１０時間攪拌した。全反応生成物を水５０ｍｔ中に移し
た後、得られた沈澱物をＰ別し、幾分か氷のように冷い
メタノールで後洗滌した。乾燥後融点１９６ないし１９
７℃の（Ｅ） −５−（２−（１、ｌ 。
２．３．３−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−５（ｌ
）Ｉ）−インデニル）−１−７’ロペニル〕インオキサ
ゾール−３−カルボン酸アミドが残留した。
）Ｉ）−インデニル）−１−７’ロペニル〕インオキサ
ゾール−３−カルボン酸アミドが残留した。
例４
（Ｅ） −５−（２−（１、ｌ 、 ２ ＃ ３ 、３
−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−５（ＩＨ）−イン
デニル）−１−プロペニル］−Ｎ−（２，３−ジヒドロ
キシプロピル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸ア
ミド Ｕ） −５−（ｌ、 ｒ 、 ２ 、３ 、３−ペンタ
メチル−２，３−ジヒドロ−５（ＩＨ）−インデニル）
−１−プロペニルコインオキサゾール−３−カルボン酸
エチルエステル３．７２を１−アミノ−２，３−プロパ
ンジオール２５コと共にエタノール７Ｏｍｔ中に１０時
間放置した。全反応生成物を水５０〇−中に２Ｎ塩酸で
酸性にした。得られた沈澱物を１別し、僅かなメタノー
ルで後洗滌した。室索流中で乾燥した後、融点１５０−
１５１ ’Ｃの（Ｉ！ｉ） −５−［２−（１＝ ｌ
ｔ ２ ＃ ３ ｅ ３−ペンタメチル−２，３−ジヒ
）”ａ −５（ＩＨ）−インデニル）−１−プロペニル
〕−ＩＪ−（２＃３−ジヒドロキシプロビル）−イソオ
キサゾール−３−カルボン酸アミド２．１ ｔが残留し
た。２ 例４ａ 例４に類似の方法で（Ｅ）−５−［：２−（１、ｌ。
−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−５（ＩＨ）−イン
デニル）−１−プロペニル］−Ｎ−（２，３−ジヒドロ
キシプロピル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸ア
ミド Ｕ） −５−（ｌ、 ｒ 、 ２ 、３ 、３−ペンタ
メチル−２，３−ジヒドロ−５（ＩＨ）−インデニル）
−１−プロペニルコインオキサゾール−３−カルボン酸
エチルエステル３．７２を１−アミノ−２，３−プロパ
ンジオール２５コと共にエタノール７Ｏｍｔ中に１０時
間放置した。全反応生成物を水５０〇−中に２Ｎ塩酸で
酸性にした。得られた沈澱物を１別し、僅かなメタノー
ルで後洗滌した。室索流中で乾燥した後、融点１５０−
１５１ ’Ｃの（Ｉ！ｉ） −５−［２−（１＝ ｌ
ｔ ２ ＃ ３ ｅ ３−ペンタメチル−２，３−ジヒ
）”ａ −５（ＩＨ）−インデニル）−１−プロペニル
〕−ＩＪ−（２＃３−ジヒドロキシプロビル）−イソオ
キサゾール−３−カルボン酸アミド２．１ ｔが残留し
た。２ 例４ａ 例４に類似の方法で（Ｅ）−５−［：２−（１、ｌ。
２．３．３−ペンタメチル−２，３−ジヒドデ−５（Ｉ
Ｈ）−インデニル）−１−７’ロベニル〕イソオキサゾ
ール−３−カルボン酸エチルエステルおよびエタノール
アミンから融点１４３−１４４℃（’） （Ｋ）−５−
（２−（１，１，２，３，３−ペンタメチル−２，３−
ジヒドロ−５（ＩＨ）−イ／デニ／ｌ／ ） −１−７
”ロペニ＃）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−イソオ
キサゾールー３−カルボ／酸アミドが得られた。
Ｈ）−インデニル）−１−７’ロベニル〕イソオキサゾ
ール−３−カルボン酸エチルエステルおよびエタノール
アミンから融点１４３−１４４℃（’） （Ｋ）−５−
（２−（１，１，２，３，３−ペンタメチル−２，３−
ジヒドロ−５（ＩＨ）−イ／デニ／ｌ／ ） −１−７
”ロペニ＃）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−イソオ
キサゾールー３−カルボ／酸アミドが得られた。
次の表に記載した化合物は例１により製造された。
繭 閾 聞 聞 閾
閣 画調 胃 ＯＩＩ
閤 閤 頴 国国 工
１） ＋！Ｉ ＋！Ｉ 閤
閃頴 国 閤
閃 関 淵 工ロ ○
Ｑ ロ ＯＱ
○１） ：ｆＩ＋ｌＥＩ 国
国 国 工Ｑ ○
０ ０ ロ ｏ Ｏり
− 凶 ｃｆ＞ 寸 ！
で１０４−ＩＬ）５ （Ｅ）−５−（
２１（３，５−５，８−８−ペンタメチル−５，６゜７
、鼾テト２ヒドロナフトー２−イ＃）−１−プロペニル
〕イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル ９７−９８ （Ｋ）−５−［２−（３−エチル−５，
５，８，８−テトラメチル５，６．７，８−テトラヒド
ロ−ナフト−２−イル）−１−プロペニル］インオキサ
ゾール−３−カルボン酸エチルエステル １１８−１２０ （１１ｉン−５−［２−（３−プ
ロピ、へ’−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，
７，８−テトラヒドロ−ナフト−２−イル）−１−プロ
ペニル〕イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルエス
テル １２７−１２８ （ＩＩＣン−５−［２−［：３−
（１−メチルンエテルー５．５，８．８−テトラメチル
−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフト−２−イル］
−１−プロベール］インオキサゾール−３−カルボン酸
エチルエステル １Ｌ１７−１０８ ＜Ｅ）−ｓ−（ｚ−（３−（ｚ
−メチルノプロビル−５，５，８゜８−テトラメチル−
５，６，７ｊ８−テトラヒドロ−ナフト−２−イル）−
１−１０ベニル〕イソオキサゾール−３−カルボン酸エ
チルエステル ９６−９７ （冗）−５−［２−（３，５，５，８
，８−ペンタメチル−５，６゜７．８−テトラヒドロ−
ナフト−２−イル）−エチニル〕イソオキサゾール−３
−カルボン酸エチルエステル ８６−８８ （Ｅ）−５４２−（３−メトキシ−５
，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラ
ヒドロ−ナフト−２−イ／Ｉ／）−１−プロペニルコイ
ンオキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル １０２−１（Ｊ３ （Ｅ）−５−（２−（３−メト
キシ−５，５，８，８−テトラメチル−５ｔ６ｓ’Ｌ８
−テトラヒドロ−ナフト−２−イル）−エチニル〕イン
オキサゾールー３−カルボン酸エチルエステル ８５−８６ （Ｅ）−５−（２−（１，１，２，３
，３−ペンタノナル−２，３−ジヒドロ−５（ＬＨ）−
インデニル−２−（シクロプロピル）−１−’ロペニル
〕イソオ千サシールー３−カルボン酸エチルエステル （Ｅ）−５−（２−（１，１，２，３，３−ペンタメチ
ル−２，３−ジヒドロ−５（ＩＨ）−インデニル−１−
ペンテニル〕イソオキサゾール−３−カルボン酸エチル
エステル７Ｂ−７９（Ｋ）−５−［２−（５，５，８，
８−テトラメチル−５，６，’Ｚ８−テトラヒドローナ
フトー２−イル）−１−プロペニルコインオキサゾール
−３−カルボン酸エチルエステル １１８−１１９ （Ｅ）−５−（２−（ｂ、５，８
．８−テトラメチル−５、６、７゜８−テトラヒドロ−
ナフト−２−イル）−１−プロペニルコインオキサゾー
ル−３−カルボン酸エチルエステル 次の表に記載した化合物は例２により製造された。
閣 画調 胃 ＯＩＩ
閤 閤 頴 国国 工
１） ＋！Ｉ ＋！Ｉ 閤
閃頴 国 閤
閃 関 淵 工ロ ○
Ｑ ロ ＯＱ
○１） ：ｆＩ＋ｌＥＩ 国
国 国 工Ｑ ○
０ ０ ロ ｏ Ｏり
− 凶 ｃｆ＞ 寸 ！
で１０４−ＩＬ）５ （Ｅ）−５−（
２１（３，５−５，８−８−ペンタメチル−５，６゜７
、鼾テト２ヒドロナフトー２−イ＃）−１−プロペニル
〕イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル ９７−９８ （Ｋ）−５−［２−（３−エチル−５，
５，８，８−テトラメチル５，６．７，８−テトラヒド
ロ−ナフト−２−イル）−１−プロペニル］インオキサ
ゾール−３−カルボン酸エチルエステル １１８−１２０ （１１ｉン−５−［２−（３−プ
ロピ、へ’−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，
７，８−テトラヒドロ−ナフト−２−イル）−１−プロ
ペニル〕イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルエス
テル １２７−１２８ （ＩＩＣン−５−［２−［：３−
（１−メチルンエテルー５．５，８．８−テトラメチル
−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフト−２−イル］
−１−プロベール］インオキサゾール−３−カルボン酸
エチルエステル １Ｌ１７−１０８ ＜Ｅ）−ｓ−（ｚ−（３−（ｚ
−メチルノプロビル−５，５，８゜８−テトラメチル−
５，６，７ｊ８−テトラヒドロ−ナフト−２−イル）−
１−１０ベニル〕イソオキサゾール−３−カルボン酸エ
チルエステル ９６−９７ （冗）−５−［２−（３，５，５，８
，８−ペンタメチル−５，６゜７．８−テトラヒドロ−
ナフト−２−イル）−エチニル〕イソオキサゾール−３
−カルボン酸エチルエステル ８６−８８ （Ｅ）−５４２−（３−メトキシ−５
，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラ
ヒドロ−ナフト−２−イ／Ｉ／）−１−プロペニルコイ
ンオキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル １０２−１（Ｊ３ （Ｅ）−５−（２−（３−メト
キシ−５，５，８，８−テトラメチル−５ｔ６ｓ’Ｌ８
−テトラヒドロ−ナフト−２−イル）−エチニル〕イン
オキサゾールー３−カルボン酸エチルエステル ８５−８６ （Ｅ）−５−（２−（１，１，２，３
，３−ペンタノナル−２，３−ジヒドロ−５（ＬＨ）−
インデニル−２−（シクロプロピル）−１−’ロペニル
〕イソオ千サシールー３−カルボン酸エチルエステル （Ｅ）−５−（２−（１，１，２，３，３−ペンタメチ
ル−２，３−ジヒドロ−５（ＩＨ）−インデニル−１−
ペンテニル〕イソオキサゾール−３−カルボン酸エチル
エステル７Ｂ−７９（Ｋ）−５−［２−（５，５，８，
８−テトラメチル−５，６，’Ｚ８−テトラヒドローナ
フトー２−イル）−１−プロペニルコインオキサゾール
−３−カルボン酸エチルエステル １１８−１１９ （Ｅ）−５−（２−（ｂ、５，８
．８−テトラメチル−５、６、７゜８−テトラヒドロ−
ナフト−２−イル）−１−プロペニルコインオキサゾー
ル−３−カルボン酸エチルエステル 次の表に記載した化合物は例２により製造された。
−１−７’ロペニル〕イソオキサゾール−３−カルボン
□酸 ンーエテニル〕インオキサゾール−３−カルボン酸プロ
ピル）−１−プロペニルコインオキサゾール−３−カル
ボン酸 １７４−１７５ （Ｅ）−５−［２−（５，５，８
，８−テトラメチル−５，６゜７．８−テトラヒドロ−
ナフト−２−イル）−１−プロペニルコインオキサゾー
ル−３−カルボン酸１８４−１８５ （Ｅ）−５−
［２−（３−フルオロ−５，５，８１８−テトラメチ／
ｌ／−５，６，７，８−ナト２ヒドローナフトー２−イ
刈−１−プロペニルコインオキサゾール−３−カルボン
酸 例１８ 例１に記述した操作法に類似して５−アセチル−１，１
，２，３，３−ペンタメチリンダンおよびジエチル（３
−メチルイソオキサシリル−５−）ペチレンフオフオナ
ートから８点１２０−１２１ ℃ノ；Ｆｉ） −３−メ
チル−５−［２−（１，１，２，３゜３−ペンタメチル
−２，３−ジヒドロ−５（ＩＨ）、−ｔｙデニル）−１
−プロペニルコインオキサゾールが得られた。
□酸 ンーエテニル〕インオキサゾール−３−カルボン酸プロ
ピル）−１−プロペニルコインオキサゾール−３−カル
ボン酸 １７４−１７５ （Ｅ）−５−［２−（５，５，８
，８−テトラメチル−５，６゜７．８−テトラヒドロ−
ナフト−２−イル）−１−プロペニルコインオキサゾー
ル−３−カルボン酸１８４−１８５ （Ｅ）−５−
［２−（３−フルオロ−５，５，８１８−テトラメチ／
ｌ／−５，６，７，８−ナト２ヒドローナフトー２−イ
刈−１−プロペニルコインオキサゾール−３−カルボン
酸 例１８ 例１に記述した操作法に類似して５−アセチル−１，１
，２，３，３−ペンタメチリンダンおよびジエチル（３
−メチルイソオキサシリル−５−）ペチレンフオフオナ
ートから８点１２０−１２１ ℃ノ；Ｆｉ） −３−メ
チル−５−［２−（１，１，２，３゜３−ペンタメチル
−２，３−ジヒドロ−５（ＩＨ）、−ｔｙデニル）−１
−プロペニルコインオキサゾールが得られた。
同じような方法で次の物質が合成された。
例２２
例１に記述した作業法に類似して６−アセチル−ｔ、ｔ
、４，４−テトラメチルテトラリンおよびジエチル（３
−メトキシメチルイソオキサシリ−、ｖ−５）メチレン
フォス７オナートから融点７２−７３℃の（Ｆｉ） −
３−メトキシメチル−５−〔２−（５，５，８，８−テ
トラメチル−５，６゜７．８−テトラヒドロナフト−２
−イル）−１−プロペニル〕イソオキサゾールが得られ
た。
、４，４−テトラメチルテトラリンおよびジエチル（３
−メトキシメチルイソオキサシリ−、ｖ−５）メチレン
フォス７オナートから融点７２−７３℃の（Ｆｉ） −
３−メトキシメチル−５−〔２−（５，５，８，８−テ
トラメチル−５，６゜７．８−テトラヒドロナフト−２
−イル）−１−プロペニル〕イソオキサゾールが得られ
た。
例２３
（幻−３−ヒドロメチル−５−（２−（５，５゜８．８
−テトラメチル−５，６，７，８−ナト２ヒトローナフ
トー２−イル）−１−プ四ベニル〕インオキサゾール ジエチルエーテル１５〇−中にリチウムアルミニウムヒ
ドリドｉＦを入れた攪拌懸濁液に（Ｋ） −５−（２−
（５，５，８，８−テトラメチル−５゜６．７．８−テ
トラヒドロ−ナフト−２−イル）−１−７’ロペニル〕
イソオキサゾール−３−カルボ／酸二チルエステル５ｔ
ｔｔジエチルエーテル５０−に入れた溶液を滴下させた
。３時間後、ｌＯ％酒石酸水溶液２００−と滴状反応さ
せ複数回ジエチルエーテルによって抽出した。集約した
有機相を中性に洗滌し、無水硫酸ナトリウムの下で乾燥
した。
−テトラメチル−５，６，７，８−ナト２ヒトローナフ
トー２−イル）−１−プ四ベニル〕インオキサゾール ジエチルエーテル１５〇−中にリチウムアルミニウムヒ
ドリドｉＦを入れた攪拌懸濁液に（Ｋ） −５−（２−
（５，５，８，８−テトラメチル−５゜６．７．８−テ
トラヒドロ−ナフト−２−イル）−１−７’ロペニル〕
イソオキサゾール−３−カルボ／酸二チルエステル５ｔ
ｔｔジエチルエーテル５０−に入れた溶液を滴下させた
。３時間後、ｌＯ％酒石酸水溶液２００−と滴状反応さ
せ複数回ジエチルエーテルによって抽出した。集約した
有機相を中性に洗滌し、無水硫酸ナトリウムの下で乾燥
した。
蒸発濃縮後残留する結晶性残滓をメタノール２５−で再
結晶させた。このようにして融点１３８−１３９℃の標
記化合物２．３ｆを得た。
結晶させた。このようにして融点１３８−１３９℃の標
記化合物２．３ｆを得た。
例２４
例２３に記述した操作に類似して（ＩＩり −５−［２
−（１，１，２，３，３−ペンタメチル−２，３−ジヒ
ドロ−５（１１（）−インデニル）−１−プロペニル〕
イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルエステルから
（幻−３−ヒドロキシメチル−５−（２−（１，１，２
，３，３−ペンタメチル−２゜３−ジヒドロ−５（ＩＨ
）−インデニ／Ｌ／）−１−プロペニル〕イソオキサゾ
ールを得た。
−（１，１，２，３，３−ペンタメチル−２，３−ジヒ
ドロ−５（１１（）−インデニル）−１−プロペニル〕
イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルエステルから
（幻−３−ヒドロキシメチル−５−（２−（１，１，２
，３，３−ペンタメチル−２゜３−ジヒドロ−５（ＩＨ
）−インデニ／Ｌ／）−１−プロペニル〕イソオキサゾ
ールを得た。
例２５
（Ｋ） −３−アセトキシメチル−５−（２−（１゜１
．２，３．３−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−５（
ＩＨフン−ンデニル）−１−７０ベニル〕イソオキサゾ
ール ジエテルエーテＪＬｆ２５ｍｇおよびピリジンｌロー中
Ｋ（Ｋ） −３−ヒドロキシメチ／ｌ／−５−（２−（
１゜ｔ、２．３．３−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ
−５（ＩＨ）−インデニル）−ｉ−プロペニル〕イソオ
キサゾール４．９Ｆを入れた溶液を０℃ないし５℃で塩
化アセチＡ！４．７ ｍと滴状に反応させた。
．２，３．３−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−５（
ＩＨフン−ンデニル）−１−７０ベニル〕イソオキサゾ
ール ジエテルエーテＪＬｆ２５ｍｇおよびピリジンｌロー中
Ｋ（Ｋ） −３−ヒドロキシメチ／ｌ／−５−（２−（
１゜ｔ、２．３．３−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ
−５（ＩＨ）−インデニル）−ｉ−プロペニル〕イソオ
キサゾール４．９Ｆを入れた溶液を０℃ないし５℃で塩
化アセチＡ！４．７ ｍと滴状に反応させた。
引続い【さらに３時間室温にて攪拌した：水に注入シリ
エチルエーテルによって抽出した。有機相をＩＮ塩酸に
より処理し、水で中性洗滌し硫酸ナトリウムを介して乾
燥した。溶液の蒸発濃縮後残存する固形物質をエタノー
ル２０ｍから再結晶させた。このようにして融点９１−
９２℃の標記化合物５．２ｔを得た。
エチルエーテルによって抽出した。有機相をＩＮ塩酸に
より処理し、水で中性洗滌し硫酸ナトリウムを介して乾
燥した。溶液の蒸発濃縮後残存する固形物質をエタノー
ル２０ｍから再結晶させた。このようにして融点９１−
９２℃の標記化合物５．２ｔを得た。
例２６
（］！ｉ） −３−（）ｉ −（３−ヒドロキシ−４−
カルボキシフェニルアミノ）チオキソメチルカルバモイ
ル）−５−（２−（１，１，２，３，３−ペンタメチル
−２，３−ジヒドロ−５（ＩＨ）−インデニ＃）−１−
プロペニル〕インオキサゾール（１） −５−（２−（
１、ｌ 、 ２ 、３ 、３−ペンタメチル−２，３−
ジヒドロ−５（ＬＨ）−インデニ／Ｌ’） −１−７”
ロペニル〕インオキサン°−ルー３−カルボン酸５２、
テトラヒドロフラン３ＵｔＲｔおよびピリジン１．４
ｍから成る溶液に塩化チオニル１．２−を滴下させた。
カルボキシフェニルアミノ）チオキソメチルカルバモイ
ル）−５−（２−（１，１，２，３，３−ペンタメチル
−２，３−ジヒドロ−５（ＩＨ）−インデニ＃）−１−
プロペニル〕インオキサゾール（１） −５−（２−（
１、ｌ 、 ２ 、３ 、３−ペンタメチル−２，３−
ジヒドロ−５（ＬＨ）−インデニ／Ｌ’） −１−７”
ロペニル〕インオキサン°−ルー３−カルボン酸５２、
テトラヒドロフラン３ＵｔＲｔおよびピリジン１．４
ｍから成る溶液に塩化チオニル１．２−を滴下させた。
４５分後室温においてこの混合物にカリウムロダニド（
ロダン化カリウム） １．６ ｔをアセトン１５１１Ｉ
ｌに入れて添加しさらに４５分後室−アミノー２−ヒド
ロキシベンゾエ酸２，８ｔをテトラヒドロフ２ン３０−
に入れて添加した。
ロダン化カリウム） １．６ ｔをアセトン１５１１Ｉ
ｌに入れて添加しさらに４５分後室−アミノー２−ヒド
ロキシベンゾエ酸２，８ｔをテトラヒドロフ２ン３０−
に入れて添加した。
８時間後金反応生成物をメタノール４０ローと水４００
−との溶液中に注入した。得られた固形物質をｒ別しこ
れを吸引漏斗上で順次メタノールとカーへブタンとで洗
滌した。窒素流中で乾燥した後融点２２１−２２２℃の
標記化合物４．３Ｆが残った。
−との溶液中に注入した。得られた固形物質をｒ別しこ
れを吸引漏斗上で順次メタノールとカーへブタンとで洗
滌した。窒素流中で乾燥した後融点２２１−２２２℃の
標記化合物４．３Ｆが残った。
Claims (2)
- （１）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔但し式中、 Ｒ＾１およびＲ＾２は水素原子またはメチル基、Ｒ＾３
およびＲ＾４は水素原子、Ｃ＿１＿−＿４−アルキル基
またはメトキシ基、 Ｒ＾５は水素原子またはハロゲン原子またはＣ＿１＿−
＿４−アルキル基またはＣ＿１＿−＿６−アルコキシ基
、Ｒ＾６は水素原子またはＣ＿１＿−＿６−アルキル基
またはＣ＿３＿−＿６−シクロアルキル基、 Ａは場合によりＣ＿１＿−＿４−アルキル基により置換
されたメチレン残基またはエチレン残基を、またＲ＾７
は２−オキサゾリン残基または残基−ＣＨ（Ｒ＾８）−
Ｒ＾９または−ＣＯ−Ｒ＾１＾０を示し、 前記式中、Ｒ＾８は水素原子またはＣ＿１＿−＿３−ア
ルキル基、 Ｒ＾９はＲ＾８と同じであるかあるいは残基−ＯＲ＾１
＾１またはＮＲ＾１＾２Ｒ＾１＾３（但しＲ＾１＾１は
水素原子、Ｃ＿１＿−＿４−アルキル基、Ｃ＿２＿−＿
２＿０−アルカノイール基または場合により置換された
ベンゾイール基であり、Ｒ＾１＾２およびＲ＾１＾３は
水素原子、Ｃ＿１＿−＿４−アルキル基、Ｃ＿２＿−＿
２＿０−アルカノイール基または場合により置換された
ベンゾイール基である）、 Ｒ＾１＾０は水素原子またはハロゲン原子、アジド残基
、イミダゾール残基またはトリアゾール残基、Ｃ＿１＿
−＿４−アルキル基または残基−ＯＲ＾１＾１または−
ＮＲ＾１＾５Ｒ＾１＾６を示す（但しＲ＾１＾４は水素
原子、Ｃ＿１＿−＿３−アルキル基、場合により１個ま
たは複数個のヒドロキシ基またはＣ＿１＿−＿４−アル
コキシ基により置換されたＣ＿１＿−＿６−アルキル基
、場合により置換されたアリル基またはアリル部におい
て置換されたアルアルキル基を意味し、Ｒ＾１＾５およ
びＲ＾１＾６は水素原子、Ｃ＿１＿−＿６−アルキル残
基、場合により１個または複数個のヒドロキシ基により
置換されたＣ＿２＿−＿６−アルキル残基あるいはＲ＾
１＾５およびＲ＾１＾６はこれが結合されている窒素原
子と合併して複素環式残基を示す）〕のイソオキサゾー
ルカルボン酸−誘導体ならびに場合により生理学上認容
性のその塩。 - （２）（Ｅ−５−〔２−（３−フルオロ−５，５，８，
８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフ
ト−２−イル）−１−プロペニル〕イソキサゾール−３
−カルボン酸である特許請求の範囲（１）記載のイソオ
キサゾールカルボン酸誘導体。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3434947.2 | 1984-09-22 | ||
| DE19843434947 DE3434947A1 (de) | 1984-09-22 | 1984-09-22 | Isoxazolcarbonsaeure-derivate, ihre herstellung und verwendung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6193172A true JPS6193172A (ja) | 1986-05-12 |
Family
ID=6246163
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60209009A Pending JPS6193172A (ja) | 1984-09-22 | 1985-09-24 | イソオキサゾールカルボン酸誘導体 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0176033A3 (ja) |
| JP (1) | JPS6193172A (ja) |
| AU (1) | AU4783585A (ja) |
| DE (1) | DE3434947A1 (ja) |
| FI (1) | FI853626L (ja) |
| HU (1) | HU193343B (ja) |
| IL (1) | IL76453A (ja) |
| NO (1) | NO853695L (ja) |
| ZA (1) | ZA857273B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6323864A (ja) * | 1986-07-15 | 1988-02-01 | エフ・ホフマン―ラ ロシユ アーゲー | テトラヒドロナフタレン及びインダン誘導体 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1209606B (it) * | 1984-12-13 | 1989-08-30 | Zambon Spa | Processo per la preparazione di isossazoli 3,5-disostituiti. |
| US5084476A (en) * | 1986-07-15 | 1992-01-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Tetrahydronaphthalene and indane derivatives |
| US5264578A (en) | 1987-03-20 | 1993-11-23 | Allergan, Inc. | Disubstituted acetylenes bearing heterobicyclic groups and heteroaromatic or phenyl groups having retinoid like activity |
| US5602130A (en) * | 1987-03-20 | 1997-02-11 | Allergan | Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity |
| AT389106B (de) * | 1987-10-08 | 1989-10-25 | Warner Lambert Co | Neue styrylpyrazole, isoxazole und analoge davon, welche als 5-lipoxygenaseinhibitoren wirksam sind,sowie diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
| US5272156A (en) * | 1989-09-19 | 1993-12-21 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity |
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| US5324840A (en) * | 1992-06-11 | 1994-06-28 | Allergan, Inc. | Method of treatment with compounds having retinoid-like activity and reduced skin toxicity and lacking teratogenic effects |
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| US5455265A (en) * | 1993-02-11 | 1995-10-03 | Allergan, Inc. | Method of treatment with compounds having selective agonist-like activity on RXR retinoid receptors |
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| US5498755A (en) * | 1994-08-23 | 1996-03-12 | Chandraratna; Roshantha A. | Disubstituted aryl and heteroaryl imines having retinoid-like biological activity |
| US5489584A (en) * | 1994-12-29 | 1996-02-06 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a 5-amino or substituted 5-amino substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity |
| US5556996A (en) * | 1994-12-29 | 1996-09-17 | Allergan | Oxiranyls disubstituted with a phenyl group and a substituted chromanyl or tetrahydroquinolinyl group having retinoid like activity |
| US5618943A (en) * | 1994-12-29 | 1997-04-08 | Allergan | Acetylenes disubstituted with a 5 OXO substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity |
| US5599967A (en) * | 1994-12-29 | 1997-02-04 | Allergan | Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl of heteroaryl group having retinoid-like biological activity |
| US5534641A (en) * | 1994-12-29 | 1996-07-09 | Allergan | Acetylenes disubstituted with 2-tetrahydropyranoxyaryl and aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity |
| US5543534A (en) * | 1994-12-29 | 1996-08-06 | Allergan | Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity |
| US5648514A (en) | 1994-12-29 | 1997-07-15 | Allergan | Substituted acetylenes having retinoid-like biological activity |
| US5618931A (en) * | 1994-12-29 | 1997-04-08 | Allergan | Acetylenes disubstituted with a 5 substituted dihydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity |
| US5514825A (en) * | 1994-12-29 | 1996-05-07 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity |
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| US5958954A (en) | 1995-09-01 | 1999-09-28 | Allergan Sales, Inc. | Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities |
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| US5965606A (en) | 1995-12-29 | 1999-10-12 | Allergan Sales, Inc. | Methods of treatment with compounds having RAR.sub.α receptor specific or selective activity |
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| US5741896A (en) * | 1996-06-21 | 1998-04-21 | Allergan | O- or S- substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity |
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-
1984
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-
1985
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Also Published As
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