JPS6160683A - １，４‐ジヒドロピリジン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な１．４−ジヒドロピリジン類、それら
を製造の方法、および薬物、とくに抗血栓／抗虚血活性
を有する薬物におけるそれらの使用に関する。

式中、 几ＩＦｉ水素またはアルギル（直鎖状もしくは分枝鎖状
）を表わし、前記アルキル社随時ハロゲン、ニドａ１シ
アノ、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシヵルボニ
ルマタはカルボキシアミドで置換されていてもよぐ、 Ｒ２は水素またはアルキル（直鎖状もしくは分枝鎖状）
を表わし、 Ｒ３は水素、アルキル（直鎖状もしくは分枝鎖状）、カ
ルボキシル、アルコキシカルボニルまたはアリールを表
わし、前記アリニルは随時ヒドロキシアルキル、カルボ
キシル、スルホキシ、アシルオキシアルキルまた社是 −Ｃ−Ｎ−Ｒ４ Ｈ によりｉ換されていてもよく、ここで Ｒ４はアルキル（直鎖状もしくは分枝鎖状）、アリール
、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルまた
は基 および を表わし、 Ｘは酸素、イオウまたはＮＨを表わし、そして ｎは１〜６の値である、 の新規な１．４−ジヒドロピリジン類およびそれらの生
理学的に許容されうる塩類、例えば、塩酸塩、水素硫酸
塩、硫酸塩、水素リン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、コハクｒ
Ｗｌ塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、クエンＰ！
塩、フマル酸塩または安息香酸塩に関する。

式（１）の好ましい化合物は、式中の各記号が次の意味
を有するものおよびそれらの生理学的に許容されつる塩
類である： ［１（、ｌは水素筐たＦｉ１〜５個の炭素原子を有する
アルキル（直鎖状もしくは分枝鎖状）を表わし、前記ア
ルキル基は随時カルボ中シルマタはアルコキシカルボニ
ル（１〜４個の炭素原子を有する）で置換されていても
よく、 Ｒ＋２は水素または１〜５個の炭素原子を有するアルキ
ル（直鎖状もしくは分枝鎖状）を表わし、 Ｐ−ｓは水素または１〜６個の炭素原子を有するアルキ
ル（直鎖状もしくは分枝鎖状）、カルボキシル、アルコ
キシカルボニル（１〜４個の炭素原子を有する）または
アＩＪ　＋ル（６〜１０個の炭素原子を有する）を表わ
し、前記アリールは随時ヒドロΦンアルキル、アセトキ
シアルキル、ベンゾイルオキシアルキル（各々２ｆｉａ
ｉでの炭素原子を有する）、カルボキシル、スルホキシ
または基 −Ｃ−Ｎ−Ｒ’ 　Ｈ で置換されていてもよく、ここで Ｒ４は１〜４個の炭素原子を有するアルキル（直鎖状も
しくけ分枝鎖１大）、フェニル、ベンジル、ピリジル、
ピリジルメチル、フルフリルまたは を表わし、 Ｘは酸素、イオウまたはＮＨを表わし、そして ｎは１〜６の値でちる。

一般式（１）のとくに好ましい化合物は、式中各バ己号
が次の意味を有するものおよびそれらの生理学的に許容
されつる塩類である： 几１は水素または１〜４個の炭素原子を有するアルキル
（直鎖状もしくは分枝鎖状）を表わし、 Ｒ２は１〜５個の炭素原子を有するアルキル（直鎖状も
しくは分枝鎖状）を表わし、Ｒ３は水素、１〜６個の炭
素原子を有するアルキル（直鎖状もしくは分枝鎖状）、
カルボキシル、アルコキシカルボニル（１〜４個の炭素
原子を有する）またはアリール（６〜１０個の炭素原子
を有する）を表わし、前記アリールは随時ヒドロキシメ
チル、アセトキシメチル、カルボキシル、スルホキシま
たは基 −Ｃ−Ｎ−Ｒ４ Ｈ で置換されていてもよく、ここで Ｒ４は１〜４個の炭素原子を有するアルキル（直鎖状も
しくは分枝鎖状）、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピ
リジルメチル、フルフリルまたは基 を表わし、 Ｘは酸素またはＮＨを表わし、そして ｎは１〜６の値でちる。

（人）Ｂｓが基−Ｃ−Ｎ−ｒ（４で置換されたアリ−Ｈ ル基を表わしてはならない一般式（１）の本発明による
化合物は、一般式（［） 式中・ Ｒ１、Ｘおよびｎは上記の意味を有する、のケト化合物
を一般式（１） ％式％（１） 式中、 Ｒ３は上記の意味を有するが、基 −Ｃ−Ｎ−Ｒ４で置換されたアリール基を表Ｈ わしてはならない、 のアルデヒドおよび一般式（［Ｖ） Ｒ１−ＮＨ，（ｎ’） 式中、 Ｒ１は上記の意味を有する、 のアミンと不活性有機溶媒の存在下に５２．応させ、そ
して、必要に応じて、生成物をそれらの生理学的に許容
されうる塩頌に転化する方法によシ得ることができる。

３−（ピリド−３−イル）−プロピルアセトアセテート
、４−ホルミルベンゼンスルホン酸およびアンモニアを
出発物質として使用すると、この反応の道筋は次の反応
式で表わすことができる：本発明による方法を実施する
とき、ケト化合物（［）対アルデヒド（１）のモル比は
１０：１〜０．１：１、好ましくは２：１〜０．５＋１
である。使用するアミン（ＩＹ）は有利には過剰量で添
加される（アルデヒドの１モルに関して約１〜３モルの
云）。

適当な溶媒は水および不活性有機溶媒でおる。

これらは好ましくはアルコール、例えば、メタノール、
エタノール、プロパツールまたはインプロパノール、エ
ーテル、例工ば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ンまたはジオキサン、氷酢酸、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ピリジンおよ
びへΦサメチルリン酸トリアミドを包含する。

反応温度は比較的広す範囲内で変化することができる。

一般に１反応は１０〜２００℃、とくに２０〜１５０℃
において実施される。

この反応は大気圧において実施できるが、また加圧下に
おいて実施できる。一般に、大気圧にお込て実施される
。

（Ｂ）　　几’　、Ｒ１、Ｘおよびｎか上記の意味を有
するが、 几１が基−Ｃ−Ｎ−几４により置換されたアリＨ −ルを表わし、ここで Ｒ４が上記の意味を有する 一般式（１）の本発明による化合物は、次のようにして
製造することができる。

Ｒ１、Ｒ１、Ｘおよびｎが上記の意味を有する金物を、
まず、一般式間 式中、 Ｒ１、Ｒ”　、Ｘおよびｎは上記の意味を有し、そして Ａはカルボン酸の活性化についてペプチド化学において
慣用されているような電子吸引性基を表わす、 の活性化されたカルボン酸誘導体に転化し、次いでこれ
らを一般式（Ｖ７） Ｈ，Ｎ−Ｒ，４（Ｍｌ） 式中、 Ｒ４は上記の意味を有する、 のアミンと不活性有機溶媒の存在下に反応させる。

必要に応じて、それらをそれらの生理学的に許容されう
る塩類に配化する。

ジー３−（ピリド−３−イル）−プロピル４−（４−カ
ルボキシフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメ
チル−ピリジンー３．５−ジカルボキシレートおよびベ
ンジルアミンを出発物質として使用すると、この反応の
道筋は次の反応式で本発明による方法を実施するとき、
アミン（ｖｌ）対活性カルボン酸誘導体（Ｖ）のモル比
は１０：１〜０．１：１の範囲内で変化させることがで
きろ。好ましくは、この方法Ｆｉ２：１〜０．５：］の
範囲において実施する。

この反応は慣用の廖基、例えば、トリエチルアミン、エ
チルジインプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピ
リジン、４−ジエチルアミノピリジンまたはＮ、Ｎ−ジ
メチルアニリンの存在下しζ実施することかで専る。

適当な溶媒は！９用の不活性有機溶媒である。これらは
好ま」７くはＩＪｆｉ化炭化水紫、ぐ・！１えげ、ジク
ロロメタン、トリクロロメタンまたは１．２−ジクロロ
エタン、エーテル、ｆｉＩ、ｊ　！イ、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン号たは１．２−ジ
メトキシエタン、芳香族炭化水素、倒えば、ベンゼンオ
たはトルエン、アセトニトリル、ニトロメタン、ジメチ
ルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、ピリ
ジン、酢酸エチルおよびアセトンを包含する。

反応温度は、一般に、−７０℃〜＋６０℃、好ましくは
一６０℃〜＋２０℃でおることができる。

この反応は大気圧において実施できるが、また過圧下に
も実施できる。一般Ｋ、この反応は大気圧において実施
される。

式（ＩＩ）のケト化合物のあるものは既知であるか、あ
るいはそれ自体既知の方法により製造することができる
〔フウベンーベイル（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ　）、メ
トーデン・デル・オルガニッシエン・ヘミイ（Ｍｅｔｈ
ｏｄｅｎ　ｄｅｒ　ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍ
ｉｅ）、ｖｏ１４１１／４、（１９６８）、２３０ペー
ジ以降（おけるディ・ポル−ｒｙ　（Ｄ、　Ｂｏｒｒｍ
ａｎｎ）、「ジケテンとアルコール、フェノールおよび
メルカプタンとの反応（Ｕｍｓｅｔｚｕｎｇｅｎ　ｖｏ
ｎ　Ｄｉｋｅｔｅｎｍｉｔ　　ＡＩｋｏｈｏ１６ｎ％Ｐ
ｈ６ｎｏ１６ｎ　　ｕｎｄ　Ｍ６ｒｃａ−ｐｔａｎｅ口
）」参照〕。

式（組のアルデヒドのあるものは、既知であるか、ある
いけ既知の方法によシ説明するように製造することがで
きる。

一般式（ＩＶ）および（Ｖｌ）のアミンは既知である。

一般式（Ｖ）の化合物は一基人の意味に依存して一次の
物質の部類に属し、セして暁知の方法により製造するこ
とができる〔７ウベンーベイル（）ｌｏｕｂｅｎ−Ｗｅ
Ｙ　ｌ　）、〆トーデン、デル、オルガニツシエン・ヘ
ミイ（Ｍｅｔｈｏｄ６ｎ　ｄｅｒ　ｏｒｇａ−ｎｉｓｃ
ｈ６ｎ　Ｃｈｅｍｉｅ）、ｖｏｌ、’（Ｖ／２．１９７
４参照〕：エトキシカルボニル−メチルおよびジェトキ
シカルボニル−メチルエステル、２−オキンブロビルエ
ステル、２−ジエチルアミノエチルエステル、ブロモメ
チルエステル、シアンメチルエステル、アミノカルボニ
ル−メチルエステル、プロパルギルエステル、クリコレ
ート、リホシルエステル、フェニルエステル、ニトロフ
ェニルエステル、ジニトロフェニルエステル、シフ０ロ
ニトロフエニルエステル、トリクロロフェニルエステル
、ペンタクロロフェニルエステル、４−メチルスルホニ
ルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、
４−シアノフェニルエステル、キノルー８−イルエステ
ル、１−エトキンカルボニル−２−エトキシ−１，２−
ジヒドロ−キノリル、エステル、ピリド−３−イルエス
テル、２−ヒドロキンフェニルエステル、４−ニトロー
クアイアンルエステル、４−ジメチルアミノフェニルエ
ステル、４−アミノズルホニルフェニルエステル、４−
（アセチルアミノ−スルホニル）−フェニルエステル、
４−７’ロピオニルフエニルエステル、ビニルエステル
、１−メチル−２−アセチルビニルエステル、２．２−
ジフェニルビニルエステル、２−シアノ−２−フェニル
ビニルエステル、メトキシ−メチルエステル、テトラヒ
トσピラン−２−（ルエステル、１−メトキシ−ビニル
エステル、１−エトキシ−ビニルエステル、ジメチルア
ミノビニルエステル、Ｎ、Ｎ’　−ジシクロへキシルラ
クタムエステル、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−シｌチルア
ミノプロピル）−ラクタムエステル、２−ヒドロキシピ
リジルエステル、Ｏ−アシル−Ｎ。

Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、０−アシル−Ｎ、Ｎ
−ジメチルヒドロキシルアミン、Ｏ−アシル−Ｎ、Ｎ−
ジベンジル−ヒドロキシルアミン、Ｎ−ヒドロキ７−ピ
ベリジンエステル、０−アシ、ルーＮ−インプロピリデ
ン−ヒドロキシルアミン、Ｎ−ヒドロキンベンズアミド
エステル、Ｎ−ヒドロキンベンズアミドエステル、１，
２−ジヒドロ−ピリドン−１−イルエステル、Ｎ−ヒド
ロキシ−スクシンイミドエステル、Ｎ−ヒドロキシ−グ
ルタルアミドエステル、Ｎ−ヒドロキシ−フタルイミド
エステル、Ｎ−ヒドロキシ−キノリン酸イミドエステル
、０−メチル−炭酸無水物、〇−ベンジルー炭酸無水物
、０−フェニル−炭酸無水物、２−　”　＋ル酪ｉ９Ｎ
水５’Ｌ　　２．２−ジメチル−プロピオン酸無水物、
ジフェニル酢酸無水物、安息香酸無水物、４−メトキシ
安息香酸無水物、０゜０−ジベンジルリン酸無水物、０
．０−ジ（４−二トロベンジル）−リン酸ｍ水物、メタ
ンスルホン酸無水物、ベンゼンスルホン酸無水物、４−
メチルベンゼンスルホン酸無水物、４　舅椋ロベンゼン
スルホン酸無水物、４−メトキ７ベンゼンスル＊７ｒＲ
無水物、）リフルオロメチルスルホン酸無水物、ノナフ
ルオロブチルスルホン酸無水物、フェニルチオエステル
、４−ニトロフェニルチオエステル、フェニルセレノエ
ステル、カルボン酸アジド、カルボン酸イミダゾリド、
カルボン酸１゜２．４−）リアゾリド、カルボン酸１，
２．４−上記の製造法は単なる例示であり、そして化合
物（Ｔ）の製造はこの方法に限定されず、変法を本発明
による化合物（Ｉ）の製造に普通に用いることができる
。

さらに１本発明は、アラキドン酸（ａｒａｃｈｉ−ｄｏ
ｎｉｃ　ａｃｉｄ）代謝に関連する酵素反応の阻害剤／
刺激剤としての、式（１）の本発明による物質の使用に
関する。この型の物質は、気道の疾患、例えば、気腫、
ショック肺（ｓｈｏｃｋ　ｌｕｎｇ）、肺動脈の高血圧
、水腫、血栓症および血栓塞栓症、虚血（末梢、冠およ
び脳の血流の乱れ）、心臓および脳の梗塞、心臓不整脈
、狭心性アンギナ、高血圧および動脈硬化の予防および
処置に適する。本発明による物質は、トロンボキサン（
ｔｂｒｏｍｂｏ−ｘａｎｅ）　　の合成の優先的阻害剤
であると同時にプロスタサイクリン（ｐｒｏｓｔａｃｙ
ｃｌｉｎ）　　の合成を刺激する。

新規な活性化合物は、暁知の方法で慣用の配合物（例え
ば、錠剤、カプセル剤、糖剤、ピル、粒剤、クリーム、
生薬、乳剤、懸濁剤ふ・よび注入および注射の溶液）に
、無毒の製薬学的に適当な賦形剤を用いて転化すること
ができる。

約０．１〜１０重ｉ％の活性化合物を含有する配合物、
好ましくけ水溶液はとくに適当アある。ｐｉ−Ｉ値が６
〜８の水溶液はとくに好ましい。

配合物は、常法により、例えば、活性化合物を溶媒およ
び／または賦形剤で、必要に応じて乳化剤および／″ま
たけ分散剤を使用して、＠没することによって調製され
、そして、例えば、希釈剤として水を使用するとき、有
機溶媒を補助溶媒として任意に使用することができる。

述べることができる補助物質の例は、次の通りでらる：
水、無毒の有機溶媒、例えば、パラフィン（例、石油留
分）、植物油（例、落花生油／ゴマ油）、アルコール（
例、エチルアルコールオヨびグリセロール）およびグリ
コール（例、グロビレングリコールおよヒポリエチレン
グリコール）、固体の賦形剤、例えば、天然岩石粉末（
例、カオリン、アルミナ、タルクなど）、合成岩石粉末
（例、高度に分散したシリカおよびシリケート）および
糖（例、スクロース、ラクトースおよびグルコース）、
乳化剤（例、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリ
オキシエチレン脂肪族アルコールエーテル、アルキルス
ルホネートおよびアリールスルホネート）、分散剤（例
、リグニン、亜硫酸廃液、メチルセルロース、でんぷん
およびポリビニルピロリドン）および潤滑剤（例、ステ
アリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸およびラ
ウリル硫酸塩）。

投与は、常法において、局所的、経口的または非経口的
に要求に応じて実施される。

投与ｔは一般に０．０５〜１００ダ／ゆ体重、と＜Ｋｏ
、１〜５０＋９／に９体重の範囲である。

アラ中トン酸からのプロスタグランジンの合成を完全に
阻害するインドメタシンと対照的に、本発明に従って使
用される活性化合物は、プロスタサイクリンの生成に重
要な酵素（ＰＧＩ、）の代謝およびトロンボキサンの代
謝に非常ｔＣ−Ｐｉ特異的に干渉し、こうしてトロンボ
キサンの有害な脈管収縮および不整脈増大作用を減少享
せるばかりでなく、かつまたＰＣ）Ｉ、　　の脈管拡張
作用をＰＧＩ。

の生成の刺激により増加する。

本発明に従い製造される化合物の生物学的作用は、次の
実験により立証された： ７．／ １、コー゛ン 人間の血小板中の７ラキドン酸の代謝を、トリチウム標
識アラキドン酸の助けにより研究した。

血小板は、ＴＸＡ、およびＨＨＴへのシクロオキシデナ
ーゼの道筋、および１２〜ＨＥＴＥへのりポデナーゼの
道筋を経てアラキドン酸を代謝し、そしてこれらは薄層
クロマトグラフィーにより分離することがでさる〔バイ
レイ・ノエイ・エム（Ｂａｉｌｅｙ、　Ｊ　、Ｍ、）ら
、プロスタグランジン（Ｐ　ｒｏｓＬＢｌａｎｌｉｎｓ
）　１３．４７９−４９２（１９７７）参照〕。

個々の酸素反応のｔｉｌｌ書剤は、特徴ある方法でクロ
マトグツ７の分布パターンを変更する。

１４日問薬物を摂取しながったｅｒＪＡな患者がらの洗
浄した人間の血小板を、試験物質とともに３７°Ｃにお
いて２分間インキエベーシランし、３Ｈ−アラキドン酸
とともに３７℃においてさらに１０分間インキエベーシ
ッンした。ｊ）温液を酸性化し、酢酸エチルで抽出した
。酢酸エチルを窒素雰ｌ７ＩｌＺ中で＃、発させ、残留
物を／タ／−ル／トリクａａ７タン（１：１）中に取り
、ぞしてこの溶液をＴＬＣプラスチックフィルムへ適用
した１分離は、移動相としして、トリクロａ）タン／メ
タ／−ル／氷酢酸／水混合物（８０：８　：１　：０．
８　）を用いて実施した。放射能の分布はラノオスキャ
ナー（ｒｎｄ−ｉｏｓｃａｎｎｅｒ）より測定した。

■、　　ロスタサイクリンの刺゛ 本発明に従い使用する１、４−ジヒドロビリノン類は、
ＰＧＩｔの合成をよたｆ１激する。脈管収縮作用を有し
かっ血小板の凝集を開始させるトロンボキサンと対照的
にＰＧＴ≧は脈Ｉｉ？拡張作用を有しかつ血小板の凝集
を阻害する。

主車ま工」１Ｌ１１１ ＰＣｌ、の生成は全血中においてフラーデンにより誘導
されうる。血小板中に生成したエンドペルオキシドは、
白血球のりポオキシデナーゼにより、多分ＰＧＩ２に転
化される。Ｐ（Ｉ、転化の安定な最終生成物、６−ケ）
−ＰＧＦ、αは、放射え９免疫学的に決定される。

■・１弘１ユ【灸 血小板および血小板の接着−およＶ凝集する能力は、と
くに脈ＶＩ系の動脈細流における。血栓の生成における
１１１　Ｗ　を病原因子である０片＜べさことには、本
発明による化合物はこの試験にも有効であった。この事
実は他の性質と関連して本発明による物質をとくに有効
なものとするように思われる。

生体外の試験において、両者の性のＵ康な被検者からの
血液を使用した。抗凝固剤として、３゜８％強度のクエ
ン酸ナトリウム水溶液の１部を血液の９部と混合した。

遠心により、血小板に富んタフエン酸化ｍ奨（Ｐ　ＲＰ
　）（ニルデンス／べ？−（Ｊ　ｕｒｇｅｎｓ／　Ｂ　
ｅｌｌｅｒ）ｒ血１α凝固分析の臨床的方法（Ｋ　ｌ１
ｎｉＩ３ｃｂ　Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　Ｂ　ｌｕｔ
ｇｅｒｉｎｎｕｎｇｓ　ａｎｏ−Ｉｙ３ｃ）Ｊ：シュッ
ッツ〃ルト（Ｓ　ＬｕＬＬｇａｒＬ）、チェノ・７エル
フーグ（ＴＩ＋ｉｅｍｅ　Ｖｅｒｌａｇ）１９５９参照
〕をこの血液から得る。

これらの研究のために、０．８曽ｊのＰＲＰおよび０　
、１　ｓｊｌの活性化合物溶液を３７℃においで水浴中
で予備インキュベーションした。その後、血小板の凝集
を濁り測定法〔ボーン・ビー・ヴイ・アール（Ｂｏｒｎ
Ｂ、Ｖ、Ｒ，）、ノヤーナ／Ｉ、　・オブ・フイジオロ
ノー（Ｊ−Ｐｌ＋ｙｓｉｏ１）（Ｃｏｎｄｏｎ）、１６
２．６７（１９６２）参照）により３７℃において凝集
＃　（ａｇｇｒｅｇｏｍｅｔｅｒ）において測定した〔
七うビューティシエφベリヒテ（Ｔｈｅｒｎｌ＋ｅｎｔ
ｉｓｃｈｅ　Ｂｅｒｉｃｈｔｃ）支？、８Ｏ−８６（１
９７５）参照〕、この目的に、０．１曽ｊのフラーデン
、凝集■始剤を予備インキュベーションした試料に加え
た。

ＰＲＰの試料中の光学濃度の変化を６分ＩＩＩ目こわな
って記録し、そして偏差を６分後に決定した。

これから、対照と比較した阻害百分率を計算する。

最小有効濃度の範囲を、限！／ｌＬ濃度として逐べる６
１　　　　　　　　０．３−０．１ ２　　　　　　　　１　−０．３ ４　　　　　　　　１　−０．３ ８　　　　　　　　　　　　０、１−０．００３９　　
　　　　　　　　　０．３−０．１１０　　　　　　　
　　　　１　−０．３１１　　　　　　　　　　　１　
−０．３４　　　０．３−０．１　　　約５０ ５　　　　　　　０．３−０．１　　　　　　１００９
　　　　　　　１　−０．１ １０　　　０．１−０．０３　　　約５０１１　　　　
０．１−０．０３　　　　約１００翌−ｊＬＪＬ 艮１涯１ シー３・（ピリド−３−イル）−プロピル１．４−ノヒ
ドロー４−（４・ヒドロキシメチル−フェニル）−２，
６−シメチルビリジンー３．５−ノカルボキシレートａ
）　　４−ヒドロキシメチルベンズアルデヒド２００ｇ
（１，４４モル）のテレ７タルジアルデヒドを２ｙＯ０
０＋ａ７のメタノール中にｒＡ濁させ、そして２３．５
ｇ（０，６２モル）のホウ水素化すｌ・リウムを水冷り
ながら、加える。この混合物が室温に加熱された後、そ
れを減圧蒸発させてその体積を４分の１にし、ジクロメ
タンで３回抽出する。

この溶液を硫酸ナトリウムで乾燥しかつノクロロメタン
をストリ°ツピングすると、４−ヒドロキシメチルペン
シルアルコールがエーテルから結晶化する。炉液を蒸発
した後、０１．７１＋の結品貿生成物が得られた。

収量：Ｇ１，７ビ（理論値の３４．５％）融点：４８℃
。

ｂ）　シー３−（ピリド−３−イル）−ブａビル１，４
−ジヒドロ・４−（４−ヒドロキシロチメフェニル）・
２゜６−ノメチルビリノンー３．５−ジカルボキシレー
ト２０ａｉ’のインプロパツール中の５ｇの３−（ピリ
ド−３−イル）−プロピルアセトアセテートを、０゜８
５ｅａｉの２５％強度の７ンモニア水溶液および１．５
４．の４−ヒドロキシメチルベンズシルデヒドを４８時
ｆＩＩ還流加熱する０反応溶液を蒸発させた後、生成物
はエーテルから結品化し、これを酢酸エチルから再結晶
化させる。

収ｆｉ：０．７ｇ（理論値の１２％） 融点：９５〜１００　°Ｃ 反駁１Ｌ ノー３−（ピリド−３−イル）−プａピル４−（４−７
七トキシメチルフエニル）−１，４−シヒＦｏ−２．６
−ｙメチルピリノン−３，５−ジカルボキシレートａ）
　　４−７セトキシノチルベンズアルデヒド５４．２ｇ
の４−ヒドロキシメナルベンズアルデヒドを、４０８の
トリエチルアミンと一緒に、３５０ｍＡのジクロロメタ
ン中に溶かす、３１．２ｇの塩化７セチルを０〜５℃に
おいて滴下した後、反応混合物を一夜室温おいて放置す
る。その後、沈澱した塩化Ｆリエチルアンモニウムを吸
引ｔＰｉ３し、ｔＦ’液を飽和ｍ炭酸塩溶液で３回抽出
する。それを硫酸ナトリウム″ｃｈ乾燥した後、残留物
を高真空下に蒸留する。４７．９ｇの無色固体がこのよ
うにして得られる。

収ｆｉ：４７．９ｇ（理論値の８５％）融ｉ、：３ｚ℃
。

ｂ）　ジー３−（ピリド−３−イル）−プロピル４・（
４−アセトキシメチルフェニル）−１＋４−Ｖ　ヒＦ　
ａ−２，６・ツメチルビリノン−３，５−カルボキシレ
ート２０ｍｊのインプロパツール中において５ｇの３−
（ピリド−３−イル）−プロピル７セトアセテートを、
０．８５ｍ１の２５％強度のアンモニア水溶液および２
，０１Ｉｒの４−７七トキシメチｌレベンＸアルデヒド
と一緒に、２４Ｌ９間還流加熱する０反応溶液を蒸発さ
せ、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、
ジクロロメタンおよびメタノール（７）９５：５の比の
混合物でｔ８ａする。蒸発させると生成物を固体の形Ｇ
で与える分画が、このようにして得られる。

収量：１．３ｇ（理論値の２０％） 融点：８９〜９４°Ｃ 友１九Ｌ ノー３−（ピリド−３−イル）−アロピル１，４−ジヒ
ドロ−２，６ノメチルー４−（４−スルホキシフェニル
）−３，５〜ノカルボキシレート ６０、のインプロパ／−ル中において１５ｇの３−（ピ
リド−３−イル）−プロピルアセトアセテートを、２．
５５鴫ｊの２５％強度のアンモニア水溶江お上１６．３
ｇのホルミルベンゼンスルホン酸と一緒に、２４時同周
熱還流させた１反応混合物をｔｐ過し、蒸発させる。残
留物をジクロロメタンと少量のメタノールとの混合物か
ら結晶化させる。

収ｊｌ：９．６ｇ（１！！論値の４８％）融点：１３０
℃（分解） Ｋ１乱Ｌ シー３−（ピリド−３−イル）−プロピル１，４−ノビ
ドロー２．６−シメチルピリジンー３，５−ノ力ルポキ
シレート ２０ｔａｌのインプロパツール中において５８の３−（
ピリド−３−イル）−プロピルアセトアセテートを、０
．８５ｍｆの２５％強度のアンモニア水溶液および０．
８９ｍ１の３５％強度のホルムアルデヒド水溶液と一緒
に、４時間還流加熱する１次いでこの混合物を真空蒸発
させる。残留物をエーテルから結晶化する。

収量：１．４ｇ（１！ｎ論値の２８％）融点：１３０°
Ｃ 実施例５ ４−メチル３．５−ジー３−（ピリド−３−イル）−プ
ロピル１．４−ジヒドロ−２，６−ジメチル１００−の
インプロパツール中において２５．１１の３−（ピリド
−３−イル）−プロピルアセトアセテートを、５Ｉのメ
チルグリオキサレートおよび４．２４ゴの２５チ強度の
アンモニア水溶液と一緒に、Ｌ５時間還流加熱する。反
応溶液を蒸発させ、残留物を酢酸エチル中に取り、この
溶液を２モルの水酸化ナトリウム溶液で３回抽出する。

有機相を硫酸す）　ＩＪウムで乾燥し、蒸発させる。

残留物をエーテルから結晶化する。

収量＝８１（理論値の２８チ） 融点：１１８〜１２２℃ 実施例６ ジー３−（ピリド−３−イル）−プロピル４−（４−カ
ルボキシフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−シメ
チルピリジンー３．５−ジカルボキシレート ０ＯＨ ８０−のインプロパツール中において３−（ピリド−３
−イル）−プロピルアセトアセテートを、７、５　！ｊ
の４−ホルミル安息香酸および４−の２５チ強度のアン
モニア水溶液と一緒に、２時間還流加熱する。反応溶液
を蒸発させ、残留物をイングロパノールと酢酸エチルと
の混合物から結晶化する。

収量：ｒｔ、７＃（理論値の４２％） 融点：１６５〜１６８°Ｃ 実施例７ ジー（ピリド−３−イル）−メチル４−（４−カルボキ
シフェニル）−１，４−ジヒドロ−２゜６−ジメチル−
ピリジンー３．５−ジカルボキシと二Σ−−一−−−一
一一一一−−−一−−一−ＯＯＨ ■ ガ ４０ゴのインプロパツール中において８．６ｇのピリド
−３−イルメチルアセトアセテートを、３、’１５１の
４−ホルミル安息香酸および２　ｍｌの２５１％強度の
アンモニア水溶液と一緒に、２時間還流加熱する。反応
溶液を完全に蒸発させ、残留物を酢酸エチルから結晶化
する。収量’、　８ｇ　＜３１論値の６４チ） 融点：２０５〜２０７℃ 実施例８ ジー３−（ダリドー３−イル）−プロピル１゜４−ジヒ
ドロ−２，６−シメチルー４−（４−（＃−（４−（２
，３，４，ｓ−テトラヒドロー３−オキソ−ピリダジン
−６−イル）−フェニル〕カルバモイルフェニル〕−ピ
リジン−３，５−ジ２２Ｉのジー３−（ピリド−３−イ
ル）−プロピル４−（４−カルボキシフェニル）−１，
４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−ピリジ７−３．５−
ジカルボキシレートを２０ＴＲｔの乾燥ジメチルポルム
アミド中（溶かし、セして１ｔＲｔのトリエチルアミン
を加える。この溶液を一６０℃に冷却し、０．３１ｍの
塩化メタンスルホニルをこの温度において滴下し、反応
混合物を一６０℃において１５分間かきまぜる。その後
、２０＋／の乾燥ジメチルホルムアミド中に溶けた０、
　８１１の６−（４−アミノフェニル）−２，３，４，
５−テトラヒドロ−３−オキソ−ピリダジンを一６０℃
において滴下する。反応混合物を室温にゆっくり加温し
、室温においてさらに３時間かきまぜる。反応混合物を
水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた酢酸
エチル相を１モルの水酸化ナトリウム溶液で１回洗浄し
、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。このようにし
て、１．４．Ｆの固体が得られる。

収量：１．４ＩＩ（理論値の４８チ） 融点二６１〜６６℃ 実施例９ ジー３−（ピリド−３−イル）−プロピル１゜４−ジヒ
ドロ−２，６−シメチルー４−［４−／／−（ピリド−
３−イル）−カルバモイルフェニル〕２ｇのジー３−（
ピリド−３−イル）−プロピル４−（カルボキシフェニ
ル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−ピリジン
ー３．５−ジカルボキシレートを１５−のジメチルホル
ムアミド中に溶かし、そして０．７４１のジシクロへキ
シルカーポジイミドお工ひ０．４６　ｇのＮ−ヒドロキ
シスクシンイミドを加える。この混合物を０℃で１時間
かきませた後、０．３４＆の３−アミノピリジンを加え
、反応混合物を室温において３日間かきまぜる。その後
、かきまぜを４０℃においてさらに３時間続け、反応混
合物をｐ過し、酢酸エチルで布釈する。酢酸エチル溶液
を水で３回洗浄し、肩機相を硫酸マグネシウムで乾燥し
、蒸発させる。

残留物をシリカグルのクロマトグラフィーにかけ、溶離
剤として９５：５の比のジクロロメタンと、メタノール
との混合物を使用する。このよりにして、蒸発後Ｌ２４
１ｉの固体生成物を与える分画が得られた。

収量：１．２４１（理論値の５４チ） 融点二６０〜６５℃ 実施例１Ｏ ジー３−（ピリド−３−イル）−プロピル１゜４−ジヒ
ドロ−２，６−シメチルー４−（−４−Ｎ−＜ピＶドー
３−イルメチル）−力ルバモイルフェニル〕−ヒリシン
−３，５−ジカルボキシレート ２Ｉのジー３−（ピリド−３−イル）−プロピル４−（
４−カルボキシフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６
−シメチルピリジンー３．５−ジカルボキシレートを、
１５ｍ／のジメチルホルムアミド中の０．７４１！のジ
シクロへキシルカーポジイミドと一緒に最初に導入し、
５℃に冷却する。この混合物をこの温度において１５分
間かきまぜた後、０．３９．９の３−ピコリルアミンを
加え、反応混合物を５℃において１時間かきまぜる。そ
の後、反応混合物を室温において３日間放置し、沈殿し
た尿素から吸引濾過し、ｐ液を蒸発させる。残留物を７
リカグルのクロマトグラフィーにかけ、９５：５の比の
ジクロロメタンとメタノールとの混合物で溶離する。こ
のようにして、蒸発後０．８　ＩＩの固体生成物を与え
る分画が得られる。

収量二〇、５ＩＩ（理論値の３４チ） 融点：５７〜６３℃。

実施例１１ ジー３−（ピリド−３−イル）−プロピル４−（４−Ｎ
−（２−フリルメチル）−カルボモイルフェニル１）−
１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチ２Ｉのジー３−（ピ
リド−３−イル）−プロピル４−（４−カルボキシフェ
ニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルピリジン
ー３，５−ジカルボキシレートを１５ｍｔのジメチルホ
ルムアミド中に溶かし、セしてＯ，Ｔ４１のジシクロへ
キシルカーポジイミドおよび０．４６．９のＮ−ヒドロ
キシスクシンイミドを０〜５℃において加える。この混
合物を０〜５℃において１時間かきませた後、０、３５
　Ｆのフルフリルアミンを加え、この反応混合物を室温
において３時間かきまぜる。その後、反応混合物を濾過
し、酢酸エチルで希釈する。酢酸エチル溶液を水で３回
洗浄し、有機相をＮ酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ
る。残留物を７リカグルのクロマトグラフィーにかけ、
溶離剤として１：ｌの比のトルエンとア七トンとの混合
物を使用する。このようにして、蒸発後０．９８　、ｆ
の固体生成物を与える分画が得られる。

収量：α９８１（理論値の４３％） 融点：５１〜５８℃ 実施例１２ ジー３−（ピリド−３−イル）−プロピル１゜４−ジヒ
ドロ−２，６−シメチルー４−（ａＪＹ−フェニルカル
バモイルフェニル）−ピリジン−３，５−ジカルボキシ
レート ２Ｉのジー３−（ピリド−３−イル）−プロピル４−（
４−カルボキシフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６
−ジメチル−ピリジンー３，５−ジカルボキシレートを
、Ｏ，’ｌのジシクロへキシルアミ）”、０．４６．Ｆ
のＮ−ヒドロキシスクシンイミドおよび０．３４１のア
ニリンと実施例１０におけるようにして反応させる。処
理およびクロマトグラフィーによる分離も実施例１０に
おけるようにして実施する。

収Ｉｋ：１．Ｆ（理論値の４４チ） 融点：４９〜５５℃ 実施例１３ ジー３−（ピリド−３−イル）−プロピル４−（４−Ｎ
−ベンジルカルバモイルフェニル）　−１゜４−ジヒド
ロ−２，６−シメチルーピリミジン＝３．５−ジカルポ
キシレート ２２のジー３−（ピリド−３−イル）−プロピル４−（
カルボギシフェニル）−１，４−ヒドロ−２，６−ジメ
チル−ピリジンー３．５−ジカルボキシレートをＯ，？
　４．９のジシクロへキシルカーポジイミド、０．４６
ＪのＮ−ヒドロキシスクシンイミドおよび０．３９　Ｉ
Ｉのベンジルアミンと実施例１０におけるようにして反
応させる。処理およびクロマトグラフィーによる分離を
また実施例１０におけるようにして実施する。

収［：１１？（理論値の４３チ） 融点：１４０−１４５℃

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、 Ｒ＾１は水素またはアルキル（直鎖状もしくは分枝鎖状
   ）を表わし、前記アルキルは随 時ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルコキシ、カルボキシ
   ル、アルコキシカルボニルまた はカルボキシアミドで置換されていてもよ く、 Ｒ＾２は水素またはアルキル（直鎖状もしくは分枝鎖状
   ）を表わし、 Ｒ＾３は水素、アルキル（直鎖状もしくは分枝鎖状）、
   カルボキシル、アルコキシカル ボニルまたはアリールを表わし、前記アリ ールは随時ヒドロキシアルキル、カルボキ シル、スルホキシ、アシルオキシアルキル または基 ▲数式、化学式、表等があります▼ により置換されていてもよく、ここで Ｒ＾４はアルキル（直鎖状もしくは分枝鎖状）、アリー
   ル、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルま
   たは基 ▲数式、化学式、表等があります▼ および ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わし、 Ｘは酸素、イオウまたはＮＨを表わし、そ して ｎは１〜６の値である、 の１，４−ジヒドロピリジン類およびそれらの生理学的
   に許容されうる塩類。 ２、Ｒ＾１が水素または１〜５個の炭素原子を有するア
   ルキル（直鎖状もしくは分枝鎖状）を表わし、前記アル
   キル基は随時カルボキ シルまたはアルコキシカルボニル（１〜４ 個の炭素原子を有する）で置換されていて もよく、 Ｒ＾２が水素または１〜５個の炭素原子を有するアルキ
   ル（直鎖状もしくは分枝鎖状） を表わし、 Ｒ＾３が水素または１〜６個の炭素原子を有するアルキ
   ル（直鎖状もしくは分枝鎖状）、カルボキシル、アルコ
   キシカルボニル（１ 〜４個の炭素原子を有する）またはアリー ル（６〜１０個の炭素原子を有する）を表 わし、前記アリールは随時ヒドロキシアル キル、アセトキシアルキル、ベンゾイルオ キシアルキル（各々２個までの炭素原子を 有する）、カルボキシル、スルホキシまた は基 ▲数式、化学式、表等があります▼ で置換されていてもよく、ここで Ｒ＾４は１〜４個の炭素原子を有するアルキル（直鎖状
   もしくは分枝鎖状）、フェニル、ベンジル、ピリジル、
   ピリジルメチル、フ ルフリルまたは ▲数式、化学式、表等があります▼ および ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わし、 Ｘが酸素、イオウまたはＮＨを表わし、そ して ｎが１〜６の値である、 特許請求の範囲第１項記載の一般式（ I ）の化合物お
   よびそれらの生理学的に許容されうる塩類。 ３、Ｒ＾１が水素または１〜４個の炭素原子を有するア
   ルキル（直鎖状もしくは分枝鎖状） を表わし、 Ｒ＾２が１〜５個の炭素原子を有するアルキル（直鎖状
   もしくは分枝鎖状）を表わし、 Ｒ＾３が水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル（
   直鎖状もしくは分枝鎖状）、カ ルボキシル、アルコキシカルボニル（１〜 ４個の炭素原子を有する）またはアリール （６〜１０個の炭素原子を有する）を表わ し、前記アリールは随時ヒドロキシメチル、アセトキシ
   メチル、カルボキシル、スルホ キシまたは基 ▲数式、化学式、表等があります▼ で置換されていてもよく、ここで Ｒ＾４は１〜４個の炭素原子を有するアルキル（直鎖状
   もしくは分枝鎖状）、フェニル、ベンジル、ピリジル、
   ピリジルメチル、フ ルフリルまたは基 ▲数式、化学式、表等があります▼ および ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わし、 Ｘが酸素またはＮＨを表わし、そして ｎが１〜６の値である、 特許請求の範囲第１項記載の一般式（ I ）の化合物お
   よびそれらの生理学的に許容されうる塩類。 ４、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、 Ｒ＾１は水素またはアルキル（直鎖もしくは分枝鎖状）
   を表わし、前記アルキルは随時 ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルコキシ、 カルボキシル、アルコキシカルボニルまた はカルボキシアミドで置換されていてもよ く、 Ｒ＾２は水素またはアルキル（直鎖状もしくは分枝鎖状
   ）を表わし、 Ｒ＾３は水素またはアルキル（直鎖状もしくは分枝鎖状
   ）、カルボキシル、アルコキシ カルボニルまたはアリールを表わし、前記 アリールは随時ヒドロキシアルキル、カル ボキシル、スルホキシ、アシルオキシアル キルまたはベンゾイルオキシアルキルで置 換されていてもよく、 Ｘは酸素、イオウまたはＮＨを表わし、そ して ｎは１〜６の値である、 の化合物およびそれらの生理学的に許容されうる塩類を
   製造するにあたり、一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 式中、 Ｒ＾２、Ｘおよびｎは上記の意味を有する、のケト化合
   物を一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 式中、 Ｒ＾３は上記の意味を有する、 のアルデヒドおよび一般式（IV） Ｒ＾１−ＮＨ＿２（IV） 式中、 Ｒ＾１は上記の意味を有する、 のアミンと不活性有機溶媒の存在下に反応させ、そして
   、必要に応じて、それらの生理学的に許容されうる塩類
   に転化することを特徴とする前記一般式（１）の化合物
   およびそれらの生理学的に許容されうる塩類の製造方法
   。 ５、反応を１０℃〜２００℃の温度において実施するこ
   とを特徴とする特許請求の範囲第４項記載の方法。 ６、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、 Ｒ＾１は水素またはアルキル（直鎖状もしくは分枝鎖状
   ）を表わし、前記アルキルは随 時ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルコキシ、カルボキシ
   ル、アルコキシカルボニルまた はカルボキシアミドで置換されていてもよ く、 Ｒ＾２は水素またはアルキル（直鎖状もしくは分枝鎖状
   ）を表わし、 Ｒ＾３は基 ▲数式、化学式、表等があります▼ により置換されたアリールを表わし、ここ で Ｒ＾４はアルキル（直鎖状もしくは分枝鎖状）、アリー
   ル、ヘテロアリール、アラルキル、 ヘテロアラルキルまたは基 ▲数式、化学式、表等があります▼および ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わし、 Ｘは酸素、イオウまたはＮＨを表わし、そ して ｎは１〜６の値である、 の化合物およびそれらの生理学的に許容されうる塩類を
   製造するにあたり、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｘおよびｎが上記
   の意味を有するが、Ｒ＾３が▲数式、化学式、表等があ
   ります▼を表わす一般式（ I ）の化合物を、まず、一
   般式（Ｖ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） 式中、 Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｘおよびｎは上記の意味を有し、そし
   て Ａはカルボン酸の活性化についてペプチド 化学において慣用されているような電子吸 引性基を表わす、 の活性化されたカルボン酸誘導体に転化し、次いでこれ
   らを一般式（VI） Ｈ＿２Ｎ−Ｒ＾４（VI） 式中、 Ｒ＾４は上記の意味を有する、 のアミンと不活性有機溶媒の存在下に反応させ、そして
   、必要に応じて、それらの生理学的に許容されうる塩類
   に転化することを特徴とする前記一般式（ I ）の化合
   物およびそれらの生理学的に許容されうる塩類の製造方
   法。 ７、反応を−７０℃〜＋６０℃の温度において実施する
   ことを特徴とする特許請求の範囲第６項記載の方法。 ８、特許請求の範囲第１項記載の一般式（ I ）の化合
   物の少なくとも１種を含有することを特徴とする薬物。 ９、血栓塞栓症および虚血性疾病の防除における特許請
   求の範囲第１項記載の一般式（ I ）の化合物の使用。 １０、特許請求の範囲第１項記載の一般式（ I ）の化
   合物を、適当ならば、常用の補助剤および賦形剤を使用
   して、投与に適する形態に転化することを特徴とする特
   許請求の範囲第８項記載の薬物の調製方法。