JPS61260046A - フエノキシエチルアミン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、ヒドロキシシクロアルカンフェノキシエチル
アミン抗蕾剤誘導体に関する。

発明の開示 本発明によれば、中枢神経系抗を剤である置換フェノキ
ジエチルアミン誘導体が得られる。本発明の化合物は、
以下に示す構造式： 〔式中、 へは、水素または炭素数１〜６のアルキルニーは、炭素
数１〜６のアルキル； ちおよびへは、独立して、水素、ヒドロキシル、炭素数
１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数
２〜７のアルカノイルオキシ、ハロゲンまたはトリフル
オロメチル： へは、水素、炭素数１〜６のアルキルまたは炭素数２＃
７のアルカノイル： ｎは、整数０．１．２または３のうちの１つである〕 で示されるか、またはその医薬上許容される塩である。

翫が炭素数２〜７のアルカノイルである化合物は、へが
水素である化合物はど有効でない。しかし、アシル基は
、ｉｎ　ｖｉｖｏ　　にて胃中での酸加水分解、あるい
は酵素によって除去されるため、長期間の治療において
、アシルオキシ誘導体は、プロドラッグとして作用する
。

本発明の塩基性化合物の医薬上許容される酸付加塩は、
通常、遊離塩基と、非毒性塩を形成する当量の酸との反
応により形成される。酸の例としては、塩酸、臭化水素
酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、硫酸、リン酸、
酒石酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸などを含む無機酸ま
たは有酸酸のいずれかである。非経口投与用に関しては
、水溶性塩が好ましいが、本発明の抗蕾剤の経口または
非経口投与に関しては、遊離塩基または医薬上許容され
る塩のいずれかを用い得る。ちまたはに４で示されるハ
ロゲン置換基は、クロロ、ブロモ、ヨードまたはフルオ
ロ基を意味する。

好ましい化合物は、式： 〔式中、 へは、炭素数１〜３のアルキルニ ーは、炭素数１〜３のアルキル； −は、水素、炭素数１〜３のアルコキシ、クロロ、ブロ
モまたはトリフルオロメチル：に４は、炭素数１〜３の
アルキル、炭素数１〜３のアルコキシ、クロロ、ブロモ
またはトリフルオロメチル： ｎは、整数１．２または３のうちの１つである〕で示さ
れる化合物またはその医薬上許容される塩である。

最も好ましい化合物は、ちおよびへがメタまたはパラ位
にある化合物である。

本発明の化合物は、ソーベトレら〔テトラヘドロン（Ｓ
ａｕｖｅｔｒｅ　ｅｔ　ａｌ、、Ｔｅｔｒａｋｅｄｒｏ
ｎ）、ｕ１２１３５（１９７８）］の方法に従って、シ
クロアルカノンを適当に置換されたフェノキシアセトア
ミドと反応させ、次いで、該アミドを水素化アルミニウ
ムまたはボラン還元剤で対応するアミンに還元すること
により製造される。この方法により、初期反応物におい
て重要ｆＡＲ１窓よび−を容易に変えることができる。

中間体アミドは、本発明の他の態様を意味し、次の構造
式で示される： へ 〔式中、 へは、水素または炭素数１〜６のアルキルニーは、炭素
数１〜６のアルキル； Ｒ３およびに４は、独立して、水素、ヒドロキシル、炭
素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭
素数２〜７のアルカノイルオキシ、ハロゲンまたはトリ
フルオロメチルニ− 〇は、整数０、１、２または３のうちの１つである〕。

殆がアルキルの場合、−は、通常の０−アルキル化によ
り、カルボニル基の還元前に導入される。

本発明の化合物の合成経路中で、−〇Ｒ５、−〇Ｒ３ま
たは一〇Ｒ４で示されるいかなるヒドロキシ基も、遊離
形態または除去可能な保護基で保護されたヒドロキシ基
であってよい。ただし、ヒドロキシ基を反応させようと
する場合はもちろんヒドロキシ基は保護されていない。

保護された形態は、保護されていなければヒドロキシ基
が望ましくない反応を受ける場合に推奨される。ヒドロ
キシ基に関する保護基の例は、プロテクティブ・グルー
プス・イン・オーガニック・ケミストリー、ジエイ・エ
フ拳ダブリュー・マツコーミー編、第３章詔よび第４章
（９５〜１８２頁）、プレナム・プレス版（Ｐｒｏｔｅ
ｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃ
ｈｅｍｉｓ　−ｔｒ７　　ｅｄｉｔｅｄ　　ｂｙ　　Ｊ
　、Ｆ、ＷｏＭｅ　　０ｍ１ｅ、Ｃｈａｐｔｅｒｓ３　
ａｎｄ　４　（ｐ＠ｇｅｓ　９５−１８２Ｊ、ｐｕｂｌ
ｉｓｈｅｄ　ｂｙＰｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓす（１９７３
Ｊ、およびプロテクティブ・グループス・イン・オーガ
ニック・ケミストリー、ティー・ダブりニー・グリーン
、第２章および第３章（１０〜１１３頁）、ジョン・ウ
ィリー、−７７ド・サンズ版（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　
Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎＯｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ　ｂｙ　Ｔ、Ｗ、　Ｇｒｅｅｎｅ、Ｃｈ＠ｐ−ｔｅｒ
ｓ　２　＠ｎｄ　３　（ｐａｇｅｓ　１０　ｔｏ　１１
３）ｐｕｂｌｉｓｈｅｄｂｙ　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　
ａｎｄ　５ｏロリ（１９８１）に示されている。保護基
は、合成において後の適当な段階で除去される。

本発明の化合物は、適当なシクロアルカノンをクロロア
セトニトリル・と反応させてシクロアルキルアセトニト
リル−α、β−エポキシドを得、これを適当に置換され
たアルカリ金属フェナートと反応させて対応する置換α
−（１−ヒドロキシシクロアルキル）−フェノキシアセ
トニトリルを得ることにより製造される。ニトリルと水
素化ホウ素還元、剤（ジボラン）との反応により、第一
級アミンを得、これを通常のＮ−アルキ馴ヒに付し、最
終生成物を得る。

へ この方法において、−０Ｒ５、−０Ｒ３または一〇Ｒ４
で表わされるヒドロキシル基は、遊離形態または前記ア
ミド反応物と同様に保護された形態である。ｉ本発明抗
蒙剤の他の間接的合成経路としてば−シクロアルカノン
と適当に置換されたフェノキシ酢酸、塩、エステルまた
はアル゛デヒドのアニオンとの反応が挙げられる。

〜 〔式中、Ｂは、カルボキシル基またはその塩またはエス
テルあるいは°−ＣＨ０官能基を意味する〕カルボン酸
基を、酸ハロゲン化物、活性エステルまたは無水物に変
え、直接、所望のアミンと反応させて、得られたアミド
を還元した後、本発明の目的物を得る。また、カルボン
酸基を水素化アルミニウムジインブチルまたは水素化ア
ルミニウムリチウムで還元して、対応するアルデヒドを
得る。エステルは、容易に、水素化アルミニウムジイソ
ブチルでアルデヒドに、または水素化アルミニウムリチ
ウムでアルコールに変えることができる。アルデヒドを
、ヒドロキシルアミンと縮合して、オキシム−ＣＨ＝Ｎ
ＯＨを得るか、アンモニアまたは第一級アミンと縮合し
て、イミン−ＣＨ＝ＮＲ□を得るか、あるいは、第一級
または第二級アミンと縮合して、　ＯＨが得られる。カ
−ＣＨ−ＮＲ１Ｒ２ ルボン酸、塩またはアルデヒドの還元により得られるア
ルコール−ＣＨ２０Ｈは、有機スルホン酸エステル（メ
シルエステル〕またはハロゲン化物を得、次いで、無機
亜硝酸塩で置換することにより、対応するニトロ誘導体
に変えてもよい。これらの中間体を還元することにより
、第一級アミン中間体、または本発明の最終生成物であ
る第二級または第三級アミンを得る。アルコールを、メ
シレートまたはトシレートに変え、ＫＣＮと反応させて
ニトリルを得、アミドに変えて、臭素または塩素および
アルカリ金属水酸化物を用いてホフマン転位に付しても
よい。第一級、第二級または第三級アミンに還元し得る
基を、以下Ｑで表わ丁。

所望の生成物を得る別の経路としては、アンモニアまた
はＨＮＲＩＲ２と、 〔式中、Ｚは、脱離基、例えば、ヒドロキシル基の置換
により得られるハロゲン、またはヒドロキシル基のアシ
ル化により得られる有機スルホニルオキシ基（メシル、
トシルなど）である〕との通常の条件下での反応が挙げ
られる。所望により、アミン反応物を、最初にトリフル
オロアセチルなどの比較的不安定なアシル基でブロック
しＫＯＨおよびジメチルスルホキシドなどの非常に極性
な溶媒を用いてアルキル化反応試薬と反応さ第三級アミ
ドを得て、これよりアシル基を容易に除去して、非対称
Ｎ−アルキル化化合物を製造し、−を導入Ｔる。Ｎ−ア
ルキ・ル化でなく、第二級アミンをアシル化またはアル
デヒドと反応させ、次いでアミドまたはシップ塩基を還
元する。同時に、アミンとアルキルクロロホルメートと
の反応で、還元により、Ｎ−メチル化アミンが得られる
。

Ｌ　ｉＡ　Ｉ！Ｈ、ｉ　は、これらの方法の良好な還元
剤である。

アルデヒド： に４ を、アンモニア、第一級アミンまたは第二級アミン（ロ
イカルト反応）を用いた還元的アミノ化によっても、所
望の最終生成物が得られる。

同様に、前記のより間接的な方法による本発明の目的化
合物の合成経路中、−〇Ｒ５、−〇Ｒ３または一〇Ｒ４
で表わされるヒドロキシ基は、遊離形態であるかまたは
前記の如く除去可能な保護基により保護されたヒドロキ
シの形態である。

最終生成物は、１つの不斉中心を有する。個々の立体異
性体は、標準的方法により得られ、また　　　　　　：
単離される。例えば、混合物の分離は、適当な光学活性
化合物で中和して、分離可能な塩を・形成することによ
り行なってもよい。

本発明の化合物の抗Ｃ活性は、ウッドら、ジャーナル・
オフ−ニューロケミストリー（Ｗｏｏｄ　ａｔａ　ｌ　
、　、　Ｊ　、　Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ、　）　、　３ヱ
、７９５−７９７（１９８１初試験方法に従って、該化
合物がノルエピネフリン（３Ｈ−ＮＥ）およびセロトニ
ン（１４Ｇ−５−ｍジのシナプトソームによる取込みを
阻害することを示すことにより実証された。

これらの試験の結果から、抗優剤活性の最も広（認めら
れている理論と一致して、また公知の三環式抗舒剤の活
性と関連して、本発明の化合物の抗欝剤活性が確認され
た。少なくとも２つの例において、即ち、実施例２の２
，４−ジクロロ生成物および実施例１の４−クロロ生成
物に関して、ムスカリン受容体すガンド＝３Ｈ−キヌク
リジニルベンジレート（ＱＮＢ）の結合の阻害により示
される抗コリン作用性として見られる通常の抗舒剤の望
ましくない特性はみられない。

シナプトソームのＮＥおよび５−ＨＴの取込みの阻害： 取込み速度が５０％に減少する阻害濃度（ＩＣ５ｏ）で
表わされるＮＥおよび５−ＨＴのシナプトソームによる
取込みの阻害の結果を下表に示し、イミプラミン、ＤＭ
Ｉ、アミトリブチリンおよびフルオキセチンに関する値
と比較する： ３Ｈ−ＱＮＢ結合の阻害： ＱＮＢ受容体結合分析において、実施例１および２から
得た化合物は、１０　モル以上のＩ　Ｃｓ　。

値を示し、従って、本質的に不活性である。イミプラミ
ンおよびＤＭＩは、各々、３７ｎＭおよび５０ｎＭのＫ
ｉ値を示す。これらの結果より、三環式抗萱剤と異なり
、実施例１および２の化合物は、ムスカリン性抗コリン
性作用を有さないことがわかる。

従って、本発明の目的化合物は、優病の治療に有用で、
この目的のために、を病の症状を緩和するのに十分な量
の該化合物を、経口または非経口投与するのがよい。実
際に用いられる抗を剤の量は、蕾状態の重さおよび性質
、治療される動物、および所望の緩和レベルにより異な
る。ヒトの場合、必要により約２〜約５０”’Ｐの経口
投与量にて投与されるのが薬量学的に適当である。約１
〜約２５”９の筋肉内投与量は、所定の経口投与量に匹
、敵する。他の抗置剤に関しては、治療を少量の投与量
で始め、所望の症状の緩和が得られるまで増加させなけ
ればならない。

本発明の抗舒化合物を含有゛する医薬組成物は、本発明
の他の態様を示す。活性成分を、錠剤、カプセル、およ
び種々の着色料、フレーバー、安定化剤およびフレーバ
ーマスキング物質を含有したエリキシルおよび懸濁液な
どの液体製剤を含む通常のいかなる経口投与形態に配合
することも可能である。経口投与形態に配合するために
、活性成分を種々の通常の錠剤形成用物質、例えば、デ
ンプン、炭酸カルシウム、ラクトース、スクロースおよ
びリン酸二カルシウムなどと混合して、打錠またはカプ
セル製造工程をたすけることができる。

所望により、添加剤、ステアリン酸マグネシウムは有用
な潤滑剤の機能を果す。

活性成分は、滅菌水、滅菌有機溶媒または両者の混合物
等の医薬上許容される滅菌液体担体中に溶解または懸濁
することができる。好ましくは、液体担体は、非経口注
射に適したものである。活性成分が十分に溶解する場合
、担体としての通常の食塩水中に溶かすことができる。

食塩水に非常に溶は難い場合には、水性プロピレングリ
コールまたはポリエチレングリコール溶液等の適当な有
機溶媒中に溶かすことができる。１０〜７５重量−のグ
リコールを含有する水性プロピレングリコールが通常適
当である。他の例においては、微細に粉砕した活性成分
を、水性デンプンまたはカルボキシメチルセルロースナ
トリウム溶液、または落花生油などの適当な油中に分散
させることにより、他の組成物を得ることができる。滅
菌溶液または懸濁液である液体医薬組成物を、筋肉内、
腹腔内または皮下注射により用いることができる。

好ましくは、医薬組成物は、例えば、錠剤またはカプセ
ルなどの単位投与形態である。かかる形態に詔いて、組
成物は、適当な量の活性成分を含有する単位投与形態に
分割され、該単位投与形態は、例えば、紙袋に入れた粉
末またはバイアルまたはアンプルなどの包装された組成
物であってもよい。単位投与形態は、カプセル、カシェ
−または錠剤であってもよく、あるいは適当な数量のこ
れらの包装された形態であってもよい。該組成物の単位
投与量中の活性成分の量は、必要性および活性成分の活
性に応じて２℃以上〜５ｏ１ｎ９以上であるか、または
この範囲に調節される。

以下の実施例で、本発明の化合物の製造に用いた製剤技
術を説明する。

実施例１ ｌ−（１１−（４−クロロフェノキシ）−２−（ジメチ
ルアミノ）エチルコシクロヘキサノールパラクロロフェ
ノキシ酢酸２５ｆ（０，１３４モル〕を塩化メチレン５
００ＩＩＬｌ中に溶かし、室温にて塩化オキサリル１３
．４ａｔｌ　Ｏ，１５モル）およびジメチルホルムアミ
ド０．５　ａｇで処理する。混合物を、気体の発生が停
止するまで、３時間撹拌する。

溶媒を蒸発させ、残渣を真空乾燥して、過剰の塩化オキ
サリルを除去する。残渣を塩化メチレン３０ｏｚｇに溶
かし、気体状ジメチルアミンで処理する０混合物を一夜
撹拌し、溶媒を蒸発させる。残渣を塩化メチレン２００
ゴ中に再溶解して、溶液を、飽和炭酸水素す）　ＩＪウ
ム溶液、水、ｌＮ塩酸、水、食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、蒸発させる。生成物：２−（４−ク
ロロフェノキシ）−Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミドを結
晶化し、ヘキサンで洗浄し、風乾する。収量：１７．２
”ＩＦ融点：６９−７１℃ 元素分析（Ｃ□。Ｈｌ。Ｎ０３ＣＩ！と、て）計算値（
％）：Ｃ；５６．２１、Ｈ；５．６６、Ｎ　；　６．５
６測定値（％）：Ｃ：５５．６５、Ｈ；　５．６３、Ｎ
　：　６．５７ジイソプロピルアミン１１１ｔｌ！をテ
トラヒビ０フラン１５０ｍｅ中に溶かし、次いで、ｎ−
ブチルリチウム５０ｍＡ！（１，７モル濃度）を添加す
ることにより、リチウムジイソプロピルアミドを製造す
る。

１０分間撹拌後、淡黄色液体を一７８℃に冷却し、２−
（４−クロロフェノキシ）　−Ｎ、Ｎ−ジメチルアセト
アミド１６５’（０，０７４モル〕のテトラヒドロフラ
ン２５ｄ中溶液をゆっくり添加する。混合物を一７８℃
にて２０分間撹拌し、シクロへキサノン７ＩＩＬｅを添
加する。−７８℃にて４５分後、反応混合物を飽和塩化
アンモニウム溶液に注ぐと赤色になる。分液して、有機
層を食塩水で洗浄し、無水炭酸カリウムで乾燥し、蒸発
させて、赤色固体（７）１−〔（４−クロロフェノキシ
）（（ジメチルアミノコカルボニル）メチルコシクロヘ
キサノールを得る。冷へキサン／イソプロパツール混合
物で繰り返し洗浄して、２．７りの白色結晶性固体を得
る。収量：２．７ｆ　　融点：１０９〜１１１℃元素分
析（（１１６Ｈ２２Ｎ０３（１１！として〕計則献涜）
：Ｃ；６１．６３、Ｈ：　７．１１、Ｎ　；　４．４９
演徒値（％）：Ｃ；６１．０１、Ｈ：　６．９１、Ｎ　
；　４．６３水素化アルミニウムリチウム０．６ｇを０
℃に冷却した乾燥テトラヒドロフラン２０ａｌ中に懸濁
し、注意して、水素化アルミニウム調製物中に、濃硫酸
０．４２ａｌｌを注ぐ。混合物を０℃にて１時間撹拌し
、１−〔（４−クロロフェノキシ）（（ジメチルアミノ
〕カルボニル〕メチル〕シクロヘキサノール２．’ｌ（
０，００９モル）をテトラヒドロフラン１０Ｉ１１１！
中に溶かし、これを添加する。反応混合物を１０℃以下
に保ち、１時間撹拌する。反応混合物を０℃に冷却し、
テトラヒドロフラン／水混合物５ａｌ（〔　１　ｖ、／
′Ｖ）をゆっくり添加する。１０％水酸化ナトリウム５
ＩＩＬｅを次に添加し、混合物を濾過する。Ｐ液を無水
炭酸カリウムで乾燥し、蒸発させる。残渣を酢酸エチル
に溶かし、溶液を４Ｎインプロパツール性ＨｅＩ！で処
理して、標記化合物が塩酸塩として析出する。該塩を濾
過し、アセトン、酢酸エチル、ジエチルエーテルおよび
石油エーテルで洗浄し、乾燥する。収量：５３０η　融
点：２１Ｂ〜２２０℃ 元素分析（Ｃ□６Ｈ２４Ｎ０２ＣＩ！・Ｈ（１１！・）
２Ｈ２０として〕計算値（％）：ｃ；ｓｓ、９ｓ、Ｈ：
　７．６３、Ｎ　：　４．０８測定値（％Ｊ：Ｃ：５５
．９７、ｆ（：　７．２６、Ｎ　：　３．９ＮＭＲ分析
（ＤＭＳ　Ｏ）　：　７．２８（４Ｈ，３，芳香族）４
．７２（ｌＨｌ【、ｏ−ｃリーＣＨ２−）　’　３．５
　（２Ｈ，ａ、　ｏ−ＣＨ−ＣＨ２−）　　２．８６　
（５ｆ（、’、　”””　（ＣＨ３）２　）　　１．４
　（１０１（、ｍ、脂肪族シクロヘキシル）　ＰＰｍ実
施例２ １−［１−（２，４−ジクロロフェノキシ）−２−（ジ
メチルアミノ〕エチル〕シクロヘキサノール 実施例１において、ｐ−クロロフェノキシ酢酸を１モル
当量の２，４−ジクロロフェノキシ酢酸にかえ実施例１
に記載した方法に従って、１−〔１−（２，４−ジクロ
ロフェノキシ）−２−（ジメチルアミノ（エチルコシク
ロヘキサノールを得、４Ｎ−インプロパツール性Ｈ（１
１！　　を用いて塩酸塩にかえろう融点：２３０−２３
２ ℃元素分析（（１１６Ｈ２３ＮＯ２ＣＩ！２・ＨＣＪ　
として〕計算値（％”）：　Ｃ：５２．１８、Ｈ：　６
．５５、Ｎ　；　３．７９測定値（％）：Ｃ：５１．９
７、Ｈ：　６．３９、Ｎ　：　３．７　ｓ実施例３ ｌ−（１−（２，４−ジクロロフェノキシ）−２−（ジ
メチルアミノ〕エチル〕シクロペンタノール 実施例２のシクロヘキサノンを１モル当量のシクロペン
タノンにかえて、標記化合物を得、４Ｎ−インプロパツ
ール性Ｈ（４を用いて塩酸塩に変える。融点＝１７４〜
１７５℃ 元素分析（（１１５Ｈ２□ＮＯ２Ｃｌ！２・Ｈ（１１！
として）計算値（％）：Ｃ：５０．７９、Ｈ：　６．２
５、Ｎ　：　３．９５測定値（チ）　：　Ｃ：５０．８
１、Ｈ：　６．２４、Ｎ　：　３．９７実施例４ １−（２−（ジメチルアミノ）−１−（４−メトキシフ
ェノキシ〕エチル〕シクロヘキサノール実施例１におい
て、ｐ−クロロフェノキシ酢酸を１モル当量のＰ−メト
キシフェノキシ酢酸にかえ、同様の方法により、結晶性
固体の１−〔（（ジメチルアミノ）カルボニル〕〔４−
メトキシフェノキシ〕メチル〕シクロヘキサノールを得
る。

融点；９８〜９９℃ 元素分析（（１１７Ｉ（２５ＮＯ４として）計算値（％
）：Ｃ：６６．４２、ｆ（：　８．２０、Ｎ　：　４．
８６測定値（％Ｊ：Ｃ：６６．１４、Ｈ：　８．１２、
Ｎ　：　４．５４ボラン／テトラヒドロフラン錯体溶液
５０Ｒ１（５０ミリモル）に、１−（［（ジメチルアミ
ノコカルボニル〕〔４−メトキシフェノキシ〕メチル〕
シクロヘキサノール５ｐ（１６，３ミリモル〕の乾燥テ
トラヒデロフラン２５ａｌ中溶液を添加する。

混合物を１時間還流し、水浴中で冷却する。６ＮＨ（１
１！１８ｍ／を添加し、溶液を１時間還流する。

溶液を次いで水浴中で冷却し、固体水酸化カリウムで塩
基性化し、２層を分離する。有機層を食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させる。固体残渣をジ
エチルエーテル中に溶かし、４Ｎインプロパツール性Ｈ
（４を添加する。標記化合物の塩酸塩を、ジエチルエー
テル、アセトン、酢酸エチルおよび石油エーテルで十分
に洗浄し、デシケータ−中で真空乾燥する。収量：３．
５２ｆ融点：１９６〜１９８℃ 元素分析（（１１７Ｈ２７Ｎ０３・Ｈ（１１！として〕
計算値（％）：Ｃ：６１．９０、ｆ（：　ｓ、ｓ　ｅ、
Ｎ　；　４．２５測定値（％、）：Ｃ；６１．５２、Ｈ
：　８．５１、Ｎ　；　４．３６ＮＭＲ分析（ＤＭＳＯ
）　：　７．０　（４Ｈ、芳香族）　　４．３８Ｌ　Ｉ
　８％０ＣＱ−ＣＨ２）　　３，７６　（３Ｈ，ｍ、　
−ＯＭｅ　）　３．５４（２ｕ、Ｏ−ＣＨ−Ｃす２　）
　２−８６　（６Ｈ，Ｓ、　Ｎ（ＣＨａ）２）１．５　
（１１０Ｈ，ｍ、脂肪族シクロヘキシＪＬｔ）ｐｐｍ実
施例５ ｌ−（２−（ジメチルアミノ）−１−（４−メトキシフ
ェノキシ〕エチル〕シクロヘプタノール実施例４におい
て、シクロヘキサノンを１モル当量ノシクロヘプタノン
にかえ、標記化合物を得、塩酸塩に変える。融点１８５
−１８６℃元素分析（（１１８Ｈ２９ＮＯ３・ＨＣ／と
して〕計算値（％）：Ｃ：６２．８６、Ｈ；　８．７９
、Ｎ　；　４．０７測定値（％）　：　Ｃ：６２．８？
、ｆ（：　８．８４、Ｎ　：　３，９２実施例６ ｌ−（２−（ジメチルアミノ）−１−（４−メトキシフ
ェノキシ）エチル〕シクロペンタ／−ル実施例４におい
て、シクロヘキサノンを１モル当量のシクロペンタノン
にかえて、標記化合物を得、塩酸塩に変える。融点：１
６７〜１６８℃元素分析（（１１６Ｈ２５ＮＤ３・ＨＣ
ｌ！として）計算値（％）：Ｃ：６０．８５、Ｈ；　８
．３０％Ｎ　；　４．４３測定値（％）：（：：６０．
３７、）Ｉ　：　８．２０、Ｎ　：　４．５７実施例７ ｌ−（２−（ジメチルアミノ）−１−（３−トリフルオ
ロメチルフェノキシ〕エチル〕シクロヘキサノール ｍ−ヒドロキシベンゾトリフルオリド８．５　ｄ　（７
０ミリモル〕を無水エタノール５０ｄに溶かし、ｍ体水
酸化カリウム３．９２１を添加する。混合物を溶解が完
了するまで撹拌し、溶媒を蒸発させる。

赤色油状の残渣を２−ブタノン８０ａｕに溶かず。

ヨウ化カリウム２ｙおよび２−クロロ−Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルアセトアミド７．９ｇ１６５ミリモル〕を添加し、混
合物を一夜還流する。反応混合物を次いで水中で冷却し
、濾過する。Ｐ液を蒸発させ、得られた残渣をジエチル
エーテルおよび５％水酸化す）　ＩＪウム間で分配する
。有機層を、水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、蒸発させる。黄色固体のＮ、Ｎ−ジメチル−２
−〔３−〔トリフルオロメチル〕フェノキシ〕アセトア
ミドを得る。収量：１３．８ｇ　融点：　８８．５−８
９．５℃元素分析＝（（１１□Ｈ□２ＮＯ２Ｆ３として
）計算値（％）　：　Ｃ：５３．４４、Ｈ：　４．８９
、Ｎ　：　５．６７測定１１！（％）：Ｃ：５３．０１
、）Ｉ　：　４．８５、Ｎ　：　５．５５前節で製造し
たＮ、Ｎ−ジメチル−２−［３−）リフルオロメチル）
フェノキシ〕アセトアミドを、実施例１の方法に従って
、シクロヘキサノンと反応させ、生成物を実施例３と同
様にしてボラン／テトラヒドロフランで還元する。標記
化合物を得、その塩酸塩を製造する。融点：２１０〜２
１１℃元素分析（（１１７Ｈ２４ＮＯ２Ｆ３・ＨＣｌと
して）計算値（％）　：　Ｃ：ｓｓ、ｓｌ、Ｈ；　６．
８５、Ｎ　；　３．８１測定値（％）：Ｃ：５５．７５
、Ｈ：　６．８１、Ｎ　：　４．０４実施例８ １−〔２−ジメチルアミノ−１−（４−トリフルオロメ
チルフェノキシ）エチルコシクロヘキサノール 実施例７において、ｍ−ヒドロキシベンゾトリフルオリ
ドを１モル当量のｐ−ヒドロキシベンゾトリフルオリド
にかえて、標記化合物を得、その塩酸塩を製造する。融
点２５１〜２５２℃元素分析（０ｍ７Ｈ２４ＮＯ２Ｆ３
・Ｈｃｌ！とじテ）計算値（％）：　Ｃ；５５．５６、
Ｈ；６．８０．　Ｎ：３．８？測定値（％）：Ｃ：５５
．３６、Ｈ：　６．７８、Ｎ　：　３．７２実施例９ １−〔２−ジメチルアミノ−１−（４−）リフルオロメ
チルフェノキシ〕エチル〕シクロペンタノール 実施例７において、シクロヘキサノンを１モル当量のシ
クロヘプタノンにかえて、標記化合物を得、塩酸塩にす
る。融点２１０〜２１２℃元素分析（（１１８Ｈ２６Ｎ
Ｏ２Ｆ３・Ｈｃｌ−匙ｃ３Ｈ８ｏトシテ）計算値（％）
：（：；５６．８６、ｆ（：　７．５９、Ｎ　；　３．
４０測定値Ｃ％）：　Ｃ：５７．３４、）Ｉ　：　７．
４０、Ｎ　：　３，４７実施例１０ １−［２−（ジメチルアミノ）−１−（３−メトキシフ
ェノキシ〕エチル〕シクロヘキサノール実施例４におい
て、ｐ−メトキシフェノキシ酢酸を１モル当量のｍ−メ
トキシフェノキシ酢酸にかえて、標記化合物を得、塩酸
塩を製造する。

元素分析（（１１７Ｈ２７ＮＯ３・ｆ（ＣＩ！とじて〕
計算値（％）：　Ｃ：６１．９０、ｆ（：　８．２５　
：　Ｎ　：　４．２５測定値（％）　：　Ｃ：６１．４
５、Ｈ：８．４６．　Ｎ：４．５１実施例１１ １−（２−（ジメチルアミノ）−１−（、，３−メトキ
シフェノキシ）エチル〕シクロヘプタノール実施例１Ｏ
において、シクロヘキサノンｉ１モル当量のシクロヘプ
タノンにかえて、標記化合物　　　　　□を得、その塩
酸塩を調製する。

元素分析（（１１ｒ２９ＮＯ３・Ｈ（１１！トシテ）計
算値（％）：Ｃ：６２．８７、Ｈ；　８．５、Ｎ　：　
４．０　？測定値（％）　：　Ｃ：６２．１６、Ｈ：　
８．６、Ｎ　：　４．１３実施例１２ １−Ｃ２−（ジメチルアミノ）−１−（３−メトキシフ
ェノキシ）エチル〕シクロペンタノール実施例１０にお
いて、シクロヘキサノンを１モル当量のシクロペンタノ
ンにかえて、標記化合物を得、その塩酸塩を製造する。

融点１６８〜１６９℃ 元素分析（（１１６Ｈ２５Ｎ０３・ＨＣＩり計算値Ｃ％
）：Ｃ；６０．８５、Ｈ：　８．３０、Ｎ　；　４．４
３測定値（％）：Ｃ：６０．３８、Ｈ：　８．２８、Ｎ
　：　４．６２実施例１３ １−〔２−ジメチルアミノ−１−（４−メトキシフェノ
キシ）エチルコシクロヘキサノール１−オキサスピロ（
２，５）オクタン−２−カルボニトリル シクロへキサノン１１．４ａｌ（０，１１モル）を５０
ｑｂ水性ＮａＯＨ２０ａｆおよびトリエチルアミン（Ｔ
ＥＡ）０．４ｆｌと合して、１０分間激しく撹拌する。

反応液を１５℃に冷却し、クロロアセトニトリル６．３
３ｍ／（０，１モル）を滴下して処理する。

反応液に水を注ぎ、生成物を酢酸エチルで抽出する。有
機層を次いでｌ　ＮＨＣ４、Ｎ２０、飽和Ｎ　ａ　ＨＣ
Ｏ２、Ｎ２０および食塩水で洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４
で乾燥し、炭素で脱色する。混合物を濾過し、溶媒を除
去して、褐色油状物を得る。この油状物を蒸留により精
製Ｔるｔ　ｂ、ｐ、　８７’１５ｍｍＨｇ　）。９．８
　ｆ　（理論値の７１．５％〕の１−オキサスピロ［２
，５］］オクタンー２−カルボニトリを得る。

１　Ｒ：　２２５０．１７０５、旧５．８０５ＣＩｍ−
”ＮＭＲ：　１．７１　＜、ｄ）、２．３６　ＣＰ）１
−〔１−シアノ−（４−メトキシフ耳ノキシ〕メチル〕
シクロヘキサノール 方法Ａ ４−メトキシフェノール４．７ダ（０，０３８モル〕を
９５％エタノール５０ＩＩＬｌ中ＫＯ３２，１５ｇ（０
，０３９モル〕と合する。３０分間撹拌後、エタノール
ヲロータリーエバポレーターを用いて除去し、油状のフ
エナートを得る。このフエナートをテトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）８０ｇ／に再溶解し、ＴＨＦ　２０　ｍｌに
溶かしておいた１−オキサスピロ〔２，５〕オクタン−
２−カルボニトリル４．８ＩＣ０，０３５モル〕で処理
する。溶液を一夜還流し、次いで氷冷する。ＴＨＦをロ
ータリーエバポレーションにより除去し、油状残渣を酢
酸エチルおよび水量で分配Ｔる。有機層を次いで１Ｎｆ
（Ｃ／、Ｎ２０．飽和ＮａＨＣＯ３、Ｎ２０オ、Ｊ：び
食塩水で洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　０４で乾燥し、炭素で脱
色する。混合物を濾過し、溶媒を除去して、４．２ｆの
褐色油状物を得る。

方法Ｂ ４−メトキシフェノール４．’７　ｆｌ　（０，０３８
モル）をエタノール５０ｍ１に溶かし、ＮａＯＨＯ，５
Ｆで処理Ｔる。混合物を１５分間還流し、次いで冷却す
る。１−オキサスピロ［２，５〕〕オクタンー２−カル
ボニトリル４８１０．０３５モル）ヲエタノール５０ｍ
１！中に溶かし、フエナート溶液に添加する。フラスコ
にＮ２を充填し、密栓して、５℃にて一夜装置する。反
応混合物を次いで５５℃にて３時間加熱し、次いで７８
℃にて２１／２時間還流する。反応液を氷冷し、エタノ
ールを蒸発させる。

油状残渣を酢酸エチルおよび水量で分配する。有機層、
ＢＩＮＭＣＩ！、Ｎ２０．飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯａ　、Ｈ
２０および食塩水で洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ、ｉで乾燥
し、炭素で脱色Ｔる。混合物を濾過し、溶媒を除去して
、褐色油状物５．５ｆ（理論値の６０．１１％）を得る
。

質量スペクトル：２６２（Ｍ＋１） 元素分析 計算値（％）　：　Ｃ：６８．９４、Ｈ；　７．３３、
Ｎ　：　５．３６測定値（％）：Ｃ，６８，７９、Ｈ：
　７．１９、Ｎ　：　５．１４１−〔２−アミノ−１−
（４−メトキシフェノキシ〕エチル〕シクロヘキサノー
ル １−（１−シアノ−（４−メトキシフェノキシ〕メチル
〕シクロヘキサノール４．２ｇ（０，０１６モル〕を１
ｉｆｊｋ　Ｔ　ＨＦ　１００　ｍｌ中に溶かし、ボラン
／ＴＨＦ錯体３５ｍＡ！（０，０３５モル）で処理する
。

溶液を４時間還流し、水中で冷却する。反応混合物ヲ２
　Ｎ　ＮａＯＨ７０ｍｌで処理し、３０分間撹撹拌る。

分液し、有機層を食塩水で洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ，ｉ
で乾燥する。溶媒を蒸発させて、油状の標記生成物４．
１ｙを得る。

質量スペクトル：２６６（Ｍ＋１） 元素分析（（１１５Ｈ２３ＮＯ３として〕計算値（’％
　）　：　Ｃ；６７．９、Ｈ；　８．７４、Ｎ　；　５
．２測定値Ｃ％　）　：　Ｃ；６５．５５、Ｈ：　８．
７３、Ｎ　；　３．８７１−〔２−ジメチルアミノ−１
−（４−メトキシフエ／キシフエチル〕シクロへ牛すノ
ール前節の生成物を、ホルムアルデヒド、蟻酸および水
の混合物中に溶かし、溶液を一夜還流する（エシュバイ
ラー・クラーク反応）。反応混合物を冷却し、ＫＯｆ（
で塩基性にし、塩化メチレンで抽出する。抽出物を食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、乾固させる
。生成物をジエチルエーテルに溶かし、３Ｎイソプロパ
ツール性Ｈ（１１で塩酸塩に変え、標記化合物を得る。

これは、実施例４で得られた生成物と同一であることが
確認された。

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. （１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 Ｒ＿１は、水素または炭素数１〜６のアルキル；Ｒ＿２
   は、炭素数１〜６のアルキル； Ｒ＿３およびＲ＿４は、独立して、水素、ヒドロキシル
   、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ
   、炭素数２〜７のアルカノイルオキシ、ハロゲンまたは
   トリフルオロメチル； Ｒ＿５は、水素、炭素数１〜６のアルキルまたは炭素数
   ２〜７のアルカノイル； ｎは、０を１、２または３のいずれかの整数である〕 で示される化合物、またはその医薬上許容される塩。
2. （２）Ｒ＿１が炭素数１〜３のアルキル；Ｒ＿２が炭素
   数１〜３のアルキル；Ｒ＿３が水素、炭素数１〜３のア
   ルコキシ、クロロ、ブロモまたはトリフルオロメチル；
   Ｒ＿４が炭素数１〜３のアルキル、炭素数１〜３のアル
   コキシ、クロロ、ブロモまたはトリフルオロメチル；Ｒ
   ＿４が炭素数１〜３のアルキル、炭素数１〜３のアルコ
   キシ、クロロ、ブロモまたはトリフルオロメチル；Ｒ＿
   ５が水素；ｎが１、２または３のいずれかの整数である
   前記第（１）項の化合物、またはその医薬上許容される
   塩。
3. （３）Ｒ＿３およびＲ＿４が、メタ位またはパラ位にあ
   る前記第（２）項の化合物。
4. （４）１−〔１−（４−クロロフェノキシ）−２−（ジ
   メチルアミノ）エチル〕シクロヘキサノールまたはその
   医薬上許容される塩である前記第（１）項の化合物。
5. （５）１−〔１−（２，４−ジクロロフェノキシ）−２
   −（ジメチルアミノ）エチル〕シクロヘキサノールまた
   はその医薬上許容される塩である前記第（１）項の化合
   物。
6. （６）１−〔１−（２，４−ジクロロフェノキシ）−２
   −（ジメチルアミノ）エチル〕シクロペンタノールまた
   はその医薬上許容される塩である前記第（１）項の化合
   物。
7. （７）１−〔２−（ジメチルアミノ）−１−（４−メト
   キシフェノキシ）エチル〕シクロヘキサノールまたはそ
   の医薬上許容される塩である前記第（１）項の化合物。
8. （８）１−〔２−（ジメチルアミノ）−１−（４−メト
   キシフェノキシ）エチル〕シクロヘプタノールまたはそ
   の医薬上許容される塩である前記第（１）項の化合物。
9. （９）１−〔２−（ジメチルアミノ）−１−（４−メト
   キシフェノキシ）エチル〕シクロペンタノールまたはそ
   の医薬上許容される塩である前記第（１）項の化合物。
10. （１０）１−〔２−（ジメチルアミノ）−１−（３−ト
    リフルオロメチルフェノキシ）エチル〕シクロヘキサノ
    ールまたはその医薬上許容される塩である前記第（１）
    項の化合物。
11. （１１）１−〔２−ジメチルアミノ−１−（４−トリフ
    ルオロメチルフェノキシ）エチル〕シクロヘキサノール
    またはその医薬上許容される塩である前記第（１）項の
    化合物。
12. （１２）１−〔２−ジメチルアミノ−１−（４−トリフ
    ルオロメチルフェノキシ）エチル〕シクロヘプタノール
    またはその医薬上許容される塩である前記第（１）項の
    化合物。
13. （１３）１−〔２−（ジメチルアミノ）−１−（３−メ
    トキシフェノキシ）エチル〕シクロヘキサノールまたは
    その医薬上許容される塩である前記第（１）項の化合物
    。
14. （１４）１−〔２−（ジメチルアミノ）−１−（３−メ
    トキシフェノキシ）エチル〕シクロヘプタノールまたは
    その医薬上許容される塩である前記第（１）項の化合物
    。
15. （１５）１−〔２−（ジメチルアミノ）−１−（３−メ
    トキシフェノキシ）エチル〕シクロペンタノールまたは
    その医薬上許容される塩である前記第（１）項の化合物
    。
16. （１６）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 Ｒ＿１は、水素または炭素数１〜６のアルキル；Ｒ＿２
    は、炭素数１〜６のアルキル； Ｒ＿３およびＲ＿４は、独立して、水素、ヒドロキシル
    、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ
    、炭素数２〜７のアルカノイルオキシ、ハロゲンまたは
    トリフルオロメチル； Ｒ＿５は、水素、炭素数１〜６のアルキル；ｎは、０、
    １、２または３のいずれかの整数である〕 で示される化合物、またはその医薬上許容される塩。