JPS6124396B2

JPS6124396B2 -

Info

Publication number: JPS6124396B2
Application number: JP57107171A
Authority: JP
Inventors: Jooji Miketeitsushu Ronarudo; Shigeru Yamabe; Tomio Yamazaki; Naofumi Ishida; Takeshi Ishizawa
Original assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1982-06-21
Filing date: 1982-06-21
Publication date: 1986-06-10
Also published as: JPS58225091A; US4529592A; CA1212939A; KR900008677B1; KR840005148A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はペニシリン誘導体、その医薬として許
容される塩及び生体内で加水分解されるエステル
並びに之等の製造法に関する。本発明のペニシリン誘導体は下記一般式（）
で表わされる。（式中R₁及びR₂はそれぞれ低級アルキル基を
示す。）本発明のペニシリン誘導体、その医薬として許
容される塩及び生体内で加水分解されるエステル
は、いずれも新規化合物であり、之等はβ−ラク
タマーゼ阻害作用を有し、β−ラクタマーゼ阻害
剤として有用である。市販抗生物質の中でβ−ラクタム環を有するβ
−ラクタム系抗生物質即ちペニシリン類及びセフ
アロスポリン類は、最もよく知られ、且つ繁用さ
れている。これらβ−ラクタム系抗生物質は、有
用な化学療法剤として広く用いられているにもか
かわらず、ある種の微生物に対しては、その耐性
のため十分な効果が得られない。これらのある種
の微生物のβ−ラクタム系抗生物質に対する耐性
は、通常該微生物により生産されるβ−ラクタマ
ーゼ即ちβ−ラクタム系抗生物質のβ−ラクタム
環を開裂し、抗菌活性を有さない生成物とする酵
素によるものである。従つて前記β−ラクタム系
抗生物質が十分な効力を現わすためには、β−ラ
クタマーゼの作用をなくするかまたはその作用を
最小に抑えることが必要である。このβ−ラクタ
マーゼの作用の消失乃至抑制はβ−ラクタマーゼ
阻害剤により達成され、そのようなβ−ラクタマ
ーゼ阻害剤は、これをβ−ラクタム系抗生物質と
共に使用することにより、該抗生物質の抗菌活性
を上昇させることができる。本発明者らは種々の化合物を合成し研究した結
果、上記一般式（）で示されるペニシリン誘導
体、その医薬として許容される塩及び生体内で加
水分解され上記誘導体を与えるエステルが、β−
ラクタマーゼに対してすぐれた阻害効果を有する
ことを見い出し、本発明を完成するに至つた。本発明の前記一般式（）で表わされる化合物
のR₁，R₂の低級アルキル基としては炭素数１〜
６の低級アルキル基、例えばメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキ
シル基等を挙げることができる。医薬として許容
される塩としては、例えばナトリウム、カリウ
ム、リチウム等のアルカリ金属塩、カルシウム、
マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、シクロヘ
キシルアミン、トリメチルアミン、ジエタノール
アミン等の有機アミン塩、アルギニン、リジン等
の塩基性アミノ酸塩、アンモニウム塩等が例示さ
れる。また前記一般式（）で表わされる本発明
誘導体の生体内で加水分解されるエステルとして
は、生体内で容易に加水分解されて対応する遊離
の酸即ち一般式（）で表わされる誘導体に変換
され、且つ医薬として許容される各種のエステル
を包含する。之等エステルを構成するエステル残
基としては、通常のβ−ラクタム系抗生物質にお
けるそれらと同様のものをいずれも例示できる。
その代表例としては、例えばメチル基、エチル
基、プロピル基、ブチル基、tert−ブチル基等の
直鎖状あるいは分枝状のアルキル基；アセトキシ
メチル基、アセトキシエチル基、プロピオニルオ
キシブチル基、ピバロイルオキシメチル基、ピバ
ロイルオキシプロピル基、ベンゾイルオキシエチ
ル基、ベンジルカルボニルオキシメチル基、シク
ロヘキシルカルボニルオキシメチル基等のアシル
オキシアルキル基；メトキシメチル基、エトキシ
メチル、ベンジルオキシメチル基等のアルコキシ
アルキル基；３−フタルジル基、４−クロトノラ
クトニル基、γ−ブチロラクトン−４−イル基等
のラクトン及び置換又は非置換フエニル基；その
他（２−オキソ−１，３−ジキソデン−４−イ
ル）メチル基、（５−メチル−２−オキソ−１，
３−ジオキソデン−４−イル）メチル基、（５−
フエニル−２−オキソ−１，３−ジオキソデン−
４−イル）メチル基等が例示される。これらのエ
ステル残基のうちでは、ピバロイルオキシメチル
基、３−フタリジル基、４−クロトノラクトニル
基、γ−ブチロラクトン−４−イル基及び（５−
メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソデン−４
−イル）メチル基等が好ましい。本発明化合物と併用され得る抗生物質として
は、通常のペニシリン類例えばアンピシリン、ア
モキシシリン、ヘタシリン、シクラシリン、メシ
リナム、カルベニシリン、スルベニシリン、チカ
ルシリン、ピペラシリン、アパルシリン、メゾロ
シリン等及び之等の塩類並びにセフアロスポリン
類例えばセフアロリジン、セフアロチン、セフア
ピリン、セフアセトリル、セフアゾリン、セフア
レキシン、セフアラジン等及びこれらの塩類等の
各種グラム陽性菌及びグラム陰性菌に対して抗菌
作用を示すβ−ラクタム抗生物質を例示できる。本発明のペニシリン誘導体（）は、例えば下
記反応工程式に示す方法に従い製造することがで
きる。（式中R₁及びR₂は前記と同一の意味を示し、
R₃はペニシリンカルボキシル保護基を示す。）上記においてR₃で示されるペニシリンカルボ
キシル保護基は、通常公知のものでよく、その代
表例は特開昭49−81380号公報及びエツチ・イ
ー・フライン編セフアロスポリンアンドペニ
シリンズ．ケミストリーアンドバイオロジ−
（1972年アカデミツクプレス発行）に記載され
ている。具体的には、例えばエチル、プロピル、
tert−ブチル、トリクロロエチル等の置換又は非
置換アルキル基；ベンジル、ジフエニルメチル、
γ−ニトロベンジル等の置換又は非置換アラルキ
ル基；アセトキシメチル、ベンゾイルオキシメチ
ル等のアシルオキシアルキル基；メトキシメチル
等のアルコキシアルキル基；その他テトラヒドロ
ピラニル、ジメチルアミノエチル、ジメチルジク
ロロシラン、トリクロロシラン等が例示される。上記反応工程式における各工程は、より詳細に
は以下の如くして実施される。〈Ａ工程〉一般式（）で表わされるペニシラン酸誘導体
と一般式（）で表わされるアセチレン誘導体と
を反応させることにより、一般式（−ａ）で表
わされる化合物を得る。本反応は一般式（）で
表わされるペニシリン誘導体を、適当な溶媒中で
該誘導体１モルに対して約１〜50倍モル当量、好
ましくは約１〜10倍モル当量の一般式（）のア
セチレン誘導体と反応させることにより行なわれ
る。また溶媒としては反応に影響を与えないもの
であれば特に制限はなく、例えばベンゼン、トル
エン、キシレン等の芳香族炭化水素類、あるいは
アセトン等の極性溶媒を使用できる。反応は50℃
から溶媒の沸点付近までの温度、あるいは封管
中、200℃以下の温度で行うのがよく、該反応は
２〜72時間で完結する。かくして得られる一般式
（−ａ）で表わされる各化合物は、それらの有
するR₃で示されるペニシリンカルボキシル保護
基の種類によつて、本発明の目的物、即ち一般式
（）で表わされるペニシリン誘導体の生体内で
加水分解されるエステルである場合もあるが、よ
り好ましくは通常引き続きＢ工程に示す如き脱エ
ステル反応を行なつて、本発明の一般式（）で
表わされるペニシリン誘導体とし、次いで必要に
応じ常法に従い医薬として許容される塩又は生体
内で加水分解されるエステルに変換される。また
上記一般式（−ａ）の化合物は、これを直接常
法に従いエステル交換反応又は塩形成反応に供す
ることにより、生体内で加水分解されるエステル
又は医薬として許容される塩とすることもでき
る。〈Ｂ工程〉一般式（−ａ）で表わされる化合物を、Ｂ工
程の反応系より単離するか或いは単離しないで、
脱エステル反応に供し、一般式（）で表わされ
るペニシリン誘導体を得る。脱エステルの方法としては、カルボキシ保護基
をカルボキシ基に導く所の還元、加水分解等のす
べての脱離方法が適用できる。例えばカルボキシ
保護基が活性エステルである場合には通常の加水
分解条件下ではもちろん水と接触させる程度の緩
和な加水分解条件で反応が進行する場合が多い。
カルボキシ保護基がトリクロロエチルベンジル、
ｐ−ニトロベンジル、ジフエニルメチル等のとき
には還元による方法が、またカルボキシ保護基が
４−メトキシベンジル、tert−ブチル、トリチル
ジフエニルメチル、メトキシメチル、テトラヒド
ロピラニル等のときには酸による方法が採用され
る。ここで還元による方法としてはまず亜鉛、亜鉛
アマルガム等の金属及び（または）塩化クロム、
酢酸クロム等のクロム塩と蟻酸、酢酸等の酸とを
用いる方法あるいは接触還元による方法がその代
表例としてあげられる。ここで接触還元の触媒と
してはたとえば白金、酸化白金、パラジウム、酸
化パラジウム、パラジウム硫酸バリウム、パラジ
ウム炭酸カルシウム、パラジウム炭素、酸化ニツ
ケル、ラネーニツケル等があげられる。溶媒とし
ては本反応に関与しないものであれば特に限定は
ないがメタノール、エタノール等のアルコール
類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテ
ル類、酢酸エチル等のエステル類、酢酸等の脂肪
酸及びこれら有機溶剤と水との混合溶媒が好適で
ある。また、酸による方法の際に使用される酸として
は、蟻酸、酢酸等の低級脂肪酸、トリクロロ酢
酸、トリフルオロ酢酸等のトリハロ酢酸、塩酸、
弗化水素酸等のハロゲン化水素酸、ｐ−トルエン
スルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の
有機スルホン酸、またはこれらの混合物等が例示
される。この反応は液体の酸を使用するときには特に他
の溶媒を必要としないがジメチルホルムアミド、
ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフ
ラン、アセトン等のこの反応に悪影響を与えない
ものは使用してもよい。かくして得られる遊離酸形態の本発明一般式
（）で示されるペニシリン誘導体は、通常の当
分野で慣用される塩形成反応及び（又は）エステ
ル化反応に従つて、医薬として許容される塩及び
生体内で加水分解されるエステルに変換すること
ができる。またエステル残基が、たとえば３−フタリジ
ル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクト
ン−４−イル基等の場合は、一般式（）で示さ
れるペニシリン誘導体を３−ハロゲン化フタリ
ド、４−ハロゲン化クロトノラクトン、４−ハロ
ゲン化−γ−ブチロラクトンでアルキル化するこ
とができる。ここで上記ハロゲン化物におけるハ
ロゲンとしては塩素、臭素及びヨウ素が使用でき
る。反応は一般式（）で示されるペニシリン誘導
体の塩を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのよう
な適当な極性有機溶媒中に溶解させて、約等モル
量のハロゲン化物を加えることによつて行なわれ
る。反応温度は０〜100℃、好ましくは15〜35℃
とするのが良い。本エステル化反応で用いられる
ペニシリン誘導体の塩としてはナトリウム、カリ
ウム等のアルカリ金属塩及びトリエチルアミン、
エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−エチルピペリ
ジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモ
ルホリン等の第３アミン塩を用いることができ
る。反応完了後、従来公知の方法により、目的物
を容易に単離することができる。また目的化合物
は、必要に応じて再結晶法、薄層クロマトグラフ
イー、カラムクロマトグラフイーなどにより精製
することができる。前記Ａ工程において出発原料である一般式
（）で表わされる化合物は文献未記載の新規化
合物であり、この化合物は例えば後記参考例に示
す方法により合成することができる。次に参考例及び実施例を示し、本発明を具体的
に説明する。参考例１２β−アジドメチル−２α−メチルペナム−３
α−カルボン酸ベンズヒドリルエステルの製造２β−クロルメチル−２α−メチルペナム−３
α−カルボン酸ベンズヒドリルエステル5.13ｇの
ジメチルホルムアミド溶液155ml中に、アジ化ナ
トリウム5.00ｇの水溶液53mlを加え、室温で４時
間撹拌した。反応混合物を冷水に注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出した。酢酸エチル層を水洗後、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濃縮して、4.87ｇの油状物質
を得た（収率93％）。赤外吸収スペクトル（ヌジヨール） νmax（cm^-1）＝2120、1812、1765 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）＝1.30（3H，ｓ）、3.25（2H，
ｍ）、3.42（1H，ｄ）、3.63
（1H，ｄ）、4.75（1H，ｓ）、
4.76（1H，ｍ）、7.00（1H，
ｓ）、7.40（10H，ｓ）参考例２２β−アジドメチル−２α−メチルペナム−３
α−カルボン酸−１，１−ジオキシドベンズヒ
ドリルエステルの製造２β−アジドメチル−２α−メチルペナム−３
α−カルボン酸ベンズヒドリルエステル7.03ｇを
40mlの水と240mlの酢酸に溶解し、6.02ｇの過マ
ンガン酸カリウムを１時間以上かけて加え、室温
にてさらに2.5時間撹拌した。反応溶液に氷水を
加えて、生じた沈殿物を取、水洗した。これを
酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液
で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥し濃縮し
て、目的とする化合物5.48ｇを得た（収率72
％）。赤外吸収スペクトル（ヌジヨール） νmax（cm^-1）＝2120、1812 1765 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）＝1.18（3H，ｓ）、3.50（2H，
ｄ）、3.72（1H，ｄ）、3.93
（1H，ｄ）、4.60（1H，ｍ）、
4.65（1H，ｓ）、7.00（1H，
ｓ）、7.36（10H，ｓ）参考例３２−β−アジドメチル−２α−メチルペナム−
３α−カルボン酸−ｐ−ニトロベンジルエステ
ルの製造参考例１において２β−クロルメチル−２α−
メチルペナム−３α−カルボン酸−ｐ−ニトロベ
ンジルエステルを原料として用いて同様にして、
表記目的化合物を得た。赤外吸収スペクトル（KBr） νmax（cm^-1）＝2120、1798、1760 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）＝1.40（3H，ｓ）、3.12（1H，
dd）、3.50（2H，ｓ）、3.62
（1H，dd）、4.83（1H，ｓ）、
5.29（2H，ｓ）、5.36（1H，
dd）、7.56（2H，ｄ）、8.26
（2H，ｄ）参考例４２β−アジドメチル−２α−メチルペナム−３
α−カルボン酸−１，１−ジオキシド−ｐ−ニ
トロベンジルエステルの製造参考例２において２β−アジドメチル−２α−
メチルペナム−３α−カルボン酸−ｐ−ニトロベ
ンジルエステルを原料として用いて、同様にして
表記目的化合物を得た。赤外吸収スペクトル（KBr） νmax（cm^-1）＝2120、1770 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）＝1.42（3H，ｓ）、3.45〜3.60
（2H，ｍ）、3.75（1H，ｄ）、
3.96（1H，ｄ）、4.56〜4.75
（1H，ｍ）、4.64（1H，ｓ）、
5.33（2H，ｓ）、7.56（2H，
ｄ）、8.26（2H，ｄ）実施例１２β−（４，５−ジメトキシカルボニル−１，
２，３−トリアゾール−１−イル）メチル−２
α−メチルペナム−３α−カルボン酸−１，１
−ジオキシドベンズヒドリルエステルの製造２β−アジドメチル−２α−メチルペナム−３
α−カルボン酸−１，１−ジオキシドベンズヒド
リルエステル0.870ｇ及びジメチルアセチレンジ
カルボキシレート0.618ｇを15mlのベンゼン中、
窒素雰囲気下、18時間還流撹拌した。溶媒を留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
にて（酢酸エチル：クロロホルム＝１：３）溶出
し、目的化合物であるmp75〜77℃の淡黄色結晶
0.495ｇ（収率44％）を得た。赤外吸収スペクトル（KBr） νmax（cm^-1）＝1800、1735 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）＝1.20（3H，ｓ）、3.48（2H，
ｔ）、3.97（3H，ｓ）、3.98
（3H，ｓ）、4.59（1H，ｍ）、
4.95（1H，ｓ）、5.26（2H，
ｓ）、6.97（1H，ｓ）、7.36
（10H，ｓ）実施例２２β−（４，５−ジメトキシカルボニル−１，
２，３−トリアゾール−１−イル）−メチル−
２α−メチルペナム−３α−カルボン酸−１，
１−ジオキシドナトリウム塩の製造 100mlのテトラヒドロフラン及び100mlの水に２
β−（４，５−ジメトキシカルボニル−１，２，
３−トリアゾール−１−イル）メチル−２α−メ
チルペナム−３α−カルボン酸−１，１−ジオキ
シドベンズヒドリルエステル116mg、10％パラジ
ウム炭素58mg及び炭酸水素ナトリウム17mgを常圧
下、室温にて水素添加を行つた。水素吸収が認め
られなくなつた後、反応液を過し、液からテ
トラヒドロフランを減圧下留去し残渣をクロロホ
ルムにて洗浄後、水溶液を減圧濃縮しMCIゲル
CHP20P（CHP20P、三菱化成社製）を用いたカ
ラムクロマトグラフイーに付し、水−10％アセト
ン水にてグラジエント展開した。得られた展開液
を凍結乾燥し、目的化合物である白色粉末53mgを
得た（収率60％）。この白色粉末は165℃以上で分
解した。赤外吸収スペクトル（KBr） νmax（cm^-1）＝1785、1735、1630 核磁気共鳴スペクトル（D₂O） δ（ppm）＝1.41（3H，ｓ）、3.40（1H，
dd）、3.80（1H，dd）、3.98
（3H，ｓ）、4.05（3H，ｓ）、
4.51（1H，ｓ）、5.03（1H，
dd）、5.48（2H，ｄ）実施例３２β−（４，５−ジエトキシカルボニル−１，
２，３−トリアゾール−１−イル）メチル−２
α−メチルペナム−３α−カルボン酸−１，１
−ジオキシドｐ−ニトロベンジルエステルの
製造実施例１において２β−アジドメチル−２α−
メチルペナム−３α−カルボン酸−１，１−ジオ
キシドｐ−ニトロペンジルエステルを原料とし
て用いて同様の方法により表記目的化合物を製造
した。赤外吸収スペクトル（KBr） νmax（cm^-1）＝1805、1735 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）＝1.33〜1.48（9H，ｍ）、3.30〜
3.72（2H，ｍ）、4.42（2H，
ｑ）、4.45（2H，ｑ）、4.64〜
4.71（1H，ｍ）、5.02（1H，
ｓ）、5.22〜5.40（4H，ｍ）、
7.55（2H，ｄ）、8.24（2H，
ｄ）実施例４２β−（４，５−ジエトキシカルボニル−１，
２，３−トリアゾール−１−イル）メチル−２
α−メチルペナム−３α−カルボン酸−１，１
−ジオキシド及びそのナトリウム塩の製造２β−（４，５−ジエトキシドカルボニル−
１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル−
２α−メチルペナム−３α−カルボン酸−１，１
−ジオキシドｐ−ニトロベンジルエステル3.5
ｇ、炭酸水素ナトリウム1.1ｇ及び10％パラジウ
ム炭素0.6ｇを酢酸エチル90ml及び水90ml中、初
圧３気圧にて水添した。１時間後、反応混合物を
遠沈し、水層を分取した。エーテルにて２回洗浄
後、希塩酸でPH1.7とした。この水溶液を酢酸エ
チルにて抽出し、硫酸マグネシウムにて乾燥し
た。溶媒を減圧下留去して、無定形晶の２β−
（４，５−ジエトキシカルボニル−１，２，３−
トリアゾール−１−イル）メチル−２α−メチル
ペナム−３α−カルボン酸−１，１−ジオキシド
2.2ｇ（収率83％）を得た。次に２β−（４，５−ジエトキシカルボニル−
１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル−
２α−メチルペナム−３α−カルボン酸−１，１
−オキシド170mgを炭酸水素ナトリウム84mgの水
10ml溶液に溶かし、MCIゲルCHP20P（三菱化成
社製）にて製精した。溶出溶液を凍結乾燥て、融
点155〜160℃（分解）の不定形晶130mg（収率73
％）を得た。赤外吸収スペクトル（KBr） νmax（cm^-1）＝1785、1735、1630 核磁気共鳴スペクトル（D₂O） δ（ppm）＝1.32〜1.49（9H，ｍ）、3.34〜
3.82（2H，ｍ）、4.35〜4.65
（5H，ｍ）、5.01〜5.07（1H，
ｍ）、5.47（2H，ｓ）実施例５２β−（４，５−ジメトキシカルボニル−１，
２，３−トリアゾール−１−イル）メチル−２
α−メチルペナム−３α−カルボン酸−１，１
−ジオキシドｐ−ニトロベンジルエステルの
製造２β−アジドメチル−２α−メチルペナム−３
α−カルボン酸−１，１−ジオキシドｐ−ニト
ロベンジルエステル3.5ｇとジメチルアセチレン
ジカルボキシレート4.8ｇとを無水ベンゼン80ml
中で窒素雰囲気下に18時間還流した。溶媒を減圧
下留去して、目的物4.7ｇを得た。赤外吸収スペクトル（KBr） νmax（cm^-1）＝1850、1735 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）＝1.43（3H，ｓ）、3.2〜3.4
（2H，ｍ）、3.96（3H，ｓ）、
3.99（3H，ｓ）、4.64〜4.76
（1H，ｍ）、4.98（1H，ｓ）
5.04〜5.44（4H，ｍ）、7.56
（2H，ｄ）、8.23（2H，ｄ）実施例６２β−（４，５−ジメトキシカルボニル−１，
２，３−トリアゾール−１−イル）メチル−２
α−メチルペナム−３α−カルボン酸−１，１
−ジオキシドの製造２β−（４，５−ジメトキシカルボニル−１，
２，３−トリアゾール−１−イル）メチル−２α
−メチルペナム−３α−カルボン酸−１，１−ジ
オキシドｐ−ニトロベンジルエステル4.7ｇ、
炭酸水素ナトリウム1.5ｇ及ぴ10％パラジウム炭
素触媒１ｇを酢酸エチル125ml及び水125ml中に加
え、初圧３気圧で１時間水添した。次に反応混合
物より水層を分取し、エーテルにて洗浄後、希塩
酸にてPH1.7とした。この水溶液を酢酸エチル抽
出して、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を
減圧下留去後、融点135〜145℃（分解）の無定形
晶2.7ｇを得た。赤外吸収スペクトル（KBr） νmax（cm^-1）＝1806、1735 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃＋DMSO−d₆） δ（ppm）＝1.55（3H，ｓ）、3.24〜3.64
（2H，ｍ）、3.96（3H，ｓ）、
4.02（3H，ｓ）、4.68（1H，
ｓ）、4.6〜4.8（1H，ｍ）、5.35
（2H，ｓ）実施例７２β−（４，５−ジメトキシカルボニル−１，
２，３−トリアゾール−１−イル）メチル−２
α−メチルペナム−３α−カルボン酸−１，１
−ジオキシドクロルメチルエステルの製造２β−（４，５−ジメトキシカルボニル−１，
２，３−トリアゾール−１−イル）メチル−２α
−メチルペナム−３α−カルボン酸−１，１−ジ
オキシド1.61ｇに、ジクロルメタン８ml及び水８
ml中、撹拌下、10℃以下で炭酸水素ナトリウム
1.25ｇ及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム
0.133ｇを加え、次に同温度でクロルスルホン酸
クロルメチルエステル0.74ｇを滴下した。その
後、室温で30分間撹拌させて、有機層を分取し、
一度水洗後、硫酸マグネシウムにて乾燥させた。
溶媒を減圧下留去して、残渣として無定形晶1.5
ｇを得た（収率83％）。赤外吸収スペクトル（KBr） νmax（cm^-1）＝1805、1735 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）＝1.55（3H，ｓ）、3.2〜3.8
（2H，ｍ）、3.99（3H，ｓ）、
4.03（3H，ｓ）、4.6〜4.8
（1H，ｍ）、5.01（1H，ｓ）、
5.32（2H，ｄ）、5.62（1H，
ｄ）、5.81（1H，ｄ）実施例８２β−（４，５−ジメトキシカルボニル−１，
２，３−トリアゾール−１−イル）メチル−２
α−メチルペナム−３α−カルボン酸−１，１
−ジオキシドヨードメチルエステルの製造２β−（４，５−ジメトキシカルボニル−１，
２，３−トリアゾール−１−イル）メチル−２α
−メチルペナム−３α−カルボン酸−１，１−ジ
オキシドクロルメチルエステル1.05ｇとヨウ化
ナトリウム0.52ｇとをアセトン1.8ml中、18時間
室温で撹拌した。次に反応混合物に水1.5mlを加
え、炭酸水素ナトリウム水溶液にてPH７〜８とし
た。水1.5mlを再度加えた後、0.5Mチオ硫酸ナト
リウム水溶液にて脱色させて、ジクロルメタンよ
り抽出し、水洗後、硫酸マグネシウムにて乾燥さ
せた。溶媒を減圧下留去後、無定形晶1.1ｇを得
た（収率78％）。赤外吸収スペクトル（KBr） νmax（cm^-1）＝1800、1730 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）＝1.56（3H，ｓ）、3.2〜3.8
（2H，ｍ）、3.99（3H，ｓ）
4.03（3H，ｓ）、4.6〜4.8
（1H，ｍ）、4.97（1H，ｓ）、
5.30（2H，ｄ）、5.85（1H，
ｄ）、5.96（1H，ｄ）実施例９実施例５と同様の方法により２β−（４，５−
ジ−ｎ−ブトキシカルボニル−１，２，３−トリ
アゾール−１−イル）メチル−２α−メチルペナ
ム−３α−カルボン酸−１，１−ジオキシドｐ
−ニトロベンジルエステル及び２β−（４，５−
ジ−イソブトキシカルボニル−１，２，３−トリ
アゾール−１−イル）メチル−２α−メチルペナ
ム−３α−カルボン酸−１，１−ジオキシドｐ
−ニトロベンジルエステルを製造した。物理的定
数はそれぞれ次の通りである。２β−（４，５−ジ−ｎ−ブトキシカルボニル
−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル
−２α−メチルペナム−３α−カルボン酸−１，
１−ジオキシドｐ−ニトロベンジルエステル赤外吸収スペクトル（NaCl） νmax（cm^-1）＝1805、1730 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）＝0.96（6H，ｔ）、1.43（3H，
ｓ）、1.2〜2.0（8H，ｍ）、3.3
〜3.7（2H，ｍ）、4.2〜4.5
（4H，ｍ）、4.6〜4.7（1H，
ｍ）、5.02（1H，ｓ）、5.0〜5.4
（4H，ｍ）、7.54（2H，ｄ）、
8.24（2H，ｄ）２β−（４，５−ジ−イソブトキシカルボニル
−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル
−２α−メチルペナム−３α−カルボン酸−１，
１−ジオキシドｐ−ニトロベンジルエステル赤外吸収スペクトル（NaCl） νmax（cm^-1）＝1805、1735 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）＝0.98（6H，ｄ）、1.00（6H，
ｄ）、1.43（3H，ｓ）、1.8〜2.3
（2H，ｍ）、3.3〜3.7（2H〜
ｍ）、4.15（4H，ｄ）、4.6〜4.7
（1H，ｍ）、5.02（1H，ｓ）、
5.0〜5.4（4H，ｍ）、7.55
（2H，ｄ）、8.24（2H，ｄ） β−ラクタマーゼ阻害活性本発明化合物のバチルス属由来ペニシリナーゼ
（β−ラクタマーゼ）に対する阻害活性を、ペニ
シリンＧを基質としてPHスタツト法〔ジヤーナル
フアーマシユウテイカルサイエンス、第61
巻、第10号、1954〜1958頁、1972年参照〕により
測定した。その結果、実施例２で得られた２β−（４，５
−ジメトキシカルボニル−１，２，３−トリアゾ
ール−１−イル）−メチル−２α−メチルペナム
−３α−カルボン酸−１，１−ジオキシドナトリ
ウム塩の50％−β−ラクタマーゼ阻害濃度は、３
×10^-7Mであつた。抗菌活性（アンピシリンとの併用効果）本発明の化合物並びにアンピシリン単独での各
種細菌に対する最小発育阻止濃度（MIC）と共
に、本発明化合物10μｇ／mlを併用した時のアン
ピシリンの各種細菌に対するMICを液体希釈法を
用いて測定した。すなわち各所定濃度のアンピシ
リン及び本発明の化合物を含むミユラーヒントン
ブロス（デイフコ社製）を用い、これに同培地で
増菌させた各被検菌を接種し、37℃で20時間培養
した後、被検菌の生育状況を観察し、濁度の認め
られない最小濃度を測定した。結果を表１に示
す。尚、ここで用いた細菌はすべてβ−ラクタマ
ーゼ産生菌であり、これらの菌のうち※は臨床分
離菌株であり、その他は公知の保存菌である。

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中R₁及びR₂はそれぞれ低級アルキル基を
示す。）で表わされるペニシリン誘導体、その医薬として
許容される塩及び生体内で加水分解されるエステ
ル。２一般式（式中R₃はペニシリンカルボキシル保護基を
示す。）で表わされる化合物と一般式 R₁OOCC〓CCOOR₂ （式中R₁及びR₂はそれぞれ低級アルキル基を
示す。）で表わされるアセチレン誘導体とを反応させ、さ
らに必要に応じ脱エステル反応、エステル交換反
応及び塩形成反応を行なうことを特徴とする一般
式（式中R₁及びR₂は前記と同一の意味を示す。）で表わされるペニシリン誘導体、その医薬として
許容される塩及び生体内で加水分解されるエステ
ルの製造法。