JPS61194071A - ピリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規かつ治療上有効なピリジン誘導体に関する
。

〔従来の技術〕

特開昭５７−９８２６２号には、２，４°−ビス（１−
メチ／Ｌ／−２−ジメチル７ミノエトキシ）−３−ベン
ゾイルピリジン・２シユウ酸塩（以下、シュウ酸塩と略
する。）が開示されている。

〔発明が解決しようとする問題点〕

ところが、このシュウ酸塩化合物には不斉炭素が２個有
することから、実際には２種類のラセミ体の混合物とし
て得られていたにすぎない。しかも、このシュウ酸塩の
化合物は２種のラセミ体の生成比が一定のものが製造さ
れないため、品質上および規格の設定上問題があった。

この混合物の分離を分別結晶など通常の方法により種々
試みたが、いずれも成功しなかった。また、このシュウ
酸塩の化合物の１％水溶液のｐＨは２．８０であり、た
とえば注射剤として用いる場合には、より中性に近いも
のが望まれていた。さらに、シュウ酸自体、結晶化剤と
してはすぐれているものの、高毒性であるため、製薬上
用いられた例は少く、むしろ好ましくないとされている
。

他の酸を用いて種々検討したが、結晶化、品質、安定性
などに問題があった。

〔問題点を解決するための手段〕

そこで、本発明者らは品質上すぐれていて、かつ安定な
結晶体を得るため鋭意検討したところ、で表わされる２
−（ｄ−１−メチル−２−ジメチルアミノエトキシ）−
３−（４−（／−１−メチル−２−ジメチルアミノエト
キシ）ベンゾイルコピリジンと２−（／−１−メチ１ｖ
−２−ジメチルアミノエトキシ）　−３−（４−（ｄ−
１−メチル−２−ジメチルアミノエトキシ）ベンゾイル
〕ピリジンとのラセミ体の２マレイン酸塩（以下、本発
明の化合物と略することもある。）のみがはじめて結晶
化し、実質的に純粋な形で製造され、かつ、すぐれた薬
理活性・製剤特性を発揮することを見出し、本発明を完
成した。

すなわち、本発明は実質的に純粋な結晶として得られ、
かつ特定の光学活性体からなるラセミ体の２マレイン酸
である上記式（Ｉ）の化合物に関する。

本発明の化合物は、式 （式中　ＸＩ、Ｘ２は同一または異なってフッ素、塩素
、臭素などのハロゲン原子を示す。）で表わされる化合
物と式 で表わされるｄ、７体の化合物とを反応させ、ついでマ
レイン酸塩にし、分別結晶により製造される。

式（ｎ）の化合物と式（Ｉｎ）の化合物との反応は反応
不活性な溶媒（ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳
香族炭化水素類、エチルエーテル、イソプロピルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類
、トリエチルアミン、ピリジンなどの第３級アミン類、
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサ
メチルホスホロアミドなど）中、−ｉｏ℃〜１５０℃の
温度で３０分〜ｌＯ時間で進行する。なお、式（ＩＩＩ
）の化合物を水素化ナトリウム、ナトリウム７ミド、ナ
トリウムアルコキシド、水酸化ナトリウム、水素化カリ
ウム、水酸化カリウムなどと反応させて、対応するアル
カリ金属塩として用いるか、または炭酸カリウム、炭酸
ナトリウムなどの脱酸剤の存在下に反応させるのが好ま
しい。

このようにして得られた化合物は２種のラセミ体（４種
の光学活性体）の混合物であり、メタノール、エタノー
ル、イソプロパツール、酢酸エチルまたはそれらの混合
溶媒などの溶媒中、マレイン酸塩トｔ、、ついで酢酸エ
チル：エタノール（２：ｌ）の混合溶媒にて分別結晶化
することにより、本発明の化合物が実質的に純粋な結晶
として得られる。もう一方のラセミ体を高含量含む分別
結晶炉液は溶媒を留去後、水酸化ナトリウム液にてアル
カリ性とし、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの不活
性溶媒で抽出し、乾燥し、式（ＩＩＩ）のｄ、１体化合
物および好ましくはアルカリ触媒（ナトリウム、水素化
ナトリウム、ナトリウムアミド、水酸化ナトリウム、炭
酸カリウム、リチウム、アルミニウムイソプロポキシド
など）の存在下に２０〜２００℃に加熱して、２位の１
−メチル−２−ジメチルアミノエトキシ基をアルコリシ
ス反応に付することにより所望のラセミ体を得ることが
できる。

このようにして得られる本発明の化合物は物性上安定で
あり、取扱い、貯蔵の面で有利であり、医薬調製上も好
都合である。

〔作用および発明の効果〕

本発明の化合物は以下の実験例から明らかなように、白
血球数回復作用、白血球殺菌能先進作用、膵臓のプラー
ク形成細胞産生回復作用、感染抵抗賦活作用などの作用
を有し、制ガン剤などによる化学療法に伴う白血球減少
症、手術後などの生体防御能の低下による感染症、リウ
マチ、ガン、喘息などの予防、治療薬として有用である
。

実験例１　白血球殺菌能先進作用 体重約２５ｇの雄性ＩＣＲ系マウスに本発明の化合物（
以下、「化合物」と表わすこともある。）を静脈内投与
した後、直ちに酵母死菌を腹腔内投与して腹膜炎を誘発
させた。さらに、２時間後に腹水を採取し、腹水多形核
白血球の酵母死菌責食能を顕微鏡下で測定した。結果を
第１表に示す。

−以下余白− 第　　　１　　　表 傘：ｐ＜ｏ、ｏｓ、軸：ｐ（０，０１で対照群に対して
有意差あり 第１表から、本発明の化合物は０．０１　■／ＫＩＦ＃
よび０．１■／Ｋｇの静脈内投与により白血球の倉食能
を先進させることが明らかになった。

実験例２　白血球殺菌能先進作用 体重約２５０ｇの雄性ウィスター系ラットに本発明の化
合物を静脈内投与し、２時間後に血液を採取し、白血球
を調製した。この白血球のニトロブルーテトラゾリウム
（ＮＢＴ）還元能を測定した。結果を第２表に示す。

第　　　２　　　表 ｍ−：　ｐ　＜　０．０１で対照群に対し−ｃ有意差あ
り第２表により、本発明の化合物は白血球によるＮＢＴ
還元能を先進させることが示されたことから、白血球の
殺菌能を先進させることが明らかになった。

実験例３　白血球数回復作用 体重約２５ｇの雄性ＩＣＲ系マウスにシクロホスファミ
ド２００１＋１９／Ｋｌを経口投与り、　　１日後、本
発明の化合物を静脈内投与した。静脈内投与後３日めに
末梢血白血球数をコールタ−カウンター（ＺＭ型、日科
機製）で測定した。結果を第３表に示す。

第　　　３　　　表 ｍ−：　ｐ　（０，０１でシクロホスファミド群に対し
有意差あり 第３表に示した結果から、本発明の化合物は白血球数の
減少を回復させる作用を有することが明らかになった。

実験例４　感染抵抗賦活作用 体重的２５ｇの雄性ＩＣＲ系マウスにＸ線を照射し、翌
日に大腸菌を静脈内に接種した。接種後１日めに本発明
の化合物を静脈内投与し、以降動物の生死を観察した。

結果を第４表に示す。

第　　　４　　　表 第４表により、本発明の化合物は感東防御作用を有する
ことが明らかにされた。

実験例５　抗体産生回復作用 ４週４？７）ｆｉ性ＢＡ　Ｌ　Ｂ／　ｃ−ｒウスＧ：５
Ｘ１０’個のヒツジ赤血球を腹腔内投与して免疫した。

免疫の前日および当日にプレドニゾロン３０ｔｑ／Ｋｆ
を経口投与し、また、免疫の当日および翌日に本発明の
化合物を静脈内投与した。免疫後４日めにマウス膵臓の
プラーク形成細胞数を測定した。

結果を第５表に示す。

第　　　５　　　表 第５表の結果から、本発明の化合物はプレドニゾロン投
与による抗体産生能の低下を回復させることが明らかに
なった。

実験例６　急性毒性 一群８匹の体重２０〜２５ｇの雄性ＩＣＲ系マウスに本
発明の化合物を腹腔内または静脈内投与し、１週間観察
したところ、２５　ＯＮ／Ｋｆの腹腔内投与または２０
ｒｎｇ／Ｋｇの静脈内投与で何の死亡例も観察されなか
った。

本発明の化合物を医薬として用いる場合、医薬上許容し
うる適宜の担体、賦形剤、希釈剤などと混合し、散剤、
顆粒剤、錠剤（糖衣錠、フィルムコート錠を含む）、カ
プセル剤、シロップ剤、坐剤、注射剤などの形で経口的
または非経口的に投与することができる。投与量は対象
疾患、症状、年令などによって変動しつるが、通常成人
１日当り経口投与の場合、１０〜１０００ＱＦ程度であ
り、非経口投与、たとえば静脈内投与の場合、０．１〜
１１００ｔｎ程度であり、これを１回または数回にわけ
て投与することができる。

製剤処方例１．　２■／−含有静注用注射剤本発明の化
合物０．２ｇおよび食塩０．９ｇを注射用蒸留水に溶解
し、ＩＱＧＯ−とじたのち、メンブランフィルタ−（孔
径ｏ、４５．Ｉｔ）を用いてｆ過し、１．Ｏｍｌづつア
ンプルに分注し【製造する。ついで、１００℃で３０分
間２回滅菌する。

製剤処方例２．３０■含有錠剤 有する糊液を用いて練合し、１６メツシユの篩を用いて
造粒する。５０℃で乾燥し、２４メツシユの篩を用いて
整粒したのち、タルク４ｆｆ！９およびステアリン酸マ
グネシウム０．５ｇと混合し、成形す６０００）０．３
１ｎＩ？および０６７■を用いてフィルムコートを施す
。

〔実施例〕

以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発
明は、これらに限定されないことは言うまでもない。

実施例！ トルエン６６１ｄに６０％水素化ナトリウム１２８ｇを
懸濁させ、水冷下にａ　、　ｔ−ｔ−ジメチルアミノ−
２−プロパツール３７６ｇを溶かしたトルエン１０４９
−の溶液を滴下後、５０℃にて１時間保つ。水素ガスの
発生が止まってから、氷冷し２−クロロ−３−（４−フ
ルオロベンゾイル）ピリジン３４２［およびジメチルホ
ルムアミド３４２−を加えて、３５〜４０℃に３時間保
つ。反応液を水洗後、希塩酸で抽出し、水酸化ナトリウ
ム水溶液にてアルカリ性とする。遊離する油状物をトル
エンで抽出し、得られたトルエン層からトルエンを留去
すると、２−（１−メチル−２−ジメチルアミノエトキ
シ）−３−（４−（１−メチル−２−ジメチルアミノエ
トキシ）ベンゾイルコピリジン５１０ｇが油状物として
得られる。この油状物に酢酸エチＩｖ１５００１ｎ！、
エタノール５１０Ｗｄ！およびマレイン酸３０７ｇを加
えて加熱溶解し、放置すると、徐々に結晶が析出する。

得られた結晶を酢酸エチルとエタノールとの混液から再
結晶すると、融点１４２〜１４４℃の２−（ｄ−１−メ
チル−２−ジメチルアミノエトキシ’）−３−（４−（
／−１−メチル−２−ジメチルアミノエトキシ）ベンゾ
イルコピリジンと２−（／−１−メチル−２−ジメチル
アミノエトキシ）−３−（４−（ｄ−１−メチル−２−
ジメチルアミノエトキシ）ベンゾイルコピリジンとのラ
セミ体の２マレイン酸塩２６０ｇが白色結晶性粉末とし
て得られる。

実施例２ 実施例１で得られたｆ液を合わせ、減圧下溶媒を留去し
、残留物を水に溶解した後、水酸化ナトリウム液にてア
ルカリ性とする。遊離する油状物をトルエン５００−で
抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥する。一方、ｄ、１−
１−ジメチルアミノ−２−プロパツール５０ｇをトルエ
ン３００−に溶解し１６０％水素化ナトリウム４ｇを加
え【水素ガスの発生が止まるまで５０〜６０℃に加温す
る。

これに先に得られたトルエン抽出液を加え、混合液を２
時間還流する。今後、水洗しトルエンを留去すると、油
状物３００ｇが得られ、これを実施例１と同様に酢酸エ
チルとエタノールとの混液中マレイン酸塩として精製す
ると、融点１４１〜１４３℃の白色結晶１１５ｇが得ら
れる。本品は元素分析、核磁気共鳴スペクトル、赤外線
吸収スペクトル、高速液体クロマトグラフィー、混融試
験などにより実施例１で得られたラセミ体と同一化金物
であることが確認された。

実施例１および２で得られた化合物について、０６０℃
、４週間■４０℃、２ヶ月■４０℃、相対湿度７５％、
２ヶ月■直日３日間の条件下において、外観を観察した
ところ、何ら変化はなかった。また、薄層クロマトに付
しても変化が観察されなかった。また、１％水溶液につ
いて、０６０℃、４週間■４０℃、２ケ月の条件下にお
いて外観を観察したところ、何ら変化はみられなかった
。

また、高速液体クロマト法により、含量を調べたところ
、低下は観察されなかった。なお、１％水溶液は無色澄
明で、そのｐＨは４．０１であった。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる２−（ｄ−１−メチル−２−ジメチルアミ
   ノエトキシ）−３−〔４−（ｌ−１−メチル−２−ジメ
   チルアミノエトキシ）ベンゾイル〕ピリジンと２−（ｌ
   −１−メチル−２−ジメチルアミノエトキシ）−３−〔
   ４−（ｄ−ｌ−メチル−２−ジメチルアミノエトキシ）
   ベンゾイル〕ピリジンとのラセミ体の２マレイン酸塩。