JPS61122298A - アミノチオールペプチド類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はアミノチオールペプチド類、更に詳しくは、ア
ミノペプチダーゼ抑制活性を有し鎮痛剤として使用しつ
る新規なペプチド化合物およびそれらの医薬的に許容し
つる塩に関する。

本発明に係る新規化合物は下記式ＣＩ）で示され、その
医薬的に許容しうる塩をも包含する。

−（Ａ２）ｎｚ−（Ａ３）０３−（Ａ４）Ｒ４”−（Ａ
５）０５−Ｒ３Ｄ 上記式ＣＩ）において、および本明細書を通じて各種記
号の定義は以下の通りである。

λ、およびＲ２はそれぞれ独立して水素、アルキル、カ
ルボキシアルキル、ハロ置換アルキル、ヒドロキシアル
キル、アミノアルキル、メルカプトアルキル、アルキル
チオアルキル、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロ
アリール）アルキル、アリールアルキル、カルバモイル
アルキル、グアニジニルアルキル、またはへテロアリー
ル、Ｒ３はヒドロキシ、アルコキシ、（置換アルキル）
ｔキシ、アリールアルコキシ、（ヘテロアリール）アル
コキシ、または−ＮＹＩＹ２（ＹｌおよびＹ２はそれぞ
れ独立して水素、アルキル、アリールまたはアリールア
ルキル、ま友はＹｌは水素でＹ２は置換アルキルまたは
（ヘテロアリール）アルキル）、 Ａ１ハクリシル、アラニル、ロイシル、フェニルアラニ
ル、アルギニル、サルコシル、セリル、アスパラジル、
リシル、グルタミル、ヒスチジル、トリプトフィル、シ
ステイニル、メチオニル、トレオニル、チロシル、ロア
ｆシル、バリル、アスパ整数）、 Ａ２．Ａ３．Ａ、およびＡ５はそれぞれ独立してグリシ
ル、アラニル、ロイシル、フェニルアラニル、アルギニ
ル、サルコシル、セリル、アスパラジル、リシル、グル
タミル、ヒスチジル、トリプトフィル、システイニル、
メチオニル、トレオニル、チロシル、ロイシル、バリル
、アスパルチル、プロリル、ノルロイシル、マえはノル
バリル、および ｎ、ｎ　　、ｎ　　、ｎ　　およびＲ５はそれぞれ独立
してＯまたは１である。

また本明細書を通じて個別的にまたはより大なる基の一
部として用いる語句の定義を以下に示す。

「アルキル」および「アルコキシ」とは、炭素数１〜７
の直鎖および分枝鎖基を指称する。

「ハロ置換アルキル」とは、１個もしくはそれ以上の水
素がクロロ、ブロモまたはフルオロで置換されたアルキ
ル基を指称し、具体的にはトリフルオロメチル（これが
好ましい）、ペンタフルオロエチル、２，２．２−トリ
クロロエチル、クロロメチルおよびブロモメチルが挙げ
られる。

「シクロアルキル」とは、炭素数３．４．５．６または
７のシクロアルキル基を指称する。

「置換アルキル」とは、１個もしくはそれ以上（好まし
くは１個）のヒドロキシマ几は−ＮＹ３Ｙ４基〔Ｙ　お
よびＹ４は同一もしくは異なってそれぞれ水素またはア
ルキル、Ｙ３は水素でＹ４はアリール、またはＹ３とＹ
４が共昏こそれらが結合する窒素原子と合して式： （ＡはＣ）−１−Ｑ、酸素、またはへ−Ｑ、Ｑは水素ま
念はアルキル、ｍはＯま几は１） の腹素環基を形成〕で置換されたアルキル基を指称する
。

「ヘテロアリール」とは、２−または３−フラニル、２
−または３−チェニル、２−１３−または４−ピリジニ
ル、４−イミダゾリル、および３−インドリルを指称す
る。

「アリール」とは、フェニルおよび置換フェニル（置換
基として１．２または３個のアルキル、アー・ルコキン
、アルキルチオ、ヒドロキシ、塩素、臭素、弗素、アミ
ノ、アルキルアミノ、ジアルキルハ アミノ、二トロマ之はトリフルオロメチル基）な指称す
る。

式ＣＤの化合物およびその医薬的に許容しうる塩ハ、エ
ンｒファリン分鯛アミノペプチダーゼを抑制する能力（
こ基づき、鎮痛剤として補乳動物に投与することができ
る。

内生エンケファリン類の弱くかつ短持続性の鎮痛活性は
、その急速不活性化に帰することがよく苅られている。

エンケファリン類は脳に存する幾種の卯水分解酵素によ
って代謝され、ｌ）　　アミノペプチダーゼはＴｙｒ”
残基を放出し、２）ジペプチジｌげミノペプチダーゼは
Ｔｙｒｌ−Ｇｙｒ２残基を放出し、３）２つの酵素は最
後から２番目のＧｅｙ３−　Ｐｈｅ　　結合を開裂して
、無傷のジペプチド分裂片、アンギオテンシン変換酵素
および離散酵素（一般にエンケファリナーゼと称す）を
放出する。

エンケファリナーゼおよびアミノペプチダーゼ活性：（
，４分、・膜結合）は共に、エンケファリン代謝におい
て基本的な役割を演じることが提唱されている２本発明
化合物は、アミノペプチダーゼ活性を抑制し、これによ
って鎮痛剤として作用する。

Ｒ２が親油性側鎖、特にアリールアルキル（例えばベン
ジル）である化合物〔■〕およびこれらのの医薬的に許
容しうる塩は、上述のアミノペプチダーゼ活性以外に、
エンドペプチダーゼを開裂してエンケファリンに対し抑
制活性を呈する。

化合物〔Ｉ″ｌまたはその医薬的に許容しつる塩（よ、
弘者に対し、約０．１〜２５ｑ／患者体重Ｃｋｇ）の１
日用は＠囲の有効量で経口または非経口投与することか
できる。投与は１日１回または２〜４回（こ分与して行
うことができる。

本発明化合物は以下の手順で製造することができる。す
なわち、式： 〔Ｘ工はアミノ保護基（例えば【−ブトキンカルボニル
マタハペンジルオキン力ルボニル）、ｘ２は硫黄保護基
（例えばＰ−メトキシベンジル）〕のアルデヒドを、式
： ％式％ 〔に３はカルボキシ保護基、アルコキシ、（置換アルキ
ル）オキシまたは−Ｎ　Ｙ　Ｉ　Ｙ　２　］のペプチド
エステルでカップリングし、得られる化合物を化学的に
還元して（例えばホウ水素化ナトリウムを使用）、式： ％式％ の対応化合物な得る。

上記化合物Ｃｆｆ）を脱保護して対応する化合物〔■〕
（Ｒ３はヒドロキシ以外）を得るには、通常の操作で行
うことができる。使用される個々の脱保護反応が、存在
する個々の保護基に左右されることはいうまでもない。

Ｒ３がヒドロキシである化合物ＣＩ〕は、Ｒ３がＬ−ブ
チルまたはベンジルしドリルなどの開裂しうるカルボキ
シ保護基である対応化合物ＣＤから得ることができる。

ここでも、通常の方法を用いて脱作護反応を遂行する。

式〔■〕のアルデヒド反応体は以下の手順で製造するこ
とができる。すなわち、先ず式：のＮ−保護アミノ酸の
活性体（好ましくは混合無水物）をジアゾメタンで処理
して、式：の化合物を得る。このジアゾケトン〔■〕を
メタノール中、安息香酸銀およびトリエチルアミンで処
理して式： の化合物を得る。

化合物〔■〕をジイソプロピルアミド・リチウムおよび
式： ％式％（ のジスルフィドで低温にて処理し、式：Ｘ　　、−、Ｎ
Ｈ−Ｃ：Ｈ−ＣＨ−Ｃ−ＯＣＨ３（■）　−ｘ２ の対応化合物を得る、 化合物〔■〕のエステル化カルボキツル基ヲ還元して、
対応する式： ％式％［：］ のアルコールを得るが、これは化合物ＣＩＸ）を塩化１
１チウムおよびホウ水素化ナトリウムで処理することに
より遂行することができる。アルコ−／Ｌ（Ｘ〕の対応
アルデヒド〔■〕への変換は、ジイソプロピルエチルア
ミンの存在上玉酸化硫黄／ピリジン錯体およびジメチル
スルホキシドで処理すること）こより遂行することがで
きる。

本発明化合物〔■〕は種々の無機および■機酸９こよっ
て酸付加塩を形成する。医薬的に許容しうる塩としては
、例えばハロゲン化水素酸塩（塩化水素酸塩、臭化水素
酸塩など）、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、アリールスル
ホン酸塩（樟脳ヌルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、
トルエンスルホン酸’ＪＸ　ナト）　、クエン酸塩、ア
スコルビン酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、パーモ
エート塩、酢酸塩、酒石酸塩、サリチル酸塩等が包含さ
れる。酸付加塩を形成し、該塩が不溶の媒体をこ沈殿さ
せることによ寵化合物を単離することが、便宜上頻繁に
行われる。

艮　がヒドロキシである化身物〔■〕は、種々の無機お
よび宵機塩基によって塩基性塩を形成する。

医薬的に許容しつる塩としては、ナトリウムまたはカリ
ウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウムまたはマグネ
シウムなどのアルカリ土類金属塩、およびアルギニン、
リシン等のアミノ酸から誘導される塩が包含される。か
かる塩は、遊離酸化合物（即ちＲ３はヒドロキシ）を、
該塩が沈殿する媒体または水性媒体に所望の塩基性イオ
ンを供給する当着の塩基と反応させ、次いで凍結乾燥す
ることにより製造することができる。

式〔Ｉ〕の化合物において、Ｒまたは艮２が水素以外の
場合、メルカプト基が結合する炭素原子は不斉原子で、
またＲ１またはＲ２置換基が結合する炭素原子も不斉原
子である。従って、本発明化合物は立体異性形状で存在
し、そのラセミ混合物として存在しうる。これらの全て
は、本発明の技術的範囲に属する。上述の合成反応にお
いて、出発物質としてラセミ化合物あるいは１つのジア
ステレオマーを用いることができる。合成操作ｔこラセ
ミ１ヒ合物の出発物質を用いる場合、生成物山Ｑこ得ら
れる立体異性体を通常のクロマトグラフィーまたは分別
結晶法で分離することができる。アミノ酸（Ａ１・Ａ２
．Ａ３．Ａ４およびＡ５）は、Ｌ−またはＤ−配置で存
在しつる。

次に挙げる実施例は、本発明の特別な具体例である。

実施例１ Ｎ−［Ｎ−（３−アミノ−２−メルカプト−４−フェニ
ルブチル）−Ｌ−フェニルアラニル〕−り一ロイシンの
製造ニー Ａ）　＋ＳＩ　−３−ジアゾ−２−オキソ−１−（フエ
ニｌレメチル）カルバミン酸・１．１−シメチルエチル
エヌテル 乾燥テトラヒドロフラン（３υＯｒｔｔｌ　）中のＮ−
（ｔ−７’トキ７カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン
（４７，７５ダ、０．１８モル）およびＮ−メチルモル
ホリン（１９，８ｍｋ　０．１８モル）ノ溶液＋：アル
ゴン下−２０℃で、クロロギ酸イソブチル（２３，４ｚ
／、０．１８モル）２５分にわたって１１０える。

−２０℃で２０分間攪拌後、Ｎ−メチルモルホリン塩酸
塩をρ去し、−過ケーキを少量の冷テトラとドロフラン
で洗う、２Ｅｉ液をジアゾメタンの冷（０℃）エーテル
溶液（〜２７０ミリモル、６４．２９のＤｉａｚａｌｄ
から製造および蒸留）で処理する。

０℃で３０分間攪拌後、混合物を室／ａまで温ためる。

２．５時間攪拌後、反応混合物にアルゴン流を１時間吹
き込み、過剰のジアゾメタンを除去するＯ溶媒の大部分
を減圧除去し、残渣を酢酸二チルＯこ溶解する。得られ
る溶液を水（２回）、０．２５Ｍ−クエン酸（２回）、
ＩＮ−重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗う。無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥後、溶媒を減圧除去し、残渣をイン
プロピルエーテルに溶解し、冷状態（〜５℃）で放置す
る。得られる結晶を戸数し、ヘキサンで洗って（Ｓｌ−
３−ジアゾ−２−オキソ−１−（フェニルメチル）カル
バミン酸・１．１−ジメチルエチルエステルヲ鮮黄色固
体で得る（　３３．９６　ｆ／　）、Ｒｆ＝０．２１　
（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝３　：　１　）
、母液より、別途７．４！Ｍの（５１−３−ジアゾ−２
−オキソ−１−（フェニルメチル）カルバミン酸・１．
１−ジメチルエチルエステルを得る。

Ｂ）［５ｌ−３−ＣＣ（１，１−ジメチルエトキン）カ
ルボニル〕アミノ〕ベンゼンブタン酸メチルエヌテル メタノール（５０ｍｌ　）中の［５１−３−ジアゾ−２
−オキソ−１−（フェニルメチル）カルバミン酸・１．
１−ジメチルエチルエステルＣ５，３６ｆ。

１８．５２ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン（１
０１２１）中の安息香酸銀（１，（１）の溶液５．０ｎ
ｌを加える。窒素発生が止った後、更に０．２　ｐｚｌ
の安息香酸銀／トリエチルアミン溶液を加える。１５分
間攪拌後、反応混合物ｆｒ：活性炭で処理し、酢酸エチ
ルを用いてセライト（Ｃ：ｅｌｉｔｅ）でｒ過する。ρ
液を１威圧趙縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水（２
回）、ＩＮ−重炭酸ナトリウム（２回）、ＩＮ−塩酸（
２回）、ＩＮ−重炭酸すｌ−ＩＩウムおよび塩水で洗う
６無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を減圧除去し
、残渣をクロマトグラフィー（フラツンユ、シリカゲル
、ベンゼン：イソプロピルエーテル＝８７．５　：　１
２．５　）に付し、［５ｌ−３−（：　Ｃ（１，１−ジ
メチルエトキン）カルボニルミン〕ベンゼンブタン酸メ
チルエステルムｊ １本で得る（４．３３９）、ｌ：α）、　＝−１９．２
　　Ｃ　Ｃ＝１．０６、メタノール）、Ｒｆ＝０．３　
１　（シ１ツカゲル　ベンゼン；酢酸エチル＝９　：　
Ｉ　ＬＣ）　　＜　３　ｓｏ）−３−Ｃ　Ｃ　＜　１．
１−ジメチルエトキン）カルボニル ト午ンフ．！ニル）メチル〕チオ〕ベンゼンブタン毅メ
チルエステル 、・凧水テトラヒドロフラン（２０ｒｘ／）中の新蒸留
ジイソプロピルアミン（　２．１　０　ｔｎｌ，　　１
　５ミ１ノモル）の溶液にアルゴン下０℃で、ｎ−ブチ
ルリチウムのヘキサン溶液（６．ｌＯ＋＋ｔ／の２．４
０Ｍ溶液、１４．６　５ミリモル）を卯える。０℃で，
３０分間攪拌後、得うレるジイソプロピルアミド・リチ
ウム溶液を、−７８℃に冷却し、乾燥テトラヒドロフラ
ン（ｌＬ＋／）中のｉＳｌ−　３．　−　１：　［　（
　１．１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミン〕ベ
ンゼンブタン酸メチルエステル（　２．０　ｑ，　６．
８　１ミリモル）の溶液を５分にわたって滴下する．−
７８℃で１５分間攪拌後、乾燥テトラヒドロフラン（　
９　ｍｌ　）中のＰ−メトキンベンジルジスルフィド（
　２．５　０　９、８．１　８ミリモル）の溶液を加え
る。−７８℃で５分後、混合物を０　’Ｃまで温ため、
攪拌を４５分間続ける。１へ一塩酸で反応を抑え、酢酸
エチルで希釈する。得られる溶液を水、ｌＮ−塩酸、ｌ
Ｎ−重病酸ナトリウム、および塩水で洗う。無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥後、溶媒を減圧除去し、残渣をクロ
マトグラフィー（フラツンユ、ンリカ、ベンゼン、：イ
ンプロビルエーテル＝９２＝８）に付し、（　３　Ｓ　
”）−３−［［（１．１−ジメチルエトキン）カルボニ
ル〕アミノ］−２−（［：（４−メトキシフェニル）メ
チル〕千オ〕ベンゼンブタン酸メチルエステルを無色油
状物で得る（１．８９ｇ）つＲｆ＝　０．５４　（シリ
カゲル、ベンゼン：イソプロピルエーテル＝４：ｌ）。

Ｄ）（ｕｓ）−［３−ヒドロキシ−２−（１：　（４−
メトキシフェニル）メチルコチオ：ｌ−１−（フェニル
メチル）プロピル〕カルバミン酸・１．１−ジメチルエ
チルエステル テトラヒドロフラン（２５１／）および無水エタノール
（２５ｃｌ）中の（３Ｓ　）　−３−１：　（（１，１
−ジメチルエトキシ）カルボニルコアミノ〕−２−Ｃ［
：（４−メトキシフェニル）メチル〕チオ〕ベンゼンブ
タン酸メチルエステル（１，７３Ｆ。

３．８８ミリモル）の溶液に、塩化リチウム（０，６６
ｆ、１５．６ミリモル）およびホウ水素化ナトリウム（
０，５９９，１５，６ミリモル）を加える。アル°゛　
　　　　ボン下室部で２４時間攪拌後、混合物にＩＮ−
塩酸を加えて反応を抑え、酢酸エチルで希釈する。

得られる溶液を水、ＩＮ−塩酸（２回）、ＩＮ−重炭酸
ナトリウム、および塩水で洗う。無水硫酸マグネシウム
上で乾燥後、溶媒を減圧除去し、残渣ヲクロマトグラフ
ィー（フラッシュ、シリカゲル、ベンゼン：アセトン＝
９２　：　８　）ｉこけし、分離し之ジアステレオマー
の（Ｉｓ）−（３−ヒドロキシ−２−［（（４−メトキ
シフェニル）メチル］チオ）−１−（フェニルメチル）
プロピル〕カルバミン酸・１１−ジメチルエチルエステ
ルを無色固体で得る（′Ａ性体Ａ、　ｏ、ｔ　７　ｙ　
）、、”＝０．３９（シリカゲル、ベンゼン；酢酸エチ
ル＝４：ｌ）。

Ｅ）（Ｉｓ）−１：ｌ−Ｃホルミル〔〔（４−メトキシ
フェニル）メチル〕チオ〕メチル］−２−フェニルエチ
ル〕カルバミン酸・１．１−’）メ４Ｐ　／ｌ／エチル
エステル ピリジニウム−１−スルホネート（７８９！！ＩＦ！。

３当１　）　Ｊ６よび無水ジメチルスルホキシド（３，
（νｍｌ　）の溶液をアルゴン下室温で攪拌する。１５
分後、（Ｉｓ）−［：３−ヒドロキシ−２−（［：（４
−メトキシフェニル）メチルコチオ］−１−（）工二ル
メチル）フロビル〕カルバミン酸・１．１−ジメチルエ
チルエステル（６９０＃、１．６５ミリモル）、ジイン
プロピルエチルアミン（１，７３ｉ／。

６当量）および乾燥ジクロロメタン（５，０ｙｌ／）の
溶液を一部づつ加える。、１５分後、反応液を酢酸エチ
ルで希釈し、水、ｌＮ−塩酸、ｌＮ−重炭酸すトリウム
、塩水で洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。を
液を濃縮して（１５）−［：１−〔ホルミル〔〔（４−
メトキシフェニル）メチル〕チオ〕メチル〕−２−フェ
ニルエチル〕カルバミン酸・１．１−ジメチルエチルエ
ステルを黄色固体で得る（　６１　ＣＪｆ１９．１．４
７ミリモル）。ＲＥ＝０．５９（シリカゲル、ベンゼン
：酢酸エチル＝４：１）。

Ｆ）Ｎ−１：Ｎ−Ｃ（３５）−３−１：（（１，１−ジ
メチルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕−２−〔〔（４
−メトキシフェニル）メチル〕チオ〕−４−フェニルブ
チル〕−Ｌ−フェニルアラニル〕−Ｌ−ロイシン・１．
１−ジメチルエチルエステル（１５）−（１−（ホルミ
ル〔〔（４−メトキシフェニル）メチル〕チオ〕メチル
〕−２−フエニ／１ｚｊｌ−チル〕カルバミン酸・１．
１−ジメチルエチルエステル（５５０ダ、１．３ミリモ
ル）、Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ロイシン−（−ブチ
ルエステル（８８６ｆ！ｔｇ、２当１１）、粉砕３λシ
ーブス（１，５ｇ）および無水ベンゼン（１５ａ？）の
混合物を、アルゴン下室温で１０５分間攪拌する。混合
物を酢酸エチルで希釈し、セライトのパッドに通してシ
ーブスを除去する。ｒ液を濃縮して黄色曲状物を得、こ
れを氷ｎ無水メタノール（１５バｌ）に溶解し、０℃浴
に入れる。溶液にホウ水素化ナトリウム（１００〜、２
当遍）？加える。３０分後、更にホウ水素化ナトリウム
（１００〜）２８口える０３０分後、反応混合物にＩＮ
−塩酸（１０１ｒｌ）’ｉｉ’加えて反応を抑え、酢酸
エチルで希釈し、水（２回）、ＩＮ−塩酸（２回）、Ｉ
Ｎ−重炭酸ナトリウム、塩水で洗い、無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥する。溶媒を蒸発して、はソ無色の油状物
を得る。油状物をクロマトグラフィー（フラッシュ、シ
リカゲル、ベンゼン二アセトン＝９５：５）ｉこ付し、
Ｎ−〔Ｎ−（（３Ｓ）−３−Ｃ［：（トエージメチルエ
トキシ）カルボニル］アミ／、）−２−〔〔（４−メト
キシフェニル）メチル〕チオ〕−４−フェニルブチル〕
−Ｌ−フェニルアラニル〕−り一ロイシン・１．１−ジ
メチルエチルエステルをやや黄色油状物で得る（７８０
ｑ、１．（１６ｉｌモル）３Ｒｆ＝ｏ、３８（異性体Ａ
）、Ｒｆ＝０．３３（異性体ｌ３）（シリカゲル、ベン
ゼン：酢酸エチル＝４　；　１　）。

Ｇ）Ｎ−（ヘー（３−アミノ−２−メルカプト−４−フ
ェニルブチル）−Ｌ−フェニルアラニル）−Ｌ−ロイシ
ン Ｎ−（：Ｎ−（：（３Ｓ）−３−（（：（１，１−ジメ
チルエトキシ）カルボニルコアミノ）−２−（［：（４
−メトキシフェニル）メチルコチオ：ｌ−４−フ二二ル
フチル〕−Ｌ−フェニルアラニル、１−Ｌ−ロイシン・
１．１−ジメチルエチルエステル（７８０ツ、１．０６
ミリモル）、アニソール（１，Ｏｒｌ　）およびトリフ
ルオロ酢酸（１４ｍ／）の溶液をアルゴン下室温で攪拌
する。１時間後反応液を０℃まで冷却し、トリフルオロ
酢酸水銀（４９７〜、１．１当遣）を加えるう反応液を
０℃で１時間攪拌し、次いで濃縮して赤色油状物とする
。油状物をエーテル／ヘキサンでトリチュレートし、は
ソ無色の固体を集め、ヘキサンで洗う。固体をガス抜き
した８０％水性酢酸（２０＋にｌ）に溶解し、該溶液に
硫化水素を３０分間吹き込む。黒色反応混合物をセライ
トパッドで濾過し、次いでミリポアフィルタ−（テフロ
ン）で濾過する。ｐ液を濃縮して黄褐色曲状物とする。

／ｌｈ状物をガス抜きし念２倍の蒸留水（２０ｉｌ）お
よびＩＮ−塩酸（３，２Ｍ１％１．５当量）で希釈し、
混合物を一過する（ミリポア、メトリセル（Ｍｅｔｒｉ
ｃｅｊ　）　）。　透明な無色浜液を凍結乾燥し、次い
で水より２回凍結乾燥して、標記化合物を毛羽立った無
色固体で得る（４９０〜．０．８７ミリモル）　、、Ｒ
’　＝’０．７０　（シリカゲル、ｎ−ブタノール：水
：酢酸＝４　：　１　：　１）、Ｒｆ＝０．７５（シリ
カゲル、クロロホルム：メタノール：酢酸＝４：１：１
）、ファスト原子十 衝撃質ｌスペクトル：　（Ｍ＋　Ｈ）　　ｍ　／　ｅ　
＝　４５８、（Ｍ−Ｈ）−ｒｎ／ｅ、４５６゜融点１２
３〜１６０℃。〔α３１）７２．８　　（ｃ　＝　１．
２　ａ、メタノール）。

元素分析（Ｃ２５Ｈ３５Ｎ３０３Ｓ・１，８Ｉ−ＩＣ：
ｄ・２．２■１２０　　として） 計算値：に５３．３４、　Ｈ７，３８、Ｎ７．４５、　
Ｓ５．６９、　　ＳＨ５，８７、ＣＬｌｌ、３３実測値
：Ｃ５３，（１６、Ｈ７，１５、Ｎ７．１２、Ｓ５．３
９、　　ＳＨ５，８６、Ｃ１ｌ　１．０８以下に示す追
加の化合物は、本発明の技術的範囲に寓する・ 実施例２〜５ 実施例ＩＧこ記載の方法に従って、下記化合物を製造す
る。

２、Ｎ−（Ｎ−（（３５）−３−アミノ−２−メルカプ
ト−５−メチルヘキシル）−Ｌ−フェニルアラニル〕−
Ｌ−ロイシン・ジｍ酸塩、融点１３３〜１４６℃。

３、　　Ｎ−Ｃ（３Ｓ）−３−アミノ−２−メルカプト
−４−フェニルブチル］−Ｌ−６インンアミド・ジ塩酸
塩、融点１５８〜１７０℃。

４、　　Ｎ−［（３Ｓ）−３−アミノ−２−メルカプト
−４−フェニルブチル］−Ｌ−ロインン（異性体Ｂ）・
塩酸塩（１：１．７８）、融点１３２−１４４℃。

５、　　Ｎ−［（３Ｓ）−３−アミノ−２−メルカプト
−１−オキソ−５−メチルヘキシル］−Ｌ−ロインンア
ミド・ジ塩酸塩、　融点１２　ｓ〜１４５℃。

特許畠頓人　イー・アー〃・スクイブ・アンド・サンプ
・インコーポレイテッド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１およびＲ＿２はそれぞれ独立して水素、
   アルキル、カルボキシアルキル、ハロ置換アルキル、ヒ
   ドロキシアルキル、アミノアルキル、メルカプトアルキ
   ル、アルキルチオアルキル、（シクロアルキル）アルキ
   ル、（ヘテロアリール）アルキル、アリールアルキル、
   カルバモイルアルキル、グアニジニルアルキル、または
   ヘテロアリール、 Ｒ＿３はヒドロキシ、アルコキシ、（置換アルキル）オ
   キシ、アリールアルコキン、（ヘテロアリール）アルコ
   キシ、または−ＮＹ＿１Ｙ＿２（Ｙ＿１およびＹ＿２は
   それぞれ独立して水素、アルキル、アリールまたはアリ
   ールアルキル、またはＹ＿１は水素でＹ＿２は置換アル
   キルまたは（ヘテロアリール）アルキル）、 Ａ＿１はグリシル、アラニル、ロイシル、フェニルアラ
   ニル、アルギニル、サルコシル、セリル、アスパラジル
   、リシル、グルタミル、ヒスチジル、トリプトフィル、
   システィニル、メチオニル、トレオニル、チロシル、ロ
   イシル、バリル、アスパルチル、プロリル、ノルロイシ
   ル、ノルバリル、または▲数式、化学式、表等がありま
   す▼（ｎ＿６は２〜１５の 整数）、 Ａ＿２、Ａ＿３、Ａ＿４およびＡ＿５はそれぞれ独立し
   てグリシル、アラニル、ロイシル、フェニルアラニル、
   アルギニル、サルコシル、セリル、アスパラジル、リシ
   ル、グルタミル、ヒスチジル、トリプトフィル、システ
   ィニル、メチオニル、トレオニル、チロシル、ロイシル
   、バリル、アスパルチル、プロリル、ノルロイシル、ま
   たはノルバリル、および ｎ＿１、ｎ＿２、ｎ＿３、ｎ＿４およびｎ＿５はそれぞ
   れ独立して０または１である〕 で示される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。 ２、ｎ＿１が１、ｎ＿２、ｎ＿３、ｎ＿４およびｎ＿５
   がそれぞれ０である前記第１項記載の化合物。 ３、Ｒ＿１がフェニルメチル、Ｒ＿２がフェニルメチル
   である前記第１項記載の化合物。 ４、Ｒ＿３がヒドロキシである前記第１項記載の化合物
   。 ５、Ｒ＿１がフェニルメチル、Ｒ＿２がフェニルメチル
   、ｎ＿１が１、ｎ＿２、ｎ＿３、ｎ＿４およびｎ＿５が
   それぞれＯ、Ｒ＿３がヒドロキシである前記第１項記載
   の化合物。 ６、Ｎ−〔Ｎ−（３−アミノ−２−メルカプト−４−フ
   ェニルブチル）−Ｌ−フェニルアラニル〕−Ｌ−ロイシ
   ンである前記第１項記載の化合物。