JPS6110594A

JPS6110594A - ホスフイノ‐炭化水素‐金、銀または銅錯体含有腫瘍細胞成長抑制医薬組成物

Info

Publication number: JPS6110594A
Application number: JP12136185A
Authority: JP
Inventors: スーザン・ジエイン・バーナーズ‐プライス; ランダル・ケイス・ジヨンソン; クリストフアー・ケビン・ミラベリ; ピーター・ジヨン・サドラー
Original assignee: SmithKline Beecham Corp
Current assignee: SmithKline Beecham Corp
Priority date: 1984-06-04
Filing date: 1985-06-03
Publication date: 1986-01-18
Also published as: ZA854206B

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】発明の分野本発明は、腫瘍細胞成長抑制活性を有する新規なビス〔
ビス（ジフェニルホスフィノ）炭化７１〕−、ビス〔ビ
ス（ジエチルホスフィン）炭化水Ｘｌ−、ビス〔（ジフ
ェニルホスフィノ−ジエチルホスフィノ）炭化水素〕金
（Ｉ）、銀（Ｉ）または銅（Ｉ）錯体あるいはトリス〔
ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン〕二銅（Ｉ）誘導
体および該錯体の腫瘍細胞成長抑制量を含有する新規な
医薬組成物ならひに腫瘍細胞に罹病した宿主動物船こ前
記錯体の腫瘍細胞成長抑制量を投与することにより、前
記錯体に感受性の腫瘍細胞を処置する方法に関する。

発明の背景以下にさらに詳しく記載するように、該活性成分はｉｎ
　ｖｉｔｒｏ　　で、例えば、Ｂ１６メラ／−７細胞の
ような哺乳類の細胞に対し細胞毒性であり、ｉｎ　ｖｉ
ｖｏ　テ、例えば、マウスのＰ３８８白血病およびＭ５
０７６細網細胞肉腫のような動物腫瘍細胞に対して抗腫
瘍性がある。

デネス、インオーガニック・ケミストリー（Ｄｉｎｅｓ
、　Ｉｎ’ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、　）　１１　（１２）、
　　２９４９〜５２　（１９７２）　　は、ビス〔１，
２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン）銅（Ｉ））
ＩＪフルオロアセテートを開示している。カリアチら、
インオルガニ力・ヒミカ・アクタ（Ｃａｒｉａｔｉ　ｅ
ｔ　ａｌ　、。

Ｉｎｏｒｇ、　Ｃｈｉｍ、　Ａｃｔａ　）去（２１，３
１５〜１８　（１９６７）　　は、ビス〔１，２−ビス
（ジフェニルホスフィン）エタン〕金（Ｉ）クロライド
を開示している。バテスら、インオルガニ力・ヒミカ・
アクタ（Ｂａ５ｔｅｓ　ｅｔ　ａｌ＋、　Ｉｎｏｒｇ−
Ｃｈｉｍ、八ｃｔａ）８］（２）、１５１〜ｔｓ６（１
９８４）は、ビス〔１，２・−ビス（ジフェニルホスフ
ィノ）エタン〕金（Ｉ）クロライドの結晶と分子構造を
開示している。サドラーら、ジャーナル・オブ・ケミカ
ル・ソサイエテイ・ダルトン・トランスアクションズ（
５ａｄｌｅｒ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ
、ＤａｌｔｏｎＴｒａｎｓ、）９６９〜９７４　（１９
８４）は、アセトン溶媒和したビス［１，２−ビス（ジ
フェニルホスフィノ）エタン〕金（Ｉ）ヘキサフルオロ
アンチモネートのＸ線結晶構造を開示している。カリア
チら、ヒミー・工・イダストリエ（ミラノ）（Ｃｈｉｍ
、　　Ｉｎｄ、（Ｍｉｌａｎ　）　）　５２　（１０）
、　９９５〜９９８（１９７０）は、ビス〔１，２−ビ
ス（ジフェニルホスフィノ）エタン〕金（Ｉ）チオシア
ネートを開示している。ターンら、ヘミカー・ツアイツ
ング（Ｋｕｈｎ　ｅｔ　ａ１１Ｃｈｅｍｉｋｅｒ＋　−
Ｚｅｉｔｕｎｇ　）　　１Ｑ５（３）　、　８７〜８８
　（１９８１）は、ビス〔１，２−ビス（ジフェニルホ
スフィノ）エタン〕銀（Ｉ）メタンスルホネートを開示
している。カーチーら、カナディアン・ジャーナル・オ
ブ・ケミストリー（Ｃａｒｔｙ　ｅｔ　ａｌ−＝　Ｃａ
ｎ、Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　）　４９　、７５１〜７６６　
（１９７１）は、ビス〔１，２−ビス（ジフェニルホス
フィノ）エタン［ａｌ（Ｉ）＝トレードを開示している
。レオニら、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエテ
イ・ケミカル・コミュニケーショ７ズ（Ｌｅｏｎｉ　ｅ
ｔ　ａｔ、、　Ｊ、Ｃ，Ｓ、　Ｃｈｅｍ。

Ｃｏｍｍ、）ｓ、２４０〜２４１　（１９８３）は、ビ
ス（１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン〕銅
（Ｉ）二〔銅（メジデル）〕を開示している。

マーシックら、ジャーナル・オブ・インオーガニック・
ニュークレイツク・ケミストリー（ＭａｒｓｉｃｈＣｔ
　ａｌｌＪ、Ｉｎｏｒｇ、Ｎｕｃｌ、Ｃｈｅｍ、）３４
　（３）　＋９３３〜９４６　（１９７２）は、ジクロ
ロトリス−［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エ
タン］二Ｍ（Ｉ）−ビス−クロロホルム、およびそのブ
ロモおよびヨード類似体を開示している。アルバノ、ジ
ャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエテイ〜・９”ルＪ
−ン・トランスアクションズ（Ａｌｂａｎｏ。

Ｊ、Ｃｈｅｍ、５ｏｃ１　Ｄａｌｔｏｎ　　丁ｒａｎｓ
　）１９３８〜４３（１９７２）　　は、ジクロロトリ
ス−［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］
二銅（Ｉ）ビス−アセトンを開示している。エドワーズ
ら、ジャーナル・オブ・ケミカル・ンサイエテイー・ダ
ルトン・トランスアクションズ（Ｅｄｗａｒｄｓ　ｅｔ
ａｌ、。

Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓａｃ、Ｄａｌｔｏｎ　Ｔｒａｎｓ
　）　　６３７〜４３　（１９７５）は、ビス（アセタ
ト）トリス〔１゜２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エ
タン〕二銅（Ｉ）を開示している。カーティーら、カナ
ディアン・ジャーナル・オブ・ケミストリ＝（Ｃａｒｔ
ｙｅｔ　　ａｌ　１　Ｃａｎ、　　Ｊ、　　Ｃｈｅｍ、
　　）　　４９　　（５）、　　７６１　〜７６６　（
１９７１）は、ビスにトラト）トリス〔１゜２−ビス（
ジフェニルホスフィノ）エタン〕二銅（Ｉ）を開示して
いる。ストラックら、ジャーナル・オブ・メデイシナル
・ケミストリーＣ５ｔｒｕｃｋｅｔａｌ、、　Ｊ、Ｍｅ
ｄ、　Ｃｈｅｍ、　）　９　、４１４〜４１６（１９６
６）　　は、本発明の医薬組成物および治療法の活性成
分のいくつかを製造するための出発物質として使用する
１、２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタンについて
の細胞毒性を開示しでいる。

しかし、前記参考文献のいずれも、本発明の医薬組成物
または治療法を開示や示唆するものではない。

発明の概要本発明は式：〔式中　Ｒ２とに３は同一で、フエニ／ｌｚ、エチルま
たはモノ置換フェニル（置換基はハロゲン）またはＲ３
がフェニルのとき、′Ｒ２はエチル；Ａ１は同一で、（
ＣＨ２）ｎまたはシス−ＣＨ＝ＣＨ：ｎは２または３；
Ｘｌはハロ、ニトラトまたはＰＦ６：　　ＭｌはＡｕ（
Ｉ）、Ａｇ（Ｉ）またはＣｕ　（Ｉ）；ただし、Ｍｌが
Ｃｕ（Ｉ）、Ｒ２およびＲ３が同一で、フェニル、Ａ１
が（ＣＨ２）２の場合、Ｘｌはハロゲン以外またはニト
ラト以外の基：ｋ　およびＲ３が同一でモノ置換フェニ
ルの場合、ＭｌはＣｕ（Ｉ）以外の基；Ｒ２およびに３
が同一でエチル、Ａ　が（ＣＨ２）２、ＭｌがＡｕ（Ｉ
）の場合、ｘｌはハロゲン以外の基；Ｒ２およびＲ３が
同一で、フェニル、Ａ　が（ＣＨ２）２、ＭｌがＡｕ（
Ｉ）の場合、Ｘｌはクロロ以外の基を意味する〕で示さ
れる化合物に関する。

本発明は、また、腫瘍細胞成長抑制有効量の式：％式％
（）〔式中、Ｒおよびに１は同一で、フェニル、エチルまた
はモノ置換フェニル（置換基はハロゲン）またはＲがフ
ェニルのとき、Ｒ”はエチル：Ａは同一で、（ＣＨ２）
ｎまたはシス−ＣＨ−ＣＨ；ｎは２または３；ｘはハロ
、ニトラトまたはＰ　Ｆ　６；　　ＭはＡｕ（Ｉ）、　
Ａｇ（Ｉ）またはＣｕ（Ｉ）；ただし、ＭがＣｕ（Ｉ）
、Ｒおよびに′が同一でフェニル、Ａが（ＣＨ２）　２
の場合、Ｘはハロゲン以外の基；ＲおよびＲ′が同一で
モノ置換フェニルの場合、ＭはＣｕ（Ｉ）以外の基；Ｒ
およびＲ′　が同一で、エチル、Ａが（ＣＨ２）２、Ｍ
がＡｕ（Ｉ）の場合、Ｘはハロゲン以外の基を意味する
〕で示される化合物または式：〔式中、Ｗは同一でフェニル、Ｘは同一でハロゲンまた
はニトラトを意味する」で示される化合物および不活性な医薬上許容される担体
または希釈剤からなる該活性成分番こ感受性の動物腫瘍
細胞の成長抑制に有用な医薬組成物に関する。

本発明は、また、腫瘍細胞１こ罹病した動物・＼式［Ｉ
）もしくは式［１１〕の化合物の腫瘍細胞成長抑制有効
量を投与することからなる式〔■〕または〔頂の化合物
に感受性の動物腫瘍細胞の成長を抑制する方法に関する
。

発明の詳説明らかなごとく、式（ＩＡ３の化合物は全て式し■〕の
範囲に包含される。

式ＣＩ、］および式（ＩＩＪの化合物は全て公知の方法
により製造できる。

特に断らない限り、式ＣＩ、］および式〔■〕の化合物
を製造するのをこ必要な全ての出発物質は商業的に入手
できる。

一般に、Ｘがクロロ、Ｒとに′が同一で、フェニルまた
はエチル、またはに′がフェニルのとき、Ｒがエチルの
式〔工〕の全錯体を製造するためには、出発物質は、式
：〔式中、Ａは前記と同じ、ＭはＡｕ　（Ｉ）　、Ｒ”’
は同一でフェニルまたはエチルあるいはに＃がフェニル
のとき、Ｒ”がエチルを意味する〕で示される、対応す
る〔α、ω−ビス（ジフェニルホスフィノまたはジエチ
ルホスフィノ）または（ジエチルホスフィノ−ジフェニ
ルホスフィノ）炭化水素〕ビス〔クロ口金（１）〕錯体
である８式（ＩＩＩ）の全錯体を、式（Ｉｖ）の適当な
ビス（α、ω−ジフェニルホスフィノまたはジエチルホ
スフィノ）または（ジエチルホスフィノジフェニルホス
フィノ）炭化水素化合物と反応させる。

（Ｒ１１）２＋　ｐ　　Ａ　　Ｐ　　（Ｒ１／／迎　　
［ｆＶ）〔式中、Ａ、　Ｒ“およびに″′は前記と同じ
である〕例えば、式（ｆｆｌ〕の固体金属錯体を、式（
ＩＶ）の炭化水素化合物のアセトンのような不活性有機
溶媒溶液へ加え、その混合物を１−２時間、室温Ｉこ維
持する。

式ＣＩ［ＩＪの全錯体は、式ＣＩＶ３の炭化水素化合物
１モル当量と、チオジグリコールで処理して得られる塩
化金（ＩＩＩ）散水化物の還元体２モル当量とを反応さ
せることにより製造される。必要な式［ＩＶＪの化合物
は商業的に入手できる（例えば米国、マサツセツツ州、
デンバー、ストレム・ケミカルス・インコーホレイテッ
ド（Ｓｔｒｅｍ　Ｃｈｅｍｉ　ｃａｌ　ｓ　。

ＩｎｃｌＤａｎｖｅｒｓ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ
　）　　から。

別法として、Ｘがクロロ、ｋとに′が同一（’７エ二ル
またはエチルまたはに′がフェニルのとき、ｋがエチル
である式ＣＩ〕の全錯体は、式（ＩＶ、］の炭化水素化
合物２モル当量を、チオジグリコール処理で得られる塩
化金（Ｍ）散水化物の還元体１モル当量と反応させるこ
とにより直接製造される。

Ｘがクロロ、Ｒとに′が同一でモノハロ置換フェニルで
ある式ＣＩ）の全錯体を製造するための出発物質は、式
［ＶＪで示される対応する（α、ω−ビス〔ヒス（モノ
ハロ置換フェニル）ホスフィ／〕炭化水素−ビス〔クロ
口金（Ｉ）〕錯体である。

〔式中、Ａは前記と同じ、ＭはＡｕ（１：）、Ｂはハロ
ゲンである。〕式〔ｖ〕の全錯体を式［ＶＩ）の適当なビス〔α、ω−
（ジモノハロ置換フェニルホスフィノ）炭化水素化合物
〔式中、ＡおよびＢは前記と同じ〕と反応させる。

例えば、乾燥粉末状の式（ＶＪの誘導体を、適当な式Ｃ
ＶＩ）の化合物のアセトンのような不活性有機溶媒溶液
へ加える。

式［ＶＪの全錯体は、適当な式［ＶＩＪの化合物１モル
当量を、チオングリコール処理で得られる塩化金（ＩＩ
）散水化物の還元体２モル当量と反応させることにより
製造する。

式［ＶＩ）の化合物は、適当なモノハロ置換フェニルマ
グネシウムブロマイドを、例えば、前記ストレム・ケミ
カルス・インコーホレーテッドから入手出来る、適当な
ビス（ジクロロホスフィ／）炭化水素配位子と反応させ
て製造する。必要なマグネシウムブロマイド化合物は、
公知の方法、例えば、適当なモノハロ置換フェニル化合
物をマグネシウムブロマイドと反応させることにより製
造できる。

式（Ｉ［Ｊの金（Ｉ）化合物を製造するため（こ利用出
来る別法は、マカンリフら、ジャーナル・オブ・ケミカ
ル・ソサイエテイ・ダルトン・トラノアクシ３フズ（Ｍ
ｃＡｎｌｉ［ｆｅ　ｅｔａｌｌＪ、　Ｃ，Ｓ、ＤａＪｔ
ｏｎ）１７３０（１９７９）の方法である。すなわち、
テトラクロロ金酸ナトリウムを適当な式［ＩＶ）または
式〔■〕の化合物と反応させる。

式［ＩＪの金（Ｉ）化合物を製造するために利用できる
もう１つの別法は、カリアチら、インオルガニ力・ヒミ
カ・アクタ（Ｉｎｏｒｇ、　Ｃｈｉｍ、　Ａｃｔａ　）
１　（２）、３１５−１８　（１９６７）の方法である
。

すなわち、１モルのテトラクロ口金酸のエタノール溶液
を適当な式ＣＩＶＩまｋは式［ＶＩ）の化合物２モルと
反応させる。

Ｘがニトラトである式ＣＩＪの全錯体を製造する１こは
、Ｘがクロロである対応する式ＣＩ）の生成物を、例え
ば、硝酸ナトリウムのアセトン溶液で処理する。Ｘがへ
キサスルオロホスフェートである式（ｌｊの全錯体を製
造するには、Ｘがクロロである対応する生成物を、例え
ば、ヘキサフルオｏｌＪン酸ナトリウムの水溶液で処理
する。

Ｘがニトラト、Ｒとに′が同一でフェニルまたはエチル
、またはに′がフェニルのとき、ｋがエチルである式〔
■〕の銀錯体は、同様に、適当な式ＣＩＶ）の化合物２
モル当量を１モル当量の硝酸銀とアセトンのような不活
性溶媒中室温で０．５〜１時間反応させて製造する。

Ｘがクロロ、ｋとに′が同一で、モノハロ置換フェニル
である式（Ｉｊの銀錯体は、同様に、適当な、ＭがＡｇ
　（Ｉ）の式〔■〕の化合物を適当な式［ＶＩ）の化合
物と反応させで製造する。

式〔■〕の銀錯体は適当な式（Ｖｌｌの化合物を硝酸銀
（Ｉ）と反応させて製造する。

Ｘがクロロである式［Ｉ）の銀錯体を製造するには、Ｘ
がニトラトである対応する式Ｃｉ）の生成物を例えばア
セトン水溶液中塩化ナトリウムで処理する。Ｘがへキサ
フルオロホスフェートである式〔■〕の銀錯体を製造す
るには、Ｘがニトラトである対応する生成物を例えば水
中でへキサフルオロリン酸ナトリウムで処理する。

Ｘがクロロ、ｋ（！：Ｒ′カ同一でフェニル、Ａがシス
−ＣＨ＝　ＣＨまたは（Ｃ■］２）３、またはｋとに′
が同一でエチルまたはに′がフェニルのとき、Ｒがエチ
ル、Ａは前記と同じである式ＣＩ）の銅錯塩は、同様に
、適当な式［ＩＶ）の化合物を０．５モル当量の塩化銅
（Ｉ）と反応させて製造する。

Ｘがクロロである式［１１）の銅錯体は、塩化銅（Ｉ）
を、例えば、前記ストレム・ケミカルス・インコーホレ
ーテッドから入手出来る１、２−ビス（ジフェニルホス
フィン）エタンとクロロホルム中で反応させて製造され
る。

Ｘがニトラトである式（ＩＪまたは式（Ｉ［Ｊの銅錯体
を製造するには、カーティら、カナディアン・ジャーナ
ル・オブ・ケミストリー（Ｃａｒｔｙ　ｅｔ　ａｔ、。

Ｃａｎ、Ｊ、Ｃｈｅｍ、　）　４９　、７６１−６　（
１９７１）０’）方法が使用できる。すなわち、適当な
式（ＩＶＪの化合物の過剰ｌを硝酸銅（ｎ）と反応させ
る。

Ｘがへキサフルオロホスフェートである式（ＩＪの銅錯
体を製造するには、Ｘがクロロである対応する生成物を
例えば水中でヘキサフルオロリン酸ナトリウムで処理す
る。

前記のごとく、本発明で用いる活性成分は、種々の試験
系で証明される腫瘍細胞成長抑制活性を有する。

Ｂ１６メラノーマ細胞検定は、化合物に２時間接触させ
た後の、ｉｎ　ｖｉｔｒｏにおける該化合物の細胞のク
ローン原性能を抑制する能力を測定する。

初め番こ、つぎの方法に従って、式［１］と式（ＩＩＪ
の化合物の細胞毒性を、Ｂ１．６メラノーマ細胞を用い
てｉｎ　ｖｉ＋ｒｏで評価した。

Ｂ１６メラノーマ（高次転位亜系、Ｆｌｏ）を使用し、
１０％子ウシ血清および１％抗生物質を補足した最小必
須培地にューヨーク州、グランド・アイランド、グラン
ド・アイランド・バイオロジカル會カンパ＝　−（Ｇｒ
ａｎｄ　ｌ５ｌａｎｄ　ＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＣｏ、、
　Ｇｒａｎｄ　ｌ５ｌａｎｄ、Ｎ、　Ｙ、　）中、５％
Ｃ（１２）雰囲気下、湿潤インキュベーター中、３７℃
で、単層培養として維持した。細胞の非同調集団を採取
し、６０ｍｍＸ１５Ｍの滅菌ペトリ平板に５０００細胞
／平板で平板接種した。平板を一夜培養し、平板に細胞
を付着させた。細胞を無菌状態下式〔■〕　または式Ｃ
Ｉ［）の化合物またはシスプラチンで処理し、２時間作
用させた後、培地を吸引除去した。平板を一度、リン酸
塩緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）５ｍｌで洗浄した後、新し
い培地５ｍｌを加えた。平板を、Ｃ（１２）インキュベ
ーター中、３７℃で５日間培養した。５０細胞以上のコ
ロニーを形成する細胞の能力で生育力を測定した。コロ
ニーを９′５％エタノール中、０．５％クリスタルバイ
オレットで固定させた。平板を乾燥し、ニュ　・グラン
ズウイツク・サイエンティフィック・カンパニーのバイ
オトラン■オートマチック・カウント・トータライザ−
〔Ｂｉｏｔｒａｎ　ＩＩＩ　Ａｕｔｏｍａｔｉｃ　Ｃｏ
ｕｎｔＴｏｔａｌｉｚｅｒ　（Ｎｅｗ　Ｂｒｕｎｓｗｉ
ｃｋ　　５ｃｉｅｒ＋ｔｉｆｉｃＧｏ、、　Ｅｄｉｓｏ
ｎ、　Ｎ、　Ｊ、　）　〕　　で計数した。各薬剤濃度
について３連のサンプルの平均偏差および標準偏差を測
定した。薬剤濃度に対する生存関数（薬剤処理平板のコ
ロニー数／対照のコロニー数）の対数をプロットして、
データを分析した。　１ｎｖｉｔｒｏ　Ｂ１６　　メラ
ノーマ検定における式［ＩＪの数個化合物の評価を第１
表に示す。

表１表注３　（ａ）　：　２時間の接触で、Ｂ１６メラノーマ
細胞のクローニング能力を５０％抑制する濃度さらに、別のｉｎ　ｖｉｔｒｏ検定において、第１表の
化合物番号１の化合物は、１０μＭレベル以下の濃度で
２時間接触させることにより、ＨＴ−２９ヒト結腸痛細
胞を効果的に死滅させた。

Ｐ　３８８１Ｊンパ細胞白血病は近年、抗腫瘍剤のスク
リーニングおよび活性化合物の詳細な評価のための動物
腫瘍モデルに最も広く使用されている。

この腫瘍系は、事実Ｌ１全ての臨床上活性な抗新生物薬
に対して感受性があり、定量的で再現性があり、大規模
スクリーニングを行え、他の動物腫瘍モデルにおける活
性を予想出来るので抗腫瘍剤のスクリーニング材料とし
で広く受は入れられている。腹腔内接種（Ｉｐ）　Ｐ　
３８　ｓｇｔ瘍モデモデルいて高活性の薬剤は一般的に
他の腫瘍モデルでも同様に活性である。式（Ｉ）および
式〔■〕の化合物の抗腫瘍活性をつぎの実験方法を用い
てＰ３８８白血病マウスモデルで示す。

Ｐ３８８白血病細胞１０６個をＢ６Ｄ２Ｆ　　マウエ１スの腹腔内に接種する。２４時間後、接種物の細菌汚染
のないことが判明したら（チオグリコール酸塩ブロス中
、２４時間培養して調べる。）、動物をランダムに６群
に分け、シューボックス・ケージに入れる。金属錯体を
最少量のＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）また
は９５％エタノールに溶かす（溶解度による）。当量の
生理食塩水を加え、溶液から薬剤が析出してくる場合は
、当面のタレモホール（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ　、　　ポ
リエトキシ化ヒマシ浦）を加え、所望の薬量が０．５　
ｍ／で投与できるような濃度まで生理食塩水を加える。

ＤＭＡ。

エタノールおよびタレモホールの最終濃度は１０％であ
る。低薬量に希釈するには、生理食塩水を用いる。した
がって、薬量が減少するとビヒクル中の有機溶媒の比率
も減少する。これらのビヒクルは可溶性処方（または懸
濁液）を与える。処方剤は注射の直前に調製する。式（
ＩＩおよび式［Ｕ３の化合物を腹腔内に１日目から５日
目まで投与する（すなわち、腫瘍接種後２４時間して処
置を開始する）。各実験には、１群６匹のマウスからな
る３群を非処置対照群および２つの薬量レベルでのシス
プラチン投与陽性対照群として含む。１日目、５日目、
９日目に群ごとに体重を測定し、平均体重変化（△ｗｔ
　）を毒性の目安とする。各実験には・１０　〜１０　
　個のＰ３８８白血病細胞を腹腔内接種した８匹のマウ
スからなる接種物力価測定群も含む。力価測定は薬剤の
処理による細胞致死を計算するのに使用する。マウスの
死亡率を毎日調べ、４５日後に実験を止める。終点は生
存期間中央値（ＭＳＴ）および非処理対照群に対するＭ
ＳＴの増加百分率である延命率（ＩＬＳ）となる。Ｐ３
８８白血病細胞１０６個を腹腔内接種した非処理対照群
は、一般に、中央値として、１゜または１１日間生存す
る。ＩＬＳが２５％以上ならば、その薬剤は活性がある
ものと考えられる。

第２表に、ｉｎ　ｖｉｖｏ　Ｐ　３１３８　　白血病モ
テルテの式ＣＩ〕の化合物の評価の要約を示す。

注３（ａｌ：ｑＤＸ５腹腔内投与した時の８６Ｄ２Ｆマ
ウス（雌）の最大耐容薬量（ｂ）　Ｐ　３８　Ｂ　白血病腹腔内接様したマウスの
最大延命率（Ｃ）　２１の異なる実験に基くデータ（ｄ）スラッシ
ュで分けた数値は、別々の実験でのデータを示す。

さらに、Ｘがクロロである式（ＩＩ）の化合物を腹腔内
接種Ｐ３８８白血病モデルで二度試験した結果、ＭＴＤ
２ｒｑ／ｋｇのＭＴＤてＩＬＳ１００％および１１５％
を示した。

第１表および第２表に示したデータから、式（ＩＪと式
〔］〕の化合物は、顕著な細胞毒性および抗腫瘍活性を
有することがわかる。特に、ｋおよびに′カフェニル、
Ａが（ＣＨ２）２、ＭがＡｕ（Ｉ）およびＸが（の式［
ＩＪの化合物は、Ｐ３８８白血病マウス検定において、
ＩＬＳで臨床上有用な抗腫瘍剤であるシスプラチンに匹
敵する活性が確認された。

もう１つの化学的感受性腫瘍モデルはマウス腹腔内に接
種したＭ５０７６細網細胞肉腫である。

この８６ＤｚＦ系では、雌マウスにＣ５７Ｂ１／６供与
体から約２１日後に切除した保存皮下腫瘍から調製した
１０％（Ｗ：ｖ）Ｍ５０７６ブライ０．５ｄを接種する
。薬剤を腹腔内投与する。毎日の処置を接種２４時間後
に開始し、１０日間継続する。Ｍ５０７６の投与はＰ２
、５より長期にわたる。Ｍ５０７６腫瘍の場合、成長が
遅く、対照群の生存期間が長いためである。式〔Ｉ）お
よび式ＣＩＩＩ　　の化合物をこの検定で評価した。Ｍ
５０７６細網細胞肉腫検定における最大耐容薬量での式
ＣＩ〕の化合物数種の評価を第３表に示す。

２５％以上のＩＬＳは、この腫瘍モデルで活性があるこ
とを示す。

田（ａ）：構造は第２表参照（ｂ）　：　ｑ　Ｄ　Ｘ　１０腹腔内投与時のＢ６Ｄ２
Ｆマウス（雌〕の最大耐容薬量（ｃ）　：　Ｍ　ｓ　Ｏ７ｅ細網細胞肉腫を投与したマ
ウスの最大延命率（スラッシュで分けた数値は別々の実
験によるものである。つさらに、Ｘがクロロである式［ＩＩ　］　　の化合物を
Ｍ５０７６細網細胞肉腫検定で試験し、１．６＃ｖ／に
′ｇのＭＩＤでＩＬＳ６Ｑ％を示した。

式〔Ｉ〕および式〔■〕の化合物数種の細胞毒活性をｉ
ｎｎ　ｖ　ｉ　ｖ　ｏでＢ１６メラノーマ細胞を使って
評価した。この系では、８匹のＢ６Ｄ２Ｆ１６Ｄ２Ｆ１
マウス７Ｂ１／６マウスから１４〜２１日で切除した保
存皮下腫瘍から調製したＢ１６メラ／−７（７）１０　
％　（Ｗ　：　Ｖ　）　フライ０．５ｍＡ”＜腹腔内接
種した。毎日の処置を腫瘍接種２４時間後に開始し、１
０日間継続する。薬剤は腹腔内投与する。

６０日間、毎日マウスの生存を監視する。抗腫瘍活性は
、生存期間中央値の増加によって評価する。

２５％以上のＩＬＳは、この腫瘍系で活性があることを
示す。

ｉｎ　　ｖｉｖｏ腹腔内Ｂ１６メラノーマ検定の結果の
要約を第４表に示す。

第４表部（ａＸ構造は第１表参照（ｂ）：ｑｏｘ１０腹腔内投与時のＢ６Ｄ２Ｆ１マウス
の最大耐容薬量（ｃ）Ｂ１６メラノーマ腹腔内投与マウスの最大延命率
（スラッシュで分けた数値は、別々の実験によるもので
ある〕さらに、Ｘかクロロである式ＣＩＩＥの化合物を腹腔内
Ｂ１６メラノーマ検定で試験したところ、ＭＴＤＩη／
即でＩＬＳ５４％を示した。

第２表の化合物番号１を、さらにｉｎ　　ｖｉｖ。

腫瘍モデルのＤ’ＮＡバインダーおよびアルキル化剤に
感受性の腫瘍モデルである乳腺層１６／Ｃて試験した。

この実験では、該腫瘍をＣ３Ｈマウスに皮下接種し、該
薬剤を間欠的な処置スケジュールで、すなわち、１日目
、５日目、１３３日目よび１７７日目一回ずつ、腹腔内
または静脈内投与した。接種後、３週間口番こ腫瘍の大
きさを測定し、腫瘍成長抑制の程度で活性の評価を行な
った。乳腺層１６／Ｃの成長を、一般に、完全に抑制す
るシスプラチンを陽性対照として用いた。７５％以上の
腫瘍成長抑制は、この型の動物腫瘍モデルにおいて薬剤
が活性であることを示す。本検定の結果を第５表に示す
。

同様に、第２表の１Ｌ合物酢け１の化合物を、さらに、
１ｎｖｉｖｏ　　ｍｌ）　Ｊ　−Ｐ　に　６形質細胞１
）Ｉｔ−Ｃ試験した１１本検定では、腫瘍細胞を１３　
Ａ　Ｌ、　ｎ／Ｃマウス（雌って皮下　継代１７℃担持
させ、約２Ｊ日目に無菌的に収集１−、ハンクス液中−
Ｃ細切する。該細胞を、ルーズ・フィツト・デフロン・
ガラスホモジナイザーで均一に分散させ、血球計数器で
細胞濃度を４へ１０６生育細胞（トリパンフルー排除）
／ｍｅに調整する。合計０．５　ｍｅ　（２Ｘｌ０６細
胞〜）を８匹からなる群のＩｓ　Ａ　Ｌ　Ｂ　／　（：
マウス（雌〕の右脇腹に皮下接種する。

１日目から１００日目で腹腔内投与するか、または１日
目から５日目まで静脈内投与して、１８８日目ノギスで
垂直直径を測定し、て、腫瘍の大きさをθコめる。腫瘍
容積は長さＸ幅２．Ｘ　Ｏ，５て計所する１、一般に、
７５％以」二の腫瘍成長抑制で、顕著な抗腫瘍活性があ
るといえる　陽性対照化合物のシスプラチンは、腫瘍成
長を完全に抑制する。

結果を第６表に示す。

第６表 ’？’Ｌｌ　（ａ）　：　Ｎ、Ｐ、１８日目で明白な腫
瘍のないマウスの比率（１））　：　ＭＴＶ　　１８日目の平均腫瘍容積（朋
３）さらに、第２表の化合物番号１の化合物を、つぎの
実験方法に従い、マウス皮下Ｍ５０７６細網細胞肉腫で
試験した。

Ｃ５７Ｂ　１　／　６供与体から約２１日目番こ切り取
った保存皮下腫瘍から調製Ｉ７たＭ　５０７６の１０％
（ｗ　：　ｖ　）ブライ０．５　ｍｌをＢ　６Ｄ　２　
Ｆ１マウス（雌）の脇腹に皮−ト接種した。腫瘍接種１
日後に処置を開始し、１０日間毎日継続した。腫瘍接種
後２１１日目腫瘍の大きさを測定し、腫瘍成長抑制度合
いで活性を決定した。一般に、７５％以上の腫瘍成長抑
制で、顕著な抗腫瘍活性があるといえる。陽性対照化合
物のシスプラチンは、腫瘍成長を完全に抑制する。結果
を第７表に示す。

第７表ａ　（ａ）　：　Ｎ、Ｐ、　　２１日目で明白な腫瘍の
ないマウスの比率（ｂ）　：　ＭＴＶ　　２１日目の平均腫瘍容積（朋り
本発明の医薬組成物は、式（ＩＩ）または式［：ＩＩ〕
の化合物の腫瘍細胞成長抑制有効量および医薬上許容さ
れる担体または希釈剤からなる。

該組成物は非経口投与に適した投与単位形に調製される
。

本発明の非経口投与組成物には滅菌水溶液、非水溶液、
懸濁液またはエマルジョンを包含する。該組成物は、活
性成分の必要最少量のジメチルアセトアミドまたはエタ
ノール溶液、例えば、５％Ｖ／Ｖ、をピーナツ油または
生理食塩水で所定の容量にしたものでもよい。

ポリエトキシ化ヒマシ油、例えば２−５％ｖ／ｖを活性
成分の溶解に使用してもよい。さらに・、該組成物を、
例えば、ヒドロキシプロピルセルロースまたは他の適当
な沈澱防止剤でスラリーの形にしてもよい。乳化剤とし
て、例えば、レシチンを使用してもよい。該組成物は、
使用直前に滅菌注射用溶媒に溶解させることのできる滅
菌固体の形で提供することもできる。

本発明の組成物に用いられる式ＣＩＩまたは式〔ＩＩ］
の化合物の実際の好ましい薬量は、用いる錯体、組成物
の処方、投与法および治療すべき部位。

宿主および病態により変化する。腫瘍細胞抑制有効量の
該金属錯体が確実に腫瘍へ接触するように投与経路を選
択すべきである。与えられた状況下での最適薬量は、前
記実験データを参考ｌこして、公知の薬量決定法により
定めることが出来る。

非経口投与で一般に使用される薬量は、１〜５日間に、
１日当り約５１Ｎ！〜約ｚｏｔｖ７ｒｒｔ体表面積の量
であり、これを約４週間ごとに４回繰り返す。

本発明の式〔ｌ〕または式Ｃ■〕の化合物に感受性の腫
瘍細胞の成長抑制法は、式〔Ｉ〕または式ＣＪの１ヒ合
物の腫瘍細胞成長抑制有効量を前記腫瘍細胞に罹病した
宿主動物へ投与することからなる。

前記したように、処置期間中、活性成分を非経口的に約
３００ｒＮｉ〜約１０００′ｍｇの間で選択した量を投
与する。

実施例つぎに実施例を挙げて本発明をさら１こ詳しく説明する
が、これらに限定されるものではない。

実施例１ビス［：１．２−ビス（ジフェニルホスフィノ〕エタン
〕金（Ｉ）クロライド方法Ａ塩化金（■リ　酸ナトリウム水化物０．４５ｇ（１゜１
ミリモル）を、水性７セト７（２，５：　１　）Ｖｒａ
ｅ中のチオジグリコール０．２８１／　（２，２ミリモ
ルっで金（１）に還元した。溶液が無色になったら、ア
セトン１０＃ＩＪ中、１，２−ビス（ジフェニルホスフ
イノラエタン０．２２ｉ０．５５ミリモル、前記ストレ
ム・ケミカルス・インコーホレーテッドより入手）を５
分間で滴下した。１時間撹拌した後、ｃｌ、２−ビス（
ジフェニルホスフィノ、）エタン〕ビス−〔クロ口金〔
Ｉ）〕の白色固体を枦取し、水、ついで、アセトンで洗
浄した。収率９５％、融点２６２−２６７℃。

得られた［１．２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタ
ン〕ビス〔クロ口金（Ｉ）］ｏ、ｓｃ＋５ｒ（１，０２
５ミリモル〕を固体のまま、１，２−ビス（ジフェニル
ホスフィノ）エタン１．３５　ｆ　（３，３８ミリモル
、ストレム・ケミカルス・インコーホレーテッドより入
手）のアセトン約２５Ｒ１！溶液へ加えた。得られた透
明溶液を１時間撹拌した後、３℃で一夜冷却して結晶を
得た。第２結晶は、室温で溶媒を濃縮して得た。全収率
７０％、融点１５５〜２７０℃。

方法Ｂ塩化金［ＩＩＩ）酸ナトリウム水化物０．５　ｆ　（１
，３５ミリモル〕を水性アセトン（２，５：１）７Ｍ！
！中のチオジグリコール０．３３ｆ（２，７０ミリモル
）で還元した。溶液を０〜５℃に冷却し、撹拌下、１゜
２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン１．０７゛ｆ
（２，７０ミリモル、ストレム崇ケミカルス・インコー
ホレーテッドから入手）のアセトン３０ＩＩＬｅ溶液へ
滴下した。３０分間撹拌して得られた無色透明溶液を室
温で１０ｖｔｌに濃縮した。水を加えて得られた固体生
成物を水性メタノールから再結晶し、冷水性メタノール
で洗浄後、真空乾燥した。

収率７９％、融点１７３〜２７７℃（３段階で融解）。

実施例２ビス［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン
〕金（１）クロライド塩化金（■り酸ナトリウム（２モル当量〕を３：１水性
アセトン中のチオジグリコール（４モル当量）で還元し
、そこへ最少量のアセトン中、１．３−ビス（ジフェニ
ルホスフィノ〕フロパン（１モル当量、ストレム・ケミ
カルス・インコーホレーテッドより入手）を滴下すると
、直ちに〔１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ〕フロ
パン〕ビス〔クロ口金（１）〕の白色結晶が析出した。

これを沖取し、水、ついで、エーテルで洗浄し、真空乾
燥した。収率７７％、融点２４５〜２５５℃。

得うれた固体［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）
プロパンクビス〔クロ口金ＣＩ　）　：）　１４０ｗ９
（０，１６ミリモル）を、１，３−ビス（ジフェニルホ
スフィノ）プロパン１９８η（０，４８ミリモル、スト
レム・ケミカルス・インコーホレーテッドより入手）の
アセトン５ｄ撹拌溶液に滴下した。該固体が完全に溶解
した後、溶液から直ちに白色結晶が析出してきた。この
結晶を枦取し、冷アセトンおよび冷エーテルで洗浄した
。第２結晶は、液が白濁するまで水を加えて得た。全収
率７０％、融点１９３〜１９５℃。

実施例３ビス〔１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン〕
金Ｃ，Ｉ）ニトレート実施例１で製造した固体〔１，２−ビス（ジフェニルホ
スフィツブエタン〕ビス〔クロ口金（Ｉ）〕０．４０ｆ
Ｈ０，４６ミリモル）をビス（１，２−ジフェニルホス
フィノ）エタン０．５５ｇ（１，３９ミリモル、ストレ
ム・ケミカルス・インコーホレーテッドから入手）のア
セトン２．５ｍｇ溶液へ滴下した。得られた透明溶液を
３０分間撹拌した後、水１０ｔｎｌ中硝酸ナトリウム０
．４０ｇ（４，６ミリモル）を滴下した。室温で溶媒を
ゆっくり蒸発させて、白色固体結晶の生成物を得た。水
洗後、真空乾燥した。融点１９０〜２００℃。

実施例４ビス〔シス−１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エ
チレン］金（１）クロライド塩化金（Ｉｎ）ナトリウム氷化物０．５１１．３５ミリ
モル〕を、水性アセトン（２，５：１）７ｍ／中チオジ
グリコール０．３３ｇ（２，７０ミリモルつで還元し、
無色透明溶液を得た。この冷却溶液を撹拌下、２５ｍ１
アセトン中のシス−ビス（１，２−ジフェニルホスフィ
ノつエチレン１．＋）　７９　（２，７ミリモル、スト
レム・ケミカルス・インコーホレーテッドより入手用こ
加えた。溶液を１ｏｒＩＬｅに濃縮後、生成物を溶液か
ら結晶化させた。戸数し、水で十分洗浄し、ついで、真
空乾燥した。

収率８８％、融点２２６〜２５０℃。

実施例５ビス［：１．２−ビス（ジフェニルホスフィノつエタン
〕銀（１）ニトレート水１＃！ｇ中の硝酸銀０．１０ｐ（０，６０ミリモル）
を１．２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン０．５
０ｇ（１，２５ミリモル、ストレム・ケミカルス・イ：
／：Ｉ−ホレーテッドより入手）のアセトン２５ａｅ溶
液に加えた。透明溶液を３０分間撹拌し、１０ｍ１こ濃
縮してから、水約５０ｍ１を加えて生成物を沈澱させた
。アセトン／水で再結晶して白色針状晶を得た。水洗後
、真空乾燥した。収率９０％、融点２２５〜３００℃。

実施例６ビス［１，２−ビス（ジエチルホスフィノつエタン〕銀
（Ｉ）ニトレート固体硝酸銀０．２１ｆ（１，２２ミｌＪモル〕をクロロ
ホルム５ｒｒｔｌ中の１，２−ビス（ジエチルホスフイ
ノ）工・タン０．５１　ｆ　（０，５５ｍｇ、２．４５
ミリモル、ストレム・ケミカルス・インコーホレーデラ
ドより入手）へ加えた。数分後結晶は全て溶解した。３
０分間撹拌後、室温で溶媒を蒸発し、透明油状物を得た
。この錯体を水冷エーテル−へキサン中でこすって白色
粉末として単離した後、真空乾燥した。収率７０％、融
点１０４〜１１４℃。

実施例７ビス［１，２−ビス（ジフェニルホスフィ７〕エタン〕
金（１）クロライド別法として、該化合物はカリアチら、インオルカニ力・
ヒミカ・アクタ（ｅａｒｉａｔｉ　　ｅｔａｌ、、ｌｎ
ｏｒｇ、ｃｈｉｍ、ＡｃＬａＪｌ（２）、３１５−３１
８（１９６７Ｌ）の久の方法で製造出来る。

テトラクロロ金酸５．１３ミリモル（１，０１ｇＡｕ）
のエタノール溶液を１，２−ビス（ジフェニルホスフィ
ノ）エタン１０．３ミリモル（１，１Ｏｆ）で処理する
。溶媒を蒸発させ、残渣をクロロホルムに溶解して、ｎ
−ブチルエーテルを加えて沈澱させる。

実施例８ビス［１，２−ビス（ジエチルホスフィツノエタン〕金
（Ｉ）ヘキサフイレオロホスフエート・実施例１に記載
した方法で製造した固体〔１，２−ビス（ジエチルホス
フィノ）エタン〕ビス〔クロ口金（１）〕をアセトン１
０ｄ中に懸濁し、１゜２−ビス（ジエチルホスフィノ）
エタン０．５４ｆ（０，５８ｓｔｌ、２．６１ミリモル
、ストレム−ケミカシ計−・、・インコーホレーテッド
より入手〕を滴下した。数分間撹拌すると、透明溶液に
なった。

この溶液を３０分間撹拌し、ついで、水３ｔＩＬＩ！中
のＮ　ａ　Ｐ　Ｆ　６０．２７　ｇ（１，５８ミリモル
〕を滴下した。５ＩＲ１に濃縮し、水２５ａｄを加え、
得られた白色固体の該錯体をエタノールから再結晶した
。収率８３％、融点２４０〜２５５℃。

実施例９ビス〔１−ジエチルホスフィノ−２−ジフェニルホスフ
ィツノエタン［（Ｉ　）クロライド固体の塩化第一銅０
．０８１ｇ（０，８１ミリモノリを窒素雰囲気下、（１
−ジエチルホスフィノ−２−ジフェニルホスフィツノエ
タン０．５４　ｆｌ　（０，５０ｍｇ＋１．７９ミリモ
ル、ストレム・ケミカルス・インコーホレーテッドより
入手）のクロロホルム１０ｒｎｌ溶液に加えた。２時間
窒素気流下で撹拌後、固体が全て溶解した。ヘキサン１
０ｗｔ１を加え、３℃で２４時間放置した。透明油状残
渣から溶媒をデカンテーションし、氷冷アセトン１＃！
ｇおよび氷冷ヘキサン１ａ／！中でこすって、白色固体
の生成物を得た。収量０．４２ｆ、融点１１２〜１１５
℃。

実施例１０ビス〔（１−ジエチルホスフィノ−２−ジフェニルホス
フィノ）エタン〕金＜、１）クロライド固体の〔ビス（
１−ジエチルホスフィノ−２−ジフェニルホスフィノ）
エタン〕ビス〔クロ口金（Ｉ））０．２６１０．３４ミ
リモル、実施例１に記載した方法に従って（１−ジエチ
ルホスフィノ−２−ジフェニルホスフィノ）エタンから
製造する〕を（１−ジエチルホスフィノ−２−ジフェニ
ルホスフィノ）工９７０．３４９（０，３１ｔｎｅ、１
．１２ミリモル、ストレム・ケミカルス・インコーホレ
ーテッドより入手）のクロロホルム１０ｄ溶液に加え、
無色透明溶液を得た。３０分間撹拌後、溶媒を室温で蒸
発乾固し、透明なガム状物を得た。

このガムを水冷エーテル中でこすって、白色固体の生成
物を得た。収率９０％、融点１７０〜２００℃。

実施例１１トリス［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン
〕二銅（１）クロライド塩化第一銅ｏ、ｏ　８７　ｆ／’（ｏ、８８ミリモル〕
を固体のまま〔１，２−ビス（ジフェニルホスフィ７〕
エタン］０．８８１２．２ミリモル、ストレム・ケミカ
ルス・インコーホレーテッドより入手）のクロロホルム
１０ａＪ溶液に加えた。窒素気流下で２時間撹拌すると
、固体は全て溶解した。３℃に冷却し、ヘキサン５ｍｌ
を加え、白色沈澱物として得た生成物を枦取し、真空乾
燥した。収率５０％。

融点２６０〜２７０℃。

実施例１２ビス［１、２−ビス〔ビス（４−フルオロフェニル）ホ
スフィノ〕エタン］金（１）クロライドチオジグリコー
ル２６１ｇ（０，０１７モル）を、水１０ｍｅとメタノ
ール３０ｍ１の混合液中の塩化金酸２．４’ｌ（０，０
０６モル）の撹拌溶液に加えた。

無色溶液が得られたら、クロロホルム３０ｒｒｔｅとメ
タノール３０ｍ１の混合溶液中の１，２−エタンジイル
−ビス〔ビス（４−フルオロフェニルジホスフィンｘ、
３ｏｇｃｏ、ｏｏ２７．ｓモル、１，２−ビス（ジクロ
ロホスフイノフエタン（ストレム・ケミカルス・インコ
ーホレーデラドより入手）をＴＨＦＨＦリグリニヤ試薬
る４−フルオロフェニルマグネシウムブロマイドと反応
させて製造Ｔる〕を冷却下、滴下した。滴下終了後２反
応混合物をさらに３０分間撹拌した。分離した固体生成
物を分取し、乾燥して、２．５５ｇのμ−〔１，２−ビ
ス［（４−フルオロフェニル）ホスフィ７〕エタン〕ビ
ス〔クロ口金（１）〕を得た。融点２７１〜２７２℃。

前記で製造した乾燥粉末μ−〔１，２−ビス〔（４−フ
ルオロフェニル）ホスフィ７〕エタン〕ビス〔クロ口金
（１）　０．５６１　ｙ（０，６ミリモル色を、前記で
製造した１、２−エタンジイル−ビス〔ビス（４−フル
オロフェニル０、８４７ｇ（１．８ミリモル）を含むアセトン１５ａ
ｌｌの溶液中で撹拌した。得られた溶液を濾過し、Ｐ液
を減圧下で濃縮して無定形固体を得た。固体をメタノー
ル／水から結晶化して０．９℃ｇの標記生成物を得た。

融点２２９〜２３０℃。

実施例１３ビス［１．２−ビス〔ビス（３−フルオロフェニル）ホ
不フィン〕エタン〕金（Ｉ，ｌクロライド実施例１２の
方法に実質曲番こ従って３−フルオロフェニルマグネシ
ウムブロマイドを用いて製造した１，２−エタンジイル
−ビス〔ビス（３−フルオロフェニル）ホスフィン〕２
．７３１ｓ．ｓミリモルラを含むアセトン２５ｍｌＩ’
Ｓ液を、撹拌しなから塩化金酸四水１ヒ物１．１９１’
（２．９ミ！Ｊモル）を含む水５ａｇ／メタノール２０
Ｒ１混合液にチオジグリコール０．８　７ｄ（　８．７
　ミＩＪモル）を加えて製造した金（１）水冷液中に加
えた。−夜冷却し。

分離した半固体残渣をエーテル中で磨砕して固ｆ？。

した。塩化メチレン／トルエンから再結晶して、１、２
６７ｇの標記生成物を得た。融点２３５〜２４５℃。

実施例１４ビス［１．３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン
〕銅（１）クロライド塩化第一銅０．１３：ｌ（１．３３ミリモル〕を固体の
まま１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン１
．１０８ｆ（２．６８ミリモル、ストレム・ケミカルス
・インコーホレーテッドより入手〕のクロロホルム約５
０ｍｇ溶液に加えた。窒素気流下で１時間撹拌後．固体
が溶解して黄色溶液が得られた。溶媒をロータリー・エ
バポレーターで留去し、油状残渣を水冷ヘキサン１＃Ｉ
／とジエチルエーテルＩＩｌｌｅ中でくり返し磨砕して
固化した。該生成物をメタノール３ｔｒｔｅから，水１
０ｗｔｅを加えて再結晶し，真空乾燥した。収率６０％
、融点９０−１１５℃。

実施例１５ビス〔シス−１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エ
チレン［（　Ｉ　）クロライド塩化第一銅０．０７８ｆ
（０．７９ミリモル〕を固体のまま、〔シス−１．２−
ビス（ジフェニルホスフィツノエチレン１０．６６ｆ（
１．６６ミリモル。

ストレム・ケミカルス・インコーホレーテッドより入手
）のクロロホルム約２５ｓ！ｇ溶液に加えた。

窒素気流下で１時間撹拌後、固体が全て溶解し、黄色溶
液か得られた。ロータリー・エバポレーターで５ＩＬｌ
ｉこ濃縮し、０℃に冷却すると、白色結晶が析出した。

これを炉取し、水２０ａｅを加えた後。

メタノール５ｎｔｌから再結晶し、真空乾燥した。収率
７０チ、融点１６９〜１７８℃。

実施例１６トリス［１　、２−ビス（ジフェニルホスフィノ〕エタ
ン〕二銅（、１）ニトレート標記化合物は、次シこ示すカーティーら、カナディアン
・ジャーナル・オブ・ケミストリー（Ｃａｒｔｙ　　ｅ
ｔ　　ａｌ．、Ｃａｎ，Ｊ，Ｃｈｅｍ．）１且、７６１
−７６６（１９７１）の方法により製造出来る。すなわ
ち、硝酸銅（■〕を熱エタノール中過剰の１，２−ビス
（ジフェニルホスフィノつエタンで還元し、ｎ−ヘキサ
ンを加え、標記化合物の白色結晶を得る。融点１３１〜
１３５℃。

実施例１７ビス（１，２−ビス（ジフェニルホスフィノつエタン〕
銅（Ｉ）ニトレート標記化合物は次に示すカーティーら、カナディアン・ジ
ャーナル・オブ・ケミストリー（Ｃａ　ｒｔｙ　　ｅｔ
ａｌ、、Ｃａｎ、Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｊ１旦７６１−７６６
（１９７１）の方法により製造できる。すなわち、還流
したエタノール溶液に３時間酸素を吹き込むことにより
、実施例１６の生成物の溶液から標記化合物が単離でき
る。溶媒をゆっくり蒸発させると、標記化合物の大型結
晶が得られる。融点２１３〜２１５℃。

実施例１８ビス［：１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン
〕金（Ｉ）ブロマイド標記化合物を、始めに４当量の臭化ナトリウムを塩化金
酸ナトリウム水化物の水溶液５＃！ｅと混合する以外は
実施例１の方法Ｂに従って製造した。

標記化合物の収率７３％、融点１８２〜１８８℃。

実施例１９ビス［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン〕
金（Ｉ）アイオダイド金に対し４倍過剰のヨウ化ナトリウム（水ＩＩＩＩｌｉ
中）を［１，２−ビス〔ジフェニルホスフィノ〕エタン
〕金（１）クロライドの溶液番こ加える以外は、実施例
１の方法Ｂに従って標記化合物を製造でき、水を加えて
標記のヨウ化物錯体を沈澱させる。融点１６５〜１７０
℃。

実施例２０本発明の医薬組成物の具体例として１例えば、実施例１
の錯体のような活性成分１部を５部のジメチルアセトア
ミドおよび５部のポリエトキシ化ヒマシ油に溶解し、生
理食塩水で所定の容量まで加える。該組成物は、該活性
成分に感受性の腫瘍細胞に罹病している動物の腫瘍細胞
の成長を抑制するために、５’９／ｒｒｌの用量で１回
非経口投与する。

時計出願人　スミスクライン・ベックマン・コーポレイ
ション

Claims

【特許請求の範囲】

（１）腫瘍細胞成長抑制有効量の式： ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕〔式中、ＲおよびＲ′は同一で、フェニル、エチルまた
はモノ置換フェニル（置換基はハロゲン）あるいは、Ｒ
がフェニルの場合、Ｒ′はエチル；Ａは同一で、（ＣＨ
＿２）＿ｎまたはシス−ＣＨ＝ＣＨ；ｎは２または３；
Ｘはハロゲン、ニトラトまたはＰＦ＿６；ＭはＡｕ（
I ）、Ａｇ（ I ）またはＣｕ（ I ）；ただし、ＭがＣ
ｕ（ I ）の場合、ＲおよびＲ′は同一で、フェニル、
Ａは（ＣＨ＿２）＿２、Ｘはハロゲン以外の基；Ｒおよ
びＲ′が同一で、モノ置換フェニルの場合、ＭはＣｕ（
I ）以外の基；ＲおよびＲ′が同一で、エチルの場合
、Ａは（ＣＨ＿２）＿２、ＭはＡｕ（ I ）、Ｘはハロ
ゲン以外の基を意味する〕で示される化合物または式： ▲数式、化学式、表等があります▼〔II〕〔式中、Ｗは同一で、フェニル；Ｘは同一で、ハロゲン
またはニトラトを意味する〕で示される化合物および医薬上許容される担体または希
釈剤からなることを特徴とする腫瘍細胞成長抑制医薬組
成物。
（２）該組成物が非経口投与用の投与単位形である特許
請求の範囲第（１）項記載の組成物。
（３）非経口的投与単位が５ｍｇ〜約２０ｍｇ／ｍ＾２
体表面積の投与用である特許請求の範囲第（２）項記載
の組成物。
（４）活性成分が式〔 I 〕の化合物であり、Ｒおよび
Ｒ′が同一で、フェニルまたはＲがフェニルのとき、Ｒ
′がエチニル、Ａが同一で（ＣＨ＿２）＿２、（ＣＨ＿
２）＿３またはシス−ＣＨ＝ＣＨ、ＭがＡｕ（ I ）ま
たはＡｇ（ I ）、Ｘがクロロまたはニトラトである特
許請求の範囲第（１）項記載の組成物。
（５）Ｒがフェニルのとき、Ｒ′がエチル、Ａが（ＣＨ
＿２）＿２、ＭがＡｕ（ I ）、Ｘがクロロである特許
請求の範囲第（４）項記載の組成物。
（６）ＲおよびＲ′が同一でフェニル、Ａが（ＣＨ＿２
）＿２、ＭがＡｕ（ I ）、Ｘがクロロである特許請求
の範囲第（４）項記載の組成物。
（７）ＲおよびＲ′が同一で、フェニル、Ａが（ＣＨ＿
２）＿２、ＭがＡｇ（ I ）、Ｘがニトラトである特許
請求の範囲第（４）項記載の組成物。
（８）ＲおよびＲ′が同一でフェニル、Ａがシス−ＣＨ
＝ＣＨ、ＭがＡｕ（ I ）、Ｘがクロロである特許請求
の範囲第（４）項記載の組成物。
（９）ＲおよびＲ′が同一で、フェニル、Ａが（ＣＨ＿
２）＿３、ＭがＡｕ（ I ）、Ｘがクロロである特許請
求の範囲第（４）項記載の組成物。
（１０）活性成分が式（II）の化合物で、Ｘが同一で、
クロロである特許請求の範囲第（１）項記載の組成物。
（１１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾２およびＲ＾３は同一でフェニル、エチル
またはモノ置換フェニル（置換基はハロゲン）またはＲ
＾３がフェニルのとき、Ｒ＾２はエチル。Ａ＾１は同一
で、（ＣＨ＿２）＿ｎまたはシス−ＣＨ＝ＣＨ；ｎは２
または３；Ｘ＾１はハロゲン、ニトラトまたはＰＦ＿６
；Ｍ＾１はＡｕ（ I ）、Ａｇ（ I ）またはＣｕ（ I
）；　ただし、Ｍ＾１がＣｕ（ I ）の場合、Ｒ＾２お
よびＲ＾３は同一で、フェニル、Ａ＾１は（ＣＨ＿２）
＿２、Ｘはハロゲン以外またはニトラト以外の基；Ｒ＾
２およびＲ＾３がモノ置換フェニルの場合、Ｍ＾１はＣ
ｕ（ I ）以外の基；Ｒ＾２およびＲ＾３が同一で、エ
チルの場合、Ａ＾１は（ＣＨ＿２）＿２、Ｍ＾１はＡｕ
（ I ）、Ｘ＾１はハロゲン以外の基；Ｒ＾２およびＲ
＾３がフェニルの場合、Ａ＾１は（ＣＨ＿２）＿２、Ｍ
＾１はＡｕ（ I ）、Ｘ＾１はクロロ以外の基を意味す
る〕で示される化合物。
（１２）Ｒ＾２およびＲ＾３が同一で、フェニル、また
はＲ＾３がフェニルの場合、Ｒ＾２がエチル、Ａ＾１が
同一で、（ＣＨ＿２）＿２、（ＣＨ＿２）＿３またはシ
ス−ＣＨ＝ＣＨ、Ｍ＾１がＡｕ（ I ）またはＡｇ（ I
）、Ｘ＾１がクロロまたはニトラト、ただしＡ＾１が
（ＣＨ＿２）＿２、Ｍ＾１がＡｕ（ I ）の場合、Ｘ＿
１はクロロ以外の基である特許請求の範囲第（１１）項
記載の化合物。
（１３）Ｒ＾３がフェニルのとき、Ｒ＾２がエチル、Ａ
＾１が（ＣＨ＿２）＿２、Ｍ＾１がＡｕ（ I ）、Ｘが
クロロである特許請求の範囲第（１２）項記載の化合物
。
（１４）Ｒ＾２およびＲ＾３が同一で、フェニル、Ａ＾
１が（ＣＨ＿２）＿２、Ｍ＾１がＡｕ（ I ）、Ｘがニ
トラトである特許請求の範囲第（１２）項記載の化合物
。
（１５）Ｒ＾２およびＲ＾３が同一で、フェニル、Ａ＾
１が（ＣＨ＿２）＿２、Ｍ＾１がＡｇ（ I ）、Ｘ＾１
がニトラトである特許請求の範囲第（１２）項記載の化
合物。
（１６）Ｒ＾２およびＲ＾３が同一で、フェニル、Ａ＾
１がシス−ＣＨ＝ＣＨ、Ｍ＾１がＡｕ（ I ）、Ｘ＾１
がクロロである特許請求の範囲第（１２）項記載の化合
物。
（１７）Ｒ＾２およびＲ＾３が同一で、フェニル、Ａ＾
１が（ＣＨ＿２）＿３、Ｍ＾１がＡｕ（ I ）、Ｘ＾１
がクロロである特許請求の範囲第（１２）項記載の化合
物。