JPS6084221A - 抗喘息薬としてのベンゾチオフエン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の目的 最近の研究から、テオフィリンは、喘息の治療に非経口
および経口で投与できる最も有効な気管支拡張剤である
とされている。しかし、不都合にもテオフィリンの治療
範囲はかなり狭く、その中枢神経系、心臓血管系および
胃腸管への作用が主な原因となって毒性が発現する。こ
れらの好ましくない薬理学的挙動は、望ましい気管支拡
張効果と共に、サイＸクリックＡ　Ｍ　Ｐを分解する酵
素であるホスホジェステラーゼ（Ｐ　Ｉ）　Ｅ　）を競
合的に阻害するテオフィリンの能力に関係しているかも
しれない。それ故、好ましい気管支拡張効果をもつがテ
オフィリンの不利な作用を有しない選択的なサイクリッ
クＡＭＰホスホジェステラーゼ阻害剤を発見することが
望ましい。

本発明は、ある種の５，６−二置換−ペンゾヂオフエン
ー２−カルボン酸が気管支拡張作用を有する強力なホス
ホジェステラーゼ阻害剤であるという発見に関連してい
る。５，６−シメトキシベンゾチオフエンー２−カルボ
ン酸は最初にｎ　ｅ　ｗおよよぴＣｌｅｍｏ　ＣＪ、Ｃ
ｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、１３１４　（１９５３））によっ
て合成され、その後Ｃａｒｒ＋ｐａｉｇｎｅおよびＫｒ
ｅｉｇｈｂａｕｍ　〔Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、２６　
、３５９（１９６］、　）　’ｌによって合成された。

−１，’ｅ　ｔ　ｒ　ａ−ｈｅｄｒｏｎ、２５．（１４
）、２７８１（１９６９）も参照ノコと。ｌ、、Ｏｒｇ
、Ｃｈｅｍ、、２６．１３２７（１９６１）の中で、Ｃ
ａ　ｍｐａ　ｉ　ｇｎｅは、ある種のアミド誘導体か鎮
痛および利尿作用をもっていることを教示している。Ｃ
ａ　Ｉｎｐａ　ｉ　ｇｎｅは５，６−シエトキノベンゾ
ヂオフエンー２−カルボン酸についても述べている［Ｊ
、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、２６，１３２６（１９６１）’
］が、その医薬的有用性については何も明らかにしてい
ない。

発明の借銭 本発明によると、式（１） 〔式中、Ｒ，およびＲ２の各々は独立に水素または６１
〜Ｃ７アルキルである。〕により表わされる化合物また
は製薬的に許容されるその塩は、哺乳動物において気管
支拡張作用をもつ薬剤として有用である。より具体的に
は、本発明は、喘息を病むか喘息にか＼り勿い哺乳動物
を治療するための化合物を提供する。そのような治療に
おいて、哺乳動物に、化学療法的に有効な量の式（１，
）の化合物または製薬的に許容されるその塩を投与する
。

本発明のざらに別の局面によると、製薬的に許容される
担体または稀釈剤と」二に述べたような式（１）の化合
物から成る製剤が提供される。

本発明の好ましい化合物は、Ｒ，およびｐ−２の各々が
独立にメチル、エチルまたはプロピルであるものである
。特に好ましいものはＲ，がエチルである化合物である
。最も好ましい化合物は５，６−ジメトキシベンゾチオ
フェンー２−カルボン酸および５−エトキシ−６−プロ
ピルオキシベンゾチオフェン−２−カルボン酸または製
薬的に許容されるその塩である。

「０１〜Ｃ７アルキル」は、メチルペンチル、プロピル
−イソプロピル−ブチル−イソブチル−第ニフチル、第
ニブチル、アミル、イソアミル、第ニアミル、第二イソ
アミル（１，２−ジメチルプロピル）、第三アミル（１
，１−ジメチルプロピル）、ヘキ／ル、イソヘキシル（
４−メチルペンデル）、第二ヘキシル（１−メチルペン
チル）、２−メチルペンデル、３−メチルペンチル、１
，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，
３−ジメチルブチル、１．２−ジメチルブチル、１．３
−ジメチルブチル、１，２．２−）ジメチルプロピル、
１．１．、２〜トリメチルプロピル、ヘプチル、イソヘ
プチル（５−メチルヘキシル）、第二ヘプチル（１−メ
チルヘキシル）、２．２−ジメチルペンチル、３．３−
ジメチルペンチル、４１４−ジメチルペンチル、１．２
−ツメチルペンチル、１，３−ツメチルペンチル、１．
４−’；ｉメチルペンチル、１．２．３−トリメチルブ
チル、１．、１．２−トリメチルブチルまたは１．■。

３−トリメチルブチルのような炭素原子１ないし７個の
直鎖および分枝鎖の脂肪族ランカルを指す。

直鎖ラジカルが好ましく、メチル、プロピルおよび特に
エチルが最も好ましい。

本発明の製薬的に許容される塩基付加塩（即ち、濡面動
物の化学療法において有用なもの）は、アンモニウム、
アルカリ金庫およびアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸
塩、唄１が酸塩ならひにその類似物のような無機塩基か
ら誘導される塩、また同様に脂肪族および芳香族アミン
、脂肪族二価アミンまたはヒドロキシアルキルアミンの
ような非毒性の塩基性有機アミンから誘導される塩を包
含する。本発明の塩を製造するのに有用なそのような塩
基は、例えは、水酸化ナトリウム、酢酸ナトリウム、水
酸化アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム
、水酸化カルシウム、メチルアミン、ジエチルアミン、
エチレンジアミン、シクロヘキシルアミンまたはエタノ
ールアミンを包含する。カリウムおよびすトリウム塩の
形か特に好ましい。

式（１）の化合物は既知の方法によって製造される。こ
のような方法には、３，４−ジアルコキシフェニルプロ
ピオン酸塩化物の塩化チオニルによる環化［１３ｏｎｎ
ｉｎら、　Ａｕ５ｔ、　ＪＣ１］ｅｍ、、　３２　（４
）＋８３３（１９７９）’ｌ、４，５−ジアルコキシ−
２−＝−１−ロベンズアルデヒドのチオグリコール酸メ
チルとの反応およびそれに続く、生成した化合物ｍのメ
チルエステルの加水分解［ｎｅｃｋ　、　Ｊ　、　ｏｒ
ｇＣｌｉｅｎ］、、３７（２１）、３２２４　（１９７
２）〕、４．５−アルコキン−２−メルカプトベンズア
ルテヒドとハロ酢酸との縮合およびそれに続く環化〔Ｉ
ＳｅｗおよびＣｌｅｍｏ、Ｊ、ＣＩ＋ｅｍ、Ｓｏｃ、、
１３１４（１９５３））または好ましくはβ−（３，４
−二置換フェニル）−α−メルカプトアクリル酸の環化
（Ｃａ＋ｎｐａｉｇｎｅおよびＫｒｅｉｇｂｂａｕｔｎ
　、　Ｊ　、　ＯｒｇＣｈｅｍ、、２６．３５９（１９
６１）；同誌、λ盃−１３２６（１９６１）　；　Ｃｈ
ａｋｒａｂａｒｔｉら。

１’ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２５（１４）　、２７８１
　（１９６９）１が包含される。

更に、式（Ｉ）の化合物は、式（１）の他の化合物から
もまた製造できる。式（■）のジアルコキシ化合物はま
ず当該技術において知られた方法でエステル化され、次
いてモノ脱アルキル化を受け、通常のいずれかの方法に
よるエステル基の加水分解の後、５−アルコキシ−６−
ヒドロキシおよび／または５−ヒドロキシ−６−アルコ
キン誘導体とするか、ジアルキル化され、通常のいずれ
かの方法によるエステル基の加水分解後、相当する５゜
６−ジヒドロキシ化合物とし得る。これらの脱アルキル
化は、二塩化エチレン中三臭化ホウ素、メタンスルホン
酸／メチオニン混合物または塩化エチレン中エタンチオ
ール／塩化アルミニウムのような当該技術において知ら
れた方法を用いて実行できる。結果として碍たヒドロキ
シまたはンヒドロキシエステル中間体は、本発明のカル
ホン酸化合物へと加水分解でき、また好ましくは酸除去
剤を含む不活性溶媒中で適当なハロゲン化アルキルを用
いて通常の方法でモノまたはジアルキル化を行い、次い
でエステル基を加水分解することによって本発明の他の
化合物へと変換することもてきる。

本化合物は、経口、直腸、皮膚透過、皮下、静脈内、筋
肉内、吸入または鼻内経路を含む種々の経路により投与
することができ、製剤の形で通常使用される。そのよう
な製剤は製蓄の技術においてよく知られ＼Ｎだ方法で製
造され、少なくとも一つの活性化合物を含む。従って、
本発明は、製薬的に許容される担体または稀釈剤と、活
性成分としての式（１）の化合物または製薬的に許容さ
れるその塩から成る製剤を包含する。

本発明の製剤を製造する場合に、活性成分はＪｍ常、担
体と混合されるか、担体て稀釈されるかまたはカプセル
、サシニー（５ａｃ１１ｅｔ　）、紙もしくは他の容器
の型で担体内に封入される。担体がＣｍ　ＩＩＲ剤とし
て働く場合、担体は、活性１戊分のためのビークル（ｖ
ｅｈｉｃｌｅ）、賦形剤もしくは媒体として働く固体、
半固体または液体物質であってよい。

かくして、木製剤は、錠剤、火剤、粉末、ｂ成剤、サシ
ニー、カシェ−（ＣａｃｈｅＬ）、　エリキシル（ｅｌ
ｉｘｉｒ）、懸濁液、乳濁液、溶液、ンロソプ、エアロ
ゾル（固体としてまたは液体媒体中で）、活性化合物を
例えば重量比で１０％まで含有する軟膏、軟質および硬
質ゼラチンカプセル、生薬、無菌の注射溶液ならびに無
菌の充填（分末の形にすることができる。

適当な担体の例は、ラクトース、デキストロース、スク
ロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラ
ビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガヵ
ント、セラチン、ケイ酸カルシウム、　微品質セルロー
ス、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ
、メチルセルロース、ヒドロキシ安息香酸メチルおよび
プロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウムまたは鉱
油である。本製剤は追加として潤滑剤、湿潤剤、乳化お
よび懸濁剤、保存剤、目′味剤または芳り剤を含んでよ
い。木製剤は、患者への投薬後、活性成分が迅速、持続
的または遅延的に遊離するように製剤化することができ
る。

好ましくは組成物は、各投与量がおよそ５ないし５００
　ｍｙの式（ｉ）の化合物を含有する（非経口または吸
入投与の場合はおよそ５ないし５ｏ１１１経口または直
腸投与の場合はおよそ２５ないし５００ｍｇ　）単位投
薬型に製剤化される。「単位投薬型」（ｕｎｉｔ　ｄｏ
ｓａｇｅ　ｆｏｒｍ　）は、人間の患者および他の動物
にとって単位の投与量として適当な物理的に分離した単
位を指し、各単位は、必要な製薬の担体と、望ましい治
療効果を生むように計算され前思って決められた量の活
性物質を含有する。

活性化合物は広い投蘂呈範囲にわたって有効である。例
えば、−日当りの投Ｒ’Ｈｔは、通常、体毛ＩＫｇ当り
およそ０５ないし３００　＋ｒ＋ｇの範囲にある。

人間の大人を処置する場合、弔−または分割用量におい
て体重】々当りおよそ１ないし５Ｑｍｇのｌｌ１ｉｊ囲
が好ましい。しかしながら、実際に投与される化合物の
匿は、医師により、処置される状態、投与化合物の成板
、投与経路、個々の患者の年令、体毛および応答ならび
に患者の症状の（ｌｊさなとの状況から決定される。そ
れ故、」−に述へた投与量範囲はいかなる意味において
も本発明の範囲を限定するものではない。

本発明の好ましい製剤形態はカプセル、錠剤、十薬、注
射用溶液、クリームおよび軟膏である。

特に好ましいものは、エアロゾルのような吸入または通
気法および経口摂取用の製剤である。

本発明で用いられる出発原料、中間体および化合物類の
製造をさらに例証するために以下のような実施例を提供
する。実施例は単に例証的なものであり、いかなる意味
においても本発明助範囲を限定するものではない。

実施例−１ ５，６−ジェトキシベンゾチオフェン−２−カルボン酸 Ａ、５−（３，４−ジェトキシベンジリデン）ローダニ
ンの製造 ３．４−ジェトキシベンズアルデヒド１０．０ｙ、ロー
ダニン６．８６ｙおよび溶融酢酸ナトリウム１４、５　
ｆｊを酢酸７０ｍｅに溶かし、その溶液を還流下で１時
間加熱した。その熱い混合物を、攪拌した水１１へ注ぎ
、生じた沈澱を濾過して集め、乾燥した。エタノールか
ら再結晶して表穎の中間体１０、２２　ｆｊを得た。

■３．β−（３，４−ジェトキシフェニル）−α−メル
カプトアクリル酸の製造 ニン３３０りおよび水酸化ナトリウム２３．４９を水１
４８　ｍｅ　ニ溶かし、ソノ７容液を７０°Ｃて３０分
間加熱した。溶液を冷却した後、２濾過し、Ｐ液を過剰
の冷１０％塩酸中へ注いで酸性化した。沈澱をｌｐ過し
て集め、目的とする中間体２５ｙを得た。

これをさらに積装することなく用いた。

Ｃ，５，６−−シエトキンベンゾチオフエンー２−カル
ホン酸の製造 β−（３，４−ジェトキシフェニル）−α−メルカプト
アクリル酸２ｙをジオキサン６８．５　ｍｅに溶かし、
この溶液にヨウ素２．７４ｙを加えた。その溶液を６０
〜７０゛Ｃて２２時間加熱した後、水５５０　ｍｅ中に
注き、卯（流酸水素ナトリウム１１．、０９て脱色腰数
号間激しく攪拌した。粗生成物を泥過して集め、温かい
１０％水酸化すｌ−ＩＪウム溶液約１５１１＋／’に溶
かした。そのアルカリ性溶液を脱色炭で処理し濾過した
後、Ｐ液を冷蔵庫温度に一晩放置した。生じた桃色の結
晶を集め、水に溶かした。希塩酸を加え、生じた沈澱を
集め目的とする斥匹物０５９ｇを得た。これを９５％エ
タノールから２回再結晶して融点（ｍ、ｐ、）　２４３
〜２４５°Ｃの白色針状晶を得た。

元素分析：　Ｃ，３１１，４０４Ｓとして：計算値　Ｃ
、５８゜６３　；ｆ−１，５，３０；　Ｓ　、　１２．
０４　；測定値：Ｃ９５８，８４；Ｈ，５，０３；Ｓ、
１２．０５゜実施例２〜９ 実施例−１の一般的な手法に従って、以下のようなベン
ゾチオフェン−２−カルボン酸’ＪＲヲ、ローダニンお
よび相当するベンズアルデヒド誘導体から製造した。収
率は、ヘンズアルテヒドからのパーセントモル収率とし
て表わす。

２．５−メトキシ−６−エトキシベンゾヂオフエンー２
−カルボン酸、ｍ、ｐ、　２３６〜２３８℃、収率１２
％。

元素分析：　Ｃ１２１１１２０４Ｓ　として、計算値、
Ｃ２５７，１３；ＩＩ、４．７９；Ｓ、１２．７１　；
測定値°Ｃ１５７，２２；１１，５．０５；Ｓ、１２．
４５゜３．５−メトキシ−６−プチルオキシベンソチオ
フエンー２−カルボン酸、収率１ｏ、５％。質用スペク
トル（ＭＳ　）：Ｍ＋＝２８０゜ 元素分析：　Ｃ，，１１，６０４Ｓ　として、計算値・
Ｃ，５９，９８；ＩＩ、５．７５；Ｓ、１１．４４；測
定値°Ｃ２６０、］、０　；１１，５．８７　；ｓ　、
１１．２２゜４．５−メトキシ−６−ヘキシルオキシベ
ンゾチオフエンー２−カルボン酸、Ｉｎ、ｌ）、１６５
〜１６６°Ｃ１収率１３％。

元素分析　Ｃ１６１１２ｏ０４Ｓとして、計算値、Ｃ１
６２，３１；ＩＩ、６．５４−；Ｓ、１０．４０；測定
値　Ｃ４６２，５１；ＩＩ　、　６．２８　；　Ｓ　、
　］　０．１３゜５．５−メトギシー６−へブチルオキ
シベンゾチオフェン−２カルボン酸、ｍ、ｌ）、　１６
３〜１６４°Ｃ１収率９．４つｉｏ 元素分析　ｃ、７ｏ、ｏ、　ｓ　として：ｎ１’算値：
Ｃ，６３３３；Ｉｆ　、　６．８８　；測定値　Ｃ，６
３，１１；ＩＩ。

６９６゜ ６５．６−７ヒドロキシベンソチ副フェン−２−ノＪ／
Ｌ、ボン酸、収、＋ｉ　５．５％ｏＭＳ　Ｍ　−２１０
゜元素分析：　Ｃ９１１６０４Ｓとして、計算値　Ｃ、
ｓ　Ｉ。

４３；ＩＩ、２．８８；Ｓ、１５．２５’ｉ測定値：Ｃ
１５１，６８；ＩＩ、３．１１；Ｓ、１５．０１゜７．
５−ヒドロキシ−６−メドキシベンゾチオフエンー２−
カルボン酸、　ｍ、１）、　１９０℃（分解）５収率３
，４％ｏＭＳ　Ｍ　：２２４゜ 元素分析：　Ｃ，ｏ１１８０４Ｓとして：計算値：ｃ、
５３５６；１１，３．６０；Ｓ、１４．３０；測定値：
Ｃ９５３，７９；ＩＩ、３．６５；Ｓ、１４．０９゜８
５−エトキシ−６−ヒドロキシベンゾチオフェン−２−
カルボン酸、ｍ、ｐ、　２１０．５〜２１１°Ｃ１収率
６４％。

元素分析：　Ｃ，、Ｉ（、ｏ０４Ｓ　として、計算値゛
Ｃ７５５，４５；ＩＩ　、　４．２３　；測定値：ｃ、
５５．４７’；１１゜４．３６゜ ９５．６−シメトキシベンゾチオフエンー２−カルボン
酸、ｍ、Ｐ、　２５７〜２５８°Ｃ１収率７％。

元素分析：　Ｃ１１１４＋００４５　として、計弾値、
Ｃ２５５，４５；ＩＩ、４．２３；Ｓ、１３．４６；　
測だ（直　：　Ｃ１５５，７２；ＩＩ、４．２５１Ｓ、
１２．７２゜実施例−１０ ５−エトキシ−６−プロピルオキシベンゾチオフェン−
２−カルボン酸 Ａ　５−工ｌ・キシ−６＝ヒドロキシベンゾチオフエン
−２−カルボン酸メチルの製造 ５−工Ｉ−キシ−６−ヒトロキシベンゾチオフエンー２
−カルボン酸０．７１−　ｆ７、メタノール０２９ｙお
よび触媒ｈ）の硫酸を塩化メチレンに溶かし、その溶液
を還流下で４８時間加熱した。その溶液を酢酸エチルτ
Ｉ′ＩＴｉＩＲＬ、最初に】０％炭酸水素ナトリウム水
溶液１次いて水で７５ｔｇ浄した。その有機溶液を硫酸
すトリウム」−で乾燥した後、蒸発乾固して１．−１的
とするエステル中間体を得た。これをさらに積装するこ
となく用いプ；。

Ｂ、５−−工トキン−６−ブロビルオキソベンソチオフ
エンー２−カルボン酸メチルの製】告５　エトキン−６
−ヒトロキソベノンチオフエンー２−カルボン酸メチル
０４２り、炭酸カリウム０．２５　ｙ、ｌＴｌ１ｌｊ媒
惜のヨウ化カリウムおよびヨウ（ピプロビル０．３１９
をメチルエチルケトンに溶かし、その溶液をＱ流下で４
８時間加熱した。そのｎｌい溶液をン濾過し、ｉｆ”　
７１１を真空下で蒸発して目的よ、−６やｆｉｌ　体ゆ
ｉユえ。４オ、。□譜ん′（，５−工トキシ−６−プロ
ピルオキシベンゾチオフェン−２−カルボン酸の製造 ５−エトキシ−６−ブロビルオキソベンソヂオフエンー
２−カルボン酸メチル０．４５ｙおよび水酸化カリウム
０．３４　ｙをエタノールに溶かし、その溶液を還流下
で２時間加熱した。その溶液を水に注ぎ、塩酸で酸性化
して、酢酸エチルで抽出した。その酢酸エチル層をＩＮ
水酸化す１〜リウムて抽ｉｇ　ｌ、た。そのアルカリ性
溶液を塩酸で酸性比した後、酢酸エチルで抽出した。有
機抽出液を硫酸す）　ｌ）ラム」−で乾燥し、真空中で
蒸発して表頃の化合物（ｍ、Ｐ、　１９２〜１９４’Ｃ
）を５−エトキシ−６−ヒドロキシベンゾチオフェン−
２−カルボン酸からの通算モル収率３６％て碍た。

元素分析：　Ｃｌ４１１＋６０４　”として、計算値：
Ｃ２５９，９８；　Ｈ、５，７５；測定値ｒＣ，５９，
７８；　Ｈ２５９９゜ 実施例−１０の一般的手法に従って、以下のような化合
物を相当するヒドロキシベンゾチオフェン−２−カルボ
ン酸および適当な／％ロゲン化アルキルから製造した。

収率はヒドロキシベンツチオフェン−２−カルボン酸か
らのパーセントモル収率て表わず。

１１　５−工Ｉ・キシ−６−メドキンベンゾチオフエン
ー２−カルボン酸、１η、ｐ、　２３３〜２３４．５°
Ｃ１収率５０％。

元素分析：　Ｃ＋２１１＋２０ａ５として：計算値：Ｃ
９５７、ｉ　３　；１１　、４．７９　；測定値　（−
’、５６．９７；ＩＩ。

４８１゜ １２　５−プロピルオキシ−６−メトキシベン′）゛チ
オフェンー２−カルホン酸、１η　ｌ）、１７２〜】７
３°Ｃ１収率５０％、ＭＳ：Ｍ−２６６゜元素分析：　
Ｃ，３１１，４０４Ｓとして、計算値：Ｃ１５８，６３
；１１．．５．３０；Ｓ、１２．０４；測定値　Ｃ９５
７，０４；ＩＩ、５．０５；Ｓ、１１．８５゜す、下の
製剤１クリには、活性化合物として本発明のいかなる医
薬化合物をも使用すること力Ｓてきる。

実施例−１３ 硬質ゼラチンカプセルを以下のようなｆｉ　５）を［１
］いて製造する。

活性化合物　２５０ デングン　２００ ステアリン酸マグネシウム　１０ 上の成分と混合し、４６０７＋＋ｑ　＝ｆつ硬質ゼラチ
ンカプセルへ詰める。

実施例−１４ 錠剤を以下の成分を用いて製造する。

凱（ＩＩｌｇ、／錠） 活性化合物　２５０ 微品質セルロース　４．００ 焼成二酸化ケイ素　１０ ステアリン酸マグネシウム　５ 成分を混ぜ合せ、圧縮して各々６６５　ＩＩＩ！７の＠
所の錠剤をつくる。

実施例−１５ 以下の成分を含有するエアロツル溶液を製造する。

小量％ 活性成分　０．２５ エタノール　３０．００ プロペランＩｌｌ　１０．２５ （トＩＪクロロフルオロメタン） プロペラン１１，２　２９．７５ （ソクロロ７フルオロメタン） プロペラント１１４　２９．７５ （ノクロロテトラフルオロエタン） 活性化合物をエタノールに溶かし、その溶液をプロペラ
ント１１に加えて−３０’Ｃに冷却腰元填装置に移す。

次いて必要率を容器に入れ、Ｍｉｉ　１．Ｊ、つてｔ昆
へしフコプロペラント１２および１１４をｌ＜）却充填
法または圧力充填法でさらに詰める。その後、バルブユ
ニツ１−を容器にＪ（ンイ；］ける。

実施例−１６ 活性成分く５０・１７ｇを含有するｊ；シ剤を以下のよ
うにして製造する。

活性吸うγ　６０Ｔ１１ｑ デンプン　４５ｍｑ 微品質セルロース　３５ｍｇ ポリヒニルピロリドン　４　ｍｇ （１０％水溶液として） カルボキシメチルデンプンアトリウム　４５〃ｚｇステ
アリン酸マグネシウム　０．５　ｍｇクルク　ｌ　ｍｇ 合計　１５０　ｍｑ 活性成分、デンプンおよびセルロースをアメリカ合衆国
局方メソシュｊ６４５ふるいを面し、完全に混合する。

出た粉末にポリヒニルピロリドン溶液を混ぜた後、アメ
リカ金製ＩＪ、１局方メソツユｊ６１４ふるいを通ず。

このようにして製造した顆粒を５０〜６０′ｃで乾燥し
、アメリカ合衆国局方メツシュ漸１８ふるいを通す。削
り、ってアメリカ合衆国局方メツシュｌＧ６０ふるいを
通しておいたカルボキシメチルデンプンナトリウム、ス
テアリン酸マグネシウムおよびタルクを顆粒に加え混合
した後、ε；を網機で圧縮して各々の＠量が１５（ｌｉ
ｇの錠剤をつくる。

実施例−１７ 薬物８０　ｍｇを含有するカプセルを思Ｆのようにして
製造する。

活性１戊分　３　Ｑ　１１１ｇ デンプン　５９　ｍｇ 微品質セルロース　５９　ｎ１ｆｌ ステアリン酸マグネシウム　２１１１９合計　２　Ｑ　
Ｑ　Ｔｎｑ 活性成分、セルロース、でん粉およびステアリン酸マク
ネンウムを混合腰アメリカ合衆国局方メツシュ、７６４
．５ふるいを通した後、２０　Ｏｆｆ＋７す−〕硬硬質
セラフ／カプセル詰める。

実施例−１８ 活性１戊分２２５　＋ｌ１ｉｌを含有する生薬をり、下
のようにして製造する。

活性成分　２２５ｍｇ 不飽和または飽和脂肪 酸クリセリンエステル　２．０００ｒ＋＋！？まτ活訃
成分を−ｒメリカ合金製局方メツンユｊ６６０ふるいを
通し、削りって必要最少計の熱で溶かしておいた脂肪酸
グリセリンエステルに懸濁する。

次いてその混合物を名目２ｙ容量の坐薬鋳型に注ぎ、冷
却する。

実施例−１９ 投”Ｐ　ｉｔ　５　ｍｅ当り５０〃ｚｇの薬物を含有す
る懸濁液を以下のようにして製造する。

活性成分　５Ｑｍｇ カルボキシメチルセルロースナトリウム　５　Ｑ　ｍｇ
砂糖　１ｙ メチルパラベン　ｏ、　０５　ｔＴＩｆｌプロピルパラ
ベン　０．０３　ｍ！７ 芳香剤　適　量 色素　適　量 純水　５　ｍｅまで 薬物をアメリカ合衆国局方メソシュｊ６４５ふるいを通
し、カルボキンメチルセルロースｆ　）　ＩＪウム、砂
糖および水の一部と混合して懸濁液をつくる。パラベン
、芳香剤および色素を溶がし、少量の水で稀釈してＩＷ
拌しながら」二記に加える。次いで必要容量にするのに
十分な沿の水を加える。

発明の効果 式（Ｉ）の１１合物または製薬的に許容されるその塩は
有用な医薬的性質を有している。本化合物は酵素、ボス
ポジエステラーゼの阻ど剤として有用であり、アナフィ
ラキシ一応答および気管支収縮を阻害するのにもまた有
用である。それ故、本化合物は喘息を病むか喘けになり
特い哺乳動物を治療するのに有用である。この生物活性
は以下の試験組織において証明された。

ＡｎｄｅｒＳｓｏｎ、　Ｂｒ１ｔ、Ｊ　、Ｉ’ｌ］ａｒ
ｍａｃｏ１．　、６９　。

４６７（１９８０）により教示された）法に従って、屑
り雌のｌ昆さったｉｌｅ、・ｔｌｅｙｌ１モルモット　
（２５０〜３００！７）を、モルモット−匹につき水酸
１しアルミニウム５　Ｑ　ｎｚＱと〆足台したオハルフ
ミン（ｏｖａｌｌ）ｕｍｉｎ）　１　ｍｅ９　の一度の
注射により、副パルフミンに対して感作した。これらの
動物を２１ないし２６日後にオハ！レフ゛ミンでのエア
ロンール試験に用いた。

Ｔｒｉ　−Ｒ／＜ンチューリ（ｖｅｎｔｕｒｉ）噴霧器
を用いて、拉Ｐ直径２ないし５ミクロン、噴霧速度１１
分溶液０．４　ｍ（’で１０分間噴霧した水１２ｒｅｅ
につきオバルブミンｌＱｎ１ｇを含むエアロゾールにさ
らすことによってアナフィラキシ−を起こした。そのエ
アロゾールにさらずために特別に建造された部屋にモル
モットを置いた。エアロソールをその部屋の底から導入
し、頂」−から排気した。導入口上の調節装置（ｂａｆ
ｆｌｅ）　がエアロゾールを部屋中に行きわたらせた。

動物を導入口上に針金憫円板（ｗｉｒｅ　ｍｅｓｈ　ｄ
ｉｓｃ　）でささえた。部屋をや５減圧にし、塩化カル
シウムトラップおよび超冷却コンテンサートラップを通
過して来るエアロソール１聞き出し量を高めた。

５匹のモルモットから成る群を、エアロゾール試験の２
時間前に本発明の化合物、治療用抗喘息薬またはプラセ
ボ（ヒークルのみ）で処置した。すべての動物には、ア
ナフィラキシ−のヒスタミン成分の動きを鈍らすために
エアロゾール試験の２時間前に経口で体毛Ｉ　Ｋｇ当り
３　ｍｇのピリラミンをも与えた。本化合物は１０′不
アラビアゴム懸濁液として経口投与した。

１０分間のエアロゾール試験を面して、すべての動物は
、１ｌｅｒｘｌ＋ｅｉｍｅｒ、Ｊ、　ｐＨｙｓｉｏｌｏ
ｇｙ、　１１７゜２５１　（１９５２）により記述され
たような発作的な（ｃｏｎｖｕｌｓｉｖｅ　）咳、発作
的な虚１１９２および死の徴候について観察した。上の
各パラメーターについてエアロゾール試験に反応した動
物の数、また反応までの時間が記録された。データーは
、モルモットの処置群およびプラセボ群間て重症度指数
（５ｅｖｅｒｉｔｙ　１ｎｄｅｘ）　［咳をし、虚脱し
、および／または死亡した動物の数の合計］を比較する
ことによって解析された。かくして、５匹のモルモット
から成る各群についての最大の重症度指数は１５である
。Ｉ／、向すると、プラセボ群に関する重症度指数は１
０〜１２であった。アナフィラキシーのＩｌｌ、　’；
！ｆパーセントは以下の人゛〔式中、Ｓｄ　は薬で処置
された動物についての重症度指数であり、Ｓｐ　はプラ
セポ処置動物についての重症度指数である。〕によって
決定された。

これらの実験の結果を表−１に要約する。

表−１ モルモットにおける抗原誘起アナフィラキシー１　９３
％ ２　５５ｆＩ ３　２３％ ４　１８％ ５　３８％ ６　４０％ ７　６３％ ８　０％ ９　３０％ １０　９０％ １１　５％ １２　３０％ ・）で二つの実験の平均値。化合物は体重］、、にｇ当
り５０ｎｙが経口投与された。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）ｆヒ学療法的に有効な量の式（■）：（］−） 〔式中、艮１およびに２の各々は独立に水素またはＣ，
   −Ｃ，アルキルである。〕で表わされる化合物または製
   薬的に許容されるその塩を、喘息を病むかまたは喘息に
   か＼り易い哺乳動物に投薬することから成る該哺乳動物
   の治療方法。 ｆ２１　Ｒ＋がエチルである特許請求の範囲第１項によ
   る方法。 （３）化合物が５．６−ジェトキシベンゾチオフェン−
   ２＝カルボン酸または製薬的に許容されるその塩である
   特許請求の範囲第２項による方法。 （４）化合物が５−エトキシ−６−プロピルオキ的に許
   容されるその塩である特許請求の範囲第２項による方法
   。 （５）製薬的に許容される担体または稀釈剤と、活性成
   分としての式（■）： （」） 〔式中、ｌ（１および１（２の各々は独立に水素または
   Ｃ，、Ｃ７アルキルである。〕の化合物または製薬的に
   許容されるその塩から成る製剤。 （６）　Ｒ＋　がエチルである特許請求の範囲第５項記
   載の製剤。 （７）［ヒ合物か５，６−フェトキシベンゾチオフェン
   −２−カルボン酸もしくは５−エトキシ−６−プロピル
   オキシベンゾチオフェン−２−六ｌレポン酸または製糖
   的に許容されるそれらのいずれかの塩である特許請求の
   範囲第６項記載の製剤。 （８）吸入または経口投与用に製剤化された特許請求の
   範囲第７項記載の製剤。