JPS6083596A - 発酵液からのオキシテトラサイクリン−珪酸錯塩の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （発明の分封） この発明は、発に＝Ｐ液からオキシテトラサイクリン−
珪酸カルシウム塩を製造するだめの、鉄製装置中で実施
することができる簡単で工業的な方法に関する。

（究明の背景） オキシテトラサイクリン（ＯＴＣ）は蛋白質合成及び種
々の微生物のＪ１ａ殖機構を阻害する抗生物質であり、
病原微生物により生ずる各種の病気の治め、（に使用さ
れ、そして体重増加促進活性及び病気予防活性のために
農業において飼料添加剤として使用される。大規模製造
に２いて、ＯＴＣは、ストレプトマイセス・リモサス（
５ｔｒｅ　ｔｏｍ）ｒｒｅｓｒｉｍｏｓｕｓ　）の液体
培養による好気発岐、ｉら酢液からの抗生物質の分離、
及び粗生成セ！ノの精製１＋（−より製造される。

（従来技術） ＯＴＣの分離及び精製のだめの多くの方法か知られてい
る。例えば、ＯＴＣはアルカリ性浴液からブチルアルコ
ールにより抽出される（米国時ａ’ｆ’ｌｌ；２．５　
Ｌ　６，０８０号明却」書）。さらに、ＯＴＣはイオン
交換樹脂に結合しく米国′目許第２，６５８，０７８−
１ａｄ−）、バリウムイオン、カルシウムイオンもしく
はマグネシウムイオンにより　（Ｊ、　Ａｍ。

Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ　、　７３　（１９５１）　４２１
１　；英国特許第７１８，０２８号明細書）、第四アン
モニウム塩によシ（米国特許第２，８７３，２７６号［
ｌｌＩ叫ＩＪ）、又はアリールアゾスルホン酸により（
米国腸計第２．６４９，４８０号明細書）沈澱する。こ
こに引用した方法は種々の欠点を有し、例えに１１、抽
出器。

交換カラムのごとき高価な装（西０．高１曲な薬剤（イ
オン交換体、第四アンモニウム塩、アリールアゾスルホ
ン酸）、又は非常に毒性の高い化合物（バリウム塩）か
使用される。　□ ベルギー特許第６３２，３３１・号明細書の方法は不債
上より簡単にそしてよシ容易に実施できるように見える
。この方法においては、カルシウムイオンの存在下で炭
酸イオン又は炭蚊水素イオンによってＯＴＣを沈澱せし
める。しかしながら、発明者等は、この方法が再現性に
乏しいことを証明した。この引用公報には収量は示され
ていない。

同様の方法（ハンガリー特許第１７３，７０３号り瑳１
１　ｆ、ｑ；、）は５５％の最高収率を：示す。ハンガ
リー荷１ｆｉｌｌ　７２，３３０号明細書に従えば、Ｏ
ＴＣは８５％の収率で１体上に沈澱する。従って当然の
ことな〃・ら生成物中の純活性物質會量は非常に低い（
約１３φ）。非常に大きな容献を取り扱わなければなら
ないから、前記の事実は製造のためにも、その後の精製
のためにもむしろ欠点である。

ｊ＋３１−＋、−液が鉄を含有するため、ＯＴＣの大規
模な生ノ」−１分離及びＩＡ製は非常に困難である。鉄
は栄養培地成分と共に、ぞして鉄製発酵槽の壁から発酵
液に入り、そして酸化剤としてＯＴＣの分解を触媒し・
すでに合成された活性物質の散を減少せしめ（ハンガリ
ー特許第１４３，６０９号明細佃）、ぞして精製段階に
おける収量を損う（英国特ｕ’ｌへ”＋７１８．０２０
号明細書）。鉄含量は純物質の色及び安定性にも不利な
影響を与える。二価金属及び三価金属がＯＴＣと安定な
内部錯体を形成し〔ＪＡｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ　、
　７３　（１９５１）　４２１１　：］このものは容易
に分解しないことが知られている。

発酵液中の鉄含量を発酵中に低レベルに維持する１つの
可能性は、特殊鋼製の発酵槽を使用することである。し
かしながらこのような装い、は非’Ｍ’；に高価であシ
、このため鉄製の発酵槽が′１？３酊エタＪのほとんど
の場所で使用されている。

鉄製発酵槽中で製造されたＯＴＣ言有発酵液のり。

濃度は相当に高い〔約３０〜６０　ｔｌｆｌ　／ｍｌ　
（ｒ／ｌｎｉ　）、さらに高い可能性もある〕。

種々の方法で鉄を可溶性であるか解に！＝　Ｌ、ない１
１警体に転換することにより鉄の有害な効果を低下せし
める試みが行われている。このだめの最もよく知られた
錯化剤はエチレンジアミノ四酢酸（ＥＤＴＡ　）である
。他の可能性は、二価の鉄を例えばアスコルビン酸、ナ
トリウムホルムアルデヒドスルホキシレート、又はナト
リウムソチオナイトにょシ二価の鉄に還元することであ
る。これは、二価鉄−０ＴＣ錯体は相当に不安定であシ
、しかも二価の鉄イオンは活性物質の酸化を触媒しない
からである。

鉄は、ナトリウム−〔ヘキサ７アノフエレートω）〕に
よシ、不溶性の鉄（Ｉｔ、ｎｌ）−［：ヘキサ７アノフ
エレー）　Ｑｌ）　〕として沈澱せしめることができる
（英国時計第７１８，０２０号明細書）。これらの方法
は高価な試薬（ＥＤＴＡ、アスコルビン酸）ヲ、しかも
大量に使うという欠点を有し、しかもこれによシ鉄の専
害効果を完全に除去することはできない。鉄の沈澱のた
めに最も適当な試薬はカリウム−〔ヘキサ７アノフエレ
ー）　（ＩＩ）　：］であるが、製造においてこれを使
用する場合、シアン化水素が生成する可能性がある。

（発明の目的） この発明は、今までょシも壓済的に、高収量で、所望に
よシ高い純度で、そして簡単な技法及び簡単な装置を用
いてＯＴＣを製造する方法を提供することを目的とする
。

（発明の構成） この発明は、ＯＴＣがカル７ウムイオンの存在下で水溶
性珪酸塩と共に不溶性で安定な、容易に濾過し得る錯塩
を形成するという知見に基礎を置いている。

従ってこの発明は、発酵液からのオキシ久トラサイクリ
ンー珪酸カルシウム錯塩の製造方法に関する。この発明
においては、場合によっては界面活性剤によシ前処理し
た発１ｒ液を〜、（ａ）　場合によっては水溶性珪酸塩
にょシ前処理した後ｐｉ（０，５〜３．０に酸性化し、
場合によっては濾過助材を用いて、菌体を沖去し、炉液
のＰＬＬ値をアルカリ液を用いて４〜５に調牟し、カル
シウム塩又はカルシウムイオンの存在下で水溶性珪酸塩
を加え、そして場合によっては水溶性炭酸塩又は炭酸水
素塩を加え、そして長時間攪拌した後、形成されたオキ
シテトラサイクリン−珪酸カルシウム錯塩を場合によっ
ては濾過助材の存在下でｐ取し：あるいは又 （ｂ）　カルシウム塩及び水溶性珪酸塩と混合し、所望
によジアルカリ液を用いてＰＨ値を８〜１１に調整し、
場合によっては混合物に水溶性炭酸塩又は炭酸水素塩を
加え、そして長時間（ｋ拌した後、菌体上に沈澱したオ
キシテトラサイクリン−珪酸カル７ウム錯塩を場合によ
っては濾過助材の存在下で渥取し；そして （ａ）又は（ｂ）によって得られたオキシテトラサイク
リンー珪酸カルシウム錯塩を２０℃〜１２ｏ℃の温度に
おいて乾燥する。

（構成の具体的な説明） 変法（ａ）においては、酸性化した後に菌体をＦ去し、
そして純Ｆ液中に珪酸カルシウム錯塩を形成せしめる。

変法（ｂ）においては、錯塩を菌体上に直接沈澱せしめ
る。変法（ｂ）はよシ少ない段階から成るが、この生成
物は飼料添加物としてのみ使用することができる。変法
（ａ）に従えば、鉄を含有しない非常に純粋な生成物が
得られ、このものは医薬用としてさらに処理することが
できる。

この方法を流れ図にょシ詳細に説明する。

場合によってはこの方法を開始する前に発酵液を界面活
性剤によシ前処理することができる。例えはステログノ
ール（Ｓｔｅｒｏｇｅｎｏｌｅ　）　（セチルビリヅニ
ウムブロミド）が適当である。界面活性剤は微生物（ス
トレゾトマイセス・リモザス）の細胞壁を実質上破壊し
、そして細胞内に結合しているＯＴＣを遊離せしめる。

原形質溶解と称するこの１桂は、ｌｌ＋ｌｌＩ側が冗全
に溶解する１で０．００１〜０．０３チ（発酵液の全里
ｂ１：に対して）の界面活性剤を加えながら、５．３〜
５．６のＰｋＩ値、及び約４０℃の温［において行う。

上記の量のステログノールによシ処理された発酵液は、
顕微鏡下で細胞を含有しない。

原形質溶解はすべての場合に必畳なわけでｔ・」ない。

この工４呈は一般に、発酵液が非常に粘稠で、これを攪
拌することが困難な場合に行う。これは特に発泡を防止
するために発酵中に油脂を加えた場合である。このよう
な発酵液の場合には、これを界面活性剤で処理すること
によ、ｉｌ）　ＯＴＣの収量が非常に増加する。処理し
なければ失われたであろう細胞中に含まれている量が影
響を受けるからである。

変法（ａ）に従えば、発酵液を場合によっては水溶性珪
酸塩によシ処理する。この段階は鉄を含有しない生成物
を得る場合に実施する。その重量に対して０．１〜３．
０％、好ましくは１．５〜２．０チの水溶性珪酸塩、好
ましくはナトリウム水ガラスを発酵液に対して加える。

鉄（ＩＩ）及び鉄（［［）の両者が珪酸イオンによシそ
の珪酸塩の形で沈澱する。これらは弱叡及び弱塩基中で
年齢である。沈殿した珪酸鉄は、後で濾過によシ菌体と
一緒に除去される。

次の段階で、発酵液を−０，５〜３．０、好ましくは１
．０〜２．０に酸性化する。このために有機酸及び無機
酸を同様に使用することができる。燐酸及び酢酸はＯＴ
Ｃが生物学的に無効の４−エピマーにエピマー化するの
を触媒するため、これらの酸を使用するのは好ましくな
い。塩酸は活性物質であるＯＴＣを強く攻撃し過ぎる。

蓚酸及び硫酸が最良の酸であることが証明された。蓚酸
のみを使用するのは経済的でない。約９０チの硫酸と１
０％の蓚酸とから成るこれらの混合物を使用するのが最
適である。１　ｋｇの発酵液に対して、１１！Ｍ％の硫
酸と１．５重付チの蓚酸を含有する混合物を３０〜１２
０罰、好ましくは４５〜７０ｍ１の量で使用する。酸性
化の過程でＯＴＣが幾分分解する（Ｊ。

Ａｍ、Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　７５　５’４５５（１９
５３））が、条件を適切に選択することにより損失を６
％未満に維持することかでさる。

濾過によシ酸性発酵液から菌体（珪酸鉄が沈澱している
場合にはこれも一緒に）を分離する。Ｐ９ｒ望によシ、
濾過助材、例えば・ぐ−ライトを使用することができる
。Ｆ材上の菌体を前記の組成の闇によシ一度洗浄し、洗
浄液をＦ液と一緒にする。

この方法において最高８チの全活性物質が菌体中に残留
する。この址はさらに洗゛浄することによっても達成さ
れようが、さらに処理することにょシ液の体積が大きな
問題となろう。

カルシウム塩及び水溶性珪酸塩、好ましくは水ガラスに
よシ酸性ｒ液からＯＴＣを沈澱せしめる。

第一の段階において鉄の沈独と除去を行わなかった場合
にはミこの段階で錯塩と共に鉄を沈澱せしめ、そしてこ
の塩の中に残留せしめる。鉄（１１）及び鉄（ト）を分
離することができ、しかしＯＴＣが損傷を受けないｐＨ
値が存在する。ｐＨ４〜５が最適であり、塩基性物質、
好ましくは水酸化ナトリウムによシこの調整を行う。

沈澱試桑の添加速度が沈澱の粒子サイズに影響を与える
。一般に、粒子が小さ過ぎる場合には活性物質がと５分
的に再溶解し、そして粒子が大き過ぎる場合には沈誠が
完全てないから、中程匿のλ立子サイズを得る必要があ
る。

カルシウム塩として塩化カルシウムを使用するのが適当
である。水浴性珪酸塩として市販の水ガラス（ナトリウ
ム水ガラス−珪酸ナトリウム）を使用するのが実際的で
ある。これを、水を用いてその体積の４倍に稀釈するの
が好ましい。この溶液を、１ｋｇの発酵液に対して１〜
２０罰、好ましくは４〜９　ｒｎｌｉ使用することが必
要である。

沈澱を完全にするため、２Ｎ水酸化す）　ＩＪウム水溶
液を用いてｐ）ｌを８〜ｔｌｖＣｉＩ７！ｌ整する。混
合物を３０分間〜５時間攪拌する。ざらに、炭酸塩又は
炭酸水素塩を加えれば沈ぬがさらに急速になる。

これはおそらく塩析効果であろう。１０％溶液として使
用する炭酸水素すｌ−ＩＪウムが最も適当である。ｌ　
ｋｇの発酵液のために０５〜１０，９、好１しくは１〜
３ｇの炭酸水素塩を使用する。

沈澱した錯塩はできるだけ早く母液から分離し、活性′
４ｔＪ寅が溶解しないようにする。母液のＯＴＣ濃度を
測定す聾ことによシ正確な部間を決定し、これが最小値
に達した場合に濾過が完成する。場合によっては濾過助
材を使用する。このような条件下で最高０．０４〜−０
．０６　ｍ９／ｌｎｌのＯＴＣが母液ｒ（残留し、Ｍｅ
が母液に残留することによる損失はｌチ未満である。

涙取した湿潤状態のＯＴＣ錯塩を大気圧下又は真空中で
乾燥する。乾燥温度は２０℃〜１２０℃、好ましくはｌ
ＯＯ℃〜１１０℃とする。錯塩中に含まれているアルカ
リ性物質（Ｎａ　、　Ｃａ化合′４ｔ／Ｊ）が活性物質
を攻撃する可能性があるので常に攪拌、分離及び反転を
行うことによシ乾燥時間を可能な限り短縮する。

変法（ｂ）においては、発酵液を沈澱剤、すなわちカル
シウム塩及び水溶性珪酸塩と直接反応せしめる。この場
合は、水浴性珪酸塩（ナトリウム水ガラス）を水を用い
てｌ：ｌの比率で稀釈し、セしてｌ　ｋｇの発酊°液に
対して５〜１００ｒｆＬｌ、好ましくは約ｉｏｍＪの九
ｉで使用する。

水ガラスは強塩基性である。沈澱のだめの最適ｐｆ（で
ある８〜ｌＯに達しない場合には水溶性塩基を加えてア
ルカリ性に調整する。沈澱工程を促進するために炭酸塩
又は炭酸水素塩を加えることかできる。添加ツーる物質
の片及び形態は変法（ａ）において記載したのと同様で
ある。菌体上に直接沈澱した錯塩を分離し、そして変法
（ａ）に記載したのと同体にして乾燥する。

この発明の方法に従えば、希酸によシ可溶化される全鉄
含量が２〜２００μｇ／ｇ（γ／＆　）である鉄製発酵
槽においても０ＴＣ−珪酸カルシウム錯塩を製造するこ
とができる。この生成物はＯＴＣ塩酸塩及びＯＴＣ二水
和水和物造のために適当である。

この発明の方法の他の利点は公知方法に比べて収率が高
い点にある。発酵液中にさまれるＯＴＣの約８５％を回
収することができる。得られた錯塩は変法（ａ）におい
ては約５０％、変法（ｂ）においては約【８〜２０チの
活性物質を含有する。変法（ｂ）によシ得られた生成物
は飼料用として直接使用することができる。

次のしｌによシこの発明をさらに詳細に説明する。

ｌ上 ２１３２ｇのＯＴＣ発酵液（合計１５．５６．９のＯＴ
Ｃを含有する）に、ｌ：１の比率で稀釈したナトリウム
水ガラス（ハンガリー稗進別ＭＳＺ　９２９　。

４０〜４５Ｂのナトリウム水ガラス及び水、比重ｔ：ｔ
）４ｏ〃ｔを、互温にて４Ｙｔ拌しながら添加する。次
に１５０１ｎｌのｌＯ％塩化カルシウム浴液を加え、そ
してｌ：ｌの比率で稀釈したす）　ＩＪウム水ガラスに
よシＶ１を９に調松する。このためにイｒｕ釈ナトリウ
ム水ガラスが約２００１１Ｌｌ必要である。

混合物を２時間攪拌し、そして濾過する。１５７．８ｇ
の乾燥生成物音・１、コる。この生成物は１４．５１７
．９（９，２５Ｊ）の純活性物質を含有し、この収量は
最初の活性に対して９３チに相当する。

１又 室温において、２０７６ｇのＯＴＣ発酵液（１６，３２
０ｇ（７）ＯＴＣを含量）に、ｌ：ｌの比率で稀釈した
ナトリウム水ガラス４５成及び次にｌＯ％ＣａＣｔ２溶
液を８６−を加える。次に２Ｎ水酸化ナトリウム溶液に
よシ声を９．２に調姫し、そして混合物を７５ｍ１の１
０％炭酸水素ナトリウム溶液と反応せしめる。混合物を
２時間撹拌し、セしてｌ１ｇのパーライトを加えて濾過
する。乾燥生成物のＭ址は８３．０９であシ、この生成
物はｔｓ、５２０．９（＋８．７％）のＯＴＣ’ｉ金含
有、コレは９５％の収率に相当する。

必立 室温にて撹拌しなから、２０４２．！９のＯＴＣ発酵液
（合計１９．６８５）ＯＴＣを含有すル）ニ、ｌ：ｌの
比率で稀釈したナトリウム水がラス５ｏ１ｎｌを加える
。次に、２５チ硫酸約２００＋＋＋ＪによりＰｌ−１を
ｌに調整する。混合物を３０分間攪拌し、６ｇのパーラ
イトを加えた後濾過し、そして菌体を８００−の水で洗
浄する。ろ液及び洗浄水を一緒にする。

得られた２７００ｄの液は１７．５２ｐのＯＴＣを含量
する。攪拌しながら、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液によｊ
）ｐＨを４．５に調整する。１６０−のｌＯφ塩化カル
シウム及びｌ：３の比率で稀釈したナトリウム水ガ゛ラ
スから成る沈妓剤を加える。ナトリウム水ガラスはｐＨ
が６．５に上昇するまで（約２９ｗ、ｌ　）　、ｆ用す
る。次に、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液によシＰ１１を９
．２に調整し、そして５０　ｍｌの１０％炭酸水素ナト
リウム溶液を加える。３時ｊｕｌ後に濾過し、そして乾
燥を行う。１４゜９６ｇの０ＴＣｆ：含有する３９．７
８．９の生成物を得る。この址は７６−の収率に相当す
る。

例４゜ 室温にて攪拌しながら、１７０４．９のＯＴＣ発酵液（
合計１６．０４０９のＯＴＣを含有する）に１５３祷の
１０％蓚酸（９０ｍ／／ｋｙ　）を加える。ｐＨは２に
低下する。混合物を濾過し、そして菌体を４２６ｒｎｌ
の水（２５０ｍ７ｋｇ　）で洗浄する。涙液及び洗浄水
を一緒にする。得られた１９７Ｑゴの液−は１３゜７９
４ｇのＯＴＣを含有する。２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を
用いて溶液のｐＨを４．５に調整する。

次に、５１Ｌｌの１０％ＣａＣｔ２溶液、及び次にｌ：
３の比率で水で稀釈した水ガラスをＰＨが６．５になる
まで加える。１時間攪拌した後、２Ｎ水酸化ナトリウム
を加えて戸を９に調整する。攪拌を３時間継続し、生成
物を濾過し、そして乾燥する。

１３．０４０．！ｉ＋（４６，１％）のＯＴＣを含有す
る２８．２９．＠の生成物を得る。この址は８１％の収
率に相当する。

例５゜ 室温において、２１２４ＪのＯＴＣ発酵液（合計１８．
０３５，９のＯＴＣを含有する）に、１１重量％の硫酸
及び１゜５重量−の蓚酸を含有する硫酸／蓚酸混合物Ｌ
２７ｍｌを加える。Ｐｌ″ｉは２に低下する。

混合物を１時間攪拌し、次に５ｇＡｇのパーライトを加
え、そして混合物を濾過する。菌体を５３０−の水で洗
浄する。涙液及び洗浄水を一緒にして得られた２３９０
−の液は１６．６４６９のＯＴＣを含有する。２Ｎ水酸
化ナトリウム溶液により酢液のｐＨを４．５に調整する
。ｌ二３の比率で水により稀釈した水ガラス５２．４ｍ
ｌ及びｌ　Ｏ％　ｃａｃｚ２溶液１６０ｍ１を溶液に加
える。この段階の後約６．５になったＰＨ値を、２Ｎ水
酸化ナトリウム溶液によシ９．２に一４整する。この溶
液に５１＋ｕの１０％炭酸水素ナトリウム溶液を加える
。２時間後、い過及び乾燥を行う。合計１６．０３３ｇ
のＯＴＣを含有する４３．６９９６の錯塩を得る。ＯＴ
Ｃの収率は８９％である。

ム 例５に記載したのと同様にして、２１０９．９のＯＴＣ
発酵液（合計２０．０３Ｊ９のＯＴＣをせ翁する）から
２３７３ｍ１の涙液（ｉｔ　８．４３２　ｇのＯＴＣを
含有する）を調製する。２Ｎの水酸化す）　ＩＪウム溶
液（約８８ｍ１）によＨ”液のＰｉｌを４．５にｉｉ＋
勺’ＩＬし、次に１８０ｍ１のＩＯ％ＣＱＣ１２溶液を
加えた俵、まず、ｌ：３の比率で稀釈した水ガラスによ
り（約３５−必要）■旧を６．５に訓読し、次に２Ｎ水
酸化ナトリウム溶液（約７９ｄ）により９．２にｖ３整
する。添加した水ガラスの容ｋに相当する容量の１０％
炭酸水素ナトリウム（約３５７ｎｌ）を加える。

２時間攪拌した後濾過を行う。生成物を高温空気（１０
０〜１１０℃）によシ乾燥する。合計１７．４３ｇのＯ
ＴＣを含有する４３．６．９の錯塩を得る。

この窺は８７チの収率に相当する。

例７゜ 温水と共に調製したｌＯ襲浴液の形のステログノール（
セチルピリジニウムプロミド）　’０．６３　ｇを、撹
拌しながら、２０６５ｇのＯＴＣ発酵液（合計２１．５
７８９のＯＴＣを含有する）に加える。この混合物の戸
を、例５において匣用した酸混合物によシ５．３〜５．
６に調整する。混合物を３０分間４０℃に加熱し、そし
てこの温度で２時間撹拌する。室温に冷却した後、前処
理した発酵液を例３〜６のいずれかに従ってさらに処理
する。所望の純度に応じて８０〜９０％の収率が得られ
る。

以下余白

【図面の簡単な説明】

図はこの発明の方法の流れ図である。 特許出願人 ビオがル　ノヨギスゼルソヤール 特許出願代理人 弁理士　青　木　朗 弁理士西舘和之 弁理士　福　本　績 弁理士　山　口　昭　之 −弁理士　西　山　雅　也

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、発酵液からのオキシテトラサイクリン−珪酸カルシ
   ウム錯塩の製造方法において、場合によっては界面活性
   剤によシ前処理した発酵液を、（ａ）　場合によっては
   水溶性珪酸塩によシ前処理した後ＰＨ０，５〜３．０に
   酸性化し、場合によっては炉辺助材を用いて、菌体を戸
   去し、Ｆ液のＰＨ値をアルカリ液を用いて４〜５に調整
   し、カルシウム塩又はカルシウムイオンの存在下で水溶
   性珪酸塩を加え、そして場合によっては水溶性炭酸塩又
   は炭酸水素塩を加え、そして長時間攪拌した後、形成さ
   れたオキ７テトラサイクリンー珪酸カルシウム始塩を場
   合によっては濾過助材の存在下でＰ取し；あるいは又 （ｂ）　カルシウム塩及び水浴性珪酸塩と混合し、所望
   によりアルカリ液を用いてＰＩ′１ｆ直を８〜１１に調
   整し、場合によっては混合物に水溶性炭酸塩又は炭酸水
   素塩を加え、そして長時間攪拌した後、ｔｊＪ体上に沈
   澱したオキシテトラサイクリン−珪酸カルシウム錯塩を
   場合によってａ濾過助材の存在下で炉取し；そして（ａ
   ）又は（ｂ）によって伺られたオキシテトラサイクリン
   −珪酸カルシウム錯塩を２０℃〜１２０℃の温度におい
   て乾燥することを特徴とする方法。 ２、（ａ）において、ｐ）Ｉ　０．５〜３．０に酸性化
   するために蓚酸と硫酸との混合物を使用することを特徴
   とする特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３、（ａ）において、水浴性珪酸塩として市販のナトリ
   ウム水ガラスを水によ、ｊ）ｌ：３の比率で稀釈してｌ
   ′に９の発１￥液に対してｌ〜２０　ｍｌ、好丑しくは
   ４〜９ｍｌ使用することを特徴とする特許請求の範囲第
   １項記載の方法。 ４、（ｂ）においで、水溶性珪酸塩としてナトリウム水
   ガラスを水によ、ｊ７１：ｌの比率で稀釈してｌゆの発
   酵液に対して５〜１００ｍ１、好ましくは８〜１２ｍ１
   ３使用することを特徴とする特許請求の範囲第１項記載
   の方法。 ５．　カルシウム塩として塩化カルシウムを使用するこ
   とを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の方法。 ６　水溶性炭酸水素塩として炭酸水素ナトリウムを使用
   することを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の方法
   。