JPS6059237B2 - シソ科植物からの有効物質 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はシソ科（Ｈｂｉａｔａｅ）植物から単離される
薬理学的に有効な物質、その物質を前記植物材料から単
離する方法、およびそれを活性物質として含有する治療
用製剤に関する。

シソ科は約１８０の属にわたり分布する約３５００の植
物種から成つている。

これら１８０の属の中にはプレクトランタス（ヒキオコ
シ）属（ＰｌｅｃｔｒａｎＵｌｕｓ）、コレウス属（Ｃ
Ｏｌｅｕｓ）、アニソキルス属（ＡｎｉｓＯｃｈｉＩｕ
ｓ）、ラベンダー属（Ｈｖａｎｄｕｌａ）およびレオニ
チス属（ＬｅＯｎｉｔｉｓ）として分類される植物があ
る。

プレクトランタス属に属する約３喝の植物がインドに産
するが、そのうちプレクトランタス・マクランタス（Ｐ
．ｍａｃｒａｎｔｈｕｓ）、プレクトランタス●モリス
（Ｐ．ｍＯｌｌｌｓ）、プレクトランタス・ストツクシ
（Ｐ．ｓｔＯｃｋｓｉｉ）、プレクトランタス セスタ
（Ｐ．ｃＯｅｓｔａ）およびプレクトランタス●インカ
ヌス（Ｐ．ｉｎｃａｎｕｓ）が比較的一般的な植物であ
る。コレウス属では、コレウス●アムボイニカス（Ｃ．
ａｍｂＯｉｎｉｃｕｓ）、コレウス●フオルスコーリ（
Ｃ．ｆＯｒｓｋＯｈｌｉｉ）、コレウス マラバリカス
（Ｃ．Ｊｍａｌａｂａｒｉｃｕｓ）、コレウス●パルビ
フロラス（Ｃ．ｐａｒｖｉｆｌＯｒｕｓ）、コレウス
スピカタス（Ｃ．ｓｐｉｃａｔｕｓ）、コレウス●ロタ
ンジフオリウス（Ｃ．ｒＯｔｕｒｌｄｉｆＯｌｉｕｓ）
、コレウス●スクテラリオイデス（Ｃ．ｓｃｕｔｅｌｌ
ａｒｉＯｉｄｅｓ）、コレウス●ブルメイ（Ｃ．；Ｂｌ
ｕｍｅｉ）およびコレウス ラシナタス（Ｃ．ｌａｃｉ
ｎａｔｕｓ）と称する約９種がインドにはみられる。ア
ニソキルス属では、１３ｆ１１がインドに産するものと
報告されているが、そのうちアニソキルス●カルノサス
（Ａ．ｃａｒｎＯｓｕｓ）およびアニソキ３ルス●ベル
チシラタス（Ａ．ｖｅｒｔｉｃｉｌｌａｔｕｓ）の２種
の植物が比較的に一般的である。ラベンダー属の重要な
植物は、ラベンダー・ピピナツタ（Ｌ．ｂｉｐｉｎａｔ
ｔａ）、ラベンダー●オフイシナリス（Ｌ．Ｏｆｆｉｃ
ｉｎａｌｉｓ）、ラベンダー キブソニ（Ｌ．４ｇｉｂ
ｓＯｎｉ）およびラベンダー◆ブルマニ（Ｌ．ｂｕｒｍ
ａｎｎｉ）である。レオニチス属では２種の植物がイン
ドに産するが、そのうちレオニチス・ネペテフオリア（
し０ｎｉｔｉｓｎｅｐｅ恒ＥｆＯｌｌａ）が比較的に一
般的な植物である。本発明は前述のシソ科植物から薬理
学的に有効な物質を単離する方法に関する。

シソ科のコレウス・フオルスコーリから薬理学的に有効
な物質を単離する方法が好ましい。コレウス◆フオルス
コーリはシソ科に属するインド産の草木でありコレウス
●バルバタス〔ＣＯｌｅｕｓｂａｒｂａｔｕｓ（Ｂｅｎ
ｔｈ．）〕と同義である。

これら植物はインドの各所に産し、そして亜熱・帯ヒマ
ラヤ地方、デカン半島、クジヤラート、ビハールおよび
南インドに共通にみられる。これらの植物はまたインド
の数箇所すなわちボンベイ、クジヤラートおよびサウラ
シユトラで栽培されてもいる。コレウス●フオルスコー
リの形態学的詳細および分布については十分な記載があ
る〔例えばＴｈｅＷｅａＩｔｈＯｆｌｎｄｉａ第１１巻
第３０８頁（インド国Ｃ．Ｓ．Ｉ．Ｒ．ｌ９５咋発行）
参照〕。主として血圧低下作用と陽性筋変力作用を有す
る薬理学的に有効な物質がシソ科植物から得られた。コ
レウス・フオルスコーリの根を前記薬学的に有効な物質
の単離に用いるのが好ましい。本発明は、乾燥および粉
砕した植物材料を炭化水素で抽出し、次いで例えば芳香
族炭化水素、芳香族および脂肪族ハロゲン化炭化水素、
ジアルキルエーテル、ジアルキルケトン、アルカノール
、カルボン酸およびそれらのエステルなどの溶媒あるい
は目的とする薬理学的に有効な物質を溶解する任意の溶
媒、例えばジメチルホルムアミドおよびジメチルスルホ
キシドなどの溶媒で抽出し、その抽出液を蒸発させて残
留物を得、該残留物をアルカノールで処理しそしてその
懸濁液を泊過してアルカノール性溶液とするかまたは該
残留物を一方のみが目的とする薬理学的に有効な物質を
溶解できる一対の非混和性溶媒の間に分配し、前記アル
カノール性溶液または目的物質を含有する溶液を蒸発さ
せて残留物を得、該残留物をカラムクロマトグラフィー
にかけ、目的物質を含有するクロマトグラフィー分画を
蒸発させて留物を得、そして該残留物を再結晶すること
によりなるシソ科植物から薬理学的に有効な物質を単離
する方法を提供するものである。２種類の操作方法が好
ましい。

第１の方法においては、シソ科植物を５〜１柵の炭素原
子を有する炭化水素で抽出し、次いで１〜３個の炭素原
子および６個を超えないハロゲン原子を有するハロゲン
化炭化水素て抽出し、そのハロゲン化炭化水素抽出液を
蒸発させて残留物を得、該残留物を１〜６個の炭素原子
を有するアルカノールで抽出し、そアルカノール抽出液
を蒸発させて残留物を得、該残留物をカラムクロマトグ
ラフィーにかけ、生成物を含有する溶出分画を蒸発させ
て残留物を得、そして該残留物を結晶化して薬理学的に
活性な物質を得る。より詳細には、この本発明方法はコ
レウス・フオルスコーリ植物の乾燥根を１〜３個の炭素
原子および６個を超えないハロゲン原子好ましくは塩素
原子を有する脂肪族ハロゲン化炭化水素で抽出し、その
抽出液を蒸発させて残留物を得、該残留物を１〜６個の
炭素原子を有する低級アルカノールで処理し、不溶残渣
を沖去し、そのアルカノール性沖液を蒸発させて残留物
を得、該残留物をカラムクロマトグラフィー、好ましく
はシリカゲルまたはアルミナ上で溶出液として当業者に
知られた極性の漸次増大する通常の有機溶媒を用いるカ
ラムクロマトグラフィーにかけ、目的物を含有する分画
を蒸発させ、そして得られた残留物を再結晶することか
らなる。

第２の操作方法においては、シソ科植物を５〜ｗ個の炭
素原子を有する炭化水素で抽出し、次いで１〜６個の炭
素原子を有するアルカノールで抽出し、そのアルカノー
ル性抽出液を蒸発させて残留物を得、該残留物を水非混
和性有機溶媒と水との間に分配し、その溶液を蒸発させ
て残留物を得、そのようにして得られた残留物をカラム
クロマトグラフィーにかけ、目的物を含有する溶出分画
を蒸発させて残留物を得、そして該残留物を再結晶して
本発明による薬理活性物質を得る。

より詳細には、この第２の本発明方法はコレウス・フオ
ルスコーリ植物の乾燥根を１〜６個の炭素原子を有する
脂肪族アルカノール、好ましくはメタノールまたはエタ
ノールで抽出し、その抽出液を蒸発させて残留物を得、
該残留物を水非混和性有機溶媒と好ましくはクロロホル
ム／水またはベンゼン／水などの間に分配し、その有機
溶媒層を蒸発させて残留物を得、該残留物をカラムクロ
マトグラフィー、好ましくはシリカゲルまたはアルミナ
に対する溶出剤として当業者に知られた極性の漸次増大
する通常の有機溶媒を用いるカラムクロマトグラフィー
にかけ、目的物を含有する分画を蒸発させてその残留物
を再結晶することからなる。いずれの操作方法において
も、コレウス・フオルスコーリの好ましくは乾燥および
粉砕した根を用い、これらを炭化水素溶媒による予備抽
出にかけて存在する大部分の植物脂肪およびろうを除去
するのが有利である。

５〜１柵の炭素原子を有する炭化水素好ましくは石油エ
ーテル、ペンタンまたはヘキサンを植物材料対溶媒の重
量部比として１：２〜１：０で用いるのが有利である。

コレウス・フオルスコーリから活性物質を抽出するには
、１〜３個の炭素原子および６個を超えない塩素原子好
ましくは６個を超えない塩素原子を有する脂肪族ノ叩ゲ
ン化炭化水素、または１〜６個の炭素原子を有するアル
カノールが用いられる。これら溶媒の中でも、塩素化ア
ルカン特にメチレンクロライドおよびクロロホルム、ま
たはアルカノール特にメタノールおよびエタノールが好
ましい。これら抽出剤は、植物材料対抽出剤の重量部比
として１：２〜１：１０の比で用いるのが好ましい。ハ
ロゲン化炭化水素抽出液またはアルカノール抽出液は減
圧例えば真空下に濃縮して残留物を得る。

該残留物が得られるところの抽出液に応じて、次の単離
過程フローシートに示されるように、それら残留物は異
なつた処理に付される。前記ハロゲン化炭化水素抽出液
からの残留物は、アルカノール可溶性物質の除去が完了
するまで、１〜６個の炭素原子を有する低級アルカノー
ル（例えばメタノールが好ましい）で抽出する。アルカ
ノールの使用量は残留物対アルカノール重量部比として
１：１０〜１：４０の比とするのが好ましい。アルカノ
ール性抽出液を合してろ過することによりアルカノール
性溶液を得る。前記アルカノール抽出液からの残留物の
処理するための第２の方法は、水非混和性有機溶媒と水
（このような溶媒体としてはクロロホルムおよび水が好
ましい）の間に分配することてある。

約１：１（Ｖ：■）のクロロホルムー水混合物を用いる
のが好ましい。そのクロロホルム層を分取する。得られ
た第１の方法のアルカノール性溶液および第２の方法の
有機溶媒層を減圧好ましくは真空下に蒸発乾個し、そし
てその残留物をクロマトグラフィー、好ましくはシリカ
ゲルまたはアルミナのカラム上て溶出剤として当業者に
知られた極性が漸次増大する有機溶媒またはこれら溶媒
の混合物を用いるクロマトグラフィーにかける。

カラムクロマトグラフィー用溶出剤として用いられる好
ましい有機溶媒は、石油エーテル（沸点６０〜８０℃）
、石油エ−テルーベンゼン混合物、ベンゼン、ベンゼン
ー酢酸エチルまたはベンゼン−クロロホルム混合物、酢
酸エチル−メタノールまたは”クロロホルム−メタノー
ル混合物およびメタノールなどである。ベンゼンー酢酸
エチルまたはベンゼン−クロロホルムにより溶出され、
そして薄層クロマトグラフィーにより示される目的化合
物を含有する分画を合しそして減圧好ましくは真空下に
蒸発乾個し、そして残留物を有機溶媒好ましくは酢酸エ
チル／石油エーテル（沸点６０〜８０℃）から再結晶す
ると無色結晶性生成物（融点２３０〜２３２℃）が得ら
れるがこれが本発明の薬理活性物質である。本発明の活
性物質の分子式はＣ２２Ｈ３ｉＯ７であるが、これは質
量分析により測定された４１唄量単位という分子量、お
よび次の元素分析データ実測値：Ｃ６４〜６５％および
Ｈ８〜８．５％理論値（Ｃ２。

Ｈ３，Ｏ７として） Ｃ６４．３７％およびＨ８．
３５％から算出したものである。

紫外スペクトルはλＭａｘ２Ｏ８〜２１０ｒ１ｎ１（ε
Ｍａｘ９ＯＯ〜１２００）および３０５〜３１０ｒ１ｍ
（Ｅｍａｘ４５〜５５）に吸収を示す。

核磁気共鳴および赤外スペクトルを添付図面の第１図お
よび第２図に示す。比旋光度〔α〕芭５は−２０〜−３
０図（Ｃ＝１．７，ＣＨＣ１３）である。本発明の活性
物質は有機溶媒例えばメタノール、エタノール、プロパ
ノール、アセトン、クロ口ホルム、メチレンクロライド
、酢酸エチル、ベンゼンおよびエーテルに可溶である。

この活性物質はテルペノイドにより通常示される物理的
および化学的性質を示す。

いくつかの結晶性誘導体を製造したが、その数例を次に
示す。（ａ）ジヒドロ誘導体（融点２４５〜８℃）、（
ｂ）アセテート（融点１９９〜２０５℃）および（ｃ）
メチルエーテル（融点１７４〜１７６℃）。そのスペク
トルおよび化学データは、この活性物質が含酸素官能基
を有するラブドー１４−エン炭素骨格を有し、かつ次の
構造的特徴すなわち （ａ）２個の第２級水酸基 （ｂ）１個の第３級水酸基 （Ｃ）オキシド基 （ｄ）１個のアセトキシ基 （ｅ）１個のケト基 を有するように置換されているジテルペノイドであるこ
とを示す。

上記により本発明の活性物質に対しては次の化学構造が
帰属せしめられる。

本発明による新規な活性物質は極めて良好な血圧低下作
用により特徴つけられる。

それは末梢血管拡張および緩和な中枢神経系抑制活性を
有する。本発明の活性物質はその血圧低下作用の故に、
心臓および循環系の疾病例えば本態性および悪竹高血圧
、心不全、狭心症および末梢循環障害のｆ］療に適して
いる。

この活性物質は他の薬理活性物質例えは利尿剤、抗不整
脈剤、β一閉塞剤、トランキライザー、心拡張剤、血中
脂肪低下剤などと組み合わせて治療目的に用いることが
できる。本発明の活性物質は経口または静脈内て投与す
ることができる。疾病の重篤度および患者の体重により
１日あたりの投与量が決まるが、該投与量は２５ｍ９〜
１０００ｍ９の範囲で変化してもよい。経口投与には、
２５〜１０００ｍｇの活性物質および通常の補助剤およ
び担体例えばタルク、でんぷん、乳糖などを含有する錠
剤および糖衣錠などが例として挙げられる。静脈内投与
には、薬学的に許容し得る植物油例えば落花生油または
ごま油中の活性物質の溶液または懸濁液、および活性物
質のアルコール性溶液例えばエタノール、プロパンジオ
ールまたはグリセロールまたは前述の溶媒の混合物中の
溶液が例として挙げられる。次に、コレウス・フオルス
コーリからの新規な活性物質の抽出を例を挙げて説明す
る。

しかしながら抽出可能性はこれらの例に限られるもので
はない。実施例１ コレウス・フオルスコリーの乾燥および粉砕した根（１
２ｋｇ）を石油エーテル（融点６０〜８０℃）１５′ず
つで２回抽出した。

次いでその根を完全に抽出されつくすまでメチレンクロ
ライド１５ｆずつで繰り返し抽出した。６０ｅのメチレ
ンクロライドを７用いた。

メチレンクロライド抽出液を合して）ろ過しそして真空
蒸発させた。その残留物（約２００ｇ）をメタノール３
ｅずつで２度抽出した。メタノール抽出液を合して枦過
しそしてそのメタノール性抽出液を真空蒸発させた。そ
の残留物（約１３０ｙ）をシリカゲルカラムのクロマト
グラフィーにかけ、溶出液とそして次の溶媒を用いた。
石油エーテル（沸点６０〜８０℃）、石油エ−テルーベ
ンゼン混合物、ベンゼン、ベンゼンー酢酸エチル混合物
、酢酸エチル、酢酸エチル−メタノール混５合物および
メタノール。目的化合物（これは溶出分画を薄層クロマ
トグラフィーにより監視しかつ（または）薬理活性を試
験することにより示される）を含有する適切なベンゼン
および酢酸エチル溶出分画を合しそして真空蒸発乾個し
た。その残Ｏ留物を酢酸エチルー石油エーテル（沸点６
０〜８０℃）から再結晶して無色結晶を８．６ｆの収量
で得た。その結晶は前述の諸性質を有していた。実施例
２コレウス●フオルスコーリの乾燥および粉砕した根（
１２ｋｇ）を石油エーテル（沸点６０〜８（代））１５
ｅずつで２回抽出した。

次いでその根を完全に抽出されつくすまでメタノール２
５ｅずつで繰り返し抽出した。１００ｅのメタノールを
用いた。

メタノール抽出液を合して淵過しそして真空蒸発させる
。その残留物（約６５０ｙ）をそれぞれ２ｅずつのクロ
ロホルムおよび２′ずつの水の間に分配し、そのクロロ
ホルム層を分取した。その水性層をクロロホルム２ｅず
つで繰り返し抽出した。それらクロロホルム抽出液を合
してｐ過し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空蒸
発させた。その残留物（約３００ｙ）をシリカゲルまた
はアルミナカラムのクロマトグラフィーにかけそして実
施例１と同様に後処理した。前述の諸性質を有する無色
結晶（９．０Ｖ）を得た。実施例３ コレウス・フオルスコーリの乾燥および粉砕した植物全
体１５ｋｇを実施例１および２に記載の方法により処理
し８．５ｙの活性物質を得た。

この活性物質は前述の諸性質を有していた。実施例４ コレウス・フオルスコーリの乾燥および粉した根（１２
ｋ９）を実施例１に記載のように抽出した。

残留物（約１３０ｆ）をアルミナカラムでのクロマトグ
ラフィーにかけ溶出剤として次の溶媒を用いた。石油エ
ーテル（沸点６０〜８０℃）、石油エ−テルーベンゼン
混合物、ベンゼン、ベンゼン−クロロホルム混合物、ク
ロロホルム、クロロホルム−メタノール混合物、および
メタノール、適切なベンゼン−クロロホルム溶出分画は
、真空蒸発乾個およびその残留物の酢酸エチルー石油エ
ーテル（沸点６０〜８０′Ｃ）からの再結晶の後８．１
ｙの活性物質を与えた。の物質は前述の諸性質を有して
いた。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明の活性物質の核磁気共鳴スペクトルてあ
る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ２３０〜２３２℃の融点およびＣ＿２＿２Ｈ＿３＿
   ４Ｏ＿７の分子式を有することを特徴とするシソ科植物
   から単離される薬理活性物質。 ２ 所望により炭化水素で抽出して随伴物質を除いたシ
   ソ科植物からの植物材料をハロゲン化炭化水素で抽出し
   、その抽出液の残留物をアルカノールで処理し、不溶物
   質を分離しそしてアルカノール性溶液から活性物質を単
   離することを特徴とする、２３０〜２３２℃の融点およ
   びＣ＿２＿２Ｈ＿３＿４Ｏ＿７の分子式を有するシソ科
   植物由来の薬理活性物質の単離方法。 ３ 所望により炭化水素で抽出して随伴物質を除いたシ
   ソ科植物からの植物材料をアルカノールで抽出し、その
   抽出液の残留物を水非混和性有機溶液と水との間に分配
   しそして活性物質を該有機溶媒相から単離することを特
   徴とする、２３０〜２３２℃の融点およびＣ＿２＿２Ｈ
   ＿３＿４Ｏ＿７の分子式を有するシソ科植物由来の薬理
   活性物質の単離方法。 ４ 単離を溶液の蒸発およびその残留物のクロマトグラ
   フィーおよび結晶化により行う前記特許請求の範囲第２
   または第３項に記載の方法。 ５ 得られた溶液を蒸発させ、その残留物をカラムクロ
   マトグラフィーにかけそして目的物を含有する溶出分画
   を蒸発させそしてその残留物を再結晶して活性物質を得
   る前記特許請求の範囲第２項ないし第４項のいずれか１
   項に記載の方法。 ６ １〜３項の炭素原子および６個を超えないハロゲン
   原子を有するハロゲン化炭化水素および１〜６個の炭素
   原子を有するアルカノールを用いる前記特許請求の範囲
   第２項に記載の方法。 ７ 水非混和性有機溶媒がクロロホルムまたはベンゼン
   である前記特許請求の範囲第３項に記載の方法。 ８ 使用植物材料がコレウス・フオルスコーリ植物から
   ののである前記特許請求の範囲第２項または第３項に記
   載の方法。