JPS6058981A - ５−ピリジル−１，３−チアゾ−ル誘導体，その製造法およびそれを含んでなる医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、鎮痛、解熱、抗炎症、抗潰瘍、トロンボキサ
ンＡ２（ＴＸＡ２）合成酵素阻害、血小板凝隼抑制など
の作用を有する新規な５−ビリジ１ｖ−１，３−チアゾ
−ｙｖ銹導体、そのｆｉｔ！！？ｔｄ法およびそれを含
んでなる医薬組成物に関する。

従来、５−ピリジル−１，３−チアゾ−／Ｌ／＠導体は
殆んど知られていない。本発明者らは新規な５−ピリジ
／Ｌ’−１．３−チアゾー／Ｉ／＠導体を種々合成し、
生物検定系で検索した結果、これらの化合物が優れた鎮
痛、解熱、抗炎症、抗潰瘍、トロンボキサンＡ２（ＴＸ
Ａ２）合成酵素阻害、血小板凝集抑制など典理作用を有
することを見いだした。

すなわち本発明は、 （１）　一般式 〔式中　Ｒ１はシクロアルキμ基、環状アミノ基、置換
基として低級アルキル、フェニル、アセチ／ｌ／あるい
は低級アルコキシカルボニルアセチμを１または２個有
していてもよいアミノ基、置換基トシてヒドロキシμ、
力ｐボキシ／Ｌ／あるいは低級アルコキシカルボニルを
有していてもよいアμキμ基または１置換基としてカル
ボキシＡ／、２−力μボキンエテニ／Ｌ’６るいは２−
力μホキシー１−ブロヘニρを有していてもよいフエニ
ｐｕヲ、Ｒ２ピリジμ基を　Ｒ３は置換基として低級ア
ルコキシ、低級アμキ／Ｉ／、ヒドロキシル、ハロゲン
またはメチレンジオキシを有していてもよいフェニル甚
を示す。〕で表わされる１、３−チアゾ−／Ｉ／誘導体
またはその塩、 （２）一般式 ％式％（） 〔式中、Ｒ３は前記と同意義で必シ、Ｒ２′は置換基と
して低級アルキルを有していてもよいピリジμ基を、Ｘ
はハロゲン原子を示す。〕で表わされる化合物と、一般
式 〔式中、Ｒ１は前記と同意義でおる。〕で表わされる化
合物とを反応させることを特徴とする一般式 ％式％ 〕で表わされる化合物およびその塩の製造法、および （３）一般式（Ｉ）で表わされる化合物またはその塩を
有効成分として含んでなる医薬組成物、である。

前記一般式（１）、（ＴＩ）中、Ｒ１で示されるシクロ
アルキ）Ｖ基としては、たとえばシクロプロヒル、シク
ロブチ／Ｉ／、ンクロベンチμ、Ｖクロヘキシルなど炭
素＠３〜７のものが、環状アミノ基としては、たとえば
ピペリジノ、ピロリジノ、モμホリノ、ピペラジノ、４
−メチルピペラジノ。

４−アセチｐピベヲジノなどがあげられる。Ｒ１で示さ
れるアミノ基の置換基である低級アルキルとじてはたと
えばメチμ、エチμ、ｎ−プロピル、１−プロピμ、ｎ
−ブチルなど炭素数１〜４のものが、低級アルコギシカ
ルボニルアセチμトシてはたとえばメトキシカ〃ボニル
アセチμ、エトキシカμボニルアセチμ、ｎ−デロボキ
シカμボニルアセチｐなど炭素数４〜６のものがあげら
れる。Ｒ１で示されるアルキμ基としては、たとえばメ
チル、エチ／ｌｚ、ｎ−プロピル、１−プロピル、ｎ−
ブチル、１−ブチ／Ｌ’、ｎ−ベンチ／Ｌ／　、　Ｈ−
ヘキシ／ｌ／　、　ｎ−オクチ／ｌ／　、　ｙｌ−ノニ
／ｌ／　、　ｎ−デシρなど炭素数１〜９のものがあげ
られ、このアρキμ基は任意の位置にヒドロキＶＡ／、
力ρボキシルあるい紘低級アルコキシカルボニμで置換
されていてもよく、その低級アρコキシヵルポニμとし
ては、たとえばメトキシカルボニル、メトキシカルボニ
ル、ｎ−プロポキシカルボニμなど炭素数２〜５のもの
があげられる。Ｒ１で示されるフェニル基は環上の任意
の位置にカルボキ′シル、２−カｐポキシエテニ／Ｉ／
するいは２−力ｐボキシ−１−７”ＣＩヘニルを置換基
として有していてもよい。

Ｒ２で示されるピリジル基は２−ピリジル、３−ピリジ
／Ｌ’、４−ピリジμのいずれでもよく、これらは環上
の任意の位置に、たとえばメチル、エチμ、ｎ−ｆロピ
ルなどの炭素数１〜４の低級アルキル基を置換基として
有していてもよい。Ｒ３で示されるフエニ／Ｌ／基は見
上の任意の位置に低級ア低級アルキルアルキル）ヒドロ
キシμまたはハロゲンの１〜３個を置換基として有して
いてもよく、その低級アルコキシとしてはたとえばメト
キシ、エトキン、ｎ−プロポキシなどの炭素数１〜４の
ものが、低級アルキルとしてはたとえばメチ〜、エチＩ
Ｖ　、　ｎ−プロピμなどの炭素数１〜４のものが、ま
たハロゲンとしてはフッ素、塩素、臭緊、ヨウ素があげ
られる。またＲ３で示されるフェニル基は環上の隣シ合
う任意の位１面にメチレンジオキシを置換していてもよ
い。

一般式（Ｉ）で表わされる化合物は、薬理学的に許容さ
れる有機酸又は無挫酸の伺加塩でおってもよく、このよ
うな塩としては、たとえば塩酸。

臭化水素酸、リン酸、硫酸、醪酸、メタンスルホン酸な
どの塩があげられる。

一般式（Ｉ）で表わされる化合物は、一般式（ＩＩ）で
表わされる化合物と一般式（ｍ）で表わされる化合物と
を塩基性物質の存在下に反応させることによって製造す
ることができる。この反応は通常たとえば水、アｐコー
μ、アセトニトリル、テトフヒドロフフン、ジメチルホ
ルムアミド。

１．２−ジメトキシエタンなどの溶媒中で行なわれる。

化合物（ｎ）と化合物（Ｔ［）の接触割合は化合物（Ｉ
）ｌ−！：／Ｉ／に対し化合物（ＦＪ　）　１〜１．２
七μが好ましい。塩基性物質としてはたとえばトリエチ
μアミン、水酸化ナトリウム、炭酸す）リウム、訣酸カ
リウムなどがあげられる。塩基性物質の添加量は化合物
（■）１モルに対し、通常２．０〜３．０モル、好まし
くは２０〜２．５モルである。反応温度は通常θ℃〜溶
媒の０１１点の範囲内で行なわれる。この反応において
は化合物（Ｕ）と化合物（ＩＩ）が反応してまず一般式 〔式中Ｒ１、Ｒ２’およびＲ３は前記と同意義である。

〕で表わされる化合物が生成し、ついでこれが閉環して
化合物（Ｉ−ａ）　が生成する。これらの反応をよシ有
利に行なうためには、まず化合物（■）と化合物（ＩＮ
）を室温以下の温度で接触させ、ついで室温以上に加温
もしくは加熱するのがよい。

このようにして得られる化合物（１）はたとえばクロマ
トグツフィー、溶媒抽出、結晶化、再結晶など公知の分
１゛１Ｍ精製手段によシ分１雅精製することができる。

本発明の化合物（Ｉ）およびその塩は人を含む哺乳動物
に対し優れた解熱作用、鎮痛作用、抗炎症作用、抗潰瘍
作用、血小板凝集抑制作用、トロンボキサンＡ２合成阻
害作用を示し、毒性は極めて弱く、安全域が高い。した
がって本発明の化合物は哺乳動物に対し疼痛、炎症性疾
患、リウマチ性慢性疾患、消化器潰瘍性疾患、血小板血
栓に基づく虚血性循環器障害などの治療のために用いる
ことができる。投与方法は、たとえば錠剤、カプセル剤
、散剤、顆粒剤などとして経口的に用いられるＩ！１か
、注射剤、ベレットとして非経口的に投与することがで
きる。投与量は成人１人につき通常１日５０〜５００り
を経口的に、５０〜２００哩を非経口的に１〜３回に分
けて投与される。

一般式（Ｉ）で表わされる化合物の中でも、４−〔４−
フェニル−５−（３−ビリジ／ｌ／）−ｔ。

３−チアゾ−μ〕酪酸、４−（４−（４−メトキンフェ
ニル）−５−（３−ビリジ／１／）−１，３−チアゾ−
μ〕酪酸は特に優れたトロンボキサン合成酵素阻害作用
を有し、２−フェニル−４−（４−メトキンフエニ／Ｌ
’）−５−（３−ビリジ／’）７−１．３−チアゾール
、２−シクロヘキシ／Ｌ’−４−（４−メトキシフエニ
Ａ／）　−５−（３−ピリジμ）−１，３−チアゾ−／
Ｌ’、２−シクロヘキ！／／Ｌ／−４−フエニｙｖ−ｓ
−（３−ピリジ／ｌ／）−１，３−チアゾールは特にｆ
！れた血小板１遁作用を有し、また２−アミノ−４−（
４−メトキンフェニＡ／）−５−（３−ピリジμ）−１
，３−チアゾ−ｐ。

２−メｆ／Ｌ’アミノ−４−（４−メトキシフェニρ）
−５−（３−ビリジ／ｌ／）−１，３−チアゾール、２
−エチ／Ｉ／−４−（４−メトキシフェニル）−５−（
３−ピリジ）ｖ）−１，３−チアゾールは特に優れた鎮
痛、解熱、抗′ａ瘍作用を有している。

一般式（ＩＩ）で表わされる化合物は、たとえばつぎの
方法によシＩＢ造することができる。

〔式中、Ｒ２，Ｒ３およびＸは前記と同意義であシ、Ｒ
４はたとえばメチル、エチｐなど炭素数１〜４の低級１
ｐキル基を示す。〕 化合物（Ｖ）を化合物（Ｖｌ）へ導びく反応は、化合物
（Ｖ）とリチウムジイソプロピルアミンを反応させるこ
とによって行なわれる。この反応は通常たとえば無水テ
トラヒドロフラン、無水ジエｆｌＩ／エーテルなどの溶
媒中、−７０’〜１０℃テ行なわれる。

化合物（ＶＩ）を化合物（■）に導びく反応は化合物（
ＶＩ）と化合物（■）を反応させることによって行なわ
れる。この反応は通常たとえば上述と同様に無水テトラ
ヒドロフランまたは無水ジエチルエーテルなどの溶媒中
０’−２０ｔ！で行なわれる。

化合物（ｗ！１）にハロゲンを反応させることによシ化
合物（Ｉｆ）を得ることができる。この反応はたとえば
酢酸などの溶媒中、化合物（■）に塩素、臭素などのハ
ロゲンを作用させることによシ行なわれる。反応温度は
通常ｌＯ〜１００℃で反応時間は通常１〜ｌＯ時間であ
る。生成物は、反応液にエーテμ、イソプロピμエーテ
ｐなどを加えて不溶性の塩として抗痙させ、溶媒を除去
後、残査をエタノ−／Ｉ／、酢酸エチル。メタノールな
どから結晶化して精製することができる。

また一般式（ＴＥ）で表わされる化合物はたとえばつぎ
のようにして製造することができる。

〔式中、Ｒ１は前記と同意義であシ、Ｒ５はメトキシあ
るいはエトキシ基またはフエニ／ｌ／へを　Ｒ６は環状
アミノ基、２置換低級ア〃キルアミノまたはジフェニル
アミノ基を　Ｒ７はシクロアルキμ基、置換基としてヒ
ドロギシル、カルボキシ／ｌ／あるいは低級アμコキシ
カルボニμを有していてもよいアルキル 、２−カルボキシエテニ／Ｉ／するいは２−カルボキシ
−１−プロペニルを有していてもよいフェニル基を示す
。〕 化合物（ＩＫ）を化合物（Ｘ［）に導びくには化合物（
ＩＸ）と化合物（Ｘ）を反応させることによシ行なわれ
る。この反応は有機溶媒中で行なわれ、溶媒としてはた
とえばメナレンクロライド，クロロホルムなどがあげら
れる。化合物（ＩＸ）と化合物（Ｘ）の接触割合は通常
化合物（ＩＸ）１−ｅ）ｖに対し化合物（Ｘ）ｔ．Ｏ〜
１．５モルである・反応温度は通常Ｏυ〜５０℃で、反
応時間はｊｍ常１〜５時間である。

化合物（ＸＩ）を化合物（■）に導びくには、常法公知
のアルカリ性または酸性加水分解反応が行われる。アル
カリ性加水分解には水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
がまた、酸性加水分解には塩酸．臭素酸が使用される。

溶媒としては水または含水有機溶媒（エタノール、メタ
ノール、ジオキサンなど）が用いられる。

化合物（Ｘｉ［）を化合物（ＸＩｖ）に導びくには、化
合物（Ｘｌｌ）に硫化水素を塩基性条件下に反応させる
ことによ）行なわれる。塩基としてトリエチルアミン、
ピリジンが好適であシ、反応溶媒としてメチレンクロラ
イド、クロロホｐム，トリエチルアミン、ピリジンなど
が使用される。反応は通常−１０Ｃ〜３０ｔで常圧また
は加圧下に行われる。

化合物（ＸＩ［）を化合物（ＩＩＩ）に導びくには、化
合物（ＸＩＩＩ）にＰ４Ｓ１ｏ　を反応させればよい。

この反応はエーテル、テトラヒドロフラン、メチレンク
ロワイド、クロロホルムなどの有１′，ン溶媒中で、室
温から溶媒の沸点までの温度範囲内で行われるつ化合物
（ＸＭ）に対して五硫化リン（　ｐ４ｓよ。とじて）は
０．５七ｐから１．２モル使用される。

以下に実施例，夾膀例および参考例を記載して本発明を
よシ具体的に説明する。

実施例１ Ｎ−メチルチオウレア２４２〜のアセトニトリｌｖｉ８
ｇ／溶液に，２−ブロム−ｉ−（４．−ｉトキシフエニ
／Ｌ／）−２−（３−ピリジル）−エタノンハイドロプ
ロミド１．　０　（ｌ　を懸濁１〜かき混ぜながらトリ
エチルアミン０．　４　ｔｒｔｌをゆっくり滴下する。

滴下終了後、還流温度で３時間かきまぜ、溶媒を留去す
る。残渣に飽和度酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチ
ルで抽出し、乾燥後、溶媒を留去する。生成物を酢酸エ
チル−イソプロピルエーテルから再結晶すると、４−（
４−メトキシフエニμ）−２−メチルアミノ−５−（３
−ピリジ／Ｉ／）　−１、３−チアゾール６５０ｑ（８
５％）が得られる。融点１５８−１５９℃。

実施例λ チオウレア５１６ｑのアセトニトリ／Ｉ／４０１Ｒ１溶
液に２−ブロム−１−（４−メトキシフエニ）Ｖ）−２
−（３−ピリジＡ／）−エタノンハイドロプロミド２．
５ｇを懸濁し、かき混ぜながらトリエチルアミン０．　
９　５　ｙｉｔをゆっくり滴下する。滴下終了後、枦取
する。結晶を飽和炭酸水素ナトリウム水，水、エタノー
ル、エチルエーテルの順で洗い、乾繰する。ＴＨＦ’よ
り再結晶し、２−アミノ−４−（４−メトキシフエニ／
ｌ／）−５−（３−ビリジ／Ｌ／）−１．３−チアゾー
ル１．５９（９０％）を得る。

融点２６５−２６６℃。

実施例３ チオプロピオン酸アミド４９３＃のアセトニトリＩＶ４
０ａｌ溶液に２−ブロム−１−（４−メトキシフエニμ
）−２−（３−ピｙジノＶ）−エタノン２、１５９を懸
潤し、かき混ぜながらトリエチルアミン０．　７　８　
ｙｌをゆつくシ滴下する。滴下終了後、還流温度で３時
間かきまぜ、溶媒を留去する。飽和伏酸水素ナトリウム
水を加え、酢酸エチルで抽出し、乾燥後、溶媒を留去す
る。酢酸エチル−イソプロヒルエーテル −４−（４−メトキシフエニｌＬ／）−５−（３−ビリ
ジ／Ｌ／）−１．３−チアゾール１．３８９（９１％）
が得られる。融点５９−６０℃。

２−ブロム−１−（４−メトキシフエニ）Ｖ）−２−（
３−ピリジル）エタノンハイドロプロミド２．２６９を
アセトニトリル４０ｄに懸７勺し、４−メトキシカルボ
ニルブタンチオアミド１．０ｇを加え、かきまぜながら
トリエチルアミン０．８　ｔｙｌを滴下する。還流温度
で３時間かきまぜ、溶媒を留去して飽和炭酸水素ナトリ
ウム水を加える。生成物を酢酸エチルで抽出し、水洗、
乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（酢ｉ俊エチルーイソプロピルエーテル（１：　１）で
精製して、２−（３−メトキシカルポニルプロヒ／Ｌ／
）−４−（４−メトキシフェニル）−５−（３−ピリジ
ル）−１，３−チアゾール１５Ｃ（収率７２，６％）を
得る。油状物質。

実施例Ｓ 実施例りで得られる２−（３−メトキシカルポニ！レプ
ロヒｌし）−４−（４−メトキンフｘ　＝　／ｌ／　）
−５−（３−ピリジ／Ｉ／）−１，３−チアゾ−ｐｌ、
５すをメタノール５＊／に溶かし、水酸化ナトリウム１
．５ｇの水５ｔｉｌ溶液を加えて、８０ｏで２時間かき
まぜる。水を加えてＮ−塙酸でｐｌ（６，０に調整し、
酢酸エチルで生成物を抽出する。有ｔ′特汁水洗、乾）
象後泪縮し、結晶を酢酸エチルから再結晶スると２−（
３−力μポキシプロピ）ｖ）−４−（４−メトキシフエ
ニ７＋ｚ）−５（３−ピリジμ）−１，３−チアゾ−／
ｌ’１．２９（収率８３％）が得られる。融点１６３−
１６４℃。

実施例２ 実施例りで得られる２−（３−メトキシカμボニμグロ
ヒＩｖ）−４−（、ｉ−メトキシフェニル）−５−（３
−ピリジ１ｖ）−１，３−チアゾール７７０　ｍＶをＴ
ＨＦ’１Ｏｆｆｔに溶かし氷冷する。水素化リチウムア
ルミニウム１００りを少しずつ加え１時間かきまぜた後
、水を加えて併酸エチルで抽出する。有機層を水洗、乾
燥後、ン、農紹１し、ンリカゲルカヲムクロマトグラフ
イー（クロロホルム−メタノ−／ｌ／（９：１））で精
製すると２−（４−ヒドロキシブチ／Ｌ／）　−４−（
４−メトキシフェニ）ｖ）−ｓ−（３−ピリジ／ｌ’）
−１，３−チアゾ−Ｉｖ５７６ｑ（収率８１％）が得ら
れる。油状物質。

実施例Ｚ ２−アミノ−４−（４−メトキンフェニル）−５−（３
−ピリジ／Ｌ／）−１，３−チアゾールＩＬ！ＩをＤＭ
ＦＳ篇／に溶かし水冷下エトキシカルボニルアセチμク
ロリド５８０りを加えてかきまぜる。

３０分後、飽和炭酸水素ナトリウム水を加えて生成物を
酢酸エチμで抽出する。有機層を水洗、乾燥後、濃縮し
、テトラヒドロフランから再結晶して、２−エトキシカ
！ボニルアセチルアミノ−４−（４−メトキシフエニ）
Ｌ／）　−５（３−ピリジル）−１、３−チアゾ−／Ｌ
／８５０ｆｆｑ（収率６１９６）を得る。融点２０２−
２０３℃。

実施例と ２−ブロム−１＝（４−メトキンフエニ）Ｖ）−２−（
３−ピリジル）−エタノンハイドロプロミド１．０ｇと
１−ピペフジンカルポチオアミド３８７りをアセトニト
リ／Ｉ／１５ゴ中に加え、かき混ぜながらトリエチルア
ミン０．４　ｔｓｌをゆつくシ加える。

滴下終了後、還流温度で２時間かき混ぜ、溶媒を留去す
る。残渣に飽和戻酸水紫ナトリウム水を加え酢酸エチμ
で抽出し、乾燥後、溶媒を留去する。

残渣をピリジン２震ｔに溶かし、氷冷してアセチμクロ
リド０．３　ｍｌを加え、室温で１時間数１ｄする。

反応液を氷水中にわけ酢酸エチルで抽出し、抽出液は水
洗、乾燥、濃縮する。タニ髭渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（酢酸エチル−メタノ−／Ｌ／（９：１
）で溶出）で精製して、２−（４−アセチ／ｌ’−１−
ピペラジニ／ｌ／）−４−（４−メトギシフエニ／ｌ／
）−５−（３−ピリジ／ｌ／）−１，３−チアゾール３
ｏｏｖｙ（収率２８９６）を得る。

実施例Ｚ ２−アミノ−４−（４−メトキンフェニル）−５−（３
−ピリジ／Ｌ／）−１，３−チアゾ−）Ｖ２Ｏ３りを１
％塩酸メタノ−／ｌ／　３．２ゴに溶解し、溶媒を留去
する。残渣をメタノール−酸１夷エチルから再結晶して
、２−アミノ−４−（４−メトキシフエニ／Ｌ／）−５
−（３−ピリジ／Ｌ／）−１，３−チアゾ−）ｌｚ１８
０ｆｆｆ（収率８０％）を得る。一点１４５−１５０ｔ
Ｅ０上記実施例／〜りに準拠し製造した化合物の例を表
１に示す。なお融点は未補正である。

参考例１ ジイソグロピμアミン３３．２ｔｘｔの無水テトラヒド
ロフラン３００ｔｓｔ溶液を一７８°に冷却し、かきま
ぜなからｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（１，６Ｍ）
１４８ａｙｔを滴下する。滴下終了後、１０分間同温度
でかきまぜ、続いてβ−ピコリン２０ｔを滴下する。温
度を一１０°ＬＯ’に上昇させ、２０分間かきまぜた後
、ｐ−７ニス酸エチ１ｖ１９．４１Ｆを無水テトフヒド
ロフヲン４０ｎ！に溶かして滴下する。滴下終了後、室
温で１時間かきまぜ、本釣１００ｓ４を加える。有機溶
媒を減圧で留去し、濃縮液を酢酸エチルで抽出する。抽
出液は水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥した後、濃縮
し、生成物を酢酸エチル−イソグロビルエーテルから結
晶化させると、１−（４−メトキシフエニ／Ｉ／）−２
−（３−ビリジＩｖ）−ｘタノン２０．８９（収率８５
％）が得られる。融点７１−７２゜上記参考例に塾じ、
ｐ−アニス酸エチルの代わ）に、安息香酸エチ＃、３．
４−ジメトキシ安息エチ／Ｌ／、≠−メトキシメトキン
安息香酸エチρ。

４−フルオロ安息香酸メチμを用いるととによって下記
の化合物を合成することができる。

１−フエニ／Ｌ／−２−（３−ピリジ）ｖ）−エタノン
　融点４４．５−４５．５゜ １−（３，４−ジメトキシ７ｘ’＝）ｖ）−２−（３−
ピリジ）ｖ　）　ｘタノン融点１１４−１１５゜１−（
３，４，５−）リメトキシフエニ）Ｖ）−２−（３−ピ
リジル）エタノン　融点１０４１１０５゜ １−（４−メトキシメトキシフエニ／ｌ／）−２−（３
−ピリジル）エタノン　融点４３−４４゜１−（４−フ
ルオロフエニ）ｖ）−２−（３−ピリジ／Ｌ／）エタノ
ン　油状物 同様にして、またβ−ピコリンの代わりにａ−ピコリン
、ｒ−ピコリン、３．５−ｔＬｔチジンを用いることに
よって下記の化合物を合成することができる。

１−フェニル−２−（２−ピリジ／Ｌ／）−エタノン　
融点５９−６０゜ １−（４−メトキンフエニ／Ｉｚ）−２−（２−ピリジ
／Ｉ／）エタノン　融点７７−７８゜′　１−フェニル
−２−（４−ピリジル）エタノン融点　１０９−１１０
゜ １−（４−メトキンフエニ／ｌ／）−２−（４−ピリジ
／Ｌ／）エタノン　融点１０３−１０４゜１−フェニル
−２−（５−メチμｍ３−ピリジル）エタノン　融点５
３−５４゜ １−（４−エチルフェニル）−２−（３−ピリジル）エ
タノン　上点８０−８１゜ １−（３，４−メチレンジオキシフエニ／Ｉ／）−２−
（３−ピリジ／Ｌ／）エタノン　融点９８−９９゜参考
例ユ 参考例／で得られる１−（４−メトキシフエニ／ｌ／）
−２−（３−ピリジ／Ｌ／）エタノン６゜８５ｇを酢酸
３６１１１に溶かし、臭素１．７にｌを加えて８０゜で
３時間かきまぜる。反応液を氷水で冷却し、析出した結
晶を濾過する。結晶体をエタノール、エチルエーテルで
洗浄後、乾燥すると２−ブロム−１−（４−メトキシフ
エニ／Ｌ’）−２−（３−ピリジ／Ｉ／）エタノンの臭
化水素酸塩１０．４９（収率８９％）が得られる。融点
１８８−１９５゜参考例コと同様の方法で下記の化合物
の臭化水素酸塩が得られる。

２−ブロム−１−フェニル−２−（３−ピリジ／Ｉ／）
エタノン　融点　２０８−２１５°　゛２−グロムー１
−（３，４−ジメトキシフエニＩＬ／）−２−（３−ピ
リジル）エタノン　融点＊１１９１−１９３゜ ２−ブロム−Ｆ−（３，４，５−）リメトキシフエニＡ
／）−２−（３−ピリジ／Ｉ／）エタノン融点”１１８
４−１８６゜ ２−ブロム−１−（４−ヒドロキシフエニ／Ｌ／）−２
−（３−ピリジ／Ｉ／）エタノン　＊２２−ブロム−１
−（４−フルオロフエニ）ｖ）−２−（３−ピリジ／Ｉ
／）エタノン　融点　１８９−１９１゜ ２−ブロム−１−フエニ／ｌ／−２−（２−ピリジ／Ｉ
／）エタノン　融点　１８０−１８１゜つ−イｒ？ｌ、
　ｖ　／Ｊ−メトキシフェニル）−２−（２−ピリジル
）エタノン　一点　１７０−１７１゜ ２−ブロム−１−フエニ１ｖ−Ｚ−（４−ピリジｐ）エ
タノン　融点　２３０−２３２９２−ブロム−１−（４
−メトキシフェニル）−２−（４−ピリジｆｉ／）エタ
ノン　１゛ｊ（点　２０７２０９゜ ２−ブロム−１−フェニル−２−（５−メチル−３−ピ
リジ）ｖ）エタノン　融点　１８９−９３ ２−１０ム−１−（４−エチルフェニル−（３−ピリジ
μ）エタノン　融点１　４　５−１４６６２−ブロム−
１−（３．４−メチレンジオキシフェニル）−２−（３
−４’リシ／Ｌ／）エタノン　融点１７４−１７５。

＊１融点は臭化水素酸塩を示す。

＊２木臭素酸塩は精製せずに直Ｆｅチアゾー１７形成反
応に使用。

実験例 Ａ．カーＦゲニン浮腫法による抗炎症作用（　Ｃ．Ｅ法
）ＪＣｌ：　ＳＤフラット雄性１体重１８０〜２２０９
）１群６匹を用い、ウィンターら（Ｗｉｎｔｅｒ　ｅｔ
ａｌ　）の方法ＣＰｒｏｃ、　Ｓａｃ、　ｅｘｐ、　Ｂ
ｉｏｌ、　Ｍｅｄ、　１１１　＋５４４（１９６２））
に従ってしらべた。検体の経口投与１時間後に１％カラ
ゲニン生理食塩水溶液０、０５　ｍｌを足踵の皮下に注
射した。カラゲニン注射３時間後における後肢容積と注
射剤容積を測定しその差から浮腫容積をめた。検体投与
群と検体非投与対照群との浮腫容積を比較して浮腫抑制
率をめた。

Ｂ、フェニルキノン・ライジング・シンドローム法によ
る鎮痛作用試験ＣＰ、（＋法） 生後４週令９体重２０±２９のＳｌｃ：ＩＣＲ系雄マウ
ス１群１０匹を用い、ジーグムンド（Ｓｉｅｇｍｕｎｄ
　）らの方法（Ｊ、　ＰｈａｒｍａｃｏｌｏＨｙ　ａｎ
ｄＥｘｐｅｒｉｍＯｎｔａｌ　Ｔｈｅｒａｐａｕｔｉｃ
ａ、　１８．４１２（１９５９）〕に従って行なった。

検体を経口投与して３０分後に０．０２％フエニμキノ
ン０．１　ｔｙｌ／　１０　ｇｋ腹腔内投与し、２０分
間にわたシマウスが示すライジング（ｗｒｉｔｈｉｎｇ
　）またはストレッチング（ｓｔｒｅｔｃｈｉｎｇ　）
の回数を数えた。検体投与群と検体非投与対照群との平
均回数を比較し抑制率をめた。

Ｃ８水浸拘束ストレス潰瘍試験（Ｗ、Ｌ法）ＳＤ系雌雄
性ラット７ｊ１全１令重１９０〜２４０ｇ）一群６匹を
用い、高木及び間部の方法（Ｊｐｎ。

Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、１８．９（１９（３８）、
１］に従い、２４時間絶食（但し水は自由に摂取）後、
実験した。ラットをステンレス襲拘京ケージ内に入れ、
胸部剣状骨子まで２３Ｃに調節した水槽内に５時間計）
けた。腺胃部粘膜の潰瘍を実体頭徽鋺下に各潰瘍の艮径
（ｍｍ　）を測シ、和して潰瘍指数とした。検体は水浸
３０分前に経口投与した。検体投与群と検体非投与対照
群との潰瘍指数を比較し抑制率をめた。

Ｄ、マウスでの急性毒性試験（急性毒性）５週令のＩＣ
Ｒ系雄性マウヌ、１群５匹とし、各検体５００　ａｙ／
ｋｑを経口投与し、７日間の死亡例を測定した。

以上の試験結果の代表例を表２に示す。

第１頁の続き ■Ｉｎｔ、ＣＩ、’　識別記号　庁内整理番号手　続　
補　正　書　（自発） １、事件の表示 昭和５８年持許願第１６７０４２号 およびそれを含んでなる医薬組成物 ３、補正をする者 事ｆ！Ｉとの関係　特許出願人 任　所　大阪市東区道修町２丁目２７番地名　称（２９
３）武田薬品工業株式会社代表者　倉　林　育　四　部 ４、代理人 住　所　大阪市淀用区十三本町２丁目１７番８５号東京
連絡先（ｔ、Ｖ許法規課）電話２７８−２２１９２２１
ｑ６、補正の内容 （１） 」の後に「塩酸塩」を挿入する。

ＬｔＪ　同簀第３８頁第１４〜１５行の「融点」を「融
点”１　」に訂正する。

以上

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）　一般式 〔式中　Ｒ１はシクロアｐキ／Ｌ’基、環状アミノ基、
   置換基として低級アｐキμ、フエ二μ、アセチ／Ｌ／、
   りるいは低級アルコキシカμボニμアセチルを１または
   ２個有していてもよいアミノ基、置換基トシてヒドロキ
   シ！、カルボキシＡ／、！りるいは低級アルコキンカル
   ボニルを有していてもよいアルキｐ基または置換基とし
   てカルボキシル、２−カルボキシエテニ／Ｌ／ワるいは
   ２−カルボキシ−１−プロペニルを有していてもよいフ
   ェニル基を　Ｒ２は置換基として低級アルキルを有して
   いてもよいピリジル基を、Ｒ３は置換基として低級アル
   コキシ、低級アルキ〃、ヒドロキシル、ハロゲンまたは
   メチレンジオキシを有していてもよいフェニル基を示す
   。〕で表わされる１、３−チアゾ−ｉｖ誘導体またはそ
   の塩。
2. （２）　一般式 ％式％ 〔式中、Ｒ２’は置換基として低級アルキルを有してい
   てもよいピリジル基を、Ｒ３は置換基として低級アルコ
   キシ、低級アルキル、とドロキシ、ハロゲンまたはメチ
   レンジオキシを有していてもよいフェニル基を、Ｘはハ
   ロゲン原子を示す。〕で表わされる化合物と一般式 ％式％ 〔式中　Ｒ１はシクロアルキｌｖ基、環状アミノ基、ａ
   換基として低級アルキル、フェニル、アセチ〃あるいは
   低級アμコキシカμボニルアセチルを１ｔたは２個有し
   ていてもよいアミノ基、置換基としてヒドロキシル、力
   μホキＶρあるいは低級アρコキシカｐボニルを有して
   いてもよいアμキｐ基または置換基としてカルボキシル
   、２−力μボキシエテニ／Ｌ’あるいは２−力μホキシ
   ー１−プロベニｐを有していてもよいフエニ／Ｌ／基を
   示す。〕で表わされる化合物を反応させることを特徴と
   する一般式 〔式中、Ｒ１，Ｒ２’およびＲ３は前記と同意Ｑである
   。〕で表わされる１、３−チアゾ−／Ｉ／Ｍ導体または
   その塩の製造法。
3. （３）一般式 〔式中、Ｒ１はシクロアルキ）Ｖ基、環状アミノ基、置
   換基として低級アルキル、フエニμ、アセチ／Ｌ／、１
   ）るいは低級アμコキシカルポニルアセチルを１または
   ２個有していてもよいアミノ基、＠換基トシてヒドロキ
   シカルボμボキシ／ｌ／あるいは低級アルコキシカルボ
   ニルを有していてもよいアルキμ基または置換基として
   力〜ボキシル、２−カルポキシエテニ／Ｌ’あるいは２
   −カルボキン−１−プロベニｐを有していてもよいフエ
   ニｔｙ　基を　Ｒ２はＲ換基として低級アルギルを有し
   ていてもよいビリジμ基を、Ｒ３は置換基として低級ア
   ルコキシ、低級アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン原子
   はメチレンジオキシな有していてもよいフェニμ基を示
   す。〕で表わされる１、３−チアゾ−）Ｖ誘導体または
   その塩を有効成分として含んでなる医薬組成物。