JPS6054285B2 - シクロヘキサン誘導体を含有する医薬 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は特定のシクロヘキサンカルボン酸及びその誘導
体の少なくとも１種を含有する中枢神経系医薬に関する
。

本発明の医薬中に有効成分として含有される化合物は、
下記一般式で表わされる。

本明細書では、これを と略記する。

上記式中、Ｚは、ヒドロキシ基（この場合上記一般式（
１）の化合物は酸である。

）基０Ｍ（該基中、ＭはＮａ．．Ｋ．．Ｌｉ等のアルカ
リ金属又はＭｇ．．；Ｃａ等のアルカリ土類金属の等原
子部分を示す。この場合上記一般式（１）の化合物は金
属塩である。）、又は−ＮＨ２（この場合一般式（１）
の化合物はアミドてある。）を示す。Ｒは、１又は２以
上のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜こ
９の直鎖若しくは分枝アルキル基、１個又は２個以上の
ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数２〜９の直
鎖若しくは分枝のアルケニル基、アルキニル基、アルコ
キシアルキル基、若しくはアシルアルキル基或は、フェ
ニル基、フエニルオキ５ジエチル基又はフェニルアルキ
ル基であつてそのアルキル基が炭素数１〜４のものを示
す。上記化合物は、中枢神経系活性、殊に鎮痙作用及び
／又は抗酸素欠乏症（ＡｎｔｌａｒＫ）ＸｌＣ）作用及
び／又は抗精神病作用を有すると共に、低毒性を４有す
る。

従つて、本発明は上記一般式（１）で表わされる化合物
の少なくとも１種を有効成分とする中枢神経系医薬を提
供するものである。上記一般式（１）において、ハロゲ
ン原子としては弗素、臭素、塩素の各原子が好ましく、
基−０Ｍ中の金属原子としてはＮａｌＫ．．Ｍｇ又はＣ
ａが好ましい。

また、Ｒとしては下記のものが好ましい。Ｏ直鎖状アル
キル基、例えばメチル、エチル、プロピル基等。ｏ分枝
状アルキル基、例えばイソプロピル、イソブチル、Ｔｅ
ｒｔ−ブチル基等。

Ｏ下記一般式で表わされるアルケニル基。

〔式中、Ｒ１は水素原子又は炭素数６以下の直鎖状又は
分枝状アルキル基を示し、Ｒ２は水素原子又は炭素数１
〜３の直鎖アルキル基を示す。

〕Ｏ下記一磐式で表わされるアルキニル基。

〔式中、Ｒ１は上記一般式（２）又は（３）におけると
同じ〕ｏ下記一般式で表わされる直鎖状又は分枝状ハロ
ゲンアルキル基。

〔式中、Ｘは塩素、臭素等のハロゲン原子を、Ｒ″は水
素原子又は炭素数１〜３のアルキル基を示す。

ｑ及びｒは夫々同一又は異なつて０、１又は２を示し、
Ｓは１、２又は３を示し、ｒとＳとの和が３になるもの
とする。〕ｏ下記一般式で表わされるハロアルケニル基
。

〔式中、ｔは０又は１であり、Ｙ″及びＹ″は水素原子
又はハロゲン原子であり、Ｙ″及びＹ″の少くともいず
れか一方は塩素、臭素等のハロゲン原子てあるものとす
る。また、Ｒ″は上記一般式（６）の場合と同じ意味を
有する。〕ｏ下記一般式で表わされるアルキニル基。

〔式中、ｔ及びＸは上記に同じである。

〕Ｏ下記一般式で表わされるアルコキシメチル基。

〔式中、Ｒ３は炭素数７以下の直鎖又は分枝アルキル基
、例えばメチル基、イソプロピル基等を示す。〕Ｏ下記
一般式で表わ仝れるアシルメチル基。

．，〜〔式中、Ｒ，は炭素数１〜４の直鎖又（よ分枝
アルキル基を示す。〕○下記一般式で表わされる２−ハ
ロー１アシルメチル基。

〔式中、Ｘは上記と同じであり、Ｒ５ｌま水素原子又は
炭素数１〜３の直鎖又は分枝ア１ルキル基を示す。

〕Ｏ下記一般式で表わされるフエニルアｊルキル基。

〔式中、ｑは０、１又は２を示す。コＯフェニルオキシ
エチル基。

本発明の上記薬理活性ある化合物は、公知の担体と混合
して、任意の投与形態て使用することができる。

例えば、丸剤、錠剤、カプヤル、溶質、シロツプ、坐薬
、溶液等いずれの形態でも使用できる。また、投与方法
としては、公句のいずれの方法をも採用でき、例えば経
口投与、ＩＭ，．ＳＣ又はＩＶ注射等により投与できる
。上記化合物を鎮痙剤乃至抗酸素欠乏症剤として使用す
る際又はよソー般的に中枢神経系の疾病例えば癲廁その
他の神経精神障害の治療に用いる際には、一日当りの人
に対する投与量は、代表的には２０Ｑ〜３０００ｍｇで
あり、好ましくは１０００ｍ９前後である。本発明化合
物は、シクロヘキサン々ルボン酸又はその誘導体を出発
物質として製造？れる。即ち、本発明の上記薬理活性を
有する一般式（１）の化合物は次の如くして製造される
。まず、シクロヘキサンカルボン酸、シクロヘキザンニ
トリル又はシクロヘキサンカルボン酸のエステルと強塩
基とを反応させて有機金属化合物を形成せしめ、該有機
金属化合物と（イ）一般式 ■ 〔式中、Ｙはノ和ゲン原子、例えば塩素、臭素等を示す
〕で表わされる化合物又は（口）酸ハロゲン化物、アル
デヒド、ケトン等の、上記有機化合物と反応し得る官能
基を有する化合物とをｉ反応させることにより、α一位
に置換基Ｒを有するシクロヘキサンカルボン酸、シクロ
ヘキサンニトリル又はシクロヘキサンカルボン酸のエス
テルを得、必要に応じ、上記置換基Ｒを公知の反応によ
り変化させ、また、エステルから得られた化合物を必要
に応じて対応するシクロヘキサンカルボン酸に変換させ
、且つ／又は酸から薬理的に許容される塩若しくはアミ
ドに変換させる。

上記において、有機金属化合物との反応により得られる
化合物上の置換基Ｒは、既述の一般式（１）の場合にお
けると同一の意味を有する。

本発明化合物の製造の好ましい実施態様は、置換基Ｒが
、後で変化せしめられると否とに拘らず、当初からシク
ロヘキサン環上に最終的な形態の結合として有している
構造に応じて適宜変更することができる。

特に、ケトン残基は、シクロヘキサン環上に一旦結合さ
れた対応するアセチレン基から形成されるのが好ましく
、またエチレン性基は対応するハロ又はヒドロキシ基、
より詳しくは一般式（１）に関連して定義したハロ基か
ら又はシクロヘキサン環のα一位の０Ｈ置を更に有する
アルキル基から形成されるのが好ましい。以下、本発明
化合物の製造法の好ましい実施態様を、酸、該酸の塩、
該酸からのアミド又はニトリルからのアミドの順で述べ
る。

一般式（１）で表わされる酸のうち、Ｒが前記アルキル
基、一般式（８）のアルケニル基、アルキニル基、アル
コキシアルキル基、ハロアルキル基、ハロアルケニル基
、フェニルアルキル基又はフェニルオキシエチル基であ
るものは、式で表わされるシクロヘキシルニトリル又は
式で表わされるシクロヘキサンカルボン酸又は該酸フの
エステルを出発物質として製造される。

斯くして得られる酸を、以下「タイプＡの酸」と略称す
る。一般式（１）で表わされる酸のうち、Ｒがアルコキ
シアルキル基、アシルアルキル基、ハロアシルアルキル
基又は一般式（２）で表わされるアルケニル基であるも
の（以下、これらの酸を「タイプＢの酸」と称する）は
、上記タイプＡの酸又はその誘導体特にニトリル若しく
はエステルから製造することができる。

１ タイプＡの酸の製造 １．１出発物質としてシクロヘキシルニトリルを用いる
場合 以下の如き、３段階の工程により製造するのが好
ましい。

まず、シクロヘキシルニトリル（１４）と強塩基、例え
ばナトリウムアミド又はリチウムジアルキルアミドとを
反応させることにより、α一位をナトリウム又はリチウ
ムで金属化（Ｍｅｔａｌｌｌｓｅｄ）されたシクロヘキ
シルニトリル（１６）を得る。次いで、この化合物（１
６）と、一般式Ｒ−Ｙ（１７）〔式中、Ｒは一般式（１
）におけると同じであり、Ｙはハロゲン原子である〕で
表わされる化合物とを反応させることにより置換シクロ
ヘキシルニトリル（１８）を得る。次いで、この化合２
物（１８）を希鉱酸（例えば５０％硫酸）で加水分解す
ることにより、一般式（１）のα一置換されたシクロヘ
キサンカルボン酸を得る。 以上の工程を反応行程式に
表わすと次のようになる。

２ 一般式（１６
）の化合物のうち、Ｍがナトリウムであるものを得るに
は、液体アンモニア中でナトリウムアミドを使用してシ
クロヘキ４シルニトリルを金属化するのが好ましい。こ
の工程及び次の工程（化合物（１６）と化合物（１７）
との反応）において使用される溶媒としては、例えば１
・２ージメトキシエタンが適当である。一般式（１６）
の化合物のうち、Ｍがリチウムであるものを得るには、
リチウムジアルキルアミド（例えば、リチウムジエチル
アミド又はリチウムジイソプロピルアミド）を用いて金
属化を行なうのが好ましい。

上記リチウムジアルキルアミドは、ヘキサメチル燐酸ト
リアミド（ＨＭＰＴ）とベンゼンとの混合物中、窒素気
流下にて、リチウムと適切なジアルキルアミンから製造
できる。一般に、上記塩基とシクロヘキシルニトリル（
１４）との反応は、約−４０℃程度で行なわれる。

また、化合物（１６）と化合物（１７）との反応は約−
２０℃にて行なわれる。シクロヘキサンカルボン酸（又
はそのエステル）を出発物質とする場合 下記２工程（エステルを出発原料とする場合は加水分解
工程を更に含む）により製造するのが好ましい。

シクロヘキサンカルボン酸と強塩基（例えばリチウムジ
アルキルアミド、好ましくはリチウムジイソプロピルア
ミド）とを反応させることにより、α一位をリチウムで
金属化されたシクロヘキサンカルボン酸（１９）を得る
。

次いで、この化合物（１９）と上記一般式Ｒ−Ｙ（１７
）で表わされる化合物とを反応させることにより、一般
式（１）のα一置換されたシクロヘキサンカルボン酸を
得る。以上の工程は次の反応行程式により表わされる。

上記強塩基としては、例えばテトラヒドロフラン／ヘキ
サン等の混合溶媒中、−１０′Ｃ１窒素気流下にて、ブ
チルリチウムと適当なジアルキルアミンとから得られる
リチウムジアルキルアミドが使用できる。

この塩基とシクロヘキサンカルボン酸（１５）との反応
は、例えばテトラヒドロフラン中、−１０〜＋５０℃の
温度にて行なわれる。化合物（１７）と化合物（１９）
との反応は例えば−７０℃にて行なわれる。２ タイプ
Ｂの酸の製造 一般に下記の如き方法により製造される。

即ちシクロヘキサンカルボン酸又はシクロヘキシルニト
リル又はシクロヘキサンカルボン酸のエステル、特にエ
チル若しくはメチルエステルのα一位に一旦結合された
置換基Ｒを変化させる方法である。斯かる方法は、タイ
プＡの酸の製造の別法としても使用できる。尚、出発物
質中の置換基Ｒは、既述の薬理活性ある一般式（１）で
表わされる化合物について定義したものと同義である。
即ちＲは、代表的には、アルキル基、アルケニル基、ハ
ロアルキル基、ハロアルケニル基、アルキニル基又はア
シルアルキル基を示す。タイプＢの酸の製造用出発物質
における置換基Ｒの結合は、次のようにして行なわれる
。即ち、タイプＡの酸の製造について既述した方法のい
ずれかに従い、有機金属化合物中間体を生成させ、該中
間体と、一般式Ｒ−Ｙ〔式中、Ｙはハロゲン原子を示す
。〕なる化合物、一般式ＹＣＯＲ″なる酸ハライド又は
一般式Ｒ″ＣＯＲ２なるアルデヒド若しくはケトンとを
反応させるものである。以下、置換基Ｒの性質に応じた
、タイプＢの酸の製造法を掲げる。

：．１Ｒが一般式（２）のアルケニル基の場合中間体と
して、α一位に一般式−ＣＨＯＨ一Ｒ１〔式中、Ｒ１は
一般式（２）におけると同じ〕で表わされる基を有する
シクロヘキサンカルボン酸エステルを用いる。

メチル又はエチルエステルから出発する場合の反応は以
下の通りである。 即ち、この方法は、下記の４工程を
包含する。

ＯタイプＡの酸の製造と同様にして、アルデ ヒト又は
ケトンとシクロヘキサンカルボン 酸のメチル又はエチ
ルエステルとを塩基存在下に反応させることにより、ヒ
ドロキシ エステルを得る工程。

○無水燐酸を作用させて、上記ヒドロキシエ ステルを
脱水し、エチレン性エステルに変換する工程。

Ｏ上記エチレン性エステルをケン化してエチ レン性酸
とする工程。

２．２Ｒがハロアルキル基の場合 ２．２．１本発明化合物のうち、Ｒがハロアルキル 基
であつて、そのハロゲン原子がシクロへ キサン環のα
一位にあるものは、ハロゲン 化水素を対応する酸−ア
ルコールに反応さ せることにより得られる。

該酸−アルコー ルは、タイプＡの酸の製造と同様にし
て、 アルデヒド又はケトンとシクロヘキサンカ１ ル
ボン酸又はそのエステルとを反応させる ことにより得
られる。上記方法自体は、例 えばコダツクペース（Ｋ
ＯｄａｋＰａｔｈｅ）によ る１９５師４月８日のフラ
ンス国特許出願第１２３１１６３号に記載されている。
１ ケトンとシクロヘキサンカルボン酸と
を 強塩基の存在下で反応させることにより、 ヒドロ
キシ基で置換されたアルキル基が置 換基として結合さ
れ、これが下記反応に従 い対応するハロアルキル基に
変換される。２ 〔上記各式中、Ｒａ及びＲｂは炭素数
１〜６の 直鎖又は分枝アルキル基を示す。

〕２．２．２本発明化合物のうち、Ｒが一般式−ＣＨ２
Ｘで表わされるものであるものは、ジ（ヒト 口キシメ
チル）シクロヘキサンを出発物質 とし、これにハロゲ
ン化水素ＨＸを反応さ せ、その際ヒドロキシ基のうち
１つはアセ チル基として保護しておき、次いで残りの
アルコール官能部を酸化して酸とすること により得
られる。

２．３Ｒがハロアルケニル基である場合 Ｒが、一般式（７）の基のうち、ｔが１であ・り、Ｙ″
がハロゲン原子であり、Ｙ″は水素原子であるものを示
す場合等には、タイプＡの酸の製造法が使用できる。

また、加えてＲが一般式（７）の基のうち、例えば、ｔ
が０１Ｙ″がハロゲン原子、Ｙ″が水素原子であるもの
を示す場合には、五塩化リンを乾燥媒体中で、Ｒが一般
式−ＣＯ−ＣＨ２Ｒ″で表わされるアシル基である中間
体化合物に作用させることもできる。尚、該中間体化合
物は、対応する酸無水物クロライドとシクロヘキサンカ
ルボン酸とを反応させることにより得られる。Ｒがアル
キニル基である場合タイプＡの酸について記載した方法
に加えて、タイプＢの酸のうちＲがアルキニル基である
ものは、次の如くして得られる。

例えば、下記反応行程式に示す如く、シクロヘキサンカ
ルボン酸のエステル又は該カルボン酸自体に結合してい
る一般式（７）のハロアルケニル基からハロゲン化水素
を脱離させるのである。

Ｒがハロアルキニル基の場合 一般式（１）のシクロヘキサンカルボン酸であつて、そ
のα一位にハロアルキル基を置換基として有するものは
、次の如くして得られる。

即ち、３重結合が側鎖の末端にある場合は、適当な１−
アルキニルー１−シクロヘキサンカルボン酸、より詳し
くは一般式（１）の化合物のうちのＲが一般式（４）又
は（５）〔式中、Ｒ１はＨである〕を示す化合物を出発
原料とし、該出発原料のナトリウム誘導体と（イ）一般
式ＸＯＭ〔式中、ｘ及びＭは既述の通りの意味を有する
〕で表わされるアルカリ金属ハイポライド又は（口）ベ
ンゼンスルホニルクロライド（この場合ＸはＣｌである
）とを反応させることにより得られる。一般式（１）の
化合物のうち、Ｒが一般式（８）の基であるものは、こ
の方法により以下の如くして得られる。〔上記各式中、
ｔはＯ又は１を示す。

〕２．６Ｒがジハロアルケニル基の場合 ２．９Ｒが第３級アルキル基の場合 これらは、次の如くして得られる。

即ち、シクロヘキサンカルボン酸のエステルとトリメチ
ルシリルクロリドとを反応させ、これを加水分解して得
られる化合物を中間体とし、該中間体と一般式ＲＸ〔式
中、Ｒは第３級アルキル基であり、ｘはハロゲン原子で
ある〕で表わされる化合物とを反応させればよい。３ア
ルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩の製造３．１酸を
塩基の水溶液に添加し、該水溶液を霧化（ＡｔＯｍｉｓ
ａｔｉＯｎ）することにより、生成塩ｒ土ＥＬｌ′．巧
１１９４Ｊ；トｑ瓜 例えば、Ｒが Ｉ で
あるも 一℃Ｈゥー℃＝℃ＨＢｒのは、
一般式（１）の化合物のうちＲが−ＣＨ２−ＣミＳＨで
あるものと臭素とを四塩化炭素中で反応させることによ
り得られる。

２．７Ｒがアシルアルキル基の場合 これらは、一般式（１）の化合物のうちＲがアセチレ
ン性基である酸又は該酸のエステルを出発物質として得
られる。

例えば、Ｒが一般式（１０の基であるものは、下記反応
行程式により得られる。但し、Ｒ４は−ＣＨ２Ｒｌを示
し、Ｒ１は一般式（５）におけると同じである。 斯く
して得られるエステルは、次いで加水分解される。 同
様に、アセチレン性基を有する酸自体を２出発原料とし
ても、Ｒをアセチレン性基からケト基に変換させること
ができる。

２．８Ｒがハロアシルアルキル基の場合 これらは、対応するアシルアルキル基と臭素とを反応
させることにより、以下の如くして得られる。

化剤（例えば、塩化チオニル、オキシ塩化リン、三塩化
リン、五塩化リン等）により、対応する酸塩化物に変換
する。

次いで、該酸塩化物とアンモニアとを反応させること
によりアミドを得る。

４．２一般式（１８）のニトリルを酸により加水分解す
る。

酸としては、例えば硫酸等が使用できる。以下、実施例
を掲けて本発明を詳説する。

実施例１ １−アリルー１−シクロヘキサンカルボン酸無水テトラ
ヒドロフラン（ＴＨＦ′）３００ｃ７１及び水素化カル
シウム上で再蒸留したジイソプロピルアミン４０ｙを、
塩化カルシウム管付凝縮器、低温用温度計、メカニカル
スターラー及び窒素導入口を備えた３つロフラスコ（１
ｅ）に入れる。

溶液を−２０℃に冷却し、ブチルリチウムのヘキサン溶
液（１．４７Ｍ）２２０ｃ７ｊを添加する。該添加は、
１時間を要し、且つ混合物温度を−１０℃に維持しつつ
行なう。次いで、無水テトラヒドロフラン５０ｃ！ｌに
溶解させた１−シクロヘキサンカルボン酸２５．５９（
０．２モル）を２紛を要して添加し、系の温度を徐々に
５０℃に上昇させ、２時間維持する。次いで、黄色溶液
を−７０℃に冷却する。塩化アリル１５．３ｙを添加し
、混合物を２時間攪拌する。その間に系の温度を室温に
戻す。その後、溶液を１満間静置する。溶液を減圧下濃
縮し、次いで氷冷蒸留水１００ｃ７ｊ及びヘキサン１０
０ａ１の混合物中に注ぐ。水層を分離し、希塩酸にて酸
性化する。得られる１−アリルー１−シクロヘキサンカ
ルボン酸を工７−テル抽出する。これを減圧蒸留して精
製することにより無色液体の形態の生成物を得る。沸点
１０８〜１１０℃／１？Ｈｇ 収量１８ｇ 収率５７％ Ｏ実施例２ １−（７−クロロー７−プロペニル）−シクロヘキサン
カルボン酸実施例１に準じた方法により得る。

沸点１３０℃／０．８ＴＩｒＩｔＨｇ０ ５収率６０％ 実施例３ １−プロパルギルー１−シクロヘキサンカルボン酸無水
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ′）３００ｃＴｉ及びブチ
ルリチウムの１．４７Ｍ−ヘキサン溶液を、窒素気流下
１ｅの３つロフラスコに入れる。

無水ジイソプロピルアミン４０ｆ１次いでシクロヘキサ
ンカルボン酸２５．６ｙ（０．２モル）をＴ８５ＯｃＩ
ｌに溶解させた溶液を、−２０℃に冷却された上記混合
物中に添７加する。この溶液を６０℃にて２時間加熱す
る。臭化プロパルギル２３．６Ｖを、−７０℃に冷却さ
れた上記溶液中に添加する。この混合物を室温に戻し、
減圧下に濃縮し、残渣を水中に注ぐ。この水溶液をヘキ
サンで洗浄し、次いて希塩酸で処理する。ノ目的化合物
たる１−プロパルギルー１−シクロヘキサンカルボン酸
が無色液体の形態で得られる。これをエーテルで抽出し
、減圧蒸留により精製する。沸点１１０〜１１７Ｃ／０
．０５７１７７！Ｈｇ収率３７％実施例４ １−メトキシメチルー１−シクロヘキサンカルボン酸シ
クロヘキサンカルボン酸１１．８ｆ（０．０９３モル）
を、リチウムジイソプロピルアミド溶液中に添加する。

該リチウムジイソプロピルアミド溶液は、ブチルリチウ
ムの１．５０Ｍ−ヘキサン溶液１２５ｄ１ジイソプロピ
ルアミン１８．９ｆ及びＴＨＦ２ＯＯｃ！ｌから得られ
たものである。上記混合物を６０℃にて２時間加熱後、
塩化メトキシメチルを温度−３０Ｃにて添加する。以下
常法に従い、次いで生成したメトキシメチルシクロヘキ
サンカルボン酸を蒸留すると無色液体が得られる。これ
は冷却することにより結晶化する。沸点１０５〜１０６ 収率４０％ 融点３５℃ 実施例５ １−イソプロポキシメチルー１−シクロヘキサＪンカル
ボン酸実施例４と同様にして１−イソプロポキシメチル
ー１−シクロヘキサンカルボン酸を製造する。

沸点１１０〜１１７Ｃ／０．０２？Ｈｇ実施例６ １−ベンジルー１−シクロヘキサンカルボン酸１．５０
Ｍ−ブチルーリチウムのヘキサン溶液２６６ｄとイソプ
ロピルシクロヘキシルアミン５６ｆＩのＴＨＦ溶液３０
０ｃ！ｌとを出発原料として用いてリチウムジイソプロ
ピルアミドの溶液を得る。

これにシ？クロヘキサンカルボン酸２５．２ｆ（０．２
モル）を加え、全体を５（代）で２時間加熱後、塩化ベ
ンジル２３．３ｙを−２０′Ｃ下に徐々に添加する。得
られる１−ベンジルー１−シクロヘキサンカルボン酸を
再蒸留して精製する。冷却すると無色；液体が結晶化さ
れ無色結晶となる。沸点１３２〜１３５℃／０．０５〜
０．０６？Ｈｇ収率６０％融点７７〜７８℃ 実施例７ １−エチルー１−シクロヘキサンカルボン酸（１）１−
エチルー１−シクロヘキサンカルボニトリルナトリウム
２７．６ｙ及びアンモニア１ｅを出発原料とし、２ｅ−
三つロフラスコ内でナトリウムアミドの液体アンモニア
懸濁液を調製する〔オーガニック リアクシヨンズ（０
ｒｇａｎｉｃＲｅａＣｔ１０ｒ１ＳＣ０１１．）第■巻
、２９１頁〕。

これにシクロヘキサンカルボニトリル１０９ｙ（１モル
）を乾燥ジメトキシエタン（ＤＭＥ）１００ｃＴ１に溶
かした液、次いで臭化エチル１３０ｙをＤＭＥｌＯＯｃ
Ｔｌに溶かした液を添加する。ハライドを１紛間で添加
するとアンモニアガスが激しく発生する。アンモニアを
次いで温水浴上で加熱して蒸発させる。残留混合物をエ
ーテル３００ｃ１１及び水２００ｃＩ１で処理する。水
層を分離しエーテル１００ｃ１で２回抽出する。エーテ
ル層を濃縮し残油をヘキサン５００ｃ！ｌに溶かし１０
％塩酸１００ｃＩ１で２回次いで塩化ナトリウム飽和水
溶液１（１）ｄで２回洗浄する。硫酸マグネシウムで乾
燥後有機溶液を濃縮する。所望の１−エチルー１−シク
ロヘキサンカルボニトリルを蒸留し、無色液体の形態で
収得する。沸点８１℃／１３ｗａＨｇ 収率８３％ （２）１−エチルー１−シクロヘキサンカルボン酸上記
で得た１−エチルー１−シクロヘキサンカルボニトリル
１２ｙ（０．０８７６モル）及び５０％硫酸２００ｃＩ
１の混合物を、１４０′Ｃで２時間激しい攪拌下に加熱
する。

有機層をベンゼンで冷時抽出する。溶媒を蒸発留去後混
合物を水１５０ｃ！ｌ及び濃水酸化ナトリウム水溶液２
０ｃ！ｌ中に取り出す。塩基性水性溶液をエーテル洗浄
し次いで酸性とする。ベンゼン抽出及び硫酸マグネシウ
ムによる乾燥後、溶媒を留去する。得られる油状物を減
圧蒸留する。無色油状の１−エチルー１−シクロヘキサ
ンカルボン酸を得る。沸点１０００Ｃ／０．５顛Ｈｇ 収 率８０％、融点３９′Ｃ 同様にして、１−メチルー１−シクロヘキサンカルボン
酸を得る。

実施例８ １−プロピルー１−シクロヘキサンカルボン酸実施例７
と同様にしてまず１−プロピルー１ーシクロヘキサンカ
ルボニトリル（沸点？℃／１３ＴｍＨｇ）を、次いで１
−プロピルー１−シクロヘキサンカルボン酸（融点関〜
５（代））を得る。

実施例９１−イソプロピルー１−シクロヘキサンカルボ
ン酸実施例７と同様にしてまず１−イソプロピルー１−
シクロヘキサンカルボン酸（沸点１０００Ｃ／１５ｍＨ
ｇ）を、次いで１−イソプロピルー１−シクロヘキサン
カルボン酸（融点１０７Ｃ）を得る。

実施例１０１−イソブチルー１−シクロヘキサンカルボ
ン酸実施例７と同様にしてまず１−イソブチルー１−シ
クロヘキサンカルボニトリル（沸点１１７Ｃ／１５Ｔ！
ｒ！１ＬＨｇ）を、次いで１−イソブチルー１−シクロ
ヘキサンカルボン酸（沸点１０２〜１０４℃／０．１ｍ
Ｈｇ）を得る。

実施例１１ １−エチニルー１−シクロヘキサンカルボン酸ナトリウ
ム３．５Ｖを用いてナトリウムアミドの液体アンモニア
懸濁液を調製する。

アンモニアを蒸発留去後ナトリウムアミドを無水ジメチ
ルスルホキシド（ＤＭＳＯ）４０ｃＴ１に溶解させる。
混合物を窒素雰囲気下に３時間攪拌し、１−（１−クロ
ロビニル）−１−シクロヘキサンカルボン酸６．６ｆ（
イ）．０３５モル）を乾燥ＤＭＳＯ３Ｏｃ７ｊに溶かし
た液を徐々に加える。６時間経過後全体の温度は５０′
Ｃに上昇する。

攪拌を雰囲気温度下に一夜続ける。混合物を２０％冷塩
酸中に注ぎ、エーテルで数回抽出する。溶媒を留去して
１−エチニルー１−シクロヘキサンカルボン酸を得る。
これはペンタンの添加により無色結晶となる。融点６３
無Ｃ 収率６６％ 実施例１２ １−（『−クロロビニル）−１−シクロヘキサンカルボ
ン酸（１）１−アセチルー１−シクロヘキサンカルボン
２酸メチルこの化合物はケト−エステル製造方法〔ラス
ク（Ｍ．Ｗ．Ｒａｔｈｋｅ）及びデース（Ｊ．Ｄｅｉｔ
ｈ）のテトラヘドロン レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ
Ｏｎ？ＴｔｅｒＳ，．ｌ９７ｌ、３１、Ｐ２９関参照〕
に従い製造さ３れる。

１．５０Ｍ−ブチルーリチウムのヘキサン溶液５００ｃ
Ｉ１を２ｆ三つロフラスコ内に入れ、これに一１０ｃＣ
に冷却した無水Ｎ−シクロヘキシルイソプロピルアミン
１０６ｙ（水素化カルシウムで再３蒸留）と乾燥テトラ
ヒドロフラン（ＴＨＦ）３００ｄとを加える。

混合物を２紛間攪拌し、次いで一４０℃下にシクロヘキ
サンカルボン酸メチル１０６．５ｙ（０．７５モル）を
加える。混合物の温度を−７０℃に下げ、塩化アセチル
５９ｆを徐々に添４ｃ加する。混合物を室温に戻し酸性
とし、ＴＥＦを減圧留去する。残渣を水中に取り出して
得られる１−アセチルー１−シクロヘキサンカルボン酸
メチルをエーテル抽出し、２度蒸留して精製して無色液
体を得る。沸点１００〜１０１℃／５ｗＲＨｇ 収率２７％ （２）１−（『−クロロビニル）−１−シクロヘキサン
カルボン酸メチル１−アセチルー１−シクロヘキサンカ
ルボン酸メチル２３．５ｙを乾燥塩化メチレン２３．５
ｙを乾燥塩化メチレン１０圓中に溶かし、五塩化リン３
０Ｖの存在下に６時間還流加熱する。

混合物を次いで氷上に注ぎ、塩化メチレン溶液を分離し
、水次いで重炭酸塩で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾
燥後溶液を濃縮し、１−（『−クロロビニル）−１−シ
クロヘキサンカルボン酸メチルを蒸留して、無色液体の
形態で収得する。沸点７１〜７７Ｃ／１顛Ｈｇ収率関％ ：３）１−（『−クロロビニル）−１−シクロヘキサン
カルボン酸１−（『−クロロビニル）−シクロヘキサン
カルボン酸メチル１３ｙ１水酸化カリウム４ｇ、イソプ
ロパノール２０ｃＩ１及び水１圓を６時間還流する。

アルコールを蒸発留去して固体物を得、これを水に溶か
す。塩基性水性溶液をエーテル洗浄し、次いで希塩酸で
酸性とする。１−（１″−クロロビニル）−１−シクロ
ヘキサンカルボン酸をエーテル抽出する。

溶媒を留去しペンタンから再結晶して無色結晶を得る。
融点６０℃ 収率５７％ 辷施例１３ １−ブロモメチルー１−シクロヘキサンカルボン酸ｊ）
１−ブロモメチルー１−アセトキシメチルシクロヘキサ
ン無水酢酸５５ａ１を４８％臭化水素酸水溶液邸ｄ中に
徐々に添加する。

臭化水素ガスを混合物中に吹き込み次いで１・１−ジヒ
ドロキシメチルシクロヘキサン７４ｙを加える。溶液温
度を１時間要して７（代）に上昇させる。臭化水素ガス
の吹き込みを停止する。還流加熱をｌ紛間続ける。上層
を冷時に分離し、減圧下に再蒸留する。１−ブロモメチ
ルー１−アセトキシメチルシクロヘキサン５０ｙを得る
。沸点１１７Ｃ／２？Ｈｇ 収率４０％ （２）１−ブロモメチルー１−ヒドロキシメチルシクロ
ヘキサン上記で得た１−ブロモメチルー１−アセトキシ
メチルシクロヘキサン４２９をエタノール８０ｃ！ｌ−
に溶解し、これを４８％臭化水素酸水溶液３ｃＴ１の存
在下に６時間還流加熱する。

エタノールを留去し、得られる油状物を蒸留して、１−
ブロモメチルー１−ヒドロキシメチルシクロヘキサンを
得る。沸点１１０−Ｃ／２７！ＭＨｇ 収率７０％ （３）１−ブロモメチルー１−シクロヘキサンカルボン
酸硝酸（密度１．３８）１６ｃＴ１及び硝酸（密度１．
４３）梠ｄの混合物を用意する。

メタバナジン酸アンモニウム０．Ｉ３ｙ１亜硝酸ナトリ
ウム結晶数個、次いで徐々に１−ブロモメチルー１−シ
クロヘキサンを添加する。添加の間酸素流を混合物中に
通しておく。混合物を亜硝酸蒸気が消失する５まで還流
反応させる。溶液を氷水５０ｃｒ１で希釈して１−ブロ
モメチルー１−シクロヘキサンカルボン酸を結晶化させ
る。これをペンタンから再結晶により精製する。融点７
１℃ 収率８６％ 実施例１４ １−メチルー１−シクロヘキサンカルボン酸ナトリウム
実施例７記載の方法と同様にして製造した１−ーメチル
ー１−シクロヘキサンカルボン酸の０．１モルをメタノ
ールに溶解し、これをナトリウム０．０９５モル及びメ
タノール４０ｃＴ１から調製したナトリウムメチラート
の乾燥メタノール溶液中に加える。

混合物を５０℃で１紛間加熱し、メタノールを真空蒸留
により留去する。得られる１−メチルー１−シクロヘキ
サンカルボン酸ナトリウムの無色結晶をエーテルで洗浄
し、ろ過し乾燥する。融点〉３０ＣｆＣ収率９０％ 実施例１５〜２０ 実施例１４と同様にして下式で表わされるナトリウム塩
を得る。

これらを第１表に示す。尚融点粕ま溶融開始温度で示さ
れ、これはしばしば分解を同時に伴つた。

実施例２１ １−ベンジルー１−シクロヘキサンカルボン酸ナトリウ
ム。

反応容器にメタノール１２９′次いで攪拌下に水酸化ナ
トリウム片２４．６ｙを入れ、混合物を全水酸化ナトリ
ウム片が溶解するまで攪拌し溶液をろ過する。更に１−
ベンジルー１−シクロヘキサンカルボン酸１３５ｙをト
ルエン３００ｙに溶かした液を製造する。

この液に上記で得た水酸化ナトリウムのメタノール性溶
液沖液及び活性炭４ｙを攪拌下に徐々に加える。添加終
了後更に攪拌を１１時間続け、混合物を泊過する。生成
するメタノール及び水を次いで蒸留により除去し、反応
混合物を室温まで冷却し、同温度で攪拌下に２時間保持
し、その後生成物をろ過し恒量となるまで５０〜６０℃
で真空乾燥する。

収得ナトリウム塩重量１４５．８′収率９８％ 融点〉２５０℃ 実施例２２ １−アリルー１−シクロヘキサンカルボン酸ナトリウム
実施例１で得た１−アリルー１−シクロヘキサンカルボ
ン酸１７０ｆを室温下攪拌下に水酸化ナトリウム４０ｙ
を水５００ｆに溶解させた水溶液中に徐々に添加する。

この添加は中和の最後に１−アリルー１−シクロヘキサ
ンカルボン酸ナトリウム溶液のＰＨが８となるようにな
される。活性炭４ｙを次いで加え、混合物を１１満間攪
拌する。混合物をろ過し、溶液を次いで霧化（ＡｔＯｍ
ｉｓｅ）して１−アリルー１−シクロヘキサンカルボン
酸ナトリウム１８４．３ｆＩを得る。

融点〉２５０℃収率９７％ 実施例２３ （ａ）カルシウム塩の製造 反応容器に精製水５００ｙ及び水酸化カルシウム２８ｙ
（０．５モル）を入れ、混合物を攪拌下に７０８Ｃに昇
温し、同温度で１−イソプロピルー１ーシクロヘキサン
カルボン酸１７０ｙ（１モル）を一度に加える。

混合物を７０℃で２時間保持する。カルシウム塩が析出
する。

これを次いで回転蒸発器内で真空（水ポンプ）乾燥する
。生成物を真空オープン中６５℃で恒量となるまで乾燥
する。カルシウム塩が８７％の収率で得られる。（ｂ）
マグネシウム塩の製造下記各化合物を室温下に４時間攪
拌する。

１−（１″−クロロビニル）−１−シクロヘキサンカル
ボ゛ン酸１９２．３ｙ（１．０２モル）、マグネシア２
９．１５ｙ（０．５モル）、精製水５００ｙ０マグネシ
ウム塩がペースト状で析出する。

反応混合物を回転蒸留器内で減圧（２０ｗａＨｇ）下に
乾燥する（水浴温度５５±５℃）。アセトンを加え且つ
これを蒸発させることにより乾燥を完結させる。収率７
８％ 実施例２４ １−（２″−クロロー７−プロペニル）−１−シクロヘ
キサンカルボン酸アミド（１）１−（２′−クロロー２
″−プロペニル）−１−５シクロヘキサンカルボン酸塩
化物塩化チオニル６′、乾燥ベンゼン１０ｃ！ｌ及びジ
メチルホルムアミド０．１ｃ１１を三つロフラスコ内に
入れ、これを攪拌下に１−（７−クロロー７−プロペニ
ル）−１−シクロヘキサンカルボン酸８ｆＩ（０．０４
モル）のベンゼン溶液を添加する。

反応混合物を上記酸の添加の間約３（代）に保持し、次
いで全体を８時間還流する。ベンゼン留去の後、得られ
る酸塩化物を蒸留する。沸点８６〜８ｒＣ／０．５ＷＲ
Ｈｇ収率９０％ （２）１−（Ｚ−クロロー７−プロペニル）−１−シク
ロヘキサンカルボン酸アミドＬ 上記で得られた酸塩
化物７ｙをエーテル２０ａ１に溶解し、これを液体アン
モニア５０ｄを加える。

アンモニア次いでエーテルを蒸発留去し、得られる生成
物を水５０ａ！ｌと共に攪拌する。不溶性アミドをろ過
し、乾燥後ヘキサンから再結晶する。これは無色結晶の
形態を有する。融点９９〜１００℃ 収率７０％ 実施例２５ １−エチルー１−シクロヘキサンカルボン酸アミド１−
エチルー１−シクロヘキサンカルボニトリル１３．７ｙ
（０．１モル）及び８０％硫酸１００ｃ！１１を１００
〜１０５℃で５時間加熱攪拌する。

混合物を放冷し氷水４００ｄ中に注ぐ。有機層をベンゼ
ン抽出し硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで真空濃縮す
る。１−エチルー１−シクロヘキサンカルボン酸アミド
をヘキサンから２度再結晶して無色結晶の形態で収得す
る。

融点７３〜７４２Ｃ収率７４％ 実施例２６〜３２ 実施例２４又は２５と同様にして下式で表わされるアミ
ド類を得る。

これらを下記第２表にその物性と共に表記する。実施例
お １−イソプロポキシメチルー１−シクロヘキサンカルボ
ン酸ナトリウム実施例５で製造した１−イソプロポキシ
メチルー１−シクロヘキサンカルボン酸を用い実施例１
４と同様にして１−イソプロポキシメチルー１−シクロ
ヘキサンカルボン酸ナトリウムを得る。

該化合物は白色粉末形態を有し２６０℃で昇華する。実
施例３４ １−イソプロポキシメチルー１−シクロヘキサンカルボ
ン酸アミド１−イソプロポキシメチルー１−シクロヘキ
サンカルボン酸１０ｙをベンゼン５０ｃ７１に溶かし、
これを塩化チオニル托ｄと共にジメチルホルムアミド０
．．３Ｃ−７ｊの存在下に５時間還流加熱する。

得られる酸塩化物を蒸留精製（沸点７０℃／０．０２ｗ
ＲＨｇ）し、次いでエーテル中液体アンモニアと反応さ
せ、得られるアミドを蒸留（沸点１３０℃／０．０５ｍ
Ｈｇ）し、更にペンタンで再結晶して無色の生成物を得
る。融点５９〜６０。

Ｃ収率４０％ 実施例３５ １−（３−ブロモー２−プロピル）−１−シクロヘキサ
ンカルボン酸水酸化ナトリウム５ｆ１氷水３８ｃＴ１及
び臭素２．７５ｄから次亜臭素酸ナトリウムを得る。

この次亜臭素酸塩溶液を冷時にアセチレン性の酸のナト
リウム塩（８．３ｙ＝０．０５モル）の水溶液５０ａ１
中に添加し、攪拌をＯ℃〜５℃で１時間半続ける。ヘキ
サンで洗浄後溶液を希塩酸でＰＨが４になるまで酸性化
する。得られる析出物を水洗、乾燥及びヘプタンから再
結晶して、無色結晶を得る。融点部℃ 収率３５％ 実施例３６及び３７ １−ビニルー１−シクロヘキサンカルボン酸及びそのナ
トリウム塩１−（１−ヒドロキシエチル）−１−シクロ
ヘキサンカルボン酸のメチルエステル又はエチルエステ
ルをＰ２Ｏ５の存在下に脱水反応させ、得られるエチレ
ン性エステルを次いで加水分解する。

（１）１−（１−ヒドロキシエチル）−１−シクロヘキ
サンカルボン酸エチル１．５Ｍ−ブチルリチウムのヘキ
サン溶液３００ｃｍ３及びジイソプロピルアミン５２ｇ
からリチウムイソプロピルアミジドの溶液を得る。

該溶液に一４Ｃｆ′Ｃ下にシクロヘキサンカルボン酸エ
チル６２．４Ｖ（０．４モル）を加え、次いで−８０℃
でアセトアルデヒド１７．６ｙを加える。溶媒を蒸発留
去し混合物を酸一氷水中に注ぐ。ベンゼン抽出後、エー
テルを留去して無色液体を得る。沸点１２８〜１３０無
Ｃ／１５ｗ１ｔＨｇ収率３０％ １−（１−ヒドロキシエチル）−１−シクロヘキサンカ
ルボン酸メチルも亦同様にして製造される。

沸点１２０〜１２４メＣ／１３ｗ！ＴＨｇ（２）１−ビ
ニルー１−シクロヘキサンカルボン酸エチル１−（１−
ヒドロキシエチル）−１−シクロヘキサンカルボン酸エ
チル１２ｇ（０．０６モル）をベンゼン１００ｃＩ１中
でＰ２Ｏ５ｌ２ｙの存在下に９０℃で３時間加熱する。

褐色ベンゼン溶液を冷時に水洗し次いで蒸留する。無色
液体状の１−ビニルー１−シクロヘキサンカルボン酸エ
チルを収率５５％（６ｙ）で収得する。沸点９０〜Ｓ℃
／１４７ｍＨｇ ３）１−ビニルー１−シクロヘキサンカルボン酸（実施
例３６）エチレン性エステル６ｙ（０．０３モル）をＫ
ＯＨ４．２ｆｌ水２０ａ！ｌ及びエチレングリコール４
０ｄと共に１７０℃で１ｆ＠間加熱する。

反応混合物を水中に注ぎ、水層をヘキサン洗浄し、希塩
酸で処理する。得られる酸を蒸留して無色液体を得る。
沸点１３４〜１３５℃／１２Ｔｆｒ！ＲＨｇ収率５５％
４）１−ビニルー１−シクロヘキサンカルボン酸ナトリ
ウム（実施例３７）このナトリウム塩は上記で得た酸よ
り製造でき、白色粉末形態を有する。

融点〉２５０℃ 起施例 羽及び３９ １−（１−クロロー１−メチルエチル）−１−シクロヘ
キサンカルボン酸及びそのアミド（１）１−（１−ヒド
ロキシー１−メチルエチル）一１−シクロヘキサンカル
ボン酸 ，１．６Ｍ−ブチルリチウムのヘキ
サン溶液２５０ｄ１ジイソプロピルアミン４０ｙ及び乾
燥テトラヒドロフラン５００ｃｉ１からリチウムジイソ
プロピルアミド溶液を調製し、これを−４０℃でシクロ
ヘキサンカルボン酸２５．６ｙ（０．２モル）を加え５
る。

溶液を５０℃で２時間加熱し、次いで−４０℃で乾燥ア
セトン１２ｙを加える。

反応混合物を室温下に１２！］８間放置し次いで氷中に
注ぐ。水層をエーテル洗浄し、へーＨＣｌで処理する。
生成酸を４エーテル抽出し、シクロヘキサン−ベンゼン
混液（８０／２０）から再結晶して無色結晶を得る。融
点１１５℃収率６５％ （２）１−（１−クロロー１−メチルエチル）−１−シ
クロヘキサンカルボン酸（実施例３８）上記で得た酸一
アルコール１８．６ｙを濃塩酸（ｄ＝１．１９）１００
ｃＩ１中に懸濁させ、これを室温下に１２ｆ！Ｉｆ間激
しく攪拌する。

浮上する無色生成物をろ過し、水て数回洗浄し、アセト
ニトリルから再結晶して無色晶を得る。

融点１４０℃ 収率５５％ （３）１−（１−クロロー１−メチルエチル）−１一シ
クロヘキサンカルボン酸アミド（実施例３９）上記で塩
素化して得た酸の１１ｙを、 ＣＨ２Ｃｌ．ｌ５Ｏｄ，．ＳＯＣｌ２５ａｌ及びジメチ
ルホルムアミド０．２ｃＩ１中で５時間加熱還流する。

得られる酸塩化物を蒸留して、沸点８７Ｃ／０．２顛Ｈ
ｇの生成物を得る（収率７０％）。これを次いでアンモ
ニア飽和のジオキサン中で８０℃下に２時間半加熱して
アミドとする。ジオキサンを留去して無色結晶を得る。
これを酢５酸エチルから再結晶する。融点１２７〜１２
８′Ｃ 収率４５％ 実施例４０〜４２ １−ターシヤリーブチルー１−シクロヘキサンカルボン
酸並びにその塩及びアミド（１）エチル トリメチルシ
リル シクロヘキシルケテンアセタール１．６Ｍ−Ｂｕ
Ｌｉのヘキサン溶液３１２（：４、ジイソプロピルアミ
ン５０ｙ及びテトラヒドロフラン５００２０ｄからリチ
ウム ジイソプロピルアミド溶液を調製し、これにシク
ロヘキサンカルボン酸エチル７８ｙ（０．５モル）次い
で塩化トリメチルシリル６２ｙを−１０℃下に加える。

沈殿を沖過し、溶液を真空濃縮する。

アセタ２５ールを再蒸留して無色液体を得る。沸点７６
〜７８℃／０．５ＴｆｎＨｇ 収率９０％ （２）１−ターシヤリーブチルー１−シクロヘキサンカ
ルボン酸エチル ３θ上記で得
たケテンアセタール４５．６ｙ（０．２モル）、乾燥Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２２ＯＯＣＩｌｌＺｒＣｌ２ｌ．５ｙ及び塩化
ターシヤリーブチル２８ｙ（０．３モル）を室温下に３
（転）間放置し、混合物を５％重炭酸ナトリウム冷溶液
６００ｃＴ１中に注ぐ。

有機層を分離し、水３５層を塩化メチレン１００ｃＩ１
で２度洗浄する。有機層を集め乾燥及び蒸留する。１−
ターシヤリーブチルー１−シクロヘキサンカルボン酸エ
チル１８Ｖを無色液体の形態で収得する。

沸点８０−羽℃／０．２顛Ｈｇ４Ｃ 収率４５％ （３）１−ターシヤリーブチルー１−シクロヘキサンカ
ルボン酸（実施例４０）無水ジメチルスルホキシド３０
０ｃＩ１中に溶かしたＴｅｒｔ−ＢｕＯＫ３３．６ｆ及
び１−ターシヤリーブチルー１−シクロヘキサンカルボ
ン酸エチル１５．５ｙを１１０℃で７時間加熱し、混合
物を次いで氷中に注ぐ。

希ＨＣｌで酸性化して１−ターシヤリーブチルー１−シ
クロヘキサンカルボン酸を析出させる。これをアセトニ
トリルから再結晶して無色結晶を得る。融点１３７Ｃ 収率５６％ （４）１−ターシヤリーブチルー１−シクロヘキサンカ
ルボン酸ナトリウム（実施例４１）白色粉末 融点〉２７０℃ （５）１−ターシヤリーブチルー１−シクロヘキサンカ
ルボン酸アミド（実施例４２）１−ターシヤリーブチル
ー１−シクロヘキサンカルボン酸と塩化チオニルとを反
応させて対応する酸塩化物を得る。

沸点８０℃／０．１ＴｆｎＨｇ これをアンモニアと反応させ、得られるアミドをヘプタ
ンから再結晶する。

融点１３７〜１３８℃ 実施例４３ １−（２・３ージブロモー２−プロペニル）一１−シク
ロヘキサンカルボン酸ＣＣｌ４２ＯｃＩｌに溶解したア
セチレン性酸＆３ｙ（０．０５モル）中に臭素８ｆＩを
２時間を要して添加する。

無色溶液が得られ、臭素化した酸を蒸留して無色液体を
得る。沸点１５８〜１６００Ｃ／０．１ｍＨｇ 生成物をＣＨ２Ｃｌ２溶液とし、シリカゲルカラムに通
して精製、次いでナトリウム塩を製造する。

収率５０％ 実施例４４ １−（２・３ージブロモー２−プロペニル）一１−シク
ロヘキサンカルボン酸ナトリウム上記実施例４３で得た
酸よりこのナトリウム塩を製造する。

該塩は白色粉末として得られる。フ融点〉２５０℃実施
例４５１−アセトニルー１−シクロヘキサンカルボン酸
８５％蟻酸２？及び硫酸水銀２５０ｍ９を激しい攪拌下
にＯ℃で反応させて溶液を得る。

これにアセチレン性酸８．３Ｖ（０．０５モル）を３紛
を要して添加し、混合物を室温に戻し次いで硫酸アンモ
ニウムの飽和水溶液４０９を添加する。エーテル抽出及
びケトン性酸の蒸留の後無色液体を得る。沸点１４０〜
１４７Ｃ／０．５ｍＨｇ 収率４０％ 生成酸液を冷却して酸を結晶化し、これをヘキサンから
再結晶して無色結晶を得る。

融点６６〜６ｒＣ 実施例４６ １−アセトニルー１−シクロヘキサンカルボン酸ナトリ
ウム実施例４５で得た酸よりそのナトリウム塩を製造す
る。

白色粉末融点２２４〜２２５℃ 実施例４７ １−プロモアセトニルー１−シクロヘキサンカルボン酸
上記ケトン性酸９．２ｇ（イ）．０５モル）、臭素８ｙ
及びメタノール１２０ａ１の混合物を室温下に４満間放
置する。

メタノールを真空蒸留により留去し、得られる油状物を
臭化水素酸２０ｃＩ１と共に１時間攪拌する。有機層を
分離し水洗する。ペンタンを加え、ブロモアセトン酸を
結晶出化させる。これをシクロヘキサンから再結晶して
無色結晶を得る。融点８３〜８４かＣ収率４０％ 実施例４８ １−（２−フェノキシエチル）−１−シクロヘキサンカ
ルボン酸ブチルリチウム０．４モルのヘキサン溶液、ジ
イソプロピルアミン０．４モル及びテトラヒドロフラン
３００ｃＴ１からリチウム ジイソプロピルアミドの溶
液を調製し、これに−１０℃でシクロヘキサンカルボン
酸０．２モルを加え、混合物を５０キＣで２時間加熱す
る。

次いで１−ブロモー２−フェノキシエタンの０．２モル
を４０℃下に加え、反応混合物を希塩酸で処理して、生
成酸をエーテル抽出する。これをシクロヘキサンから再
結晶して精製して無色結晶を得る。融点１１０〜１１１
かＣ 収率５０％ 実施例４９〜５５ 上記した方法により各酸の塩化（塩形成）及びアミド化
を行ない下記各化合物を得る。

実施例４９実施例１０で得た酸からの１−イソブチルー
１−シクロヘキサンカルボン酸アミド実施例５０実施例
３で得た酸からの１−プロパルギルー１−シクロヘキサ
ンカルボン酸ナトリウム実施例５１実施例３６で得た酸
からの１−ビニルー１−シクロヘキサンカルボン酸アミ
ｖ沸点８７〜羽℃／１２顛Ｈｇ 融点３６〜３ｒＣ 実施例５２実施例１１で得た酸からの１−エチニルー１
−シクロヘキサンカルボン酸アミド沸点９６〜９ｒＣ／
１２７ｒｇｎＨｇ 融点７８〜７９′Ｃ 実施例５３実施例４８で得た酸からの１−（２−フェノ
キシエチル）−１−シクロヘキサンカルボン酸ナトリウ
ム融点２０８〜２０９℃ 実施例５４実施例４８で得た酸からの１−（２−フェノ
キシエチル）−１−シクロヘキサンカルボン酸アミド（
沸点１５７Ｃ／０．０５順Ｈｇの酸塩化物を経由する）
外観 白色結晶融点１１７〜１１８５Ｃ 実施例５５実施例４で得た酸のナトリウム塩実施例５６
〜６１実施例３６に記載の酸製造法に従い、次いで上記
した方法により塩形成及びアミド化を行なつて下記各化
合物を得る。

（１）第一系列 一１−（１−ヒドロキシー１−プロピル）−シクロヘキ
サンカルボン酸メチル無色液体 沸点１３０〜１３７Ｃ／１ＣＨｇ 収率８０％ −１−（１−プロペニル）−シクロヘキサンカルボン酸
メチル無色液体 沸点１０００Ｃ／１２ｍＨｇ 収率４５％ 一１−（１−プロペニル）−シクロヘキサンカルボン酸
（実施例５６）蒸留により精製 沸点１４６〜１４８６Ｃ／１２ｍＨｇ 収率７５％ 酸が徐々に結晶化する。

融点５６〜５ｒｃ −１−（１−プロペニル）−シクロヘキサンカルボン酸
ナトリウム（実施例５７）融点〉２５０℃ 一１−（１−プロペニル）−シクロヘキサンカルボン酸
アミド（実施例５８）融 点６１〜６２′Ｃ（ペンタン
から再結晶）（２）第二系列−１−（１−ヒドロキシー
１−メチルエチル）−シクロヘキサンカルボン酸メチル
無色液体 沸点１２４〜１２６℃／１２？Ｈｇ 収率７０％ 一１−オソプロペニルーシクロヘキサンカルボン酸メチ
ル無色液体 沸点部〜１００℃／１２順Ｈｇ 収率８０％ 一１−イソプロペニルーシクロヘキサンカルボン酸（実
施例５９）沸点１４６〜１４ｒｃ／１２ｍＨｇ 収率５０％ 一１−イソプロペニルーシクロヘキサンカルボン酸ナト
リウム（実施例６０）融点〉２５０℃ −１−イソプロペニルーシクロヘキサンカルボン酸アミ
ド（実施例６１）融点〈５０℃ 沸点１０６〜１０８６Ｃ／０．５ＴｇＬＨｇ薬理試験本
発明化合物は中枢神経系活性殊に鎮痙及び（又は）抗酸
素欠乏症及び（又は）抗精神病特性を有している。

一般式（１）で表わされる本発明化合物即ち下記各表に
おいて実施倒ぺ０．で示基れる各化合物につき薬理試験
を行なつた。

各化合物は次の投与方法に従つた。

一酸類：ラブラフイル（Ｆｂｒａｆｉｌｌポリオキシエ
チル化オレイン酸グリセリド類混合物の商品名）に溶解
した溶液−ナトリウム塩類：水溶液及び −アミド類：プロピレングリコール３０％溶液。

各試験は次の通り実施した。１ ペンテトラゾール発症 この試験は、試験開始１日前より絶食させ且つ個々のカ
ゴに入れた雄の０Ｆ１種マウスの１０匹ノ毎の各区につ
き、ケイヨル（ＣｈｅｙＴｎＯｌ（Ｊ．））の方法に従
い実施した〔Ａｃｔａ．ＰｈａｒｍａｃＯｌ．、（１９
５０）、２、１−５５〕。

ペンテトラゾール溶液（１２５ＴｆＬｇＩｋ９）の腹腔
内注射（１．ｐ．）の１５分前に処置を経口的に行な１
う。

死亡率を上記注射の３時間後に記録する。

２最大電気発作 この試験にはグードマンらの技術を利用する〔ＧＯＯＤ
ＭＡＮ（Ｌ．Ｓ．）、ＳＩＮＧ−ＧＲＥＷＡＬＤ〉（Ｍ
．）、ＢＲＯＷＮ（■．Ｃ．）ＡｒＫｌＳＷｌＮＹＡＲ
Ｄ（Ｅ．Ａ．）、Ａｍ．Ｊ．ＯｆＰｈａｍａｃＯｌ．ａ
ｎｄＴｈｅｒ．（１９５３）、１６８〜１７５〕。

即ち導電性ペーストで被覆した耳内電極を用い、０．鍬
間の直角波の１０〜５０Ｖの可変電圧による刺激を与え
る。 ２供試動物としては雄スイスマウスの１０匹
づつの各区を利用する。前肢の緊張を惹起する電気刺激
の通常閾値をます各供試動物につき測定する。これはほ
ぼ２０〜２５Ｖである。試験前日に供試動物を選択し、
次の日供試化３合物で予め処置した実験動物について、
３倍の閾値電圧を与えた後の緊張発作の抑制率（％）を
調べる。

３ ウーアバイン発症 ウーアバイン０．０２ｍ１（５γ／マウス）を胃内３投
与する。

投与後平均２〜３分で一般的発症が認められる。４β−
メルカプトプロピオン酸発症 β−メルカプトプロピオン酸は、グルタメートをγ−ア
ミノ酪酸（ＧＡＢＡ）に変換する酵素４であるグルタメ
ートデカルボキシラーゼ（ＧＡＤ）の抑制剤である。

その作用はこれを投与３〜４分後のＧ，ＡＢＡレベルの
低下と、一般的間代性緊張発作（Ｃｒｉｓｅｓ〆品゛Ｒ
ａｌｌｓ６ｅｓｔＯｎｉｃＯ一ＣｌＯｎｉｇｕｅｓ）の
発生から明らかである。βーメルカプトプロピオン酸を
マウスに４０ｍ９１ｋ９の投与量で腹腔内投与する。ｌ
監禁による酸素欠乏症 常圧下に通常の空気中酸素を含有する内容２００ｃＩ１
の密閉容器（広口ガラスピン）内に各区２０匹のマウス
を夫々収容する。

容器内への収容直前にすべて投与処理を腹腔内投与によ
り行なう。供試動物は呼吸を停止した時に死亡したもの
とみなす。上記広口ガラスピンは非常に小さいので実験
動物の運動は極端に低下し、これが主として鎮静作用に
基づく正の結果の発現可能性を排除する。

各区に対して処置動物の生存時間の増加率を調べる。

ｊ鎮静活性 ロタロード試験〔ＲＯｔａｒＯｄｔｅｓｔ，．ＢＯＩＳ
ＳＥＲ（Ｊ．Ｒ．）Ｔｈ６ｒａｐｉｅ（１９５８）、１
３、１０７４〕による。

この試験は実験動物がその運動を調整する能力を評価す
るために利用される。

試験には毎分４回転の速度て回転する直径４．８Ｃｒｆ
１の木製円筒を用いる。試験を体重約２２ｙの雄マウス
につき行なう。供試化合物を各区１０匹の実験動物の夫
々に経口投与（Ｐ．Ｏ．）する。実験動物を供試化合物
の投与１紛後に上記装置内に入れる。平衡反射能を失な
うマウス即ち２分間の間に円筒上でそのバランスを保持
し得なくなるマウスの数を求め、百分率で評価する。回
帰直線法（Ｌａｍ６ｔｈａｄｅｄｅｄｒＯｉｔｅｄｅｒ
６ｇｒｅｓｓｉＯｎ）を用いて５０％神経中毒投与量（
ＮＴＤ５Ｏ）を求める。

これは供試化合物の影響下での最初の神経筋肉活性の平
均レベルとして評価される。急性毒性本発明化合物が薬
理効果を発現する、毒性値からの許容限界範囲を位置づ
けるために、毒性近似値の測定試験をマウス（各区１０
匹）につき経口投与により実施した。

試験結果を次表に示す。５０％有効投与量 （ＥＤ５Ｏ）はモード（ＭＯＯＤ）の方法〔Ｊ．Ａｍ．
Ｓｔａｔｉｓｔ．ＡｓｓＯｃ．、（１９６５）、６へ９
６７〜７８〕により測定した。

尚上記第４表中試験番号１〜７は夫々次のことを示す。

尚、各試験結果の「抑制％」は、第４表中に併記した投
与量における抑制％を示す。試験番号１・・・・・・・
ペンテトラゾール発症 ＥＤ，Ｏ（Ｔｎ９ｌｋｇ）又は抑制％ ２・・・・・・・・・最大電気発作 ＥＤ５Ｏ（Ｍ９ｌｋ９）又は抑制％ ３・・・・・・・・・ウーアバイン発症 ＥＤ５Ｏ（Ｍ９ｌｋ９）又は抑制％ ４・・・・・・・・・β−メルカプトプロピオン酸発症
ＥＤ５Ｏ（Ｍ９ｌｋ９）又は抑制％５・・・・・・・・
・監禁による酸素欠乏症生存時間の増大率（％）６・・
・・・・・・鎮静活性 経口投与によるロタロード試験 ＥＩ）５０（Ｍ９ｌｋｇ）又は平衡能不全率（％）７・
・・・・・・・・急性毒性 致死率（％） 上記結果より試験された本発明化合物はいずれも抗てん
かん症治療薬、抗酸素欠乏症治療薬及び抗精神病治療薬
としてまた各種の精神性及び神経性疾症例えば具体的に
は警戒心（ＡｌｅｒｔＴｌｅＳＳ）、記憶、注意、感動
性、精神性格及び言語等の障害、運動性及び脳性欠乏病
等の治療薬として、子供、成人及び老人に対し有効であ
ることが明らかである。

本発明は上記にその物理的一化学的及び（又は）薬理的
性質を詳述した特定の化合物に限定されるものではなく
、また之等各化合物の製造方法も亦何ら限定されるもの
ではない。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（１）〔式中、Ｚは
   ヒドロキシ基、基−ＯＭ又はアミノ基を示し、Ｍはアル
   カリ金属原子又はアルカリ土類金属原子の等原子価部分
   を示し、Ｒは、１個又は２個以上のハロゲン原子で置換
   されていてもよい炭素数１〜９の直鎖若しくは分枝アル
   キル基、１個又は２個以上のハロゲン原子で置換されて
   いてもよい炭素数２〜９の直鎖若しくは分枝のアルケニ
   ル基、アルキニル基、アルコキシアルキル基、若しくは
   アシルアルキル基或はフェニル基、フェニルオキシエチ
   ル基又はフェニルアルキル基であつてそのアルキル部分
   の炭素数が１〜４のものを示す。 〕で表わされるシクロヘキサン誘導体の少なくとも１種
   を有効成分とする鎮痙、抗酸素欠乏症及び抗精神病薬。 ２ Ｒが、メチル基、エチル基又はプロピル基である特
   許請求の範囲第１項記載の医薬。 ３ Ｒが、イソプロピル基、イソブチル基又はターシヤ
   リーブチル基である特許請求の範囲第１項記載の医薬。 ４ Ｒが、ブロモメチル基であり、ＺがＮＨ＿２である
   特許請求の範囲第１項記載の医薬。５ Ｒが、メチル基
   であり、Ｚが−ＯＮａである特許請求の範囲第１項記載
   の医薬。