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JPS6038371A - シトシン誘導体 - Google Patents

シトシン誘導体

Info

Publication number
JPS6038371A
JPS6038371A JP59141289A JP14128984A JPS6038371A JP S6038371 A JPS6038371 A JP S6038371A JP 59141289 A JP59141289 A JP 59141289A JP 14128984 A JP14128984 A JP 14128984A JP S6038371 A JPS6038371 A JP S6038371A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
carbon atoms
alkyl
compound
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP59141289A
Other languages
English (en)
Inventor
トーマス・ヘンリイ・ブラウン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Smith Kline and French Laboratories Ltd
Original Assignee
Smith Kline and French Laboratories Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smith Kline and French Laboratories Ltd filed Critical Smith Kline and French Laboratories Ltd
Publication of JPS6038371A publication Critical patent/JPS6038371A/ja
Pending legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
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    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ′発明の分野 本発明はシトシン誘導体、とくに、マンニッヒ基からな
るかかる誘導体に関する。さらに２本発明は該誘導体の
製法、該誘導体を含有する医薬組成物およびヒスタミン
■１゜−拮抗剤としての該誘導体の用途にも関する。
発明の背叶 哺乳類に内生ずる生理学的に活性な化合物であるヒスタ
ミンは受容体と呼ばれるある種の部位との相互作用によ
ってその活性を発揮する。１つのタイプの受容体は、ヒ
スタミンＩ−Ｉ□−受容体として知られ（Ａｓｈ　ａｎ
ｄ　５ｃｈｉｌｄ　、　Ｂｒ１ｔ、Ｊ、Ｉ’ｈａｒｍａ
ｃ。
Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、、　２７　、４２７　（１９６６
）　）、この受容体を介して伝達されるヒスタミンの活
性は、通常、抗ヒスタミン剤と呼ばれる薬剤（ヒスタミ
ンＨ１−拮抗剤）によって遮断され、該薬剤の通常の例
は、メピラミンである。第２のタイプのヒスタミン受容
体はＲ２−受容体として知られている（　Ｂｌａｃｋ　
ｅｔ　ａｌ、Ｎａｔｕｒｅ、　１９７２　、２３６　、
３８５）。こ　の受容体はメピラミンによっては遮断さ
れないが、プリムアミドによって遮断される。
このヒスタミンＩ−１２−受容体を遮断する化合物はヒ
スタミン■Ｉ２−　拮抗剤と呼ばれている。
ヒスタミンｆ■２−拮抗剤は、１Ｉ２−受容体を介して
１云達されるヒスタミンの生物学的作用によって生じる
失意状態の治療に有用で、例えば、胃酸分泌の抑制剤と
して、ヒスタミン■１２−受容体を介して伝達される炎
症の治療に、および心臓血管系に作用する薬剤として、
例えば、ヒスタミンＨ２−受容体を介して（伝達される
血圧に対するヒスタミンの影響の抑制剤として有用であ
る。
シメチジンがヒスタミンｆ−１２−拮抗剤の一例である
。シメチジンは、十二指腸潰瘍、胃ａ瘍５再発性ａ瘍お
よび辺縁ａ瘍の治療に、および上部胃腸管の出血により
非常に危険である患者の処置に有用であることが示され
ている。
ある種の生理学的状態においては、ヒスタミンの生物学
的作用は、ヒスタミントＩ□−およびＲ２−受容体の両
方を介して伝達され、両タイプの受容体の遮断が有用で
ある。これらの状態には５ヒスタミンによって伝達され
る炎症、例えば、皮膚炎、およびＩ］　−およびｆ−１
２−受容体におけるヒスタミンの作用による過感作反応
、例えば、アレルギーが包含される。
発明の説明 かくして、本発明は、式： 〔式中、 Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素、炭素数１〜６
のアルキル、アリールアルキル（アルキルの炭Ｍ数１〜
６）、ヘテロアリールアルキル（アルキルの炭素数１〜
６）、炭素数３〜１０のシクロアルキル、炭素数２〜６
のヒドロキシアルキルまたは炭素数２〜６のハロアルキ
ル（ただし、該ヒドロキシおよびハロ基は、窒素原子に
隣接する炭素原子には置換しない）あるいはＲ１および
に２が一緒になってｑが４〜７である−（ＣＦ■２）ｑ
−となり、それらが結合する窒素原子と共になって５〜
８員の飽和環を形成する、 ｎは１〜６の整数、 Ｚは、２，５−フラニル、２，５−チェニル、該Ｒ”１
ｔ２Ｎ（ＣＨ２）。基がその４位に結合する２、４−ピ
リジルまたは１．３−もしくは１，４−フェニレン、ｍ
は１１またはＺがピリジルまたはフェニレンである場合
、ｍは、また、０であってもよい、パＹは酸素、硫黄ま
たはメチレン、またはＺがフラニルまたはチェニルであ
る場合、■は、また、単結合であってもよい。
ｐは２，３または４、 Ｘは酸素または硫黄。
４ Ｒ，ＲおよびＲ５は、各々独立して、水素または炭素数
１〜６のアルキル、あるいはＲ３およびＲ４が、−緒に
なって、非置換または炭素数１〜６のアルキルで置換さ
れたブタジェン−１，４−ジイル基となり、それらが結
合する２つの炭素原子と共になって非置換または炭素数
１〜６のアルキルで置換されたベンゼン環を形成する〕
で示される化合物およびその医薬」二許容される塩を提
供するものである。
本明細書において用いるアルキルなる語は直鎖または分
枝鎖の基を意味する。一般に、好ましいアルキル基はメ
チルおよびエチルである。
好マしくは　［１は、アリールアルキル（アルキルの炭
素数１〜６）、例えば、ベンジルまたはフェネチル、ヘ
テロアリールアルキル（アルキルの炭素数１〜６）２例
えば、フラニルメチルまたハチェニルメチル、ハロアル
キル（アルキルノ炭素数２〜６）、例えば、２，２．２
−）リフルオロエチル、または炭素数３〜１０のシクロ
アルキル、例エバ、シクロヘキシルである。より適当な
Ｒ１は、炭素数１〜６のアルキル、例えば、メチル、エ
チルまたはプロピルである。
好ましくは、Ｒ２は、水素または炭素数１〜６のアルキ
ル、例えば、メチル、エチルまたはプロピルである。
２ 好ましくは、Ｒ１およびに、は同じ基であって、例えば
、共にメチルまたはエチルである。他の適当な態様にお
いて、ｋｌおよびＲ？　は、それらが毫 結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジノまたはピ
ペリジノ環を形成する。
好ましくは、ｎは１である。
好ましいＺは、２，５−フラニルまたは２．５−チェニ
ルである。かかるｆｌｓ合物において、好ましくは、Ｙ
は硫黄である。例えば、ｒｔ１ｇ２Ｎ（ｃｒ−ｒ２）ｎ
−Ｚ−（Ｃ［Ｉ２）ｍ−Ｙ−（ＣＨ２）ｐ　は、５−ジ
メチルアミノメチルフラン−２−イルメチルチオエチル
、５−ピペリジノメチルフラン−２−イルメチルチオエ
チルまたは５−ピロリジノメチルフラン−２−イルメチ
ルチオエチルとなることができる。
好ましい態様において、Ｚは２，４−ピリジルである。
別の好ましい態様においては、Ｚは１，３−フェニレン
である。各タイプの化合物において。
適当な−（ＣＩ−１２）ｍ−Ｙ−（ＣＩ−Ｌ、）　、は
、−Ｃ［ｌ２ＳＣＩＩ２ＣＩ−１２−で、好ましくは、
−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−（ＣＩ−（２）、−は、ｔｌＲ２
Ｎ −０−（ＣＨ２）３−である。例えば、　（ＣトＩ２）
。−Ｚ−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−（Ｃ１］２）、−は、４−
ジメチルアミノメチルピリジン−２−イルメチルチオエ
チル。
４−ピペリジノメチルピリジン−２−イルメチルチオエ
チル、 ４−ジメチルアミノメチルピリジン−２−イルオキシプ
ロピル、 ４−ピペリジノメチルピリジン−２−イルオキシプロピ
ル、 ３−ジメチルアミノメチルフェノキシプロピル、３−ピ
ペリジノメチルフェノキシプロピル、３−ジメチルアミ
ノメチルフェニルメチルチオエチルまたは ３−ピペリジノメチルフェニルメチルチオエチルとする
ことができる。
本発明の具体的な態様において、Ｒ３および技４は、各
々独立して、水素または炭素数１〜６のアルキルである
。
適当なに３は水素または炭素数１〜６のアルキル、例え
ば、メチル、エチル、プロピルまたはブチルである。
適当なに４は水素または炭素数１〜６のアルキル、例え
ば、メチル、エチル、プロピルまたはブチルである。
適当な［３および艮４は、−緒になって、非置換または
炭素数１〜６のアルキル、例えば、メチルで置換された
ブタジェン−１，４−ジイル基を意味する。好ましくは
、艮３およびＲ４は、非置換のブタジェン−１，４−ジ
イル基を意味する。
好ましくは、Ｒ３およびＲ４の一方が水素である。
好ましい態様においては、Ｒ３およびＲ４は共に水素で
ある。
な 適当に５は水素またはメチルである。好ましい△ 態様において、Ｒ５は水素である。
好ましい基の該化合物は、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、共
に水素で、Ｘが酸素である式［ＩＦの化合物である。
式（ＩＦの化合物は、Ｒ５が水素である場合、つぎの互
変異性形として平衡して存在できる。
ヒスタミン■Ｉ２−拮抗剤としての式ＣＩ’ｌの化合物
の活性は、ウレタンで麻酔したラットのルーメン潅流前
からのヒスタミン刺激による胃酸の分泌を抑制する該化
合物の能力および摘出したラット子宮収縮のヒスタミン
誘発による抑制を反転させる該化合物の能力によって示
すことができる。これらは、アッシュおよびシールド（
Ａｓｈ　ａｎｄＳｃｈｉｌｄ、Ｂｒ１ｔ、Ｊ、Ｐｈａｒ
ｍａｃ、　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、、　２７　。
２４７（１９６６））　によれば、ヒスタミンＨ１−受
容体を介して口達されないヒスタミンの作用である。
該化合物のヒスタミン１１゜−拮抗剤活性は、また、ハ
イデンハイン小胃イヌにおけるヒスタミン刺激による胃
酸分泌の抑制、摘出したモルモットの右心房におけるヒ
スタミン誘発にょる頻脈の抑制および麻酔したネコにお
けるヒスタミン誘発による血管拡張の抑制によっても示
すことができる。
ウレタンで麻酔したラットのルーメン課流胃からのヒス
タミン刺激による胃酸分泌の抑制の測定、および摘出し
たモルモットの右心房におけるヒスタミン誘発による頻
脈の抑制の測定は、本発明者らのヨーロッパ特許出願公
告第００４９１７３号に詳細に記載されている。
本発明の化合物の活性レベルを示すために、本発明者　
は、後記実施例１〜３の生成物が、ルーメンｆｆ１ｆ流
ラツトテストにおいて１マイクロモル／Ｋｑ　（静注）
以下のＥ　Ｄ　５ｏ値を有し、モルモット右心房テスト
において７以上のｐＡ２　ｌを有することを測定した。
式〔１１の化合物またはその医薬」−許容される塩を医
薬目的に用いるためには、それらは、通常標準的な制剤
方法に従い、医薬組成物として処方される。
本発明は、さらに、前記式（ＩＦの化合物またはその医
薬上許容される塩を医薬上許容される担体と合してなる
医薬組成物を提供するものである。
式目〕の化合物およびその医薬」二許容される塩は、経
口的、非経口的、−経皮的または経直腸的に投与するこ
とができる。
経口投与した場合に活性である式［ＩＦの化合物および
その医薬」−許容される塩はシロップ、錠剤。
カプセルおよびロゼンジとして処方することができる。
シロップ処方は、一般に、例えば、エタノール、グリセ
リンまたは水のような適当な液体担体中の該化合物また
は塩の懸濁液または溶液にフレーバーもしくは着色剤を
添加してなる。該組成物が錠剤の場合には、固体処方の
製造に通常用いられるいずれもの適当な製剤用担体が用
いられる。
かかる担体の例には、ステアリン酸マグネシウム、殿粉
、乳糖、ショ糖およびセルロースが包含される。
代表的な非経口用組成物は、滅菌水性担体または非経口
的に許容される油中の式ＣＩ］の化合物またはその医薬
」二許容される塩の溶液または懸濁液からなる。
皮膚に投与するための代表的組成物には、式［ＩＦの化
合物またはその医薬」二許容される塩を液体担体中に含
有させたローションおよびクリームが色合される。
代表的な生薬組成物は、この方法で投与される場合に活
性である式〔■〕の化合物またはその医薬上許容される
塩と、ゼラチンまたはカカオバターまたは他の低融点の
植物性ワックスまたは脂肪のような結合および／または
潤滑剤を配合してなる。
好ましくは、該組成物は、患者が単一用量を自分で服用
できるような錠剤またはカプセルのような単位投与形と
する。
経口投与用の各投与単位は、好ましくは、式［ＩＦの化
合物またはその医薬上許容される塩を遊離塩基として１
５〜２５０ｍｇ（非経口投与用には、好ましくは、０．
５〜２５ｍｇ）含有する。
本発明は、また、ヒスタミンＨ２−受容体を遮断するの
に有効量の式ＣＩ］　の化合物またはその医薬上許容さ
れる塩を動物に投与することからなる該受容体を遮断す
る方法を提供する。
本発明の医薬組成物は、通常、消化性ａ瘍および胃酸に
より生じるかまたは悪化する他の病態の治療のために、
公知のヒスタミンＦＴ　２　＝拮抗剤において採用され
ると同様な一般的な方法で、本発明の化合物と公知のヒ
スタミンｌＩ２−拮抗剤との相対的能力に基いてその用
量レベルを考慮してヒトに投与される。１日の投与量は
、例えば、成人患者について１式［ＩＦの化合物または
その医薬上許容される塩を、遊離塩基として、経口投与
の場合、１５〜１５００ｍＱ、好ましくは、２０〜２５
合０．５〜１５（１１１ｉ＋、好ましくは、１〜２０ｍ
ｆｌであり、該組成物は１日当り、１〜６回投与する。
さらに、本発明に包含される態様において１式ＣＩ］の
化合物およびその医薬」二許容される塩はつぎのように
して製造される。
（ａ）ＩＪ、下の式Ｃｒ１ｌ　の化合物をり、下の式〔
■〕の化合物と反応させるか、 式〔旧　式（ＩＴＩＩ 〔式中、艮３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、ｐ、ＸおよびＹは前記
と同じ、Ｒ６は、前記Ｒ’Ｒ２Ｎ（ＣＨ２）ｎ−Ｚ−、
またはＲ６は、フラン−２−イルまたはチェノ−２−イ
ル基、Ｒ７はアミンで置換可能な脱離基を意味する〕、
または ０））ｍが１で、Ｙが硫黄である式［Ｉ］の化合物につ
いては、以下の式（ＩＶＩ　の化合物を、す、下の式〔
■〕の化合物またはその化学的均等物と反応させるか。
式［ＩＶＩ　式〔■〕 し式中、艮３、Ｒ４、Ｒ５，Ｒ６，Ｘおよびｐは前記と
同じ、Ｌは、チオールで置換可能な基またはその化学的
均等物を意味する〕、または （Ｃ）　Ｚが２，４−ピリジル、ｍがＯおよびＹが酸素
である式［Ｔ］の化合物については、以下の式〔■〕の
化合物を、以下の式〔■〕　の化合物またはその反応性
誘導体と反応さ仕るか、 式〔■１ 〔式中、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５，Ｘ、ｎ　およ
びｐは前記と同じ、Ｑは、ヒドロキシで置換可能な基ま
たはその均等物を意味する〕、または（ｄｉ　Ｚがフェ
ニレン、ｌηがＯおよび′Ｙが酸素である式［Ｉ］の化
合物については、以下の式〔■〕　の化合物またはその
化学的均等物を以下の式〔■〕の式［ＩＶＩ 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｘ、　ｎ　お
よびｐは前記と同じ、Ｌｌは、フェノールで置換可能な
基またはその化学的均等物を意味する〕、または（ｅｌ
　ｍが１およびＹが硫黄である式ＣＩ］の化合物につい
ては、式： 〔式中、［３，Ｒ４、ｉ５．ｘ、ｎ　およびｐは前記と
同じ、ｌ−２は、チオールで置換可能な基またはその化
学的均等物を意味する〕 で示される化合物を、式： ％式％［］ 〔式中、Ｒ６は前記と同じ］ で示される化合物またはその化学的均等物と反応させる
か、または （ｆ）式： 〔式中、Ｚ、　（１１，Ｙ、　ｐ、　Ｘ、艮３．Ｒ４お
よびｋは前記と同じ、Ｒ８は、前記ＲＩＲ２Ｎ（Ｃｆ（
２）。−基の前駆体を意味する〕 で示される化合物を変換するか、または［ＸＩＩＴ］ 〔式中、Ｚ、　ｍ、Ｙ、　ｐ、　Ｘ、Ｒ３、Ｒ４および
ｋ　は前記と同じ、ｋｇは、前記Ｒ６またはに８基、［
１０は、−ＣＯＮＴ−（−または−ＣＪ−１＝Ｎ−基を
意味する〕で示される化合物を還元し、 ついで、要すれば、 （Ｉ　Ｒ５が水素である場合、Ｘが硫黄である式［Ｔ］
の化合物をＸが酸素である式［Ｉ］の化合物に変換する
か、 （１１）Ｒ６がフラン−２−イルまたはチェノ−２−イ
ルである化合物をマンニッヒ試薬と反応させてｎが１で
ある弐ｍの化合物を形成させるか、（＋＋＋）Ｒ８基を
ＲＩＲ２Ｎ（ＣＨ２）。−基に変換させるか、または （ｉｖ）所望により、医薬上許容される塩を形成させる
。
式〔旧の化合物と式〔制の化合物との反応は。
溶媒の不存在下で高温にて、または好ましくは。
実質的に不活性な極性溶媒の存在下で行なうことができ
る。適当なに７はメルカプトであって、この反応は炭素
数１〜６のアルカノールまたはピリジン中、還流温度に
て、またはジメチルホルムアミドのような中性溶媒中、
低温または室温にて行なうことができる。別の態様にお
いて　Ｒ７は、同様な条件下で置換できる炭素数１〜６
のアルキルチオ、炭素数１〜６のアルコキシ、クロロま
たはブロモであって゛よい。−Ｒ７がクロロまたはブロ
モである場合には、高沸点第三級アミン、例えば、トリ
ーロープロピルアミンが有用である。
Ｌ基の例には、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、炭素数１
〜６のアルコキシ、例えば、メトキシ、炭素数１〜６の
アルカノイルオキシ、例えば、アセトキシ、アリールス
ルホニルオキシ、例えば、４−メチルベンゼンスルホニ
ルオキシおよヒ炭素数１〜６のアルキルスルホニルオキ
シ、例えば、メタンスルホニルオキシが包含される。
好ましくは、Ｌはヒドロキシで、この場合、式［］Ｖ］
と［Ｖ］の化合物の反応は酸性条件下で行なわれる。Ｉ
−がクロロまたはブロモである場合には、強塩基、例え
ば、エタノール中のナトリウムエトキシドの存在下で反
応を行なうことが好ましい。
Ｌがアリールスルホニルオキシまたはアルキルスルホニ
ルオキシ基である場合、反応は、好ましくは、穏やかな
塩基性条件下１例えば、ピリジン溶液中で行なう。
式［ＩＶ］と［Ｖ］の化合物の反応において、反応が塩
基性条件下で行なわれ、Ｒ５が水素である場合には、ｆ
（Ｓ　（ＣＨ２）　ｐＮｉ（−基土でチオレートアニオ
ンを選択的に形成させるために約１当量の塩基を用いる
。別法として、Ｘを反応の間保護し、その後、通常の方
法で脱保護する。Ｘは、例えば、水素添加分解できる基
、例えば、通常の方法で除去しうるベンジルで保護する
ことができる。
式［Ｖｌｌの化合物において、好ましいＱはクロロまた
はブロモである。式［Ｖｌｌの化合物と式〔■〕の化合
物との反応は、一般に、式〔■〕の化合物のアニオンが
発生しうるような塩基性条件下、例えば、適当な溶媒中
で水素化ナトリウムを用いて行なう。
かかる式［Ｖｌｌと〔■］の化合物の反応においては。
チオレートまたはアルコレートアニオンが置換基Ｘから
生成しないで、アルコレートアニオンが００　（ＣＨ２
）　ｐＮＩ（−基土で選択的に生成するように、Ｒ５を
炭素数１〜６のアルキルとするか、またはＸを保護する
。その後、Ｘを通常の方法で脱保護できる。Ｘは１例え
ば、水素添加分解できる基、例えば、通常の方法で除去
しうるベンジルとして保護することができる。
式ＣＶＩＩＩＩとＣＷＩの化合物の反応において、適当
すＬＪハクロロ、ブロモ、アリールスルホニルオキシ、
例えば、４−メチルベンゼンスルホニルオキシまたは炭
素数１〜６のアルキルスルホニルオキシ、例えば、メチ
ルスルホニルオキシである。
かかる反応は、一般に、塩基の存在下で行なう。
Ｒ５およびＸの性質について、式（Ｖｌｌと〔■〕の化
合物の反応の場合と同様な考慮が適用される。反応は、
適当な中性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド中、過
酷でない温度、例えば、０〜１００℃、好ましくは、室
温〜７０℃で行なうことができる。
同様に、式〔Ｘ〕と［Ｍ］の化合物の反応において、ｒ
＋２は、クロへブロモ、アリールスルホニルオキシ、例
えば、４−メチルベンゼンスルホニルオキシまたは炭素
数１〜６のアルカンスルホニルオキシ、例工ば、メタン
スルホニルオキシである。
かかる反応は、一般に、塩基、例えば、トリエチルアミ
ン、アルコキシドまたは水酸化物の存在下で行なう。Ｒ
５およびＸの性質について、式［ＶＩＦと〔■〕の化合
物の反応の場合と同様な考慮が適用される。
式〔■〕および［：ＸＩｒ１］　の化合物の１つの適当
な態様において、Ｒは、Ｒ１，Ｒ２Ｈ（ＣＩ−１２）Ｘ
ＣＯ（ＣＤ２）。
基（ｘ＋ｙ＝ｎ−１）である。好ましくは、ＲＩＲ２Ｎ
Ｃ０−基がＲＩＲ２ＮＣＨ２−基の前駆体となるように
、Ｘおよびｙは共に０である。かかるＲＩＲ２Ｎ（ＣＩ
−Ｉ２）ｘ−Ｃｏ（ＣＩ−１２）、−基の変換は、例え
ば、水素化アルミニウムリチウムのような水素化物を用
いる還元により行なうことができる。
他の態様において、Ｒ８は、還元アミノ化条件下で、弐
ＲＩＲ２ＮＩ（のアミンとの反応によりＲＩＲ２Ｎ　（
ＣＨ２）　。−基に変換しつるＣｌ−ｌｏ−（ＣＩ（２
）ｎｉ−基である。さらに別の適当な態様において、Ｒ
８はＩ］０（ＣＩ−Ｉ２）。基とすることができ、これ
は直接に１Ｒ２Ｎ（ＣＨ２）ｎ−に変換でき、あるいは
、間接的に、例えば、Ｂｒ（ＣＩ（２）。−のような基
を介してＲ，ｉ、Ｒ２Ｈ（ＣＨ２）。−に変換できる。
かかる変換は、通常の方法で行なうことができる。
式［Ｘｒｒｌｌの化合物は、例えば、ＲＩＯが一ωＮｆ
−１−である場合には、エーテル溶媒中の水素化アルミ
ニウムリチウムを用い、また、ＲＩＯが−ＣｔＬＮ　で
ある場合には、アルコール中の水素化ホウ素、エーテル
溶媒中の水素化アルミニウムリチウムまたは接触水素添
加により、還元することができる。
Ｘが硫黄である式［Ｉ］の化合物は、硫黄原子を活性化
し、置換するための通常の方法によりＸが酸素である式
〔■〕の化合物に変換することができる。例えば、Ｘを
、炭素数１〜６のアルキルスルフィニル基またはカルボ
キシメチルチオ基（−８ＣＩ■２α）ＯＨ）またはそれ
らのエステルに変換し、ついでこの基を酸で処理する。
■ｔ６がフラン−２−イルまたはチェノ−２−イルであ
る化合物の、ｎが１である式［Ｉ］の化合物への変換に
ついて、適当なマンニッヒ試薬には、ホルムアルデヒド
と、アミンＲＩＲ２ＮＩＩ　またはその塩が包含される
。かかる反応は、エタノールのような都合よい溶媒中で
、アミン塩を水性ホルムアルデヒドおよびＲ６がフラン
−２−イルまたはチェノ−２−イルである化合物で処理
するか、またはアミン塩をパラホルムアルデヒドおよび
Ｒ６がフラン−２−イルまたはチェノ−２−イルである
化合物と共に還流することによって行なうことができる
。別法として、ｋ　およびＲ２が共に炭素数１〜４のア
ルキルである場合、マンニッヒ試薬にジー（炭素数１〜
４のアルキル）メチレンアンモラム塩、例えば、ジメチ
ルメチレンアンモニ△ ラムクロライドまたはアイオダイド、またはビスジー炭
素数１〜４のアルキルアミノメタン、例えば、ビス（ジ
メチルアミノ）メタンとすることができる。
マンニッヒ試薬と反応することができる該分子の残りの
いずれもの基は、要すれば、反応の間保護し、ついで、
通常の方法で脱保護することかできる。
Ｒ３が水素である式〔■〕の化合物では、マンニッヒ試
薬との反応をその位置で行なわせることができる。かか
る場合には、はぼ１当量のマンニッヒ塩基を適当な温和
な条件下で用いる。
該ＲＩＲ２Ｎ（ＣＩ−１２）。−基の導入咀本明細書に
開示した、または公知の合成法のいずれかの都合よい段
階で行なうことができる。かかる導入は、直接行なうこ
とができ、また、２つまたはそれ思」二の工程、例えば
、ヒドロキシメチル置換基をブロモメチルに、ついでＲ
１ｇ２ＮＣＨ２−に変換する工程を包含することもでき
る。
」二 式〔Ｉ１の化合物の医薬許容される塩は、対応す△ る式［Ｉ］の化合物の塩基から通常の方法で製造するこ
とかできる。例えば、該塩基を炭素数１〜４のアルカノ
ール中で酸と反応させるか、またはイオン交換樹脂を用
いることもできる。式〔■〕の化合物の塩は、イオン交
換樹脂を用いて相互に変換することができる。したがっ
て、医薬上許容されない塩は該交換樹脂を用いて医薬上
許容される塩に変換することができる。
式［Ｉ］の化合物の適当な医薬上許容される酸付加塩に
は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸
、マレイン酸、乳酸、アスコルビン酸、フマル酸、シュ
ウ酸、メタンスルホン酸およびエタンスルホン酸を用い
て形成される塩が包含される。
式〔旧および［ｒＶ］の化合物は、例えば、ヨーロッパ
特許出願公告第３６７７号、第４７９３号。
第１−３０７１号、第１５１３８号、第１７６７９号、
第１７６８０号および第４９１７３号および英国特許出
願第２０３０９７９Ａ号に記載されている方法によって
調製することができる。式〔■〕の化合物は、例えば、
ヨーロッパ特許出願公告第４９１７３号に記載の方法で
調製することができる。
Ｘが硫黄で、技７がメルカプトである式〔■１］の化合
物は、例えば、五硫化リンまたはローウエソン試薬（Ｌ
ａｗｅｓｓｏｎ’ｓ　ｒｅａｇｅｎｔ　）を式：〔式中
　Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前記と同じ〕で示される化合
物と反応させて調製することができる。
Ｒ７がアルコキシで　Ｒ５がアルキルである式〔■〕　
の化合物は、例えば、ケンネルら（Ｊ、Ｃ，Ｓ。
、　１９５５．８５’５．　Ｋｅｎｎｅｒ　ｅｔ　ａｌ
）ノ方法ニヨって調製することができる。
式［ＸＩＶ］のチオウラシルは、公知の方法によって１
例えば、チオウレアを式： ％式％（ 〔式中、Ｒ３およびに４　は前記と同じ、ｋは炭素数１
〜４のアルキル〕 で示されるβ−オキソエステルと反応させて調製するこ
とができる。
式［■］の化合物は、対応する式［］ＴＩ’ｌの化合物
と、チオール基が所望により保護されているアミ／アル
キルチオールとの反応により調製することができる。式
〔■■〕　の化合物は、対応する式〔■〕の化合物とア
ミノアルカノールとの反応によって調製することができ
る。式［ＩＭ］および〔Ｘ〕の化合物は、■−ＩＯ（Ｃ
Ｈ２）ｐＮＨ２と反応させ、ついで、ＨＯをＬｌ　また
はＲ２基のいずれかで置換することによって対応する式
〔■〕　の化合物から調製できる。
かかる反応においては、チオールまたはメルカプ１基、
Ｌ、またはＲ２基または反応性官能基Ｘを通常の方法で
保護し、ついで、脱保護することができる例えば、チオ
ール基の保護については、ヨーロッパ特許用１頭公告第
２４８７３号参照。
式〔■〕の化合物は、式ＣＩ）の化合物の製造について
前記したと同様な方法で、例えば、式［ｌＩｒ１の化合
物を、Ｒ６がＲ８で置換された式〔■〕の類似の化合物
（ただし、Ｒ８は要すれば適当に保護されている）と反
応させることによって調製することができる。
Ｒ１０カーＣｌ−１＝Ｎ　”’Ｑ　アル式［ＸＩＩＩ］
　の化合物は、式： ％式％［］ 〔式中、Ｒ９、ｚ、、ｍ、ｖおよびｐは前記と同じ〕で
示される化合物を、式： 〔式中、技３、Ｒ４、Ｒ５およびＸは前記と同じ〕で示
される化合物と、所望により酸触媒の存在下で反応させ
て製造することができる。ＲＩＯが−ＣＯＮＨ−である
式ｒＸ［］の化合物は、式［ＸＶ旧の化合物を、 式： ％式％］ 〔式中、Ｒ９，２４ｍ、Ｙおよびｐは前記と同じ〕で示
される化合物の活性誘導体と反応させて調製することが
できる。適当な活性誘導体は、アシルハライド、無水物
または活性エステルである。式ＣＸＶＩＩのアルデヒド
は、通常の方法により、例えば５式： ％式％ 〔式中、艮９およびＺは前記と同じ〕 で示される化合物を保護プロモプ口ピオンアルデヒド（
例えば、環式アセタールとして保護）と反応させ、つい
で脱保護することによって調製することができる。式［
：　Ｘ　ＶＴＩＩ〕の酸およびその誘導体は、通常の方
法で、例えば、式：　Ｒ９−Ｚ−ＯＨの化合物を保護ブ
ロモプロピオン酸と反応させ、要すれば、脱保護および
／または所望の活性化された酸誘導体への変換を行なう
ことにより、調製することができる。
つぎに実施例を挙げて本発明をざらに詳しく説明する。
実施例１ ４−［３−（３−（ピペリジノメチル）フェノキシ）プ
ロピルアミン〕ピリミジンー２−チオン３−（３−（ピ
ペリジノメチル）フェノキシ）プロピルアミン１１．０
ｐおよびジチオウラシル５．８２を、ピリジン（水酸化
カリウム上で乾燥）Ｊ。
Ｏｍｅ中で約７２時間還流する。溶液を冷却し、減圧下
で蒸発させて残渣を得る。この残渣を水で処理し、減圧
下で蒸発させ、ｎ−プロパツールと共によく共沸させて
ピリジンを除去する。得られた残渣に、ざらにｎ−プロ
パツールを加えて固体の表記化合物を得、これを戸数し
、乾燥する（１３゜８８ｙ）。
この固体をＩＮＮ塩酸３００ｍ区溶解し、活性炭で処理
し、沢過し、ｎ−プロパツールを用いてよく共沸させな
がら減圧下で蒸発して褐色油状の表記化合物の二塩酸塩
１６．６ｐを得る。
前記の塩基試料をアセトン／メタノールから結晶化させ
、ついでメタノールから再結晶させて４−［：３−（３
−（ピペリジノメチル）フェノキシ）プロピルアミンコ
ピリフミジン−２−チオンを得る。
融点１８０〜１８１℃。
実施例２ ４−［３−（３−ピペリジノメチル）フェノキシ）プロ
ピルアミノ〕ピリミジンー２−オン４、−　Ｃ３−（３
−（ピペリジノメチル）フェノキシ）プロピルアミノコ
ピリミジン−２−チオン二塩酸塩１６．５ｙおよびモノ
クロロ酢酸３．３５４；’を水ｓｏｍｅに溶解し、蒸気
浴温度と還流温度の間で約４時間加熱する。濃塩酸１０
ｍｅを加え、得られた混合物にざらに濃塩酸１０ｍｅづ
つを、２時間後および４時間後に加えながら該混合物を
５時間還流する。
この混合物を酢酸エチルで洗浄し、固体炭酸ナトリウム
でｐＨ９，５にし、酢酸エチルで３回抽出する。この酢
酸エチル抽出液を、各々、水で洗浄し、乾燥し、減圧下
で濃縮する。酢酸エチルの第１ａ縮溶液を一夜放置する
と白色結晶の表記化合物３．９６ｐが生成し、これを酢
酸エチル／メタノールから再結晶させる（融点１５９〜
１６０℃）。
第２および第３酢酸抽出液を合し、減圧下で蒸発させ、
放置して黄味がかった結晶の表記化合物６゜３１ｐを得
る。
実施例３ ２−オキソ−４−〔３−（３−（ピペリジノメチル）フ
ェノキシ〕プロピルアミノ］−１，２−ジヒドロキナゾ
リン ３−［３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プロピル
アミン２．９８１７および２−オキソ−４−チオノ−１
，２，３，４，−テトラヒドロキナゾリン１．７８　ｙ
（Ｊ、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｄｌｉｃ　Ｃｈｅｍ、、　１１
　（５）ｐ７４９（１９７４）　’）をジメチルホルム
アミドＳｍｅ中で５日間攪拌する。反応混合物を沢過し
、冷ジメチルホルムアミドおよびジエチルエーテルで洗
浄する。
Ｐ液をゆっくり蒸発させて白色結晶”、の表記生成物１
．３８ｙを得る。融点２１９〜２２１℃（インプロパツ
ールから再結晶）。
実施例４ ２−オキソ−４−［３１４−（ピペリジノメチル）ピリ
ジン−２−イルオキシ１プロピルアミノ］−１，２−ジ
ヒドロキナゾリン ３−［４−（ピペリジノメチル）ピリジン−２−イルオ
キシ１プロピルアミノ２．０３ｙおよび２−オキソ−４
−チオノ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン１
．２４ｐをジメチルホルムアミド５ｍｅ中、室温で５日
間攪拌する。反応混合物を濾過して固体を得、これを冷
ジメチルホルムアミドおよびジエチルエーテルで洗浄し
て表記生成物１．２５ｙを得る。融点１８９〜１９２℃
（イソプロパツールから再結晶）。
実施例５ 経口投与用医薬組成物 思Ｆの処方に従い、経口投与用医薬組成物を製造する。
成　分　１％ ポリビニルピロリドン　４．０ ｉｏｏ、。
Ａ成分（所望により、アミ基性リン酸カルシウム三水化
物の代わりにショ糖または微結晶性セルロースを用いて
もよい）を−緒に混合し、ポリビニルピロリドンの濃縮
溶液を加え、顆粒化し、乾燥し、乾燥した顆粒を分級す
る。Ｂｌｉ分を乾燥した顆粒に加え、得られた混合物を
、該遊離塩基を］ＱＱｍｇ、１５０ｍｇまたは２００ｍ
ｑ含有する錠剤に打錠する。
本発明の他の化合物、例えば、実施例１．３および４に
具体的に記載した化合物を、同様な方法によって医薬組
成物に処方することができる。
本発明の該化合物をテストしたところ、治療用量の相当
な倍量において毒性の徴候は全く示さなかつノこ。
特訂出願人　スミス・クライン・アンド・フｌ／ンチ・
ラボラドリース・リミテッド 代理人弁理士青山　葆ほか２名 ＝６６９

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 （１）式： 〔式中、 Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素、炭素数１〜６
    のアルキル、アリールアルキル（アルキルの炭素数１〜
    ６）、ヘテロアリールアルキル（アルキルの炭素数１〜
    ６）、炭素数３〜１０のシクロアルキル、１炭素数２〜
    ６のヒドロキシアルキルまたは炭素数２〜６のハロアル
    キル（ただし、該ヒドロキシおよびハロ基は窒素原子に
    隣接する炭素原子には置換しない）あるいは良１および
    Ｒ２は、−緒になってｑが４〜７である−（ＣＨ２）、
    −となり、それらが結合する窒素原子と一緒になって５
    〜８員の飽和環を形成する、 ｎは１〜６の整数、 Ｚは、２．５−フラニル、２，５−チェニル、該Ｒ１Ｒ
    ２Ｎ（ＣＨ２）ｎ基がその４位に結合する２、４−ピリ
    ジニルまたは１．３−もしくは１，４−フェニレン、 ｍは１、またはＺがピリジルまたはフェニレンである場
    合、ｍは、０であってもよい、Ｙは酸素、硫黄またはメ
    チレン、またはＺがフラニルまたはチェニルである場合
    、■は、また、単結合であってもよい。 ｐは２．３または４゜ Ｘは酸素または硫黄、 ｐＬ３、Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、水素または
    炭素数１〜６のアルキル、あるいは艮３およびに４は、
    −緒になって非置換または炭素数１〜６のアルキルで置
    換されたブタジェン−１，４−ジイル基となり、それら
    が結合する２つの炭素原子と一緒になって、非置換また
    は炭素数１〜６のアルキルで置換されたベンゼン環を形
    成する］で示される化合物またはその医薬上許容される
    塩。 （２）ＲＩＲ２Ｎ（ＣＨ２）。−がピペリジノメチルで
    ある前記第（１）項の化合物。 （３）ＲＩＲ２Ｎ（ＣＨ）　Ｚ−（ＣＩ−１）　−Ｙ−
    （ＣＨ２）。 ２ｎ　２ｍ が、 ３−ジメチルアミノメチルフェノキシプロピル。 ５−ジメチルアミノメチルフラン−２−イルメチルチオ
    エチル。 ３−ピペリジノメチルフェノキシプロピル、４−ピペリ
    ジノメチルピリジン−２−イルオキシプロピル、 ４−ピペリジノメチルピリジン−２−イルメチルチオエ
    チル、 ５−ピロリジノメチルフラン−２−イルメチルチオエチ
    ル、 ４−ジメチルアミノメチルピリジン−２−イルメチルチ
    オエチル、 ３−ジメチルアミンメチルフェニルメチルチオエチル、 ４−ジメチルアミノメチルピリジン−２−イルオキシプ
    ロピルまたは ５−ピペリジノメチルフラン−２−イルメチルチオエチ
    ルである前記第（１）項の化合物。 （４）１ζ５が水素である前記第（１）〜（３）項記載
    のいずれか１つの化合物。 （５１Ｒ”および＋ｔ’ｌ　が、各々、水素である前記
    第（１）〜（４）項記載のいずれか１つの化合物。 ＋６１Ｒ３およびＲ４が、−緒になって非置換のブタジ
    ェン−１，４−ジイル基を意味する前記第（１）〜（４
    ）項記載のいずれか１つの化合物。 （７）４−［３−（３−ピペリジノメチル）フェノキシ
    ）プロピルアミノコピリミジン−２−チオンまたはその
    医薬上許容される塩、 ４−［：３−（３−（ピペリジノメチル）フェノキシ）
    プロピルアミン］ピリミジンー２−オンまたはその医薬
    」−許容される塩、 ２−オキソ−４−［３−１：３−（ピペリンツメチル）
    フェノキシ〕プロピルアミ／］−１，，２−ジヒドロキ
    ナゾリンまたはその医薬上許容される塩または ２−オキソ−４−［３−［４−（ピペリジノメチル）ピ
    リド−２−イルオキシ〕プロピルアミノ］−１，２−ジ
    ヒドロキナゾリンまたはその医薬上許容される塩である
    前記第（１）項の化合物。 （８）有効量の、かつ非毒性量の式： 〔式中、 におよびに２は、各々独立して、水素、炭素数１〜６の
    アルキル、アリールアルキル（アルキルの炭素数１〜６
    ）、ヘテロアリールアルキル（アルキルの炭素数１〜６
    ）。炭素数３〜１ｏのシクロアルキル、炭素数２〜６の
    ヒドロキシアルキルまたは炭素数２〜６のハロアルキル
    （ただし、該ヒドロキシおよびハロ基は、窒素原子に隣
    接する炭素原子には置換しない）あるいは に１およびに２は、−緒になってｑが４〜７である−（
    ＣＨ２）、−となり、それらが結合する窒素原子と一緒
    になって、５〜８昌の飽和環を形成する、ｎは１〜６の
    整数、 Ｚは、２，５−フラニル、２，５−チェニル、該ＲＩＲ
    ２Ｎ（ＣＩ（２）。基がその４位に結合する２、４−ピ
    リジル、または１，３−または１，４−フェニレン、 ｍは１、またはＺかピリジルまたはフェニレンである場
    合、ｍは、また、０であってもよい、Ｙは酸素、硫黄ま
    たはメチレン、またはＺがフラニルまたはチェニルであ
    る場合、Ｙは、また、結合であってもよい、 ｐは２．３または４゜ Ｘは酸素または硫黄、および Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、水素または炭
    素数１〜６のアルキル、あるいはＲ３およびに４は、−
    緒になって非置換または炭素数１〜６のアルキルで置換
    されたブタジェン−１，４−ジイル基となり、それらが
    結合する２つの炭素原子と一緒になって、非置換または
    炭素数１〜６アルキルで置換されたベンゼン環を形成す
    る］で示された化合物またはその医薬−１−許容される
    塩および医薬」二許容される担体からなることを特徴と
    するヒスタミンＩ］２−拮抗剤糾成物。 ＋９１　ｆａｉ式； ％式％ 〔式中、ｍ、Ｙおよびｐは後記と同じ、Ｒ６は、後記Ｒ
    ＩＲ２Ｎ（ＣＨ２）ｎ、−Ｚ−基、　またはフラン−２
    −イルまたはチェノ−２−イル基を意味する〕で示され
    る化合物を式： 〔式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＸは後記と同じ、Ｒ７
    は水素または炭素数１〜４のアルキルを意味する］で示
    される化合物と反応させるか。 （＋１）　ｍが１で、Ｙが硫黄である後記式〔Ｔ〕の化
    合物については、式： ％式％ 〔式中、１（６は前記と同じ、Ｌはチオールで置換可能
    な基またはその化学的均等物を意味する〕で示される化
    合物を式； 〔式中１．Ｒ３、Ｒ４，［５およびＸは後記と同じ〕で
    示される化合物またはその化学的均等物と反応させるか
    、 （ｃ）　Ｚが２，４−ピリジルで、ｍがＯで、Ｙが酸素
    である後記式ＣＩ］の化合物については、式：”Ｑ 〔式中、ｋｌ、Ｒ２およびｎは後記と同じ、Ｑはヒドロ
    キシで置換可能な基またはその均等物を意味３　４　５ 〔式中、ｐ、Ｒ，Ｒ，ＲおよびＸは後記と同じ〕で示さ
    れる化合物または反応を生じさせるようなその誘導体と
    反応させるか。 （ｄ）　Ｚがフェニレンで、ｍが０で、■が酸素である
    後記式〔■］の化合物については１式：１ ［Ｒ１、Ｒ２およびｎは後記と同じ〕 で示される化合物またはその化学的均等物を式：〔式中
    、ｐ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＸは後記と同じ、ｉ−１
    は、フェノールで置換可能な基またはその化学的均等物
    を意味する〕 で示される化合物と反応させるか、 （ｅｌ　ｍが１で、Ｙが硫黄である後記式〔Ｉ〕の化合
    物については、式： 〔式中　Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘおよびｐは後記と同じ。 Ｒ２は、チオーノげ置換可能な基またはその化学的均等
    物を意味する］ で示される化合物を式： 〔式中　Ｒ６は前記と同じ〕 で示される化合物またはその化学的均等物と反応させる
    か、 （ｆ）式： 〔式中、Ｚ、ｍ、Ｙ、ｐ、Ｘ、Ｒ３，Ｒ４およ（Ｊ　Ｒ
    ’５は後記と同じ　Ｒ８は、後記のに１Ｒ２Ｎ（ＣＨ２
    ）。−基の前駆体を意味する〕 で示される化合物を変換させるか、または（ｇ）式： 〔式中、Ｚ％□、Ｙ１９、Ｘ、、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５
    は後記と同じ、ｋｇは、前記Ｒ６またはＲ８基、Ｒ１，
    ０は、−ＣＯＮＩ（−または−ＣＨ＝Ｎ−を意味する〕
    で示される化合物を還元し、 ついで、要すれば、 （１）後記Ｒ５が水素である場合、Ｘが硫黄である後記
    式〔■１の化合物を、Ｘが酸素である後記式［Ｉ］の化
    合物に変換するか、 （ｉｉ）Ｒ−６がフラン−２−イルまたはチェノ−２−
    イルである化合物をマンニッヒ試薬と反応させてｎが１
    である後記式〔■〕の化合物を形成させるか、 （ｉｌｉ　）Ｒ８基をＲＩＲ２Ｎ（ＣＨ２）。〜　基に
    変換させるか、または （１■）所望により医薬上許容される塩を形成させるこ
    とを特徴とする１式： 〔式中。 ｋ　およびＲ２は、各々独立して、水素、炭素数１〜６
    のアルキル、アリールアルキル（アルキルの炭素数１〜
    ６）、ヘテロアリールアルキル（アルキルの炭素数１〜
    ６）、炭素数３〜１ｏのシクロアルキル、炭素数２〜６
    のヒドロキシアルキルまたは炭素数２〜６のハロアルキ
    ル（ただし、該ヒドロキシおよびハロ基は、窒素原子に
    隣接する炭素原子には置換していない）あるいはＫ　お
    よびＲ２は、−緒になってｑが４〜７であるー（ＣＩ−
    １２）、−となり、それらが結合する窒素原子と一緒に
    なって、５〜８員の飽和環を形成する、ｎは１〜６の整
    数、 Ｚは、２，５−フラニル、２，５−チェニル、該ＲＩＲ
    ２Ｎ（ＣＪ（２）。基がその４位に結合する２、４−ピ
    リジル、または１，３−または１，４−フェニレン、ｍ
    は１、またはＺがピリジルまたはフェニレンである場合
    、ｍは、また、０であってもよい、Ｙは、酸素、硫黄ま
    たはメチレン、またはＺがフラニルまたはチェニルであ
    る場合、■は、また、結合であってもよい、 ｐは２．３または４゜ Ｘは酸素または硫黄、および １＜３．　［４およびＲ５は、各々独立して、水素また
    は炭素数１〜６のアルキル、あるいはｐＬ３およびＲ４
    は、−緒になって非置換または炭素数１〜６のアルキル
    で置換されたブタジェン−１，４−ジイル基となり、そ
    れらが結合する２つの炭素原子と一緒になって非置換ま
    たは炭素数１〜６のアルキルで置換されたベンゼン環を
    形成する〕で示される化合物またはその医薬上許容され
    る塩の製法。
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